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性激素制剂厂房设计和生产中的风险管理

36中国处方药 第17卷 第2期·制药技术·

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药品是具有特殊药理毒理性质的物质,其质量关乎人们的身体健康。高活性药品因其比其他药物能更准确、更具有选择性地靶向染病细胞,且具有低剂量、高药效特点,近年来在生产品种及产量上都呈现较大的增长[1],高活性也代表着高危害,除质量风险外还具有严重的操作人员接触伤害和环境污染等EHS 风险。国内外GMP药政法规均都有大量要求,以规范高活性药品生产的各个环节来降低风险,保证质量。当前公众对质量、环境、健康问题日趋关注,人员防护、环保、安全等问题也正逐步成为影响我国企业参与国际竞争的技术性贸易壁垒。如何科学采取措施,降低高活性药品生产中的质量风险和EHS相关风险,并与国际接轨,已成为高活性药品生产企业面对的问题。本文以性激素制剂项目为例,介绍国内外GMP相关要求,从职业暴露限值(OEL)确定、设备选型和工艺操作、空调设计、人员防护、环境保护等环节介绍风险管理在厂房设计和生产中的应用,为国内其他药品生产企业中高活性产品的厂房设计和生产,以及开展国际GMP认证等提供借鉴和帮助。

1 GMP相关法规对高活性药品的有关规定

1.1各国GMP对高活性药品的有关规定

为了避免或降低高活性药品之间的污染和交叉污染等风险,FDA、EU、WHO和我国GMP等药政法规对高活性药品生产的相关方面均提出了的明确要求,相关主要内容见表1。

1.2 WHO《含有害物质的药品生产质量管理规范》相关规定

WHO为规范含有激素类、甾体类、细胞毒素类等高活性药品

的生产,2010年发布《含有害物质的药品生产质量管理规范》[6],分别从原则、风险评估、产品防护、人员防护设备和呼吸系统、环境保护、设施布局、空调系统、安全更换过滤箱、人员清洁、废物处置等进行了细化规定。明确厂房应按GMP的主要原则设计、运行,应对含有害物质的产品的有害程度进行风险评估,来确定对操作人员和环境的潜在风险,采用“遏制隔离”设施,以确保产品质量,保护操作者不受含毒害物质产品的损害,以及保护环境不受含有害物质产品的污染,从而保护公众不遭受潜在的损害。

2 性激素制剂项目风险分析

项目是对一独立建筑进行改造,用于性激素类口服固体制剂产品的生产,需符合WHO、FDA、EU等GMP法规要求。项目主要用于生产片剂产品,一是米非司酮片,活性成分属于抗孕激素,传统湿法制粒压片生产工艺,主要工序包括辅料过筛、称配、制粒、混合、压片、成型、外包装等;二是米索前列醇片,活性

性激素制剂厂房设计和生产中的风险管理

申伟,杨悦

(沈阳药科大学工商管理学院,辽宁沈阳110016)

【摘要】高活性药品包括高致敏性药品(如青霉素类)、生物制品、β-内酰胺结构类药品、甾体类、性激素类避孕药品、细胞毒素类和其他高活性API和制剂,一般具有高选择性,或有可能导致癌症、基因突变、发育影响或低剂量的生殖毒性,因其比其他药物能更准确、更具有选择性地靶向染病细胞,且具有低剂量、高药效特点,近年来在生产品种及产量上都呈现较大的增长,除存在较高的产品质量风险外,还具有严重的操作人员接触伤害和环境污染等环境、健康与安全(EHS)风险。如何科学采取措施,降低高活性药品生产中的质量相关风险和EHS相关风险,与国际接轨,已成为目前高活性药品生产企业面对的问题。文章以性激素制剂为例,从职业暴露限值(OEL)确定、设备选型和工艺操作、空调设计、人员防护、环境保护等环节介绍了风险管理在厂房设计和生产的应用,以期为其他药品生产企业中高活性产品的厂房设计和生产,以及开展国际GMP认证等提供借鉴和帮助。

【关键词】风险管理;性激素制剂;厂房设计;人员防护;废物处理

表1:各国GMP对高活性药品规定的相关主要内容

项目各国GMP对高活性药品规定的相关主要内容[2-5]

人员高风险操作区(如高活性、高毒性、传染性、高致敏性物料的生产区)的工作人员应当接受专门的培训。

厂房设施设备为降低污染和交叉污染的风险,厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用,并符合下列要求:

①生产特殊性质的药品,如:高致敏性药品(如青霉素类)或生物制品(如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品),必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压,排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求,排风口应当远离其他空气净化系统的进风口;

②生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施(如:独立的空气净化系统)和设备,并与其他药品生产区严格分开;

③生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施(如独立的空气净化系统)和设备;特殊情况下,如采取特别防护措施并经过必要的验证,上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备;

④用于上述第①、②、③项的空气净化系统,其排风应当经过净化处理。

仓储高活性的物料或产品以及印刷包装材料应当贮存于安全的区域。

生产控制在干燥物料或产品,尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或产品的生产过程中,应当采取特殊措施,防止粉尘的产生和扩散。

必须防止起始物料或产品被其他物料或产品污染。生产过程中的物料、产品、设备表面残留物以及操作人员工作服有可能不受控制地释放尘埃、气体、蒸汽、喷溅物或生物体,从而导致偶发性的交叉污染风险。风险大小因污染物和被污染产品的种类而异。最具危害性的污染物则是高敏感物料、含有活性微生物的生物制品、某些激素、细胞毒性物质以及其他高活性物料。

环境保护来自厂房和附近建筑物的污水、垃圾及其他废料,用安全、卫生的方法处理。

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