111005 世界上市新药分析及研发动态

世界上市新药分析及研发动态

药物的研发是人类进步的一个重要的标志，也是制药行业永恒的主题。随着科学技术的发展，药物对于人类生活水平的提高也越来越占重要的位置。为了及时反映国际制药界新药研发的方向，本文首先对全球新药研发进行了全景分析，从新药研发的投入、全球新药研究现状（面临的困难与机遇）、新药研究的模式等方面进行了分析。其次，调研了世界在研制药及近5年全球上市的新药近500种，初步完成2003-2008年世界上市新药（174个）的所有相关资料的收集、整理、分类并进行了初步分析，提供这些新药的所有相关资料的整理，根据治疗热点领域品种、新药所采用的新技术、研发风险提示等方面进行了介绍。

1.世界制药公司逐年加入新药研发的投入

多年以来，世界新药研发投入在全球创新中占有巨大的份额。根据美国药品研究与制造协会（PhRMA）等机构的研究结果，1990-2004年欧美制药业研发投资力度持续增长。2005年美国仅生物制药公司的研发投入已达518亿美元，与2004年统计数据相比增长8.8%。

2004-2009年期间，全球各大制药公司在新药研发投入保持每年7%的增长速度，据文献报道，未来20年间，研发的投入比例还要再上涨10%-30%。

在一些原创型的制药公司，新药的研发投入甚至占到公司销售额的20%以上。

全球制药行业前十强每年新药的研发投入分别达20-50亿美元，是20年前的6倍。美国辉瑞公司2007年研发投入55亿美元，占总销售额的16.7%，而净利润是16.2%；美国默克公司研发投入33亿，占总销售额的20.0%，而净利润只有12.2%；先灵葆雅研发投入20亿，占销售额的23.1%，而净利润是15%。

由此可见，各大制药企业为了抢占潜在市场，不惜投入巨额资金研发ixnyao，竞争日趋激烈，靠新药来占领市场是跨国公司求生存的必然举措，研发投入是最大的支出。2008年辉瑞公司680亿美元并购惠氏公司，罗氏公司460亿美元买下Genetech公司，默克公司410亿美元将先灵葆雅纳入旗下。辉惠联合的最终目的是在当前金融危机的背景下，强强联手，一节约40亿美元的研发投入。

2.2003-2008年全球上市的新活性物质与新化学实体分析

本文调研了2003-2008年全球上市的新活性物质（new active substance，NAS）与新化学实体（new chemical entities）174个，并以此作为全球药品研发的风向标，分析全球新药研发的动向。

尽管全球新药研发正处于“瓶颈区”，但是2003-2008年每年仍有平均29个新药上市。

2.1生物药物产品异军突起

近年来，随着生物技术与基因工程的快速发展，治疗学领域提出了生物药物（biologic agents）的概

念。生物药物可分为：生化药物、生物制品、微生物药物及生物技术药物4大类。有些难以成规模生产的微量生命活性物质，经分离纯化研究其结构、药效后，利用生物技术方法进行规模化生化，统称为生物技术药物，如基因重组技术、蛋白质工程获得的在医药领域应用的产品，如基因重组多肽、蛋白质类药物、基因疫苗、反义核酸药物等。生物制药行业前景广阔，受新技术、新材料等高新技术产业发展的带动，成为全部医药工业中资产增长最快的行业。目前生物医药产业的销售额已成为上市新药中继化学制药之后所占份额较多的新产品，所占比例为8%左右，作为生物工程研究开发和应用中最活跃、进展最快的领域，生物制药被认为是21世界最有前途的产业之一，发展前景十分广阔。

在174个已经上市的新药中，属于生物制药领域的新药有约34个，占19.5%，包括疫苗（占9%）、抗肿瘤药物、抗体药物、影响血液系统的药物等。

2.2在一些过去未涉及的医疗领域所有突破，治疗方法有所突破

例如罕见病的治疗手段：遗传性血管水肿的新疗法有Jerini公司的爱替班特（iratihant，商品名Firazyr），是一种缓激肽B2拮抗体，用于治疗罕见遗传性血管性水肿。出现外伤时，组织中会产生缓激肽。缓激肽会扩大血管并且导致平滑肌组织收缩；缓激肽过量会导致炎症症候群，如疼痛、肿胀以及发热。阻断B2受体有利于缓解遗传性血管性水肿的症状，同时也适用于其他涉及到缓激肽的疾病。

美国FDA目前批准Lev制药公司的Cinryze（C1 inhibitor）作为青少年或成人遗传性血管性水肿（HAE）患者的常规预防用药，遗传性血管水肿是由C1抑制因子缺陷引起的疾病，Cinryze是一种C1抑制因子。Cinryze是第一个也是为一个被FDA批准用于常规预防HAE发作的C1抑制因子。另外，还有骨髓增生异常综合征治疗药物lenalidomide（来那度胺），治疗囊性纤维化与高雪氏症（Caucher Disease）新药美格鲁特Miglustat（商品名Zavesca），防止创伤和手术黏连的新药，治疗银屑病的新药等。

2.3上市新药数量分析

2003-2008年，全球共有174个新药（指新活性物质与新化学实体）投放市场（图1），。受金融危机影响，新药上市的速度明显放缓，全球药品市场的增长低于以往7%-8%的年增长速度，平均每年上市29个新药，特别是在2004年仅有23个新药问世。从一个侧面反映出由于研发成本急剧攀升，新药创制的难度也在不断加大。

图1 2001-2010年全球上市新药数量分析

20世纪30年代全球新药发展较快，现在临床常用的药物很多都是在那一时期上市的。当时的临床前研究，一般从400-500个化合物中便可找到1个新药。但随着时间的推移，新药研发的步伐逐渐变暖。从世界新化学实体的上市情况看，60-90年代分别均有为83.2个/年，62.6个/年，48.5个/年，40个/年。从研发费用看，以美国为例，研发成功1个新药60年代为1.3亿美元，到21世纪初已达8-10亿美元，30年间增长了6倍。风险也日益增大，从合成化合物筛选出来可进入临床试验的淘汰率越来越大，成功率低；进入II 期临床时还有4/5遭淘汰；上市后盈利的品种仅为30%，不少产品因为各种原因而撤出市场，其中能以高价独占市场的就少之更少。

2.4 上市新药治疗领域分类

有文献报道:2003年全球主要治疗类别中销售位列前3名的分别是降胆固醇/甘油三酯药、抗溃疡药和抗抑郁药。随着老龄化进程的加快，肥胖症、糖尿病和心血管疾病等疾病的发病率将度年增加。另外，癌症治疗领域的市场需求远远不能得到满足。

从2003-2008年上市新药分解结果表明，抗感染药占13%，抗肿瘤药占12%，中枢神经系统占10%，疫苗占9%，激素类药物、循环系统用药、影响血液系统的用药各占5%，其他类批准的新药比较分散（图

2）。

10

2030

40

50

图2 2003-2008年全球上市新药治疗领域分类

注：全球前十大疾病：心脏病、恶性肿瘤（癌）、脑血管病变（卒中或脑溢血）、胃肠炎（包括痢疾）、流行性感冒及肺炎、支气管炎（包括肺气肿和气喘）、糖尿病、肝硬化、结核病、感染性疾病及外伤。

2.5上市新药治疗领域分类

从上市新药的国家来看，依然是美国居新药研发的首位，在2003-2008年上市的174个新药中，美国有86.5个，日本、英国、德国上市新药10-20个，欧盟、印度、中国、瑞士则为3-5个，特别是中国，由赛百诺基因技术公司研制的重组人p53腺病毒注射液（商品名：今又生，抗肿瘤药），背景科兴生物制品有限公司上市的流感疫苗（商品名：安尔来福），在全球上市想上市新药的名单上出现，实现了中国创新新药灵的突破。

3. 全球新药研发全景分析---处于开发的平台期但机遇仍然存在

3.1 化学药物的发展面临“平台期”

3.1.1 传统的化学药物开发模式难度加大在当今知识爆炸的大环境下，以传统的化学药物开发模式寻找新药的创新点越来越难，化学药品的研发其实就是要从从多种化学物种筛选出有用的分子，而筛选出新的化学物质的难度逐渐加大。

3.1.2 全球对新药上市后安全性关注度加大患者对于医药安全性越来越关注，出现了很多不良反应事件导致上市新药撤出市场。例如，2006年新药研发领域的重要事件中，最引人瞩目的时德国TeGenero公司首个产品TGN1412(抗CD28人源化单克隆抗体)在英国I期临床试验中惨遭失败，这一意外事件几乎占据了所有报刊的头版头条。TGN1412的开发目的是用于治疗类风湿性关节炎和多发性硬化等自身免疫性疾病和白血病。该药能与T细胞上CD28受体结合，并能够单独激活T细胞，使T细胞增殖分化，进一步激活体内免疫系统。虽然该药临床前动物实验中相对安全，但在I其临床试验中，除2名安慰剂给药者外，其余6名志愿者均在药物注射后90min内出现了严重的全身炎症反应，继而出现多个脏器功能衰竭，最终出现淋巴细胞和单核细胞耗竭。虽然抢救6名志愿受试者脱险，并无死亡事件发生，但该试验却给受试者带来了许多长期影响，其中不良反应最重的志愿者进行了部分手指和足趾的切除术。事件发生后英国立即成立了专家小猪研究临床试验失败的原因，并与于2006年12月7日发布了最终的研究报告，提出了22条关于如何改善药物I期临床试验安全性的建议。

在新药研发过程中，还有许多药物与TGN1412有着类似的命运，有点耗资甚至更为巨大。如辉瑞公司花了近15年实际那，投入10亿美元研制的降胆固醇药物Torcetrapib（托彻普），在由15000名患者参与的III期临床试验中，虽然Torcetrapib可将高密度脂蛋白（HDL）水平提高60%，但同时也相应提高了患者的死亡率。其他研究还表明，Torcetrapib对赌塞得动脉疏通几乎无效。因此，2006年底辉瑞公司忍痛终止了对Torcetrapib的研发。

近年影响较大的撤市产品还有：2004年9月在全球范围内治疗风湿性关节炎的COX-2抑制剂万洛（罗非昔布）；相继还有COX-2）抑制剂伐地考昔（valdecoxib，Bextra）和糖尿病治疗药曲格列酮（troglitazone）；2006年5月从美国和加拿大撤市了喹诺酮类（沙星类）抗菌药品加替沙星片剂和注射剂；2007年胃肠道疾病治疗药物“泽马可”（马来酸替加色罗）撤市；治疗晚期肺癌药物易瑞沙（Iressa）在欧洲自动撤市。

在生物技术药物方面，2004年11月，美国FDA批准Biogen Idec公司生产的一种治疗多发性硬化症的新药那他珠单康（natalizumab，商品名Tysabri），由于出现了一种罕见的中枢神经系统严重不良反应（进行性多病灶脑白质病）和死亡病例，上市进3个月就宣布从市场撤出并停止使用；另外治疗类风湿性关节炎英夫利昔单抗（infliximab），上市后发现有严重的肝脏毒性，还可能出现白细胞、粒细胞和全血细胞减少，引起严重感染，危机生命或死亡，FDA要求该企业对其说明书进行修改和加黑框警告。

2005年4月7日FDA向公众和医疗机构发布了对21中非甾类抗炎药（NSAIDs）上市销售的警告：包括所有选择性COX-2抑制剂和非选择性（传统）非甾类抗炎药（包括处方药和非处方药），FDA要求生产厂商修改其使用说明书，增加黑框警告，提醒使用这些药物存在增加心血管疾病的胃肠道出血等地潜在发现。随后FDA网站上发布了许多药品的安全警告，其目的是指导非甾类抗炎药谨慎并合理地使用，在保证治疗效果的同时，将风险降至最小。

3.1.3 相关监管部门对于新药的审批越来越严格以美国为例：美国FDA批准的新药数量近年来持续保持低得态势，业界人士分析其原因为美国相关法规更为谨慎，而且制药企业缺乏创新药物所致。

2008年美国FDA共批准了65种新药，是1999年以来最少的一年，2007该局批准了64%的申请，比2006年的73%有所下降。

追究新药数量锐减的原因，FDA和制药公司看法不一。新药行业认为FDA在批准新药时更加小心，因为最近几年FDA因批准一些具有风险性的药物而遭到批评，如止痛药V….和Bextra，这两种药都已不再市场上销售。如果新药对于已有的药物没有明显的优势，同时含有未知的风险，FDA不倾向于批准上市。FDA认为他们遴选新药物的标准并未改变，新药的批准率在1997-2005年期间稳定地保持在80%左右。

3.1.4 新药研究陷入困境的其他原因与过去相比，开发创新药物愈发艰难，现在已经逐渐成为所有跨国制药企业的难题。全球性的新药研发陷入困境的原因还有以下几个方面。

（1）基因组学研究陷入困境

虽然20世界90年代基因组学的重点研究为新药发现和开发提供了新颖的作用靶点，但缺乏对靶点有效的作用力使得生物学验证阶段成为了新药研究过程中得主要瓶颈。例如，虽然进入II期临床研究阶段的新药数量增加了，但大多数药物无法进入III期临床研究的门槛，经过十几年的努力，基因相关药物研究就像无底洞，投入的研发成本巨大，但没有真正的几个重磅炸弹级的新药。

（2）利用仿生学研究开发新药，前景并不乐观

原以为最有成功希望的研究领域遭受严重打击，最经典的范例就是艾滋病疫苗，在几十个临床试验之后，人们对HIV病毒的了解越详尽，研究出疫苗的希望越渺茫。

（3）“靶点旁路”研究

从癌症发生的活性蛋白做出抗癌新药曾经是创制新药的立题的出发点，但是，癌症细胞的已知蛋白、生化信号、传递通路错综复杂，特异性最强的单一靶点药物其实疗效并不理想。

4.全球新药研发机遇

尽管全球新药研发面临的困难重重，但是新药研究工作者并没有因此而放慢研究的步伐，种种失败反而成为激励他们不断研制新药的动力。目前，研发也存在着良好的机遇。

（1）新药研究的新模式

新药的研究大致有两种模式，一种是针对疾病作用机制和疾病发生发展过程进行了解，从中找到疾病发生发展过程的某个环节，用来作为药物治疗的靶点，研制临床上有效地药物；另一种是依靠计算机富足进行药物设计，利用分子生物系、结构生物学的成果，了解药物作用的分子的三维结构，用计算机辅助设计药物。这两种方法是相辅相成的，研究人员既要了解疾病的发生过程，又要了解这些靶分子的三维空间结构。

通过蛋白质组学的研究，找到有功能的蛋白质，把这些功能蛋白质或晶体蛋白质纳入各种数据库，比如三维结构数据库、功能数据库，采用分子生物学等方法对其进行分析，得到很有有用的信息。这些信息为药物研究提供了新的模式，即：用计算机模拟的方法进行了大量的药物筛选。在传统模式中，一般采用动物或者细胞做成模型，进行药物筛选，效率很低。

如果利用计算机辅助，采用化学模式的方法，将几十万个甚至几百万个化学小分子设计成和生物大分子相互作用的模型，了解他们相互作用的各种参数，采用打分的方式对其进行评价，就可进行初步的药物筛选。而传统的方法是逐个化合物进行筛选，现在是采用高通量的筛选方法。这样一种新的模式在药物的合成方面改变了许多传统的方法。过去是将化合物一个个的合成，现在采用组合化学的方法，利用现代化的仪器，一批可以合成几百个甚至几千个化合物。因此，模式的转变使得药物研制的效率大大提高，效率的提高给制药的研发注入了新的活力。新的药物研究模式改变了过去盲目的、命中率非常低的药物研究方法，使我们能更有目的地去寻找新的药物。

（2）药物生物技术的蓬勃发展，为研制新药研发提供了重要的理论基础和新的技术支撑

（3）新的靶点不断涌现

尽管基因组学研究困难重重，但是人类基因组学计划的完成对新药研究将产生革命性的影响，为药物研究提供了一个非常好的机遇。人类利用基因组学研究寻找药物靶点的工作一刻也没有停留。进一步

研究各种基因的功能，了解这些基因可以找到一些药物治疗靶点的新生物靶分子。

（4）虽然新药开发与早些时候相比难度增加，但是，只要厂商仍然以为存在开发的空间及领域，特别是对于创新空间大的生物技术、疫苗、药物的新靶点的发现方面，开发商期望有所突破，力争发现“重磅炸弹”级的新药，为企业带来高额的利润回报。

（5）医疗卫生事业的发展，对包括癌症在内的重点疾病治疗药物提出了更高的要求，巨大的市场需求，激励研发企业进行深入的研究，期望为企业带来可观的经济效益和社会效益。

（6）制药厂商广泛的重组、并购与结盟，通过强强联合，为新药研发提供了重组的资金和丰富的研发管理经验。

（7）国内外审批和立法部门正在努力改善审批环境，为新药的研究与开发提供了更为宽松的环境。

（8）多重机制疾病和多靶点作用药物的研发，为寻找新药提供了新的契机，如阿尔茨海默病及癌症等。

5.世界新药研发动向

根据美国药品研究与制造协会（PhRMA）等机构的研究结果，1990-2004年欧美制药业研发投资力度持续增长。2005年美国仅生物制药公司的研发投入已达518亿美元，同比增长8.8%，2004-2009每年保持着7%的增长速率。据全球制药市场研究中心报道，2005年世界新药研发投入总额已达570亿美元，一些原创型制药公司新药研发投入甚至占到公司销售额的20%以上。

5.1新药研发---风险大

新药研发风险高于仿制药，前期投入巨大，周期较长。一个新药从实验室走向市场需经历一下过程：

5.2各领域新药研发动向

目前世界新药研发的领域主要集中在肿瘤、心血管疾病、糖尿病、艾滋病等常见疾病上。

5.2.1 抗肿瘤药物---多靶点抗肿瘤药物依然是研究热点

许多癌症的发生于多种信号通路的突变或异常有关，常常伴随着同路中激酶活性的上调，因此，受

体激酶家族已经成为抗肿瘤药物很好的靶点。能够抑制多种激酶的抗肿瘤药物可以同他在多个层次上抑制肿瘤的发生发展，具有广阔的发展前景。

A）激酶抑制剂

目前，一些新型抗肿瘤多激酶抑制剂已经上市，如辉瑞公司的Sutent（sunitinib malate，羟基丁二酸舒尼替尼），该药用于治疗对伊马替尼（imatinib，诺华公司的Gleevec）无反应或耐受的恶性胃肠道间质瘤和晚期/转移性肾癌患者。Sutent是FDA首次批准的能同时治疗两种疾病的抗癌药物。辉瑞公司已在欧洲申请扩大Sutent适用证，即用于治疗刚确诊的肾癌患者。

Onyx只要公司和德国拜耳联合开发的Nexavar（sorafenib tosylate，甲苯磺酸索拉非尼），该药用于治疗晚期肾癌，已于2005年年底在美国上市，并在欧洲和瑞士获得上市批准。2007年6月Nexavar获得美国FDA的快速审查资格，是治疗肝癌的潜在药物。目前，该药物单独治疗进行性肝癌的III期临床和与化疗药物联合应用的I期临床试验正在进行中。

美国惠氏制药公司的Torisel（temsirolimus，加来曲唑）是首个治疗肾癌的靶向治疗药物，该药2007年5月底通过美国FDA批准用于治疗进行性肾细胞癌，7月正式上市，是目前唯一能够显著延长肾癌患者生存期的药物。此外，一项II期临床研究表示，该药对复发性或难治性套膜细胞淋巴癌也具有治疗作用。

B）多靶向抗叶酸代谢物

礼来公司的Alimta（pemetrexed，培美曲塞）是一种多靶向抗叶酸代谢药，是迄今为止美国FDA批准的第一种用以治疗恶性胸膜间皮瘤的药物，与化疗药物顺铂（cisplatin）联合运用以治疗间皮瘤，单独给药以治疗晚期和转移的非小细胞肺瘤。

C）抗肿瘤疫苗

2006年抗癌药物研究领域的又一重要事件是CSL制药公司和默克公司联合开发的第一个预防性宫颈癌疫苗Gardasil获得美国FDA的批准。该药是一种含3次注射疗程的重组疫苗。利用含与人乳头瘤病毒（HPV）相同蛋白质的威力引发人体免疫系统的反应，供给真正的病毒。该药于2006年6月在墨西哥首先获准上市，之后在加拿大、澳大利亚、新西兰、美国和欧洲先后获准上市。迄今为止，该药仅批准用于年轻女性，在成年男性试验正在进行中。葛兰素史克同类药物Cervarix目前已在澳大利亚、欧洲等地上市。

5.2.2 糖尿病治疗药---喜忧参半

A）过氧化物酶增殖体活化受体（PPAR）激动剂

在糖尿病治疗药物方面，用于治疗异常脂蛋白血症的双通道PPAR-α/γ激动剂的研发结果不尽人意。被迫推迟上市的药物包括：默克公司研发的MK-767，曾有望成为用于2型糖尿病血糖控制的双通道

PPAR激动剂；以及百时美施贵宝公司的Pargluva（muraglitazar，莫格列他），用于治疗2型糖尿病及其并发异常脂蛋白血症。而上市药品被迫停用或被警告的药物包括：曲格列酮（troglitazone）以及GSK公司的罗格列酮（Aandia）。

B）二肽基肽酶-4（DDP-4）抑制剂

DDP-4抑制剂可减缓内源性胰高血糖素样肽1（GLP-1）的降解。GLP-1是由小肠和结肠的L细胞在餐后所分泌的一种激素，可以促进胰岛素的合成和分泌，但GLP-1一般在分泌后的数分钟内被降解。

2006年10月，首个用于治疗2型糖尿病的DDP-4口服抑制剂，默克公司的Januvia获得美国FDA 上市批准。Januvia能够增强机体肠促胰岛素系统的生理作用，促进胰岛素分泌，一致胰高血糖素释放，可作为单一治疗药物，也可作为其他两种口服降糖药（二甲双胍或噻唑烷二酮）的辅助药物。

目前DPP-4的研发公司包括诺发、百时美施贵宝、GSK和赛诺菲-安万特等。其中最被看好的是诺华公司的Galvus，一旦上市，将是Januvia强有力的竞争对手，年销售额将破10亿美元。

5.3 心血管疾病治疗药---肾素抑制剂崭露头角

在心血管疾病治疗方面，由于双重激活PPAR激动剂的退出，其他脂代谢紊乱的药物则脱颖而出，如胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂。目前在研的CETP抑制剂包括日本烟草公司处于III期临床试验的JTT-705，加拿大Forgbes Medi-Tech公司CETP抑制剂FM-VP4正处于II期临床研究，美国Avant Immunotherapeutics公司正着手进行CETP疫苗的I/II期临床研究。

心血管疾病治疗药物研发领域另一重要事件是2007年3月由诺华公司与瑞士的生物科技公司Speedel合作研发的新一类降血压药物Tekturna（aliskiren，阿利克仑）获得美国FDA的上市批准，是FDA迄今为止批准的第一个直接抑制肾素的降血压药物，既可以用于高血压的单药治疗，也可以和其他高血压药物联合使用。临床试验结果显示，Tekturna具有目前临床使用抗高血压药物所不具备的优势：24小时强效降压，且不良反应轻微。此外，该药FDA批准的计量具有良好的依从性。

通过抑制肾素-血管紧张素系统，如使用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂或血管紧张素II拮抗剂治疗高血压，已被临床广泛使用。但是由于机体存在补偿机制，因而此类药物的有效性受到限制。而肾素抑制剂能有效避开这种机制，直接降低血浆中的肾素活性，因此具有发展前景。涉足该领域的公司包括瑞士Speedel公司的SPP-635,目前处于IIa期临床研究阶段；由瑞士Actelion公司开发的一种小分子药物，正处于I期临床研究；其他还包括法国施维雅公司，Vitae制药和Lous制药。

5.4 抗艾滋病药物---研发品种多，疗效好

A) 整体酶抑制剂

2006年8月在加拿大多伦多第16届国际艾滋病大会上，美国默克公司发布了一线艾滋病毒（HIV）

整合酶抑制剂MK-0518的最新研究结果，数据显示：MK-0518不仅对百时美施贵宝公司的Sustiva （efavirenz，依发韦伦）一样可以有效减少艾滋病患者体内的HIV病毒数量，而且起效速度明显比Sustiva 快。MK-0518通过直接抑制病毒整合酶的活性，使病毒DNA不能整合到宿主DNA上，从而更有效地抑制HIV病毒的干扰。

除了默克公司，日本烟草公司授权给Gilead科学公司的整合酶抑制剂JTK-303也已处于II期临床试验阶段，日本三共制药公司和葛兰素史克共同研制的S-364735即将进入II期临床阶段。

B) CCR5抑制剂

除了整合酶抑制剂，另一个值得关注的方向是病毒抑制剂，如辉瑞公司的Maraviroe和先灵葆雅公司的Vicriviroe。它们可以与T细胞膜上的一种称为趋化因子受体5（CCR5）结合。CCR5是一种表面受体，可被HIV病毒识别结合，药物与CCR5的结合可有效阻止病毒对细菌的感染。

Maraviroe作为这一领域的领先药物，已经获得FDA快速评审资格。目前该药处于对未经药物治疗的艾滋病患者的III期临床研究，和对有优化治疗背景的艾滋病患者IIb/III期临床研究阶段。

5.5 多发性硬发症---竞争仍在继续

在神经领域，寻找有效治疗多发性硬发症（MS）口服药物的研发工作紧锣密鼓地进行。最初由日本三菱制药公司开发后，后期全球经营权转让给诺华公司的新药Fingolimod，可有效减少多发性硬化症患者体内的损伤，现在正在欧洲和美国2000多名复发性多发-缓解型硬化症患者中进行关键的为期2年的双盲II期临床试验。

另一个处于III期临床研究并更接近市场的抗多发性硬发症药物试Mylinax，它是抗癌药物克拉屈滨（cladribine）的口服剂型，由Teva公司和Serono公司联合开发，该药在美国获得了快速评审资格，与2005年进入III期临床研究，研究重点考察临床复发率，继动力丧失进展和脑部核磁共振扫描。

新药的开发流程及周期

正好这几天在研究国内的新药研发申请审批流程，一般来说，一种新药（创新药）其大致的流程可以用下图概括： .1

具体来看，各个阶段其耗时也是有差异的：立项（4个月）→临床前研究（9-24个月）→CDE待批临床（大于1年）→临床试验（3-5年）→CDE待批生产（1年-n年）→批文生产转移（约6个月），尤其是重磅新药其从立项到最后获得生产批准文号，直到通过GMP认证上市销售起码要8-10年。拿金赛药业的重磅创新药聚乙二醇重组人生长激素注射液为例，从2005年获批临床，到今年1月获生产 这份流程图和这篇文章给出了药物研发的成功率以及每个步骤所花费的时间。总体来看，每5种进入临床的药物中只有1种能进行所有的试验和批准过程。 新药开发阶段如下： 临床前试验：由制药公司进行的实验室和动物研究，以观察化合物针对目标疾病的生物活性，同时对化合物进行安全性评估。这些试验大概需要3.5年的时间。 研发中新药申请（Investigational New Application, IND）：在临床前试验完成后，公司要向FDA提请一份IND，之后才能开始进行药物的人体试验。如果30天内FDA没有发出不予批准的申明，此IND即为有效。提出的IND需包括以下内容：先期的试验结果，后续研究的方式、地点以及研究对象；化合物的化学结构；在体内的作用机制；动物研究中发现的任何毒副作用以及化合物的生产工艺。另外，IND必须得到制度审核部门（the Institutional Review Board）的审核和批准。同时，后续的临床研究需至少每年向FDA提交一份进展报告并得到准许。 .2

临床试验，Ⅰ期：此阶段大概需要1年时间，由20～80例正常健康志愿者参加。这些试验研究了药物的安全性方面，包括安全剂量范围。此阶段的研究同时确定了药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄、以及药物的作用持续时间等项目。 临床试验，Ⅱ期：此阶段需要约100到300名志愿患者参与进行一些控制研究，以评价药物的疗效。这个阶段大约需要2年时间。 临床研究，Ⅲ期：此阶段持续约3年时间，通常需要诊所和医院的1000～300名患者参与。医师通过对病患的监测以确定疗效和不良反应。 新药申请（New Drug Application, NDA）：通过三个阶段的临床试验，公司将分析所有的试验数据。如果数据能够成功证明药物的安全性和有效性，公司将向FDA提出新药申请。新药申请必须包括公司所掌握的一切相关科学信息。典型的新药申请有10万页甚至更多。根据法律，FDA审核一份NDA的时限应该为6个月。但是几乎所有案例中的新药申请从首次提交到最终获得FDA 批准的过程都超过了这个时限；在1992年对于新分子实体的新药申请平均审核时间为29.9个月。 批准：一旦FDA批准了一份新药申请，此种新药就可以被医师用于处方。公司必须继续向FDA提交阶段性报告，包括所有的不良反应报告和一些质量控制记录。FDA还可能对一些药物要求做进一步的研究（Ⅳ期），以评价药物的长期疗效。 .3

新药研发基本流程图

新药研发基本流程 概述近年来，由于国家政策的支持，我国的生物医药产业正在成为发展最活跃的产业，医药研发进展可谓日新月异。鉴于药监局的监管政策在不断更新，从事医药研发的企业和人员越来越多。考虑到从事医药研发的新人的增加，有必要将新药研发的基本流程做一个简单梳理。现代药物的概念除了我们传统意义上的小分子化合物（如阿司匹林，青蒿素），还包括多肽、蛋白质和抗体，（寡）核苷酸，小分子—抗体复合物，还有疫苗。下面以传统的小分子化合物药为例，就新药（主要以1.1类创新药为例）研发从无到有，到最后上市的基本流程做一个概述。 新药的发现（Drug Discovery） 1.药物作用靶点（target）以及生物标记（biomarker）的选择与确认 早期人们对药物作用靶标认识有限，往往只知道有效，但不知如何起效。比如，百年来，人们知道阿司匹林（aspirin）具有解热、消炎、

止痛、抗血栓，甚至抗癌作用。直到1971年，英国人John R. Vane 在《Nature》期刊发文才阐明了Aspirin作用机理为抑制前列腺素合成，并于1982荣获Nobel生理和医学奖。现代生物医学的研究进展，以及人类基因图谱的建立，让人类对疾病的机理了解更加准确，为新药开发提供了明确的方向、具体的靶标。 2.先导化合物（lead compound）的确定 一旦选定了药物作用的靶标，药物化学家（medicinal chemist）首先要找到一个对该靶标有作用的化合物。这个化合物可以来自天然产物（动物、植物、海洋生物）；也可以是根据靶标的空间结构，计算机模拟设计、合成的化合物；还可以根据文献报道或以前其它项目的研究发现。比如，某一类化合物具有作用于该靶标的药理活性或副反应等等。治疗勃起障碍的药物Viagra就是由其副作用开发而成。目前我们常用的方法是跟踪国外研发机构对某一靶标的药物开发，以他们的化合物作为先导，希望设计出更优秀的化合物。 3.构效关系的研究与活性化合物的筛选 围绕先导化合物，设计并合成大量新化合物，通过对所合成化合物活性数据与化合物结构的构效关系分析，进一步有效的指导后续的化合物结构优化和修饰，以期得到活性更好的化合物。 4.候选药物（candidate）的选定 通过构效关系研究，几轮优化所有筛选出来的满足基本生物活性的最优化合物，一般就选作为候选药物，进入开发。此时，从事新药发现的药物化学家工作暂告结束。

(医疗药品)中国式新药研发模式及格局变化分析

中国式新药研发模式及格局变化分析 科贝源（北京）生物医药科技有限公司 程增江 1中国药品研发力量各阶层分析 目前中国的药品研发力量包括： 国家科研院所、民营研发机构、“海龟”团队、CRO公司、药企研究所、外企在华研发中心。 1.1国家所有的科研院所及药研力量 研究院所 包括原医药管理局体系的，医科院体系的，医工院体系的，军事医学体系的，卫生部系统的等。比如，四川抗菌素工业研究所，天津药物研究院，上海医药工业研究院，上海中药创新研究中心，卫生部北京生物制品研究所，卫生部成都生物制品研究所，卫生部兰州生物制品研究所，中国科学院成都生物研究所，中国科学院广州化学研究所，中国科学院华南植物园（原华南植物研究所），中国科学院昆明植物研究所，中国科学院上海生命科学院，中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所，中国科学院上海药物研究所，中国科学院植物研究所，军事医学科学院，中国医学科学院药物研究所，中国医学科学院药物植物研究所。医科院省级研究所基本仍归国家所有。 国家所有的药学院校有： 北京大学药学院、复旦大学药学院、华东理工大学药学院、山东大学药学院、沈阳药科大学、四川大学华西医学中心药学系、天津大学药物科学与技术学院、厦门大学医学院药学系、浙江大学药学院、中国药科大学、中南大学研究所、

中山大学药学院、中国医科大学药学系、第二军医大学药学院、烟台大学药学院，若干所中医药大学。 工程中心 有发改委的、教育部、科技部的：基因工程与资源药物工程研究中心、中药制药与新药开发关键技术工程研究中心、新药工程研究中心、中药复方药物开发国家工程研究中心、基因组药物国家工程研究中心、国家中药制药工程技术研究中心、国家海洋药物工程技术研究中心、国家天然药物工程技术研究中心、国家新药开发工程技术研究中心、国家中成药工程技术研究中心、国家中药现代化工程技术研究中心、农业与医药基因工程研究中心、中药固体制剂制造技术国家工程研究中心、国家药物及代谢产物分析研究中心。 国家新药筛选实验室及新药筛选技术平台 国家新药筛选实验室：中国科学院上海药物研究所、中国医学科学院、中国协和医科大学药物研究所药物筛选中心、中国药科大学新药筛选中心、新中新药筛选实验室、复旦大学药学院、抗病毒药物筛选中心、地奥集团新药筛选中心新药筛选技术平台研究：抗肿瘤、抗心脑血管病新药药效学关键技术及平台研究、临床前药物代谢动力学关键技术及平台研究、临床前安全评价关键技术及平台研究、临床试验关键技术及平台研究 “圈养动物”：国家院所 国家所有的院所、高校拥有最优秀的人才、设备、技术平台，“九五”前曾经一直被认为是中国新药研发的主体，然而巨大的国家投入被转化为学术论文和纸上成果，并没有转化为期望的新药项目。 在市场机制的冲击下，这些机构显得机制僵化、缺乏活力，人才象笼中的

国内药企最好研发十强

“国内最佳研发产品线”十佳工业企业评选结果出炉 更大到更强，这是中国人的期盼和目标，也是医药人的梦想和努力的方向。如今这一梦想正落在一个个新药的蕴育中，医药研发领域正在从量的积累向质的突跃发生转变。 为了更敏锐地发现中国医药研发领域的竞争优势，发现中国医药最具发展潜力、最贴近市场需求、最融合默契的科工一体，发现最具战略谋划和发展眼光的领袖企业，挖掘引领中国医药产业发展的未来新秀，上海医药工业研究院和中国医药工业信息中心组织专家成立了评选小组，对国内制药行业进行了首届国内最佳研发产品线十佳工业企业的评选。此次评选，不仅是医药行业的开创之举，同时，将对中国医药市场和资本市场产生深远的影响，中国医药产业的结构调整将在品种创新与品牌提升中得到优化和发展。 2010年8月18日，在上海宾馆举行2010年（第27届）全国医药工业信息年会暨首届全国 医药工业百强企业发布会上，会议承办方中国医药工业信息中心（上海医药工业研究院信息中心）首度权威发布了“国内最佳研发产品线”十佳工业企业榜单。他们是： 第一家 集科研、生产和销售为一体的大型医药上市企业，是国内最大的抗肿瘤药物的研究和生产基地，国家定点麻醉药品生产厂家。该公司的研究中心被评为国家级企业技术中心和“重大新药创制”孵化器基地，并建立了国家级博士后科研工作站，承担多项国家级科技专项项目。 据《中国新药审批监测系统》监测，2008年以来CDE受理该公司的新药申请30件（17个品种），全部为3类及以上新药，其中一类新药11件，2类新药1件，3类新药18件。主要 涉及抗肿瘤药、骨骼与肌肉用药、麻醉及其辅助用药、内分泌及代谢调节用药等多个治疗领域。 持续的创新，必将巩固其在抗肿瘤药物、麻醉药品、内分泌系统用药等核心领域的竞争优势，给企业的发展带来源源不断的动力，相信公司必能践行“为民众创造健康生活”的承诺，并将在其国际化的征程上越走越远。 这就是江苏恒瑞医药股份有限公司。

关于创新药物的研发和上市流程

关于创新药物的研发和 上市流程 Document number：PBGCG-0857-BTDO-0089-PTT1998

关于创新药物的研发和上市流程 (2013-02-12 17:21:48) 药物从最初的实验室研究到最终摆放到药柜销售平均需要花费12年的时间。进行临床前试验的5000种化合物中只有5种能进入到后续的临床试验，而仅其中的1种化合物可以得到最终的上市批准。总的来说新药的研发分为两个阶段：研究和开发。这两个阶段是相继发生有互相联系的。区分两个阶段的标志是候选药物的确定，即在确定候选药物之前为研究阶段，确定之后的工作为开发阶段。所谓候选药物是指拟进行系统的临床前试验并进入临床研究的活性化合物。 研究阶段包括四个重要环节，即靶标的确定，模型的建立，先导化合物的发现，先导化合物的优化。 一、靶标的确立 确定治疗的疾病目标和作用的环节和靶标，是创制新药的出发点，也是以后施行的各种操作的依据。药物的靶标包括酶、受体、离子通道等。作用于不同的靶标的药物在全部药物中所占的比重是不同的。以2000年为例，在全世界药物的销售总额中，酶抑制剂占%，转运蛋白抑制剂占%，受体激动剂占%，受体拮抗剂占%，作用于离子通道的药物占%等等。目前，较为新兴的确认靶标的技术主要有两个。一是利用基因重组技术建立转基因动物模型或进行基因敲除以验证与特定代谢途径相关或表型的靶标。这种技术的缺陷在于，不能完全消除由敲除所带来的其他效应（例如因代偿机制的启动而导致的表型的改变等）。二是利用反义寡核苷酸技术通过抑制特定的信使

RNA对蛋白质的翻译来确认新的靶标。例如嵌入小核核糖核酸（snRNA）控制基因的表达，对确证靶标有重要作用。 二、模型的确立 靶标选定以后，要建立生物学模型，以筛选和评价化合物的活性。通常要制订出筛选标准，如果化合物符合这些标准，则研究项目继续进行；若未能满足标准，则应尽早结束研究。一般试验模型标准大致上有：化合物体外实验的活性强度；动物模型是否能反映人体相应的疾病状态；药物的剂量（浓度）——效应关系，等等。可定量重复的体外模型是评价化合物活性的前提。近几年来，为了规避药物开发的后期风险，一般同时进行药物的药代动力模型评价（ADME评价）、药物稳定性试验等。 三、先导化合物的发现 新药研制的第三步是先导化合物的发现。所谓先导化合物（leading compound），也称新化学实体（new chemical entity，NCE），是指通过各种途径和方法得到的具有某种生物活性或药理活性的化合物。因为目前的知识还不足以渊博到以足够的受体机制指导药物设计以使药物的合成不必使用预先已知的模型，所以，先导化合物的发现，一方面有赖于以上两步所确定的受体和模型，另一方面也成为了整个药物研发的关键步骤。一般来说，先导化合物主要有如下几个来源：对天然活性物质的挖掘、现有药物不良作用的改进以及药物合成心中间体的筛选等。目前，主要有两个获得新的先导化合物的途径。一是广泛筛选，这种毫无依据的方法在实际操作上其实是比较有效的。过去半个多世纪以来，由于这个原因，先导化合物的发现随机性很强，如从煤焦油中分离出的本份被发现具有抗菌作用因而被开发成为一系列

新药开发中药物分析流程

新药开发中药物分析一般程序 1.原料药质量标准的确定 原料药的质量标准确定一般程序，这里将它分为三大阶段:合成工艺待确定期，合成工艺确定期，稳定性试验考察期。 1.1 合成工艺待确定期 一个原料药首先由药物合成部进行合成工艺的确定，在其进行工艺确定期间，就已经与药分部门有了密切的联系。 协助合成部门的工作：帮助确定反应步骤的终点控制、反应产物的纯度监控，所能提供的分析方法可能有薄层色谱、液相色谱或熔点等。 做好自己的准备工作：通过各种途径搜集查阅有关该药品的各方面信息，比如该药的理化性质（性状、溶解度、熔点、旋光性质、紫外光谱、鉴别方法等）、检查项（一般杂质检查、有关物质检查）、含量测定方法和该药物的稳定性等等。 1.2 合成工艺确定期 合成工艺路线打通后，合成部门将会提供试制的三批样品（已确定该药物结构）供分析部门质量研究及稳定性试验用，一般来说，所提供三批样品应该是成熟的工艺条件，以一定规模制备得到样品，此时我们的质量研究工作正式开始。 1.2.1 质量研究工作 理化常数：性状（外观、臭、味）、溶解度、熔点、比旋度、紫外吸收系数鉴别：化学法、色谱法、光谱法 检查：酸碱度、溶液澄清度与颜色、干燥失重或水分、炽灼残渣、重金属、无机盐、无菌、热原或细菌内毒素、有机溶剂残留、有关物质 含量测定：容量法、光谱法、色谱法 1.2.2 质量研究试验顺序安排 1.3 稳定性试验考察期 按照中国药典稳定性研究指导原则规定，我们的稳定性研究包括三大部分—影响因素试验、加速试验和长期留样试验。 考察项目：样品性状、有关物质和含量这三项必须考察（对于某些特殊药物可能无法考察有关物质），另外诸如：熔点（若质量标准中规定了熔点检查，或能测出准确熔点且熔点低于250℃的样品，稳定性研究中必须对其检查）、溶液颜色与澄清度（若为供注射用原料，稳定性研究中必须对其检查）、pH值（若 为供注射用原料，稳定性研究中必须对其检查）等项目则根据各药物的性质而具体制定。 上面将原料药分析工作分三大块做了简单讨论，文中所讲的多是实际试验的简单思路和一些注意事项，但对于新药研究这样一个很严肃的工作有很多法定性的规定内容在文中并未详细说明，在《中国药典2000年版二部》和《新药质量研究与质量标准指导原则》中有详细的说明。 2.药物溶解度试验 1.试验溶剂的选择可参考有关文献制定，若无文献一般选择常用的水相溶剂（水、酸、碱溶液）和有机溶剂（甲醇、乙醇、乙腈、乙醚、丙酮、氯仿、冰醋酸、DMF、DMSO）。 2.若按照中国药典要求的做法将用去大量的原料和溶剂一般我们都按倍数 减量试验，但在做极易溶解或易溶时因溶剂量较小可适当放大原料量试验。

新药研发的定义及过程

.2新药研发的定义及过程 从新化合物的发现到新药成功上市的过程通常被称为新药研发。新药研发是 一项系统的技术创新工程，其通过试验不断改进药物性能，并证明该药物 的有效性和安全性，同时经过严格的科学审查，最后取得发给的允许上市 的证明文件。 从完整意义上说，新药的研发过程需要历经“药物发现”、“药物临床前研究” 及“药物临床研究”三个阶段。通常，“药物临床前研究”及“药物临床研究” 这两个研究阶段又被统称为“开发阶段”，这三个阶段的工作相互关联并且各有 侧重点。 “药物发现”环节是药物研发活动的开始，具有浓厚的科研探索性质，旨在 找到并确定针对某一疾病具有活性的先导化合物。此阶段工作内容包括作用 机理的研究、大量化合物的合成、活性研究等以寻找先导化合物为目的的研 究工作，涉及到分子生物学、微生物学、生物化学、有机化学甚至基因组学 等学科。药物发现处于新药研发早期，是一项创新程度及偶然性极高的科研 活动，失败率极高，不但需要极高的科研水平，且投入巨大，所以往往由高 校或者科研院所在从事基础研究中完成，研发经费来源主要依靠政府资助学 校科研经费拨款，各级政府科研计划资助等，以及部分制药公司的资金投入。 “药物临床前研究”是药物研发过程中最为复杂的环节，是承上启下的关键阶段，其主要目的 是针对己经确定的先导化合物进行一系列非人体试验的研究， 这一阶段的工作完成后需要向政府监管部门提出临床试验申请并接受技术审 评，审评通过后方可进入下一研究阶段。此阶段工作内容包括药学研究，安 全性评价、药代动力学评价等成药性研究内容参见图一，涉及到药物化学、 药剂学、药物分 析学、药理学、药物代谢动力学、药理毒理学等学科。

关于创新药物的研发和上市流程

关于创新药物的研发和上市流程 (2013-02-12 17:21:48) 药物从最初的实验室研究到最终摆放到药柜销售平均需要花费12年的时间。进行临床前试验的5000种化合物中只有5种能进入到后续的临床试验，而仅其中的1种化合物可以得到最终的上市批准。总的来说新药的研发分为两个阶段：研究和开发。这两个阶段是相继发生有互相联系的。区分两个阶段的标志是候选药物的确定，即在确定候选药物之前为研究阶段，确定之后的工作为开发阶段。所谓候选药物是指拟进行系统的临床前试验并进入临床研究的活性化合物。 研究阶段包括四个重要环节，即靶标的确定，模型的建立，先导化合物的发现，先导化合物的优化。 一、靶标的确立 确定治疗的疾病目标和作用的环节和靶标，是创制新药的出发点，也是以后施行的各种操作的依据。药物的靶标包括酶、受体、离子通道等。作用于不同的靶标的药物在全部药物中所占的比重是不同的。以2000年为例，在全世界药物的销售总额中，酶抑制剂占32.4%，转运蛋白抑制剂占16.0%，受体激动剂占9.1%，受体拮抗剂占10.7%，作用于离子通道的药物占9.1%等等。目前，较为新兴的确认靶标的技术主要有两个。一是利用基因重组技术建立转基因动物模型或进行基因敲除以验证与特定代谢途径相关或表型的靶标。这种技术的缺陷在于，不能完全消除由敲除所带来的其他效应（例如因代偿机制的启动而导致的表型的改变等）。二是利用反义寡核苷酸技术通过抑制

特定的信使RNA对蛋白质的翻译来确认新的靶标。例如嵌入小核核糖核酸（snRNA）控制基因的表达，对确证靶标有重要作用。 二、模型的确立 靶标选定以后，要建立生物学模型，以筛选和评价化合物的活性。通常要制订出筛选标准，如果化合物符合这些标准，则研究项目继续进行；若未能满足标准，则应尽早结束研究。一般试验模型标准大致上有：化合物体外实验的活性强度；动物模型是否能反映人体相应的疾病状态；药物的剂量（浓度）——效应关系，等等。可定量重复的体外模型是评价化合物活性的前提。近几年来，为了规避药物开发的后期风险，一般同时进行药物的药代动力模型评价（ADME评价）、药物稳定性试验等。 三、先导化合物的发现 新药研制的第三步是先导化合物的发现。所谓先导化合物（leading compound），也称新化学实体（new chemical entity，NCE），是指通过各种途径和方法得到的具有某种生物活性或药理活性的化合物。因为目前的知识还不足以渊博到以足够的受体机制指导药物设计以使药物的合成不必使用预先已知的模型，所以，先导化合物的发现，一方面有赖于以上两步所确定的受体和模型，另一方面也成为了整个药物研发的关键步骤。一般来说，先导化合物主要有如下几个来源：对天然活性物质的挖掘、现有药物不良作用的改进以及药物合成心中间体的筛选等。目前，主要有两个获得新的先导化合物的途径。一是广泛筛选，这种毫无依据的方法在实际操作上其实是比较有

中国百强药企的新药研发思路

中国百强药企的新药研发思路 内容来源：医药经济报 导读: 制药行业的产品力主要源于创新和研发的积累和突破。除了华药、哈药、石药这样的传统大型国有制药企业，以及华润、复星这样的资本巨鳄，大部分制药企业的发展都离不开其核心品种的成功。比如复方丹参滴丸之于天士力，心血康之于地奥。 在全球范围内，近年来发展最快的制药企业如Roche、BMS、Celgene、Gilead、Biogen等，年均研发投入都不低于营销收入的15%。对比中国制药企业，虽然有所进步，但整体而言研发投入依然远低于西方水平。据CFDA南方医药经济研究所的报告，2012年制药行业的平均研发投入仅占销售收入的1.62%。相对于行业平均水平，百强企业的研发投入强度明显较高，一些以创新为核心的企业，研发投入强度达到了6%以上。这样也形成了一个良性循环：百强企业因为收入较高，可以提供较高研发投入以提升企业的产品力，产品力的提升则能带来更高的销售收入。对于中小企业而言，多数由于经费有限，研发投入不可能太高，那就必须把有限的经费用在刀刃上。借鉴百强企业的新品研发思路，无疑有利于选择合适的研发方向。不过，相比于研发投入，企业似乎更有兴趣将投入用于销售。笔者查看48家在内地上市的百强企业发现，总体来看，销售费用占营业收入的比例高达23.2%，研发投入仅占3.9%。上市企业由于信息披露较为公开，更具参考价值。根据CFDA南方医药研究所的中国制药工业百强榜，上市公司已经占据了绝大多数。因此，我们筛选出部分国内上市公司、核心业务为药品(不含原料药)、研发投入强度超过6%的百强企业。根据公开数据，梳理其新药研究进展，分析其研发思路。 海正药业 研发投入强度：14.9% 特点：以西方投入水平支持转型 海正药业曾是一家优秀的外向型原料药企。不过近年来，海正逐步向“研发营销型”转型。其2013年研发投入强度14.9%，接近西方药企水平。较高的研发投入增强了产品竞争力，2013年海正制剂业务销售额增长50%，达到15亿元。

新药研发流程

新药研发及上市项目流程 总的来说新药的研发分为两个阶段：研究和开发。这两个阶段是相继发生有互相联系的。区分两个阶段的标志是候选药物的确定，即在确定候选药物之前为研究阶段，确定之后的工作为开发阶段。 研究阶段包括四个重要环节，即靶标的确定，模型的建立，先导化合物的发现，先导化合物的优化: 1、靶标的确定：确定治疗的疾病目标和作用的环节和靶标，是创制新药的出发点，也是以后施行的各种操作的依据。 2、模型的建立：靶标选定以后，要建立生物学模型，以筛选和评价化合物的活性。 3、先导化合物的发现：所谓先导化合物，也称新化学实体，是指通过各种途径和方法得到的具有某种生物活性或药理活性的化合物。 4、先导化合物的优化：由于发现的先导化合物可能具有作用强度或特异性不高、药代动力性质不适宜、毒副作用较强或是化学或代谢上不稳定等缺陷，先导化合物一般不能直接成为药物。因此有必要对先导化合物进行优化以确定候选药物，这是新药研究的最后一步。 新药开发阶段包括四个重要环节，即临床前试验，研发中新药申请，新药申请，批准： 1、临床前试验：由制药公司进行的实验室和动物研究，以观察化合物针对目标疾病的生物活性，同时对化合物进行安全性评估。这些试验大概需要3.5年的时间。 2、研发中新药申请：在临床前试验完成后，公司要向FDA提请一份IND，之后才能开始进行药物的人体试验。

3、新药申请：通过三个阶段的临床试验，公司将分析所有的试验数据。如果数据能够成功证明药物的安全性和有效性，公司将向FDA提出新药申请。 4、批准：一旦FDA批准了一份新药申请，此种新药就可以被医师用于处方。公司必须继续向FDA提交阶段性报告，包括所有的不良反应报告和一些质量控制记录。

新药的开发流程及周期

新药的开发流程及周期Newly compiled on November 23, 2020

正好这几天在研究国内的新药研发申请审批流程，一般来说，一种新药（创新药）其大致的流程可以用下图概括： 具体来看，各个阶段其耗时也是有差异的：立项（4个月）→临床前研究（9-24个月）→CDE待批临床（大于1年）→临床试验（3-5年）→CDE待批生产（1年-n年）→批文生产转移（约6个月），尤其是重磅新药其从立项到最后获得生产批准文号，直到通过GMP认证上市销售起码要8-10年。拿金赛药业的重磅创新药聚乙二醇重组人生长激素注射液为例，从2005年获批临床，到今年1月获生产这份流程图和这篇文章给出了药物研发的成功率以及每个步骤所花费的时间。总体来看，每5种进入临床的药物中只有1种能进行所有的试验和批准过程。 新药开发阶段如下：

临床前试验：由制药公司进行的实验室和动物研究，以观察化合物针对目标疾病的生物活性，同时对化合物进行安全性评估。这些试验大概需要年的时间。 研发中新药申请（Investigational New Application, IND）：在临床前试验完成后，公司要向FDA提请一份IND，之后才能开始进行药物的人体试验。如果30天内FDA 没有发出不予批准的申明，此IND即为有效。提出的IND需包括以下内容：先期的试验结果，后续研究的方式、地点以及研究对象；化合物的化学结构；在体内的作用机制；动物研究中发现的任何毒副作用以及化合物的生产工艺。另外，IND必须得到制度审核部门（the Institutional Review Board）的审核和批准。同时，后续的临床研究需至少每年向FDA提交一份进展报告并得到准许。 临床试验，Ⅰ期：此阶段大概需要1年时间，由20～80例正常健康志愿者参加。这些试验研究了药物的安全性方面，包括安全剂量范围。此阶段的研究同时确定了药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄、以及药物的作用持续时间等项目。 临床试验，Ⅱ期：此阶段需要约100到300名志愿患者参与进行一些控制研究，以评价药物的疗效。这个阶段大约需要2年时间。 临床研究，Ⅲ期：此阶段持续约3年时间，通常需要诊所和医院的1000～300名患者参与。医师通过对病患的监测以确定疗效和不良反应。 新药申请（New Drug Application, NDA）：通过三个阶段的临床试验，公司将分析所有的试验数据。如果数据能够成功证明药物的安全性和有效性，公司将向FDA提出新药申请。新药申请必须包括公司所掌握的一切相关科学信息。典型的新药申请有10万页甚至更多。根据法律，FDA审核一份NDA的时限应该为6个月。但是几乎所有案例

新药研发基本流程

新药研发基本流程

新药研发基本流程 概述近年来，由于国家政策的支持，我国的生物医药产业正在成为发展最活跃的产业，医药研发进展可谓日新月异。鉴于药监局的监管政策在不断更新，从事医药研发的企业和人员越来越多。考虑到从事医药研发的新人的增加，有必要将新药研发的基本流程做一个简单梳理。现代药物的概念除了我们传统意义上的小分子化合物（如阿司匹林，青蒿素），还包括多肽、蛋白质和抗体，（寡）核苷酸，小分子—抗体复合物，还有疫苗。下面以传统的小分子化合物药为例，就新药（主要以1.1类创新药为例）研发从无到有，到最后上市的基本流程做一个概述。 新药的发现（Drug Discovery） 1.药物作用靶点（target）以及生物标记（biomarker）的选择与确认 早期人们对药物作用靶标认识有限，往往只知道有效，但不知如何起效。比如，百年来，人们知道阿司匹林（aspirin）具有解热、消炎、止痛、抗血栓，甚至抗癌作用。直到1971年，英国人John R. Vane 在《Nature》期刊发文才阐明了Aspirin作用机理为抑制前列腺素合成，并于1982荣获Nobel生理和医学奖。现代生物医学

的研究进展，以及人类基因图谱的建立，让人类对疾病的机理了解更加准确，为新药开发提供了明确的方向、具体的靶标。 2.先导化合物（lead compound）的确定 一旦选定了药物作用的靶标，药物化学家（medicinal chemist）首先要找到一个对该靶标有作用的化合物。这个化合物可以来自天然产物（动物、植物、海洋生物）；也可以是根据靶标的空间结构，计算机模拟设计、合成的化合物；还可以根据文献报道或以前其它项目的研究发现。比如，某一类化合物具有作用于该靶标的药理活性或副反应等等。治疗勃起障碍的药物Viagra就是由其副作用开发而成。目前我们常用的方法是跟踪国外研发机构对某一靶标的药物开发，以他们的化合物作为先导，希望设计出更优秀的化合物。3.构效关系的研究与活性化合物的筛选 围绕先导化合物，设计并合成大量新化合物，通过对所合成化合物活性数据与化合物结构的构效关系分析，进一步有效的指导后续的化合物结构优化和修饰，以期得到活性更好的化合物。 4.候选药物（candidate）的选定 通过构效关系研究，几轮优化所有筛选出来的满足基本生物活性的最优化合物，一般就选作为候选药物，进入开发。此时，从事新药发现的药物化学家工作暂告结束。

新药研发现状和医药行业发展趋势

作者：文章来源：CPhI制药在线发布时间：2014-04-30 近日，中国科学院院士、上海科学技术协会主席、上海市生物产业行业协会会长陈凯先院士在第二届中国(上海)国际及技术进出口交易会--张江药谷技术创新与国际合作论坛上针对新药研发和医药行业发展主题进行了精彩演讲。 全球新药研发现状 创新药物的研究与开发，集中体现了生命科学和微生物技术领域前沿的新成就与新突破，体现了多学科交叉的高新技术与集成。根据陈凯先院士的讲话，全球新药研发可以总结出如下特点：药物研发重心随着世界疾病谱发生变化。七八十年代主要研发重心为感染性疾病、消化系统疾病、高血压，九十年代后主要集中在高血压、糖尿病、抑郁症，而如今因为环境的恶化以及人口老龄化问题，药物研发的重心主要集中在肿瘤、慢性病和老年疾病; 整个药物市场持续增大，但是增速有所变化。美国、欧洲、日本等发达国家仍然占市场很大的份额，发展速度将趋向稳定。而以中国、印度、俄罗斯为代表的新兴市场正快速发展; 仿制药市场快速增长。随着重磅炸药专利到期的高峰到来，仿制药市场将得到极大的发展，市场份额比重预估将从2011年25%增加到2016年35%，仿制药在新兴市场中占的比重非常显著，而成熟市场中稳定在14%-18%。比如在2011年，Leva公司仍然是非专利药物市场的龙头，但是诺华正迎头赶上，很多大型医药公司纷纷转型仿制药; 学术性、技术性的研究对新药的发展起到了积极的作用。当前化学药还是市场的主导，生物技术药比重上升的非常快; 药物开发风险增加。美国药物研究中心(CMR)分析表明新开发项目的药物Ⅱ期临床实验成功率已经从28%(2006-2007年)降到18%(2008-2009年)。近年来，新药Ⅲ期临床实验和新药申报的平均成功率已经降至50%左右。失败的原因主要是安全性不好、有效性不够等问题; 研发投入持续高涨，投入产出比持续降低。预估R&D投入占销售额将从2008年的20.2%下降至2018年的16.9%。预计至2018年整个制药业的R%D投入将由2004年的879亿美元上升到1494亿美元。 由此可见，新药研发的市场格局正在慢慢发展变化，药物开发的成本正不断上升，因专利到期而失去独占市场权利的“重磅炸药”级产品，在带来很多新机遇的同时也会使市场竞争更加激烈。 全球医药行业发展趋势 审批程序多、时间长一直让药企非常头疼。对此，FDA已经加快审批程序，据陈凯先院士介绍，申办者向FDA提交会议申请，FDA接到申请后14日以内将给予答复。若同意，则书面回复具体的时间、地点等安排，申办者向FDA提交会议信息包，并确认会议议程，召开会议并记录，会议结束后

全球新药研发现状1

全球新药研发现状 世界范围内，新药研发费用正逐年增加，上市新药数量却不断减少，新药研发效率正逐年降低。经济和政治环境在很大程度上影响着跨国公司是否在某个国家投资和进行新药研发。鉴于此，各个国家也在为各自的医药产业发展制订更合适的政策。涉及的方面综述如下： 科技发展:科技发展是医药行业快速成长的强大动力。随着现代生活方式的改变，疾病发生情况也发生了显著改变，研发工作也有相应调整。生物技术、计算机技术和信息技术在医药产品研发和医药产业中的应用，带来了一些可喜的成果。 传统的研发、生产、销售模式仍将继续，而IT技术与客户管理、企业管理技术的融合将带来医疗市场的革命，将对医药营销模式产生深远影响。以高通量筛选技术为基础，综合采用计算机处理、新型分析手段、先进设备和快捷的信息技术已经使新药先导物质的发现时间大大缩短。 制药业也是研发全球化程度最高的产业之一，美国有30%的新药研发工作在境外进行，而境内进行的研发活动有49%是由外国企业开展的。跨国公司通过全球研发网络，整合各国的智力资源，能获得强大的协同效应。 药品消费的变化:全球药品消费有85%以上集中于美、欧、日等几个发达国家和地区。全球经济发展不均衡导致药品消费不均衡，这为药品市场日后增长提供了机会。随着发展中国家经济的发展，其用药水平势必随之提高，这是制药业极大的市场机遇。但是，目前，各国医疗费用多由国家、保险公司和个人共担，政府为控制医疗费用，希望推广疗效确切、价格相对便宜的非专利药物。这对制药企业来说又是一大挑战。新药研发也变得更具挑战性了。研发中心转移:政府重视程度、知识产权保护、基础设施、现有产业规模和人才资源等五大必要因素影响着新药研发工作的进行。随着新药研发成本增加，很多跨国公司把部分研发机构转向发展中国家，通常采用与当地机构合作建立研发机构的方式开展工作。此举既可以节约成本，又便于顺利打入当地市场。事实上，如今研发和技术创新日益趋于全球化的变化趋势在某些国家（如瑞典）于上世纪六七十年代便开始了。外资管理体制的自由化、外资政策中有关对外商研发活动的激励措施、允许外商股权参与、允许外商与东道国大学和科技中心合作、知识产权保护措施的强化均可促进跨国公司研发活动在海外东道国的分散化。此外，国家建立科学园区之类的政策行动也对跨国公司将其研发活动安排在国外的决策产生了积极的诱导作用。2004年7月1日，国际制药企业诺和诺德中国研发中心在北京中关村生命科学园落成，成为继罗氏制药之后又一家在中国设立全球研发中心的跨国制药企业。对于制药企业来说，研发是企业的核心，一般制药企业都不在其母国外设立研发中心。但中国的研发成本低，有大量研发人才以及患者样本，使临床试验中的样本采集非常便捷，从而极大加速试验进程。外企研发中心开展项目研究势必带来产品开发技术，并训练一批研发人员，但对国内企业来说也意味着更激烈的竞争。 药物基因组学的发展使个性化药品成为未来药物研发的重点。目前, 每个成功上市的新药至少需要8亿美元研发费用, 整个生命周期的资金投入大约需要15亿美元, 但是进人1期临床试验的产品只有10%能够上市。即使成功上市, 只有30%的商业化上市产品能够盈利。FDA 在2002年批准的新药申请中, 只有2%是NMEs,绝大多数是产品线延伸及新剂型等，按照传统的高通量筛选方法开发药物已越来越困难,而药物基因组学为药物研发带来曙光。人类基因计划(HGP)研究结果预计有10万目标药物,人类的30万个基因, 50万单核苷酸可以有无穷的组合, 从而达到治疗个体疾病的目的。在利用基因组学技术开发药物的临床前研究阶段, 跨国制药公司正投人高比例的R&D费用,这与以往小公司、科研单位从事这方面研究有明显的不同。目前重磅炸弹药品一般销售额为30-50亿美元, 但许多业内人士认为个性化药物时代将是重磅炸弹药物的结束。比较成功的个性化药物的例子是Genentech 公司的Herceptin , 年销售额超过5亿美元, 该药目标人群是年龄为25-30 岁的乳腺癌妇女。罗氏公

新药研发失败案例及风险的评估

新药研发失败案例 对制药公司来说,当一个新药开发进展到Ⅲ期临床试验阶段,如果一切数据比较令人满意,适应症又很明确,那么离最后的成功——批准上市进而获得丰厚的利润也许只有一步之遥。否则稍有差池,这些处于研发晚期阶段药物的失败将重创大型制药公司。在过去的2010年,一些大型制药公司的Ⅲ期试验失败新药令人扼腕叹息。 NO.1 Dimebon 适应症:阿尔茨海默病研发者:Medivation和辉瑞 阿尔茨海默病药物Dimebon顺利进入Ⅲ期临床试验阶段,给患者带来很大希望。辉瑞向Medivation支付高达7.25亿美元的资金,以获得Dimebon。Medivation从辉瑞获得2.25亿美元的首付款,及高达5亿美元的里程金。然而,最近两项对阿尔茨海默病和亨廷顿氏病患者的晚期试验让研究者大失所望。Dimebon对阿尔茨海默病的糟糕试验结果公布之后,Medivation的股票也随之急剧下跌。Dimebon在Ⅲ期临床试验中的失败对Medivation 本来就处于亏损的财务来说更是雪上加霜。 NO.2 Ocrelizumab 适应症:类风湿性关节炎研发者:罗氏 2009年末,Ocrelizumab看起来似乎有治疗类风湿性关节炎“重磅炸弹”级药物的潜质,不过最终还折戟于Ⅲ期阶段。几个月前,研究者发现服用Ocrelizumab的患者有死亡病例,于是罗氏终止了Ocrelizumab对类风湿性关节炎的研究。对于罗氏来说,这一意外挫折在公司的药物开发项目中实属罕见。研究者并没有对把Ocrelizumab打入冷宫,罗氏继续对这一药物治疗多发性硬化症进行研发,目前处于中期阶段。不久前,罗氏与其合作伙伴Biogen Idec得到了一些正面的数据,然而对类风湿性关节炎这一适应症来说,Ocrelizumab已寿终正寝了。NO.3 T aspoglutide 适应症:糖尿病研发者:罗氏和Ipsen 继Ocrelizumab失败之后,更让罗氏雪上加上的是糖尿病药物长效胰高血糖素样肽-1(GLP-1)Taspoglutide由于胜算不高而受到广泛质疑。就在年初,分析家认为GLP-1药物

国内新药研发发展情况分析

国内新药研发发展情况分析 经过多年的发展，国内新药研发的硬件、软件都得到了极大的提高，企业的创新意识有所提高，研发投入有所增加，大型制药企业都建立了具有一定实力的研究所；新药筛选、计算机辅助设计、现代生物技术等新技术不断应用于新药研发--所有这些进展都标志着我国新药研发水平有所提高。但是，国内新药研发也存在着一定的问题。 新药研发障碍多 企业利润水平下降，研发投入不足国际大型制药公司一般会把利润的10%～20%用于研发。而国内整个医药工业的研发投入却严重不足，1/3的企业由于亏损，更是先要解决生存问题，无力投资研发。从总体看，全国2007年投入药品研发的总资金估计还不到辉瑞公司76亿美元的1/3。 研发资源浪费严重国内的药品研发整体水平不高，研究过多地集中在几个热门品种上。大量的研发资金被浪费，研发效率低下。真正用于创新性研究的资金极其有限。 新药研制开发主体错位制药水平先进的国家，新药研发的主体是企业，大学、研究院所着重基础研究。而在我国，新药研究主要由专业院校和国家的研究院所来承担。虽然科技部明确在"十一五"期间，重点支持企业创新研究，但是要实现这个目标，仍任重道远。 业内研发心态浮躁，缺乏长远战略从2004年开始，我国每年申报的新药都有上万个，但真正的创新药物很少。由于相比创新药物，仿制药、改剂型研究投入少、风险小，而且仿制药、改剂型药也属于新药，企业可以自主定价，从而保证企业得到可观的回报，导致国内企业对此类药物研发趋之若鹜，而真正新药研发投入逐年减少。 过度仿制由于低水平重复研制过多，企业的利润空间越来越小，许多企业甚至连正常的生产都难以维持，更不用谈斥巨资进行新药研发了。企业因此越来越失去竞争能力，最终导致恶性循环。 在研发技术上和知识产权方面与发达国家相比还有很大差距我国新技术和新型制剂研究长期滞后，脂质微囊、靶向给药、缓控释等新剂型新药申报数

新药研发流程

新药研发流程 药物从最初的实验室研究到最终摆放到药柜销售平均需要花费12年的时间。进行临床前试验的5000种化合物中只有5种能进入到后续的临床试验，而仅其中的1种化合物可以得到最终的上市批准。 总的来说新药的研发分为两个阶段：研究和开发。这两个阶段是相继发生有互相联系的。区分两个阶段的标志是候选药物的确定，即在确定候选药物之前为研究阶段，确定之后的工作为开发阶段。所谓候选药物是指拟进行系统的临床前试验并进入临床研究的活性化合物。研究阶段包括四个重要环节，即靶标的确定，模型的建立，先导化合物的发现，先导化合物的优化。 一、靶标的确立 确定治疗的疾病目标和作用的环节和靶标，是创制新药的出发点，也是以后施行的各种操作的依据。药物的靶标包括酶、受体、离子通道等。作用于不同的靶标的药物在全部药物中所占的比重是不同的。以2000年为例，在全世界药物的销售总额中，酶抑制剂占32.4%，转运蛋白抑制剂占16.0%，受体激动剂占9.1%，受体拮抗剂占10.7%，作用于离子通道的药物占9.1%等等。目前，较为新兴的确认靶标的技术主要有两个。一是利用基因重组技术建立转基因动物模型或进行基因敲除以验证与特定代谢途径相关或表型的靶标。这种技术的缺陷在于，不能完全消除由敲除所带来的其他效应（例如因代偿机制的启动而导致的表型的改变等）。二是利用反义寡核苷酸技术通过抑制特定的信使RNA对蛋白质的翻译来确认新的靶标。例如嵌入小核核糖核酸（snRNA）控制基因的表达，对确证靶标有重要作用。 二、模型的确立 靶标选定以后，要建立生物学模型，以筛选和评价化合物的活性。通常要制订出筛选标准，如果化合物符合这些标准，则研究项目继续进行；若未能满足标准，则应尽早结束研究。一般试验模型标准大致上有：化合物体外实验的活性强度；动物模型是否能反映人体相应的疾病状态；药物的剂量（浓度）——效应关系，等等。可定量重复的体外模型是评价化合物活性的前提。近几年来，为了规避药物开发的后期风险，一般同时进行药物的药代动力模型评价（ADME评价）、药物稳定性试验等。

国内企业的新药研发模式

国内企业的新药研发模式 天然活性成分的发现和分离，基于生物技术的生物制品，直接购买国外小公司的产品，CRO 模式。 中国到目前为止，还没有一个真正意义上能有效进军国际市场并有主化合物/分子知识产权保护的原创新药。 可以通过几个方面来理解：其一，过去所谓的新药，是注册定义的新药，大多是模制国外已经研发出来或已上市的产品。真正意义上的新药，是在全世界都没有上市过的新药；其二，我国历史上虽然有少数几个原创新药进军国际市场，其中包括青蒿素、麻黄素和石杉碱甲等，但都没有主化合物/分子的专利保护；其三，可以从经济效益上理解。国内有些企业确实上市了有全球专利的产品，但是都未能有效地进军全球市场，在国外市场上还没有出现过年销售上一个亿美元的原创新药，离重磅炸弹十亿美元还差远了。 中国制药企业要做大做强，必须开发面对全球的专利药。从更深层次来理解，现代制药工业是专利法规和药物监管法规这些游戏规则平衡的结果。一方面，医药发明对社会带来巨大的益处。比如，抗癌药伊马替尼的发明通过专利带来的垄断为企业带来了巨大的利润，有钱的民众通过使用这个相对昂贵的专利药而延长生命，而贫穷的民众要等专利到期后，才可以用很低的价钱享受这个发明。另一方面，为了防止不良新药给公众带来危害，政府通过药监部门和药监法规控制发明/新药的上市。 目前大多数国内药企都想走与国际接轨的仿制药公司路线，因为中国药企高管们对于创新新药的发展与营利模式非常陌生，而对于看得见的cGMP厂房的投入比较有把握，更加乐于提高药品质量，从而将产品出口到欧美市场。比起发展创新新药，提高药品质量自然容易得多。目前国内企业有一窝蜂地走ANDA（向美国递交仿制药上市申请）道路的趋势。但需要提醒的是，走这条道路，5~10年后的光景也就是目前印度的光景。什么时候才达到Ranbaxy公司的水平？就算达到了又怎样？能改变制药的落后现状吗？整体看来，中国要跻身于世界制药强国之列，仿制药不是出路。大家都走印度仿制药之路，并非好事。当然，这并不是要否定走这条道理的中国企业，这些企业的存在是必要的。走发展面向全球的创新新药的道路应该是中国制药工业发展的主要方向。 最重要的是人才体系的改变。中国过去开发仿制新药的能力，其实还不是真正开发仿制药能力，因为这些药物大多数还不是真正的仿制药（Generics），我觉得可以用另外一个词来表示，就是“模制药”，因为仿制药的标准是原料、辅料和杂质都与原研药是一样的，而且杂质含量不超过千分之一。而中国过去的仿制新药，辅料可以不同，杂质含量比原研药可以高十倍。所以，开发中国的模制药，其容易的经纬空间比开发真正的仿制药要容易很多，甚至容易十倍以上。正因为这样容易，本土制药企业的研发人员其薪水远远低于销售人员，大多数研发领导，都是国内一般大学的本科或硕士研究生。在这种情形下，一个药卖得好不好，瓶颈在销售，而不是研发及研发设备。但是，研发人员毕竟是把模制新药推向了市场，他们在企业发展的历史中有不可磨灭的功劳，企业一号老总也自然地依靠他们来承担领导企业发展创新新药的重任。但是要搞创新新药，原来的那一套研发人才系统大多不胜任，这就是本土药企搞创新新药所面临的最大挑战。 WTO敦促中国转变医药研发模式 随着我国WTO的深入，越来越多的国际医药企业开始进入中国医药市场，这些国际型医药企业挟技术、资金、人才及管理上的优势，加快了在中国市场的“圈地运动”。国内医药企业面临更加激烈的市场竞争，生存与发展已经成为众多国内医药企业面临的重要课题。 药品竞争的关键是产品品质竞争，研发与创新显得至关重要，而传统的药品研发模式已经很难适应市场经济环境。 目前，国内新药的来源大致有三种途径，一是科研单位与制药企业合作，由制药企业出