缬沙坦自微乳化药物传递系统的处方筛选与体外评价

缬沙坦自微乳化药物传递系统的处方筛选与体外评价袁悦，李三鸣，王艳娇，赵明沂，刘洪卓，姚慧敏（沈阳药科大学药学院，辽宁沈阳 110016）摘要：目的选择适宜比例的油、表面活性剂和助表面活性剂，筛选缬沙坦自微乳化药物传递系统的处方并进行体外评价。方法考察了在不同油相通过绘制三元相图制剂粒径考察处方选用为油相,温80为表面活性剂, Transcutol P为助表面活性剂。所得3个处方乳化后的粒径及分布分别为(https://www.wendangku.net/doc/4619036904.html,)、(57.0±2.4)、( 86.3±1.5) nm。结论通过处方研究确定%和关键词：；；中图分类号：R943.4 文献标识码:A of self-microemulsifying drug delivery systems for Valsartan YUAN Yue, LI Sanming, WANG Yanjiao, ZHAO Mingyi, LIU Hongzhuo, YAO Huimin (School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China) ABSTRACT: OBJECTIVE In order to screen formula and to evaluate in vitro of self-microemulsifying drug delivery systems for Valsartan, the self-microemulsion formula containing Valsartan was prepared by using appropriate proportion of oil, surfactant and cosurfactant. METHODS The solubilities of Valsartan in various bases were investigated. According to the self-emulsification domains basing on the ternary phase diagrams and the mean diameter of three formulas, the optimum formula was screened initially. RESULTS The results showed that oil, surfactant and cosurfactant were ethyl oleate, Tween 80 and Transcutol P?, respectively. Droplet size and distribution of three SMEDDS formulations were (46.7±1.6)、(57.0±2.4)、(86.3±1.5) nm individually. CONCLUSION The optimized formula was 4% Valsartan, 35% oil (ethyl oleate), 45% surfactant (Tween 80) and cosurfactant (Transcutol P?). KEY WORDS: Valsartan; self-microemulsifying drug delivery systems; ternary phase diagrams; screening formula 缬沙坦是新一代非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，它可阻止血管紧张素Ⅱ所引起的血管收紧及醛固酮释放,对轻中度高血压病的降压效果显著。临床研究证实该药安全性好，降压平稳、疗效强、作用时间长，患者耐受性好，目前在全球已被广泛用于治疗高血压[1]。目前上市的缬沙坦剂型主要是胶囊剂和片剂，由于缬沙坦是脂溶性很强的药物，水中几

乎不溶，影响了药物在体内的吸收，口服给药的生物利用度。自乳化药物传递系统SEDDS）是由药物、油相、非离子型表面活性剂和助表面活性剂组成的液体或固体制剂在体内胃肠道蠕动下可自发乳化形成乳剂。粒径可进一步减小(粒径≤100 nm)此时称(SMEDDS)。SEDDS和SMEDDS在[2]。本文选用为模型药物为提高缬沙坦的生物利用度，更好的满足市场需求，拟将缬沙坦制成自乳化给药系统考察在不同油相通过绘制三元相图对制剂粒径考察最优处方并进行体外评价高效液相色谱仪（SPD-10A VP 紫外-可见检测器，LC-10AT VP高效液相色谱泵，日本岛津株式会社），ZS501-A数显恒温水浴振荡器（辽阳博大科学仪器有限公司），ESJ210-4精密电子天平（沈阳龙腾电子称量仪器公司）, 78-1A磁力加热搅拌器（杭州仪表电机厂）, XW-80A旋涡混合器（上海精科实业有限公司）。（），油酸乙酯（北京长城化学试剂厂）GTCC（上海阳嘉经贸），Labrasol?和Transcutol P?（上海卡乐康公司提供）。甲醇（山东禹王实业有限公司禹城化工厂，色谱纯），乙腈（山东禹王实业有限公司，色谱纯），磷酸和磷酸二氢钾均为分析纯，水（二次蒸馏水）。 2.1 溶解度的测定测定缬沙坦在不同油、表面活性剂和助表面活性剂中的溶解度。取过量缬沙坦细粉于10 mL具塞刻度试管中，分别加入等体积的各种油、表面活性剂及助表面活性剂，密封，涡旋混匀，于25 ± 1℃、150 r?min-1恒温水浴中机械振荡72h，达到平衡后，4000 r?min-1离心10min，取部分上清液用0.45μm微孔滤膜保温过滤，取续滤液，用甲醇适当稀释，用HPLC 法检测药物浓度，即得缬沙坦的饱和溶解度，同法操作三次，取平均值。2.2三元相图的绘制在只是相对含量变化。mg，涡漩混合均匀后，加入mL水， (37±0.5)℃，搅拌速为50 r??min-1根据( 2 min)或分层的分散系处方点为未乳化区。图中黑色区域代表自微乳化区域，灰色区域代表自乳化区域。考察含药体系时，先将％的药物加入上述油、表面活性剂及助表面活性剂的混合溶液中，待完全溶解后，再。2.3 粒径测定油、表面活性剂及助剂 r??min-1下磁力搅拌，直到自微乳化完全后，用粒径分析仪测定粒径，并作以对比。粒径测定采用马尔文Zetasizer 4，光栅角度90℃，测量温度25℃。 2.4自乳化时间量取200 mg 自乳化药液00 mL的溶出介质中，以100 r??min-1的速率在37℃下搅拌，每个处方重复操作三次色谱柱： C18柱（μm，0 × 5.0 mm）（）；流动相：mol ?L-1醋酸（55:45, V:V）；流速：1.0 mL?min-1；检测波长：2 nm；柱温：3 ℃；进

样量：20 μ。3. 结果与讨论 EDDS体系中的辅料对药物要有足够的溶解度[]。

3.1 溶解度表 1 缬沙坦在不同溶媒中的饱和溶解度 Tab.1 The saturated solubility of Valsartan in various solvents（25±1℃） Valsartan溶解度 (mg?mL-1) GTCC（中碳链三甘油酯） 6.54 Ethyl Oleate （油酸乙酯）38.94 Tween 80（）276.02 Labrasol（聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯）89.43 Transcutol P（二乙二醇单乙基醚）479.42 1,2-Propanol（1,2-丙二醇）350.41 可见，Transcutol P中的溶解度最大因此，将TranscutoP固定 3.2 三元相图的绘制为Tween80和Labrasol 为表面活性剂，绘制三元相图，进行自乳化系统图1四组研究系统的三元相图Fig. 1 Ternary phase diagram of four system 图中黑色区域代表自微乳化区域，灰色区域代表自乳化区域。从图中选择乳化区域进行研究，发现以Labrasol?为表面活性剂?组成的三元相图，自微乳的区域最大。因此，选择该系统制备自微乳化处方。为验证药物是否对三元相图的乳化行为及乳化区域有影响，将处方量药物加入上述三元相图边界点，发现药物对自乳化系统的见表2:首先将处方量的药物溶解于中，依次加入处方量的涡漩混合均匀，Tab. 2 Formulations of SMEDDS，in which the total amount of ，Tween80 and Transeutol P was g. EO (% w/w) Tween 80 (% w/w) Transeutol P (% w/w)Valsartan (mg)

A 25 45 30 40

B 35 45 20 40

C 45 45 10 40

3.3 自乳化制剂的质量评价自乳化效率指的是自乳化油溶液遇水后自发形成微乳或分散成粒径均一的精细乳滴的能力，它可作为评价SMEDDS质量的指标之一。据文献报道，自乳化效率实验可以通过分散后的粒径和自乳化的时间来评价。https://www.wendangku.net/doc/4619036904.html, 乳化后乳剂的粒径测定 C乳化后形成淡蓝色透明的微乳完全无色透明的微乳，C乳化后 https://www.wendangku.net/doc/4619036904.html, 自乳化时间的测定自乳化时间是反映自乳化系统乳化效率的一个重要指标，一般认为在2 min钟内能够迅速乳化的系统为有效的自乳化系统。考察处方在中的自乳化时间结果见表。能够2 min钟内迅速系统为有效的自乳化系统。% 缬沙坦，3% EO，% Tween 80，% Transcutol P?。参考文献 [1] 刘红梅, 刘艳程彦文等. 国产和进口缬沙坦胶囊的人体生物[J]. 中国医院药学杂志, 2001, 21 (12)724-726. [2] GursoyRN, Benita S. Self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS) for improved

oral delivery of lipophilic drugs [J]. Biomed Pharmacother, 2004, 58: 173-182. [3] Bachynsky MO, Shah NH, Patel CI, Malick AW. Factors affecting the efficiency of self-emulsifying oral delivery system [J]. Drug Dev Ind Pharm, 1997, 23(8): 809-816. [4] Subramanian N, Ray S, Ghosal SK, et a.l Formulation design of self-microemulsifying drug delivery systems for improved oral bioavailability of celecoxib [J]. Biol Pharm Bull, 2004, 27: 1993-1999. [5] 李国栋，许付. 荻术油自乳化制剂处方研究. 第二军医大学学报 [J]. 2002, 23(8): 896-898. 作者简介：袁悦（1972-），女（汉族），辽宁锦州人，副教授，从事物理药剂学和药物动力学的研究，Email: lnsyyy@https://www.wendangku.net/doc/4619036904.html, 辽宁省教育厅2008年科学技术基金项目，项目名称：缬沙坦自乳化固体制剂lnsyyy@https://www.wendangku.net/doc/4619036904.html,，Tel: 024-********,1XXXXXXXXXX 1