一种新型PEG衍生物水凝胶的温和制备方法与表征

聚乙烯醇水凝胶的制备方法及设备

1.实验 1．1试剂和仪器 (1)仪器：Alpha-Centau“FT．IR型红外光谱仪 (日本岛津)，S540—SEM型扫描电镜(日本日立)，热 分析(DT A_TG)(Du Pont 1090B型热分析仪)，紫 外一可见光谱仪(日本日立)UV-3400紫外可见分光光度计，PH孓3C型精密pH计(上海精密科学有限 公司)。 (2)试剂：壳聚糖(CS)(浙江玉环县化工厂，分 子量：1．5×105，脱乙酰度：93％)，聚乙烯醇(PVA) (佛山市化工实验厂，日本进口分装，Mw一1．o× 105)，冰乙酸(分析纯)，甲醛(37％，分析纯)，盐酸 (分析纯)，氢氧化钠(分析纯)。 1．2水凝胶的制备及其溶胀性能测试 1．2．1水凝胶的制备 取50mL圆底烧瓶，向其中加入o．5 g CS、 15mL二次水和2mL冰乙酸(3 m01／L)，搅拌均匀 后，再加入o．39 PVA，搅拌混合均匀，然后抽真空， 向其中加入2mL甲醛(37％)，室温反应24h；成胶 后，取出，切成1mm3左右的颗粒，用二次水浸泡，每 天换1次水，1周后取出；真空干燥，最后置于干燥 器中备用。

2. 实验 1．1 实验样品的制备 1．1．1 银溶胶的制备 将0．001mol／L的单宁酸和0．1mol／L的Naz COs溶液加热 至6O℃并搅拌，逐滴滴加0，001mol／L的AgNO3。当混合物颜 色逐渐加深至橙红色时，形成稳定的银溶胶。反应的关键是控 制AgNOa溶液的滴加速度和加入量。其反应机理l1]为： 6 AgNOs+ 6H52046+ 3 Na2C03— 6Ag +C76H52049+6 NaNO3+3 0 1．1．2 Ag／聚乙烯醇复合水凝胶的制备 制备浓度为1O％的PVA溶胶，将新制备的银溶胶在搅拌 的条件下加入PVA溶胶中，其混合液在室温下静置5min后倒 入模具中，放入THCD-04低温恒温槽中，采用冷冻一解冻法使之 结晶成型。每个循环的冷冻一解冻工艺见图1。按此做7个循环 制得样品，即得到Ag／PVA水凝胶。同理可制得Ag 浓度为 O％、0．125％、0．25 、0．5％ (即Ag 占PVA的质量百分比 为：O％、1．25％、2．5 和5 )的Ag／PVA复合水凝胶。将样品制成哑铃形，测试区宽度约4mm，厚度约lmm(每个样品在测试前用千分尺精确测定其宽度和厚度)。每个样品裁5个样条，结果取平均值。2．1 Ag／PVA复合水凝胶的制备 微粒由于比表面积很大和表面不饱和键较多，具有很高的 表面能，所以极易团聚_3]。如果金属微粒发生团聚，则其光、电、

温度和pH双重敏感性水凝胶的制备及表征_凌有道

第25卷第6期2008年6月精细化工 FI NE C H E M I CAL S Vo.l25,No.6 J une2008 功能材料 温度和p H双重敏感性水凝胶的制备及表征* 凌有道1,2,吕满庚1* (中国科学院广州化学研究所,广东广州510650;2.中国科学院研究生院,北京100039) 摘要:在5种不同温度下聚合交联,制备了一系列温度和p H双重敏感性聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-衣康酸)水凝胶。实验发现,15、25e得到的凝胶是透明的,45、55e得到的凝胶是白色不透明的,而在相转变温度附近(35 e)得到的凝胶则是半透明的。FT IR测定表明,它们具有相似的化学组成和结构。SE M观察证实,它们具有不 同的表面形态。测定了不同温度和p H下达到平衡时水凝胶的溶胀比,考察了水凝胶在水和强酸性溶液中的去溶胀动力学。结果表明,与15e或25e制备的水凝胶相比,45e和55e制备的水凝胶的性能有显著提高: (1)溶胀比大为增加。15e或25e制备的水凝胶在25e时溶胀比分别为6513和6811,而45e和55e制备 的水凝胶此时溶胀比分别高达10517和11011;(2)45e和55e制备的水凝胶在极端环境下对温度的变化仍具有较快的响应速率。例如在温度为60e,p H=1167的强酸条件下,45e和55e制备的水凝胶在60m in内皆可失去95%的水,而15e或25e制备的水凝胶在120m i n内只能失去42%左右的水。 关键词:N-异丙基丙烯酰胺;衣康酸;水凝胶;温度敏感性;p H敏感性;功能材料 中图分类号:TQ326.4文献标识码:A文章编号:1003-5214(2008)06-0545-06 Preparati on and Characterizati on of Te m perature and p H D ual R esponsive Hydrogels LI NG You-dao1,2,L B M an-geng1* (1.Guangzhou Institute of Che m istry,Chinese A cade my of Science,Guangzhou501650,Guangdong,China;2.Graduate S c hool of Chinese A cad e m y of Sciences,B eij i ng100039,China) Abstract:A series o f te mperature and p H dua l responsive P(N-isopropylacryla m ide-co-itacon ic) hydrogels w ere prepared at five d ifferent te m peratures.Itw as found that the gels prepared at15e and 25e w ere transparen,t ge ls prepared at45e and55e were opaque,wh ile ge ls prepared near t h e phase transiti o n te mperature(35e)w ere se m-i transl u cen.t The che m ica l co m positions and structures of these hydroge ls w ere si m ilar to each other,as m easured by FTI R.The surface m orpho log ies of these hydrogels w ere qu ite d ifferen,t as observed by SE M.The equ ili b ri u m s w e lling rati o s o f the hydroge ls w ere m easured a t different te mperatures and p H val u es.Further m ore,the des w elli n g k i n etics o f t h e hydrogels w as also studied i n d istilled w ater and strong acid m edia.The result i n d icated that i n co m parison w it h ge ls prepared at15e and25e,the hydr ogels prepared at45e and55e had follo w i n g i m proved properties.(1)H igher s w e lli n g ratios.A t25e,the equ ilibr i u m sw elli n g ratios of gels prepared at15e and25e w ere6513and6813,whereas those o f ge ls prepared at45e and55 e w ere as high as10517and11011respectively.(2)G els prepared at45e and55e still exhibited fast des w e lli n g behav i o rs even at ex tre m e cond iti o ns,for exa m ple,at60e in p H1167buffers, *收稿日期:2008-01-04;定用日期:2008-02-11 基金项目:中国科学院/百人计划0资助项目 作者简介:凌有道(1981-),男,安徽省庐江县人,博士研究生,师从吕满庚研究员,主要从事多重敏感性水凝胶的合成与研究,电话:020 -85231293,E-m ai:l x m an@gi https://www.wendangku.net/doc/5013707417.html,。 联系人:吕满庚(1963-),男,博士,研究员,博士生导师,从事智能高分子材料的合成与研究,电话:020-********;E-m ai:l m glu@gic. https://www.wendangku.net/doc/5013707417.html,。

【CN110054784A】一种自愈合水凝胶的制备方法【专利】

(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910238165.5 (22)申请日 2019.03.27 (71)申请人 福建师范大学 地址 350108 福建省福州市闽侯县上街镇 大学城福建师大科技处 (72)发明人 陈钦慧　陈佳文　刘海清　郭莹　 戎宇鑫　刘清泉　王锦明　 (74)专利代理机构 福州君诚知识产权代理有限 公司 35211 代理人 戴雨君 (51)Int.Cl. C08J 3/075(2006.01) C08F 283/00(2006.01) C08F 222/38(2006.01) C08F 220/06(2006.01) C08G 73/06(2006.01)C08L 51/08(2006.01) (54)发明名称 一种自愈合水凝胶的制备方法 (57)摘要 本发明涉及一种自愈合水凝胶的制备方法， 属于生物医用高分子材料技术领域。该制备方法 是将多巴胺加入到碱性溶液中使多巴胺自聚合 形成多巴胺预聚体。然后，将N ,N '-亚甲基双丙烯 酰胺、过硫酸铵、丙烯酸、N ,N ,N ',N '-四甲基乙二 胺加入其中，使其自由基聚合形成水凝胶。与现 有技术相比，本发明制备的自愈合水凝胶，操作 简单、条件易于控制、可工业化生产、反应条件温 和、低成本。可根据实际情况需要，制备出具有不 同粘附特性及拉伸性能的水凝胶。权利要求书1页 说明书3页 附图3页CN 110054784 A 2019.07.26 C N 110054784 A

1.一种自愈合水凝胶的制备方法，其特征是，包括如下步骤： 1)反应物组份配比： 2)制备方法 首先，将多巴胺加入到碱性溶液中，在室温下搅拌溶解，并使多巴胺自聚合形成多巴胺预聚体，然后将N ,N '-亚甲基双丙烯酰胺、过硫酸铵、丙烯酸、N ,N ,N ',N '-四甲基乙二胺加入其中，使其自由基聚合形成水凝胶。 2.根据权利要求1所述的一种自愈合水凝胶的制备方法，其特征是所述的多巴胺自聚合，自聚合时间为3～60min。 3.根据权利要求1所述的一种自愈合水凝胶的制备方法，其特征是所述的自由基聚合，其温度为15～100℃，聚合时间为10min～120h。 4.根据权利要求1所述的一种自愈合水凝胶的制备方法，其特征是碱性溶液的pH＝8～14。 权　利　要　求　书1/1页2CN 110054784 A

探究水凝胶材料的制备方法

龙源期刊网 https://www.wendangku.net/doc/5013707417.html, 探究水凝胶材料的制备方法 作者：张晓春刘嘉豪梁飞 来源：《中国化工贸易·上旬刊》2018年第04期 摘要：水凝胶是一类兼具应用价值和经济效益的新型功能高分子材料，由于其具有良好 的生物相容性和亲水性，在生物医学领域有着广泛的应用。重点研究物理水凝胶和化学水凝胶的制备方法，为环境敏感水凝胶提供研究基础。环境敏感型水凝胶因为这种特殊的性质，被广泛应用在药物控制释放材料、传感器、形状记忆材料等，使得智能水凝胶在生物医药、仿生工程等领域拥有广泛的前景。 关键词：水凝胶；制备方法；环境敏感 水凝胶是指具有三维网络结构的水溶性高分子中引入一部分疏水基团和亲水残基，亲水残基与水分子结合，将水分子连接在网状内部，而疏水残基遇水膨胀的交联聚合物，水凝胶可以吸收自身重量的上千倍的水，且仅溶胀不溶解。由于水凝胶具有良好的生物相容性和亲水性，形态柔软类似生物体组织，目前在生物医学领域，如药物控释、细胞的固定化载体、生物分子、组织工程和传输体系等，有着广泛的应用。根据水凝胶的网络的交联方式，可分为物理凝胶和化学凝胶。 1 水凝胶材料的制备 1.1 物理凝胶的制备 物理凝胶通过物理作用如氢键、静电作用、链的缠绕等分别或者共同形成的。制备物理凝胶通常采用下列几种方法： ①缔合交联。两亲性高分子聚合物是指具有不同极性链段的高分子，具有表面活性，可以通过疏水相互作用等在水中自组装形成水凝胶及胶束等有序结构，接枝共聚物有丙烯酸接枝聚N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAM）、改性淀粉接枝聚乙烯醇（PVA）等，多嵌段共聚物有左旋聚乳酸（PLLA）和PEO的三嵌段共聚物（PLLA-PEO-PLLA）、聚环氧丙烷（PPO）和PEO的共聚物（PEO-PPO-PEO）、聚乙二醇（PEG）和聚乳酸/轻基乙酸（PLGA）的共聚物（PEG-PLGA-PEG）、聚氨醋（PU）和PAA的共聚物等。 ②离子交联。向带有中正电荷的高分子或者负电荷的高分子中加入交联剂就可以得到由离子交联而形成的水凝胶，离子桥的形成使高分子链连结成一个三维网络，如海藻酸可在Ca+存在下交联形成开放的三维网状结构。 ③氢键和疏水相互作用。纤维素、壳聚糖等可以通过氢键交联作用而形成凝胶。例如，室温下的纤维素可以溶解于尿素和NaOH的混合溶液中，纤维素分子与混合溶液分子之间形成的

PVA水凝胶的制备及研究综述

PVA水凝胶的制备与研究 关键词：PVA水凝胶制备研究表征应用 摘要：简要评述了聚乙烯醇水凝胶的制备方法,评述了PV A水凝胶的研究现状与前景展望，详细介绍了本课题传统PV A水凝胶及温敏性凝胶的制备测试方法，总结了凝胶的应用，并展望了未来PV A水凝胶的发展趋势。 高分子凝胶是基础研究以及技术领域的一种重要材料。凝胶是指溶胀了的高分子聚合物相互联结，形成三维空间网状结构，又在网状结构的空隙中填充了液体介质的分散体系。近几年，高分子水性凝胶（又被称为水凝胶）的研究获得了极大的重视。水凝胶是一种网络结构中含有大量水而不溶于水的高分子聚合物，具有良好的柔软性、弹性、储液能力和生物相容性，在生物医学和生物工程中具有广泛的用途。 常见的水凝胶有聚酰胺水凝胶、聚乙烯醇水凝胶、聚N-异丙基丙烯酰胺温敏性水凝胶等。本课题主要针对于PV A水凝胶。 1 PV A水凝胶的制备 PV A水凝胶的制备按照交联的方法可分为化学交联和物理交联。化学交联又分辐射交联和化学试剂交联两大类。辐射交联主要利用电子束、γ射线、紫外线等直接辐射PV A溶液，使得PV A分子问通过产生自由基而交联在一起。化学试剂交联则是采用化学交联剂使得PV A分子间发生化学交联而形成凝胶，常用的交联剂有醛类、硼酸、环氧氯丙烷以及可以与PV A通过配位络台形成凝胶的重金属盐等等。物理交联主要是反复冷冻解冻法。 1.1 物理交联法 通过物理交联法制备聚乙烯醇水凝胶，报道中最多的是使用“冷冻-熔融法”和“冻结-部分脱水法”两种方法。 反复冻融法是将一定浓度的PV A水溶液在-10~-40℃冷冻1d左右，再在25℃条

件下解冻1~3h，即形成物理交联的PV A水凝胶。将其反复冷冻、解冻几次后，就可以使其一些物理性能和机械性能等有很大的改善。冷冻使水溶液中的PV A的分子链在某一时刻的运动状态“冻结”下来，接触着的分子链可以发生相互作用及链缠结，通过范德华力和氢键等的物理作用紧密结合，在某一微区不在分开，成为“缠结点”。重新冻结时又有新的有序微区形成，这些微区称为“物理交联点”。用冷冻-解冻的办法可以促进分子运动，重新排列，通过分子链的折叠获得具有半结晶或者结晶结构的水凝胶。其示意图如下所示： 冻结-部分脱水法是将PV A水溶液冷冻后置于真空下脱去10％~20％的水，所得到的水凝胶的结构与性能类似于反复冻结法。 物理交联法形成的PVA水凝胶其共同点是分子链间通过氢键和微晶区形成 三维网络，即物理交联点，这些交联点随温度等外界条件的变化而变化。例如将

实验高分子敏感凝胶的制备与表征

高分子敏感凝胶的制备与表征一．目的与要求 针对制备高分子敏感性凝胶的要求，自行选择对环境变化（如pH、温度等）可具有响应性的单体或对聚合物进行改性，并选择简单可行的聚合反应方法，独立或在参考文献的基础上设计反应配方，进行系列的合成。对得到的高分子凝胶进行必要的表征，考察其对环境变化的响应性高低，找出影响响应性的主要因素。通过综合实验的训练，掌握交联反应的方法与原理，能根据实验的要求进行正确的表征，在动手能力和解决问题能力方面有较大的提高，为毕业论文（设计）作好准备。 二．原理 建议采用自由基聚合反应原理，详细内容参考教材《高分子化学》。 高分子凝胶，即三维高分子网络与溶剂组成的体系。水凝胶是一类特殊的亲水性高分子交联网络，它在水中能极好地溶胀而不溶于水。敏感性水凝胶能感知外界环境的微小变化（如温度、pH值、离子强度、光强度、电场强度及磁场强度等），并能产生相应的物理结构及化学性质的变化甚至突变的一类水凝胶，其性质决定于单体、交联剂以及聚合的工艺条件，且与溶胀条件有关。它的突出特点是响应过程中有显著的溶胀度变化。在众多合成凝胶中，聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPA)水凝胶是一类典型的温敏性智能物质。1968年首次报道了PNIPA 在32℃左右存在临界相转变，这一相转变温度被称为低

临界溶解温度（Low Critical Solution Temperature，LCST）。PNIPA 水凝胶结构中同时具有亲水性和疏水性基团，在32℃左右的温度条件下就可以发生可逆的非连续体积相转变(Volume Phase Transition，VPT)。PNIPA水凝胶的这种特殊的溶胀性能已被用于药物的控制释放、酶反应控制等领域。 传统方法合成的PNIPA水凝胶响应速率较慢，考虑到某些特殊领域的应用，可考虑加入致孔剂，如二氧化硅颗粒、线性聚乙二醇。经自由基聚合制备PNIPA凝胶/致孔剂复合体，对所得凝胶基体进行充分处理，使致孔剂完全溶解，该方法简单易操作，无需其它复杂的处理手段即可得到多孔PNIPA凝胶。 PNIPA水凝胶单一的温度响应性可能限制它在生物传感器、微机械等方面的应用。可考虑引入-COOH、-NH2等易离子化的基团，使共聚凝胶同时具有温度及pH值双重敏感性。同时可考虑加入致孔剂，通过自由基聚合制备单体配比不同的一系列P(NIPA-co-AA)共聚凝胶复合体，并经充分的处理，得到具有多孔结构的共聚凝胶。 三．可能使用的试剂和仪器 N-异丙基丙烯酰胺(NIPA)；丙烯酸(AA)；偶氮二异丁腈(AIBN；N,N’-亚甲基双丙烯酰胺(BIS-A) pH缓冲液：标准pH缓冲剂(4、7、9) ；二氧化硅颗粒；不同分子量的PEG；无水乙醇(EtOH)； 氯化钠(NaCl)；氢氟酸(HF)；氮气；去离子水等。

水凝胶简介

水凝胶简介 水凝胶是一种具有亲水性的三维网状交联结构的高分子网络体系。水凝胶性质柔软，能保持一定的形状，能吸收大量的水，具有良好的生物相容性和生物降解性。自从20世纪50年代由Wichterle等首次报道后，就被广泛地应用于组织工程、药物输送、3D细胞培养等医药学领域。[1] 水凝胶根据交联方式不同，分为物理交联水凝胶和化学交联水凝胶。物理凝胶是指通过静电力、氢键、疏水相互作用等分子间作用力交联形成的水凝胶。这种水凝胶力学强度低，温度升高会转变成溶胶。化学交联水凝胶是指通过共价键将聚合物交联成网络的凝胶。其中，共价键通过“点击”反应生成，比如硫醇-烯/炔加成、硫醇-环氧反应、叠氮-炔环加成、席夫碱反应、环氧-胺反应、硫醇-二硫化物交换反应等。GaoLilong等在生理条件下将N,N-二甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸缩水甘油酯和聚低聚乙二醇巯基丁二酸通过巯基-环氧“点击”反应制备得到可注射水凝胶。[2]和物理凝胶相比，化学交联水凝胶稳定性较好，力学性能优异。根据来源不同，水凝胶又可分为天然水凝胶和合成水凝胶。天然水凝胶包括琼脂、壳聚糖、胶原、明胶等，它们大都通过氢键交联形成。合成水凝胶包括聚乙二醇、丙烯酸及其衍生物类（聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，聚丙烯酰胺，聚N-聚代丙烯酰胺等）。和合成水凝胶相比，天然水凝胶生物相容性较好，环境敏感性好，价格低廉，但稳定性较差。目前，有学者将天然高分子和合成高分子交联制备杂化水凝胶。比如，Lei Wang等将壳聚糖和聚异丙基丙烯酰胺交联得到热敏性杂化水凝胶用于体内药物输送，并利用近红外光引发药物释放。[3]水凝胶凭借良好的生物相容性广泛地应用于药物输送、组织再生等医药学领域。药物可以通过化学接枝和包埋等方式实现负载。负载药物的水凝胶通过移植或注射进入生物体内，然后在体内逐渐降解实现药物的缓慢释放。为了更好地实现药物的输送和释放，智能水凝胶应运而生，所谓智能水凝胶，是指能够对外界环境的变化，比如pH、温度等做出反应的水凝胶，从而实现药物的可控释放。其中，温度响应水凝胶有聚（N-异丙基丙烯酰胺）基水凝胶、泊洛沙姆等，pH响应水凝胶有聚（甲基丙烯酸二甲氨基乙酯）基水凝胶、聚（乙酸烯丙酯）基水凝胶、腙键交联型水凝胶等。M. Ghorbanloo等制备得到pH响应的水凝胶，在酸性条件下，由于氢键的存在药物被紧紧包裹在水凝胶中，而在碱性条件下，氢离子电离，羧酸根之间的静电排斥使得水凝胶扩张，体积变大，药物得以释放。[4]Yi Chen等合成2-(二甲氨基)甲基丙烯酸乙酯和羧甲基壳聚糖水凝胶，实验发现，在酸性条件下，可以更好地实

王亚敏谈创新药药学审评技术要求

王亚敏谈创新药药学审评技术要求 本文根据药品审评中心化药药学一部王亚敏副部长，在6月23日中国新药杂志主办的《2018中国创新药高峰论坛》上的演讲报告“创新药药学审评技术要求”整理而成。未经报告人审核。 新药药学审评的基本考虑 新药药学研究随着研究进展不断深入，在不同研究阶段有不同的研究目的。提供的药学研究资料要根据药物自身的特性、给药途径、IND试验是否涉及特殊人群，以及临床研究阶段的不同，提供不一样的研究信息。 IND药学研究信息应重点关注临床试验中和受试者安全性相关的部分，这是审评最基本的考虑点。比如IND临床批件会提到“临床试验样品的杂质水平不得超出临床前动物安全性试验所支持的杂质水平”，这体现了保护受试者安全性的基本考虑。 对于注射给药、眼用或吸入的药品，若为无菌状态，其IND申请可能比口服药品要提供更多的关于无菌生产保证方面的说明。对于应用新技术或复杂技术（发酵、提取、合成多肽、合成小分子核酸）或者一些药械组合产品的IND，要比简单的化学药提供更多药学方面的信息。Ⅲ期临床的研究周期较长、受试者较多、临床样品需求量较大，同时伴随研究进展获得的药学信息也逐渐丰富，所需提供的药学研究信息的广度和深度会比申报I期的时候要求更多。

新药药学审评的技术要求 总局在今年1月份发布了《新药I期临床试验申请技术指南》。该指南主要参考FDA 1995年和2017年发布的INDⅠ期、Ⅱ期、Ⅲ期CMC 的技术要求，更多的参考了2017年的技术指南。总局今年3月份发布了《创新药（化学药）Ⅲ期临床试验药学研究信息指南》。对进入Ⅲ期临床试验药学研究信息的一般要求给了明确的技术性文件，也主要参考了FDA 2003年发布针对Ⅱ期、Ⅲ期和2017年发布的IND CMC文件的一些技术要求。 《创新药（化学药）Ⅲ期临床试验药学研究信息指南》的主要作用是：1）对于研究者，明确新药进行Ⅲ期临床试验时其CMC方面应做到什么深度，该文件可以提供一个比较可靠的参考。2）Ⅱ期进入Ⅲ期临床试验，不仅是临床专业，也是药学专业非常重要的沟通、交流和风险控制的节点。在此节点，药学部分会要求跟审评人开沟通交流会，讨论Ⅲ期临床的很多关键问题。此时申请人也应对照Ⅲ期临床药学研究信息指南，看自己的研究是否做好进入Ⅲ期临床的CMC准备。 新药I期临床试验申请CMC的要求 《新药I期临床试验申请技术指南》中，对工艺或质量控制的要求根据临床阶段的不同做不同的要求。

创新药(化学药)临床试验期间药学变更技术指导原则

附件 一、概述 创新药药学研究具有渐进性、阶段性和不确定性特点，其研究的广度和深度伴随临床试验的进展不断推进。常规开发模式下，原料药的研发进程领先于制剂，通常遵循以下规律： 对于原料药而言，早期临床试验阶段合成路线和工艺相对不成熟，对原料药理化特性和杂质行为等关键质量属性了解有限，仅基于临床前安全性试验和相对有限的制备经验，建立了初步的质量控制策略和适应其开发阶段的较宽泛的质量标准。伴随着临床试验的推进和对关键质量属性的深入理解，基于放大生产、提高质量、完善质量控制等的需要，不断优化工艺路线、深入研究杂质行为、加强对关键理化特性的认识及其对制剂潜在影响的研究，并结合多批次的生产经验调整质量控制策略。在关键临床试验阶段确定拟商业化合成路线和工艺，基于系统的质量风险评估，确定关键工艺步骤和关键工艺参数范围，制定合理的过程控制和中间体控

制，基于历史批次（尤其是安全性试验批次、关键临床试验批次）生产信息、质量特性、稳定性研究结果等，完善原料药质量标准、包装、贮藏条件和有效期/复验期等。 对于制剂而言，在早期临床试验阶段，基于对药物自身的理化特性、安全性和有效性的有限了解，通常会选择处方工艺相对简单的制剂形式（如口服溶液剂、原辅料混粉直接灌装的胶囊剂等）进行开发，基于临床前安全性试验和相对有限的制备经验，建立适应其开发阶段的较宽泛的质量标准，基于有限的稳定性、相容性（如有必要）、配伍（如有必要）研究信息初步确定了制剂的包装、贮藏条件和临床用法。后续伴随临床试验的推进，获得了初步的人体数据，对于药物自身特性和体内行为有了一定的认识，并初步积累了生产经验，在此基础上优化剂型、规格和处方工艺，加强制剂处方工艺和降解杂质研究，根据已有的认知和信息完善质量控制。在关键临床试验阶段，基于较充分的人体安全性和有效性信息、生产信息，确定拟商业化剂型、规格和处方工艺，进行系统的质量风险评估，确定关键工艺步骤和关键工艺参数，制定合理的过程控制和中间体控制，基于历史批次（尤其是安全性试验批次、关键临床试验批次）信息和稳定性、相容性、配伍研究结果，完善制剂质量标准、包装、贮藏条件、有效期和临床用法等。

水凝胶的制备及其研究进展

水凝胶的制备及其应用进展 摘要水凝胶是一类具有广泛应用的聚合物材料，它在水中能够吸收大量水分而溶胀，并在溶胀之后能够继续保持其原有结构而不被溶解。由于其特殊的结构和性能，水凝胶自人们发现以来，一直被人们广为研究。本文综述了近些年国内外在水凝胶制备和在生物医药、环境保护等方面的一些研究进展，并对水凝胶的应用前景做了一些展望。 关键词水凝胶药物释放壳聚糖染料吸附 凝胶按照分散相介质的不同而分为水凝胶(hydro-gel)、醇凝胶(alcogel)和气凝胶(aerogel)等。水凝胶的分散相介质是水,它是由水溶性分子经过交联后形成的,能够在水中溶胀并且保持大量水分而不溶解的胶态物质。它在水中能够吸收大量的水分显著溶胀，并在显著溶胀之后能够继续保持其原有结构而不被溶解。[1]正因为水凝胶的这种特性，水凝胶能够对外界环境，如温度、pH、电场、磁场等条件变化做出响应。近年来，对水凝胶的研究逐渐深入。水凝胶的应用也越来越广泛，不仅在载药缓释、环境保护方面有很大用途，而且在喷墨打印等方面也有越来越大的作用。 一、水凝胶的制备 （一）PVA水凝胶的制备 上世纪50年代,日本科学家曾根康夫最早注意到聚乙烯醇(PVA)水溶液的凝胶化现象。由于PVA水凝胶除了具备一般水凝胶的性能外,具有毒性低、机械性能优良(高弹性模量和高机械强度)、高吸水量和生物相容性好等优点,因而倍受青睐。PVA水凝胶在生物医学和工业方面的用途非常广泛[2]。 龚桂胜，钟玉鹏[3]等人利用冷冻-解冻法制备了不同类型高浓度聚乙烯醇（PVA）水凝胶，研究了PVA水凝胶的溶胀率、拉伸强度和流变特性。他们发现不同类型的高浓度 PVA 水凝胶的力学性能相差较大，高分子量的 PVA 水凝胶的拉伸强度较低；这与低浓度的水凝胶相反。徐冰函[4]首先制备PVA水凝胶，再以PVA 水凝胶作为载体利用反复冷冻的方法成功制备含有二甲基砜的PVA水凝胶。实验制备的MSM/PVA水凝胶具有优良的理化性能，并且可以用于人工敷料的制备。同时研究发现，二甲基矾在PVA水凝胶内缓慢释放,24h后释放量可达55%以上。体外细胞实验证明MSM/PVA水凝胶对细胞无毒副作用,对细胞增殖具有促进作用,其中以1%MSM用VA对细胞的增殖能力最强。

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创新药物研发中的CMC要求学习笔记 一、背景 1、2015 年 11 月 11 日原食药监局发布2015 年第 230 号文指出： 第三条、优化临床试验申请的审评审批 对新药的临床试验申请，实行一次性批准，不再采取分期申报、分期审评审 批的方式；审评时重点审查临床试验方案的科学性和对安全性风险的控制，保障受试者的安全。加强临床试验申请前及过程中审评人员与申请人的沟通交流，及时 解决注册申请和临床试验过程中的问题。申请人需按要求及时补报最新研究资料。 在Ⅰ期、Ⅱ期临床试验完成后，申请人应及时提交试验结果及下一期临床试验方案。未发现安全性问题的，可在与药审中心沟通后转入下一期临床试验。申请人应如实报告临床试验中发生的严重不良事件，按时提交研究年度报告；对不能控制临床试验安全性风险的，应立即停止临床试验。药审中心与申请人当面沟通，应当场形成会议纪要列明议定事项。 并将创新药物申请纳入优先审评之中。 2、2016 年 6 月，国家食药监总局发布《药物研发与技术审评技术沟通交流管理 办法（试行）》，并于2018 年 3 月发布修改稿向公众征求意见： 办法指出，创新药物可以在临床各期试验前提交Ⅱ类会议申请，即临床试验 申请前（Ⅰ期临床前）、Ⅱ期结束/Ⅲ期临床试验前以及提交上市申请前提交会 议申请。 3、2018 年 7 月 27 日，国家药监局发布 2018 年第 50 号文，就沟通交流会给出了 具体安排，并强调了开展Ⅱ期结束 / Ⅲ期临床试验前沟通交流会的重要性。 （十一）对于技术指南明确、药物临床试验有成熟研究经验，申请人能够保障申 报资料质量的，或国际同步研发的国际多中心临床试验申请，在监管体系完善的 国家和地区已经获准实施临床试验的，申请人可不经沟通交流直接提出临床试验申请。 （十二）已获准开展新药临床试验的，在完成Ⅰ期、Ⅱ期临床试验后、开展Ⅲ期临 床试验之前，申请人应向药审中心提出沟通交流会议申请，就包括Ⅲ期临床试验 方案设计在内的关键技术问题与药审中心进行讨论。申请人也可在临床研发不

水凝胶的合成、性质及应用.

大学化学第16卷第5期2001年10月知识介绍 水凝胶的合成、性质及应用 翟茂林哈鸿飞 (北京大学技术物理系北京100871 摘要本文介绍了水凝胶的制备方法、性质、影响其性质的主要因素及其在日用、工农业和医 用领域的应用。 水凝胶可定义为在水中能够溶胀并保持大量水分而又不能溶解的交联聚合物。亲水的小图1 水凝胶网络示意图a 、b 表示内部4功能和3功能链联结点分子能够在水凝胶中扩散。水凝胶的网络结构如 图1所示。水凝胶具有良好的生物相容性,自20

世纪40年代以来,有关水凝胶的合成、理化性质 以及在生物化学、医学等领域中的应用研究十分活跃[1]。 水凝胶有各种分类方法,根据水凝胶网络键 合的不同,可分为物理凝胶和化学凝胶。物理凝 胶是通过物理作用力如静电作用、氢键、链的缠绕等形成的,这种凝胶是非永久性的,通过加热凝胶 可转变为溶液,所以也被称为假凝胶或热可逆凝胶。许多天然高分子在常温下呈稳定的凝胶态,

如k 型角叉菜胶、琼脂等[2];在合成聚合物中,聚 乙烯醇(PVA是一典型的例子,经过冰冻融化处理,可得到在60 以下稳定的水凝胶[3]。化学凝胶是由化学键交联形成的三维网络聚合物,是永久性的,又称为真凝胶。 根据水凝胶大小形状的不同,有宏观凝胶与微观凝胶(微球之分,根据形状的不同宏观凝胶又可分为柱状、多孔海绵状、纤维状、膜状、球状等,目前制备的微球有微米级及纳米级之分。根据水凝胶对外界刺激的响应情况可分为传统的水凝胶和环境敏感的水凝胶两大类。传统的水凝胶对环境的变化如温度或pH 等的变化不敏感,而环境敏感的水凝胶[4,5] 是指自身能感知外界环境(如温度、pH 、光、电、压力等微小的变化或刺激,并能产生相应的物理结构和化学性质变化甚至突变的一类高分子凝胶。此类凝胶的突出特点是在对环境的响应过程中其溶胀行为有显著的变化,利用这种刺激响应特性可将其用做传感器、控释开关等,这是1985年以来研究者最感兴趣的课题之一。 根据合成材料的不同,水凝胶又分为合成高分子水凝胶和天然高分子水凝胶。天然高分子由于具有更好的生物相容性、对环境的敏感性以及丰富的来源、低廉的价格,因而正在引起 越来越多学者的重视。但是天然高分子材料稳定性较差,易降解,近几年不少学者开始了天然高分子与合成高分子共混合成水凝胶的研究工作[6,7],这将是今后的一大重要课题。 此外,人们对具有以下性质的水凝胶特别感兴趣:(1能够在体内环境被分解的水凝胶,如在体内的弱碱性条件下可被融蚀的水凝胶[8],能够被酶分解的水凝胶[9];(2能以离子交换形式释放蛋白质的水凝胶[10];(3具有记忆的水凝胶[11]等。 1 水凝胶的制备 1.1 单体聚合并交联

加强医院药学管理创新医院药学服务

加强医院药学管理创新医院药学服务 随着医药药学的不断发展以及药学体系的不断完善，服务优质、用药安全成为了医院药学管理工作的重点，加强医院药学管理也是维护医院利益、保障患者权益的关键。本文基于当前医院药学管理现状和发展方向，提出了与医院药学管理改进方向和创新药学服务有关的合理化建议，以期为相关工作的开展提供指导。 标签：药学管理；药学服务；发展方向；创新途径 近年来，国家大力扶持医疗事业的发展，医院越来越重视自身管理水平的提升，人们的健康意识和维权意识也逐渐得到增强，这对医院药学管理工作提出了更高的要求，在此背景下，药学管理职能的转变、服务内容的拓展成为各大医院关注的重点，加强医院药学管理，创新医院药学服务，对医院现代化建设和可持续发展具有重要的现实意义。 1 医院药学管理现状及发展方向 医院药学关系到医院和患者双方的利益，通过医、药、护三方面的通力合作，才能提高医院医学管理的整理水平以及医疗服务质量，这就要求在药品使用和药学管理中必须以患者为中心、以安全用药和服务优质为基本要求。近年来，新药的大量研发和在临床上的广泛应用也使得医源性疾病问题越来越突出，这主要是由管理制度不健全、用药知识不足等原因引起，该类问题具有可控性特点，通过加强药品监督管理、改变药师知识结构、加强临床用药指导等，能够提高用药的合理性和安全性[1]。随着我国医疗卫生体制改革的进一步深入，医院药学部门转型也已迫在眉睫，药学与临床结合越来越紧密，药学部门除了要保障药品供应外，还应提高自身服务水平，对药师职能转变也提出了新的要求，在实际工作中应重视将药学知识向临床渗透，提供药学技术服务，更好地服务于临床，保障混着的用药安全[2]。 2 医院药学管理改进方向和药学服务创新途径 2.1药学管理改进方向医院药学管理包括药化、药理、药检、药剂等内容，更多关注的是药品的研制、配伍、性质及质量控制，因与临床结合不够密切，甚至出现脱节的情况，以往药学管理并不重视药物的临床应用，使药学的可持续发展受到阻碍，弱化了药学的服务性，因此，加强医院药学管理，首先应与临床应用相结合，实施系统化管理战略和技术服务策略，形成以学科建设为中心、临床药学为核心的医院药学管理体系，更加注重学科建设和人才培养，具体从以下三个方面入手：①开发药学信息管理系统软件，推进医院药学管理的信息化，医疗活动的开展以药物治疗为基础，对药品进行科学管理，为医疗活动提供准确、有效的药学信息；②加强管理制度建设，完善医院药品供应保障体系，药学管理应保持自身的独立性，将药学部门从药品购销管理中剥离出来，由医院高层直接管理，通过完善各项管理制度和监督机制，实现医院药品供应保障体系规范化、集

创新药物研发中的CMC要求学习笔记

创新药物研发中的CMC要求学习笔记 一、背景 1、2015年11月11日原食药监局发布2015年第230号文指出： 第三条、优化临床试验申请的审评审批 对新药的临床试验申请，实行一次性批准，不再采取分期申报、分期审评审批的方式；审评时重点审查临床试验方案的科学性和对安全性风险的控制，保障受试者的安全。加强临床试验申请前及过程中审评人员与申请人的沟通交流，及时解决注册申请和临床试验过程中的问题。申请人需按要求及时补报最新研究资料。在Ⅰ期、Ⅱ期临床试验完成后，申请人应及时提交试验结果及下一期临床试验方案。未发现安全性问题的，可在与药审中心沟通后转入下一期临床试验。申请人应如实报告临床试验中发生的严重不良事件，按时提交研究年度报告；对不能控制临床试验安全性风险的，应立即停止临床试验。药审中心与申请人当面沟通，应当场形成会议纪要列明议定事项。 并将创新药物申请纳入优先审评之中。 2、2016年6月，国家食药监总局发布《药物研发与技术审评技术沟通交流管理办法（试行）》，并于2018年3月发布修改稿向公众征求意见：办法指出，创新药物可以在临床各期试验前提交Ⅱ类会议申请，即临床试验申请前（Ⅰ期临床前）、Ⅱ期结束/Ⅲ期临床试验前以及提交上市申请前提交会议申请。 3、2018年7月27日，国家药监局发布2018年第50号文，就沟通交流会给出了具体安排，并强调了开展Ⅱ期结束/Ⅲ期临床试验前沟通交流会的重要性。（十一）对于技术指南明确、药物临床试验有成熟研究经验，申请人能够保障申报资料质量的，或国际同步研发的国际多中心临床试验申请，在监管体系完善的国家和地区已经获准实施临床试验的，申请人可不经沟通交流直接提出临床试验申请。 （十二）已获准开展新药临床试验的，在完成Ⅰ期、Ⅱ期临床试验后、开展Ⅲ期临床试验之前，申请人应向药审中心提出沟通交流会议申请，就包括Ⅲ期临床试验方案设计在内的关键技术问题与药审中心进行讨论。申请人也可在临床研发不

创新药(化学药)Ⅲ期临床试验药学研究信息指南

附件 创新药（化学药）Ⅲ期临床试验 药学研究信息指南 创新药药学研究随着研发进展的不断深入，在不同阶段有着不同的研究目的。在创新药临床研究期间，提供的药学研究信息应重点关注临床试验中与受试者安全性相关的部分，研究的深度和广度以及提供信息量的多少需要综合考虑多种因素，包括药物自身特点、剂型和给药途径、研发阶段、目标人群、疾病的特点和严重程度、临床试验周期等。一般而言，Ⅲ期临床的研究周期较长、受试者较多、临床样品需求量较大，同时伴随研究进展所获得的药学信息也逐渐丰富，这决定了进入Ⅲ期临床试验所需提供的药学研究信息不同于Ⅰ/Ⅱ期临床试验。 由于药品的复杂多样性，本指南旨在阐述支持创新药（化学药）进入Ⅲ期临床试验药学研究信息的一般性要求。如临床样品采用非常规生产工艺制备，可能需提供更详细的研究信息。 原料药 S.1 基本信息 S.1.1 药品名称 提供原料药命名的相关信息：INN（如已拟定）、中文通用名（如已拟定）、中英文化学名、代号、其他名称等。 S.1.2 结构 提供已阐明的原料药结构信息，如结构式（应包括成盐和溶 —1 —

剂合物比例、手性/立体化学）、分子式、分子量。 S.1.3 基本性质 列明原料药关键的理化性质及生物药剂学性质，如溶解度、渗透性、BCS分类（如已确定）、引湿性、解离常数（pka）、分配系数（LogP/LogD）、晶型、等电点等。 S.2 生产 S.2.1 生产商 列明原料药生产中（包括生产、检验放行）涉及的所有厂商名称和完整地址。如涉及多个生产厂，还需列明各生产厂的具体职责。 S.2.2 生产工艺和过程控制 提供合成路线、工艺流程图以及工艺描述。工艺描述建议包括：（1）批量（范围）；（2）各物料投料比例、合成操作和后处理操作，注明操作条件/参数（如时间、温度）和过程控制（简要描述分析方法），列明用到的溶剂、试剂、催化剂等。 如原料药制备过程包含发酵工艺、提取工艺、多肽合成工艺、小分子核酸制备工艺等，需提供证明工艺稳定、可控的详细信息。 对于无菌原料药，需提供灭菌工艺和无菌保证措施。 S.2.3 物料控制 按照工艺流程图中的工序，列表说明生产中用到的所有物料（如起始原料、反应试剂、溶剂、催化剂等），说明其质控信息、使用步骤。对于由所用物料引入终产品的杂质，包括异构体（如适用）、毒性有机溶剂/催化剂、潜在遗传毒性杂质和生物外源性物质（如适用）等，需进行控制或结合后续步骤的转化、清除情况进行说明。 —2 —

创新药药学研究的特点及技术研究,药学范文.doc

创新药药学研究的特点及技术研究,药学- 【摘要】针对于创新药的研发工作而言，其实一个不断研发探索的过程。针对于每一种药品来讲，都是有各自的研发规律和研究特点的，对于创新药来讲，也是拥有自己的研发规律与特点。因此，在对创新药进行研究和审评时，一定要在遵循其规律的基础上，通过采用科学、合理的、与其相适应的方式方法进行有序的开展。在本文中，笔者通过结合自身近几年的审评实践以及参照EMEA、FDA发布的IND申请药学研究技术，简单的对创新药药学研发的特点及其阶段性的技术要求进行了阐述与讨论。 【关键词】创新药；药学；研发特点；技术要求 引言 我国创新药的研发、管理、审评等方面，由于研究人言缺乏研究经验、对未知风险的识别认识能力欠缺以及相关的专业技术的欠缺，还面临着诸多问题和挑战。在本文中，笔者结合自身近年来的审评实践以及对FDA（美国食品药品监督管理局）以及EMEA（欧洲药品局）所申请药学相关研究技术，展开深入的讨论，实现与研究者们进行更好的探讨与交流，给相关研究工作提供有益的借鉴和参考。 1.创新药药学研究的特点 一般情况下，针对于创新药的研发来讲，是一个较长时间的探索性、高风险、高投入的研究过程。首先是药物发现与筛选，确定研究的靶点，然后就是对药物安全性的评估，通过先从动物体内进行临床前的研究工作，为后期在人体试验中进行研究提供数据支持；通过I～III期的临床研究，对药物在临床目标适应症

患者身上所表现的治疗作用以及安全性进行密切的观察与分析，评价利益和风险关系，并制定一个科学、合理、有效的给药方案，为药物注册申请提供充分的依据。针对于创新药的研发过程来讲，其每一个过程都有自身的规律，因此，在进行创新药的药学研发中，一定要依据其特有的规律，在确保安全性与有效性的基础上，有序、渐进的进行开展，并保证拟上市药物的质量可控性。针对于创新药的研究工作来讲，其所研究的每一个阶段其目的是不相同的，其研究的深度与广度也是呈现出一种循序渐进的模式，随着研究的推进，以此来一步步的建立起安全性、有效性与产品特性及质量之间的关系，建立相应的质量控制要求，通过结合拟定工业化生产的需要，以此来建立起完善的、健全的商业化质量控制体系。 2.分阶段的技术考虑 综上所述，渐进性、不确定性是创新药学研究的最基本的特点，一般而言，针对于创新药研究策略的制定以及监管机构对创新药物研究过程中的技术评审等方面，都是必须要与药物研发的各个阶段相适应。以下笔者通过参照EMEA、FDA发布的IND 申请药学为指导，结合自身近几年的审评工作实践，来对创新药研发过程中阶段性的药学技术要求进行探讨。 2.1 I 期临床的药学研究信息 通常情况下，针对于I 期临床申请而言，其的核心目标就是对所研制的创新药的药理毒理的专业评定，这种状况下，药学研发和审评是以保障实验患者的安全性为主要目的，在这个阶段中，将关注的重点都是放在了与安全性相关的问题之中。1.是原料药的制备工艺的简要总结，注明精制工艺对原材料质量以及粗