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Toll样受体在先天性免疫反应中的作用

[文章编号]1000-8861(2006)03(S )-0037-05

Toll 样受体在先天性免疫反应中的作用

朱学农,谭玉文,张玉梅,李春凤,李福泉,谢顺利,黄　英,史宪伟＊

(云南农业大学动物科学技术学

院,昆明650201)

[收稿日期]2005-12-16;[修回日期]2006-03-13

[基金项目]国家自然科学基金(30460055,30270720)和云南省自然科

学基金(2002C0064M )资助项目

[作者简介]朱学农(1981-),女,湖南邵阳市人,硕士生,主要从事动

物分子生物学方面的研究。(Tel )0871-*******;(E -mail )yuwend2@yahoo .com .cn ＊通讯作者

[摘　要]　先天性免疫识别侵袭的微生物,引起宿主防御反应。然而,先天性免疫识别的分子机制还不清楚。最近,有人发现了Toll 样受体家族(TLRs ),并阐明了这些受体在微生物识别中的主要作用。TLR 基因家族包括11个成员,也可能更多。每种引起TLR 先天性免疫反应的微生物类型各不相同。先天性免疫的激活引起特定抗原获得性免疫的发展。因此,TLRs 控制先天性免疫反应和获得性免疫反应。

[关键词]　Toll 样受体;先天性免疫;获得性免疫;激活;反应[中图分类号]　R392.11 [文献标识码]　A

Roles of Toll -like receptors in innate immune responses

ZHU Xue -nong ,TAN Yu -wen ,ZHANG Yu -mei ,LI Chun -feng ,LI Fu -quan ,XIE Shun -li ,HUANG Ying ,SHI Xian -wei (College of A nimal Scienc e and Technology ,Yunnan Agricultural University ,Kunming 650201,China )

[Abstract ]　Innate immunity recognizes in vading micro -organis ms and triggers a host defence response .However ,the molecular mecha -nis m for innate im mune recognition was unclear .Recently ,a family of Toll -like receptors (TLRs )was identified ,and crucial roles of these re -ceptors in the recognition of microbial components have been elucidated .The TLR family consists of 11members and will be expanding .Each TLR distin guishes between specific patterns of microbial components to provoke innate immune responses .The activation of innate i mmunity then leads to the development of antigen -specific adaptive immunity .Thus ,TLRs control both innate and adaptive immune responses .

[Key words ]　Toll -like receptor ;Innate immunity ;Adaptive immunity ;Activation ;Response

宿主对病原体的防御反应主要依靠免疫系统。哺乳动物的免疫系统包括先天性和获得性免疫系统。获得性免疫是高度保守的,它以T 细胞和B 细胞为媒介,而且只存在于脊椎动物中。相反,先天性免疫从无脊椎动物到脊椎动物都存在。一些只有先天性免疫的无脊椎动物却有有效的防御系统。现在获得性免疫识别抗原的主要机制已经阐明,然而先天性免疫识别抗原的机制一直以来还不清楚。

果蝇宿主防御系统的研究得出了先天性免疫识别机制的首条规律。在果蝇中,Toll 样受体家族在抵抗病原体的侵袭方面起重要作用。随后,果蝇Toll 同族体在哺乳动物中也被发现,现在称之为Toll 样受体(TLRs )。TLRs 是包括至少11个成员的一个大家族。TLRs 在识别病原体物质与先天性免疫激活中的重要作用正在研究,这些将促进获得性免疫

的发展

[1]

。在这篇综述中,我们主要集中讨论Toll

样受体先天性免疫识别的最近的研究进展。

1　果蝇的宿主防御反应

果蝇虽然没有获得性免疫,但是通过合成抗微

生物的缩氨酸而对微生物的侵袭表现出有效的宿主防御反应。抗真菌的缩氨酸由Toll 受体激活信号途径诱导产生。这种受体最早是在胚胎发育背腹模式中作为受体发现的。后来发现Toll 家族蛋白18-Wheeler 调节抗真菌的缩氨酸的产生。Toll 和18-Wheeler 发生突变的成体果蝇分别容易感染真菌和细菌。因此,在果蝇中至少有两种Toll 家族蛋白能区分病原体并引起有效的宿主防御反应。现在在果蝇中Toll 家族已经发现了10个成员。但这些新发现的成员功能还不清楚。

2　哺乳动物中T oll 样受体的先天性免疫识别

Toll 是果蝇先天性免疫识别的必要受体,后来一个类似的研究发现人类也有Toll 同族体。人类的Toll 同族体,现在认为TLR4涉及炎症细胞生长抑制素和协同促进分子的基因表达。后来的研究还发现

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免疫学杂志　第22卷　第3期　2006年6月 IMMUNOLOGICAL J OURNAL Vol .22No .3June 2006

了几种与TLR4结构有关的蛋白质。TLR家族现在包括至少11个成员(TLR1-TLR11)而且可能更多。

Toll样受体胞质部分与IL-1(白细胞介素-1)受体家族有高度的相似性,现在被称为Toll IL-1(TIR)区域。尽管很相似,但这两种受体的胞外蛋白质结构没有什么联系,IL-1受体主要存在于Ig样区域,而Toll样受体在胞外区有富集亮氨酸的重复。因此TLRs识别微生物的重要作用将很快得到阐明。

Toll样受体识别一种特殊的微生物,在11个已知的哺乳动物TLR家族成员中,TLR2、TLR4、TLR5、TLR6、TLR9含有识别细菌的成分,TLR2识别胃蛋白酶和脂蛋白而TLR4识别脂多糖(LPS)。TLR9是CpG DNA的受体,最近发现TLR5是鞭毛蛋白的受体。TLR6的功能与TLR2有关但与TLR2的配基不同。因此TLR家族可根据不同的细菌物质来区别[2]。

2.1　TLR4在识别脂多糖中的作用　LPS是革兰氏阴性菌外膜的主要成分。众所周知的两种老鼠品系C3H HeJ和C57BL10Sc Cr有LPS刺激反应。有人分别分析了LPS的刺激反应的基因,发现在这些品种中存在TLR4基因的突变。C3H HeJ老鼠品系,TLR4胞质区域的一个点突变导致一个氨基酸从脯氨酸变为组氨酸,这单个氨基酸的转变是由缺乏TLR4信号调节引起的[3]。另一个LPS刺激反应品系C57BL10 Sc Cr表现出TLR4基因的无义突变。对缺乏TLR4基因的后代的研究确认了TLR4是一个长期存在的受体且对识别LPS是必要的[3]。

TLR4已经确定为免疫细胞诱导LPS激活的一个必需的受体,另外还有几个分子也涉及到LPS的识别。CD14是一种糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定分子,在单核细胞巨噬细胞和嗜中性颗粒细胞中优先表达,在LPS周围需要LPS结合蛋白(LBP)来结合LPS。缺乏CD14的老鼠对LPS的反应降低,这证明CD14对LPS识别起关键作用[4]。有报道说CD11b CD18(也被称为Mac-1)参与LPS识别,缺乏CD11b CD18的老鼠LPS诱导产物环氧酶2(C OX-2)和IL-12部分消失。Miyake和同事证明了MD-2分子与TLR4胞外部分有关而且能增强LPS反应。他们利用没有LPS反应的Ba F3细胞链,发现TLR4和MD-2都有表达,而不是只有TLR4单独协助LPS反应[5]。Mi-yake和同事还进一步发现了RP105,它有与TLRs胞外部分结构上相关的富集亮氨酸的重复。RP105在B细胞中而不在巨噬细胞中表达,因此缺乏RP105老鼠的B细胞LPS反应显著降低。TLR4和RP105功能上的联系说明RP105在LPS识别时与B细胞中的TLR4紧密相关。因此几种其他成分也涉及到LPS的识别,说明LPS的功能受体是一个包含几个分子的大联合体。另外,虽然RP105的表达是在B 细胞而不是在巨噬细胞中,但是TLR4-MD-2复合体在老鼠腹膜的巨噬细胞中大量表达,而在B细胞中很难发现[5]。从RP105和MD-2的不同表达方式,我们猜测LPS受体的复合体类型在B细胞和巨噬细胞中各不相同。

2.2　TLR2在识别脂蛋白和肽聚糖中的作用　在研究人类胚胎中肾293细胞的TLR2的超表达时首次发现了TLR2能识别LPS[6]。然而,后来的缺乏TLR2的老鼠或遗传上缺乏功能性TLR2的中国仓鼠卵巢(CHO)纤维原细胞的研究证明TLR2不参与LPS的识别。TLR2配基对LPS的制备有影响。实际上, LPS的重复利用证实TLR4而不是TLR2是LPS的受体[7]。然而,TLR2是否涉及到所有的LPS还依然令人很感兴趣。两个最近的报道指出有两种细菌的LPS反应是以TLR2为媒介的。因此不能排除很少量的TLR2配基可能影响LPS制备的可能性,这需要更多的实验来解决这个问题。

TLR2能识别来源于各种细菌性病原体的物质,这些包括来自病原体如革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、分支杆菌和螺旋菌的脂蛋白,来自革兰氏阳性菌中的肽聚糖和脂磷壁酸和来自分枝杆菌的甘露糖和来自真菌类的酶[8]。对缺乏TLR2的老鼠的分析表明TLR2在识别肽聚糖和脂蛋白时起先决条件的作用。因此,缺乏TLR2的老鼠容易感染葡萄球菌。2.3　TLR6在识别脂蛋白中的作用　最近发现TLR1和TLR6的作用具有高度的同源性。HeLa细胞中TLR1和TLR2的寄生表达研究发现TLR1和TLR2在对脑膜炎菌物质反应时有功能上的协同作用[9]。Aderem和同事通过在R AW264巨噬细胞链中的负表达分析了TLR6的作用,证明TLR6与TLR2协同发现缩氨酸的具体形式或葡萄球菌分泌的调节蛋白。他们在缺乏TLR6的老鼠的后代中发现了TLR6在功能上与TLR2有关,且识别微生物的脂缩氨酸等,这证实了TLR6与TLR2有关。在这个研究中,缺乏TLR6的巨噬细胞不会对来自甘油二棕榈酸酯脂缩氨酸的支原体表现任何的炎症反应,然而这些细胞对来自于其他细菌的三棕榈酸甘油酯脂缩氨酸反应正常。相反,缺乏TLR2的巨噬细胞对这两种脂缩氨酸中的任何一种都没有反应。这也说明了在识别三棕榈酸甘油酯脂缩氨酸时有其他与TLR2功能上有关的TLRs存在。因此在识别微生物细微的差别时,一些TLRs可能与其他的TLRs有关。

2.4　TLR9在识别细菌CpG DNA中的作用　除病原体细胞壁物质外,已经知道细菌DNA也有刺激免

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疫细胞的活性。由于未甲基化CpG基序的存在,细菌DNA才具有免疫刺激活性。脊椎动物基因组DNA中CpG基序的出现率降低且高度甲基化,导致没有免疫刺激活性。合成的包含未甲基化CpG基序的少数脱氧核苷(ODNs)也能刺激免疫细胞。CpG DNA的调节诱导有效的Th1样免疫反应,从而保护几种动物模式中的易感染性和免疫紊乱。因此现在预计CpG DNA能作为各种抵抗易传染疾病、癌症和敏感症的疫苗而在临床上具有辅助作用。

缺乏TLR9的老鼠后代证实了TLR9在识别CpG DNA中起关键作用[10]。CpG DNA的细胞反应包括B细胞增殖、炎症细胞生长抑制素的巨噬细胞产生和树突细胞成熟都在缺乏TLR9的老鼠中消失。CpG DNA诱导的胞内信号传递分子包括NF-кB、JNK 和IR AK的活化作用,也在缺乏TLR9的老鼠中降低。因此,缺乏TLR9的老鼠对CpG DNA诱导的致死休克综合症有抵抗力。

CpG DNA是非特异吸收到细胞后在内涵体内被识别的。TLR9是否在细胞表面或内涵体内表达还不是很清楚。TLR1、TLR2或TLR4的单克隆抗体流动血细胞计数分析明显地证实了这些TLRs都在细胞表面表达[5]。这些发现预测TLR9和其他TLRs一样在细胞表面表达,然而与正常的巨噬细胞诱导LPS激活相比较,信号串联如TNK和IR AK的CpG DNA诱导激活伴随着延缓的动力学[10]。这说明CpG DNA和LPS的识别机制不一样,在吸收后激活细胞说明TLR9可能存在于内涵体。TLR9识别之前,在吞噬-内涵体中的细菌消化后细菌DNA才暴露在外部。因此,TLR9在内涵体内的存在似乎很合理。已经发现通常在细胞表面表达的TLR2在酵母聚糖刺激后会吸收到吞噬体。因此TLR2可以识别细胞表面细菌自然分泌或分离的配基和吞噬内涵体消化后暴露出来的配基。

2.5　TLR5在识别鞭毛蛋白中的作用　老鼠的TLR5基因位于染色体1的末端区域,这个区域是易感沙门氏菌的位置[11]。在易感沙门氏菌的MOLF Ei 老鼠中,TLR5mRNA的表达降低说明TLR5涉及到沙门氏菌物质的识别[11]。Ha yashi等发现革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的培养上清液可以刺激CHO 细胞表达人类的TLR5基因;他们提纯李氏杆菌单核细胞基因培养上清液,发现鞭毛蛋白是TLR5刺激的配基[12]。鞭毛蛋白是细菌鞭毛单体的组分,细菌外膜上聚合的杆状附属物,且有免疫刺激特性。Ha-yashi等也证实了有鞭毛的细菌而不是没有鞭毛的细菌激活TLR5,这说明鞭毛蛋白是TLR5特异的配基[12]。2.6　TLRs其他的配基　TLRs似乎识别除细菌性侵袭外的病毒性感染,病毒与TLRs的联系在一次研究痘病毒免疫机制的报道中第一次被证实。两种类型的牛痘病毒和TIL区域共用一种氨基酸类似物,这导致TLR调节的细胞内信号传递受到干扰。从这个发现,我们可以推测TLR调节的途径涉及到宿主感染牛痘病毒的防御反应,且这种病毒能逐渐通过抑制TLR信号传递而产生一种防御系统。后来发现TLR4也涉及到病毒的识别。在TLR4突变的C3H HeJ和C57BL10ScCr老鼠中,抑制呼吸病毒蛋白(R SV)的炎症反应显著降低。因此,TLR4突变的老鼠不能有效的清除RSV[13]。

3　Toll样受体的信号传递途径

3.1　依赖于M yD88的途径对炎症反应的作用　TLR 家族的信号传递途径与IL-1受体(IL-1R)家族有高度的同源性。TLR和IL1R都与一个TIR区域内的结合蛋白MyD88相互作用。受刺激时,MyD88使IL-1相关蛋白激酶(IRAK)转化为受体。IR AK通过磷酸化被激活然后与肿瘤坏死因子受体活化因子-6 (TRAF6)结合,引出两条不同的信号传递途径JNK 和NF-кB激活。缺乏MyD88的老鼠对IL-1家族的细胞生长抑制素没有任何反应,证明MyD88在IL-1调节信号传递途径中是必要的结合物。缺乏MyD88的老鼠的研究也证明了MyD88在TLR调节的信号传递途径中的关键作用。缺乏MyD88的老鼠不对LPS表现炎症反应,包括炎症调节的巨噬细胞产生、B细胞增殖和内毒素休克。肽聚糖和脂蛋白的细胞反应在缺乏MyD88的老鼠中消失。此外,缺乏MyD88的细胞对CpG DNA没有任何反应。最后,缺乏MyD88的老鼠对鞭毛蛋白诱导休克综合征具有抵抗力。这些发现说明MyD88对所有TLR家族调节的炎症反应是必需的。的确,缺乏MyD88的老鼠非常容易感染葡萄球菌。很有趣的是,在特定病原体多的条件下家养的缺乏MyD88的老鼠是健康的。然而在普通的有几种病原体存在的条件下家养的缺乏MyD88的老鼠,许多在幼年时会有出现传染性紊乱如脓肿,并在断奶前死去。这说明依赖于MyD88的先天性免疫激活对阻止传染性紊乱是很重要的。

3.2　依赖于MyD88的途径的作用　依赖于MyD88的途径在炎症反应中的主要作用在缺乏MyD88的老鼠中得到了证明。但是在缺乏MyD88的巨噬细胞、脂蛋白及JNK和NF-κB的CpG DNA诱导激活中并没有发现,这与对微生物缺乏炎症反应保持一致。然而,在缺乏MyD88的巨噬细胞中发现JNK和NF-κB的LPS诱导激活水平与在野生型细胞中一样。

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第3期朱学农,等.Toll样受体在先天性免疫反应中的作用

当然,JNK和NF-кB的LPS诱导激活在缺乏TLR4的巨噬细胞中没有发现[14]。这些发现说明在TLR4调节的信号传递中依赖于MyD88的途径的存在,同时也提出了几个问题:为什么依赖于MyD88的途径是必要的?它扮演什么样的角色?为什么它对LPS信号传递具有特异性?它依赖于什么分子?最近的研究提供了一些答案。树突细胞(DCs)的LPS诱导成熟由于被协同刺激的分子表达和T细胞不同的刺激活性增强决定,所以在缺乏MyD88老鼠中正常发现,但不是在缺乏TLR4的老鼠中。这说明DCs的LPS诱导成熟依赖于依赖MyD88的途径。在缺乏MyD88的巨噬细胞中的LPS诱导基因分析引起IFN 调节基因的识别,如编码IP-10和GARG16。缺乏MyD88的巨噬细胞的LPS刺激也导致IRF-3的激活。因此,依赖于MyD88的途径的生理功能现在已经很清楚了。

免疫细胞诱导的CpG DNA激活完全决定于依赖MyD88的途径,因为诱导CpG DNA反应在缺乏MyD88的老鼠中完全消失。然而,最近的一个报道指出依赖于DNA蛋白激酶(DNA-PKcs)的催化亚基参与诱导CpG DNA的免疫细胞激活[15]。DNA-PKcs 是磷酸盐肌醇3激酶(PI3K)家族的一员,最初涉及到双重严重断裂的DNA修复过程。这种断裂是在T 细胞和B细胞发育过程中,由电离辐射引起的诱导性的压力损伤和DNA重排(VDJ重组)引起的。Raz 和同事证实了来源于缺乏DNA-PKcs的老鼠的巨噬细胞在CpG DNA反应中炎症细胞生长抑制素因子的量明显降低。他们还更进一步发现DNA-PKcs的诱导CpG DNA激活导致NF-κB的激活。目前依赖于TLR9-MyD88的途径和DNA-PKcs的联系很难想象,可能存在一些分子负责TLR9和DNA-PKcs在调节CpG DNA的信号传递途径中的信号干扰。

在TLR2信号传递过程中,NF-κB的依赖于MyD88的激活的发生最近在人类单核细胞链THP-1或293细胞表达TLR2时被证实。TLR2的刺激和热致死葡萄球菌使有活性的PacI和PI3K恢复到TLR2的细胞质上的分配。这诱导了独立于IκBα降解的NF-κB的第p65亚基激活后的Akt的激活,TLR1、TLR2和TLR6在它们的细胞质分配中都经历一个基本的PI3K约束模式。这结果表明在TLR2的信号传递中存在一种独有的信号传递途径。

4　TLRs在指导获得性免疫激活中的作用

在哺乳动物中,局部的特异抗原T和B细胞的增殖说明获得性免疫激活发生在先天性免疫激活之后。获得性免疫激活的指令大多数由DCs提供。存在于末梢周围的未成熟的DCs对适用于抗原吸收的内吞作用有较高的能力。未成熟的DCs在微生物物质反应时激活并成熟,成熟的DCs逐渐失去内吞作用的能力,迁移到淋巴结并和未成熟的T细胞相互作用开始获得性免疫反应[16]。TLR1、TLR2、TLR4、TLR5的表达在未成熟的DCs中被发现,但随着DCs 的成熟表达减少。TLR3只在成熟的DCs中表达。另外几种细菌物质如LPS、CpG DNA、脂蛋白和真菌的细胞壁骨架,发现能通过TLR诱导DCs的成熟。从这些发现,我们可以推测:TLRs主要涉及到DCs 的成熟并开始获得性免疫的激活[16]。

TLR的涉入把先天性免疫和获得性免疫连接起来。在先天性免疫细胞中,未成熟的DCs能通过吞噬作用获得病原体,表达几种TLRs、未成熟的DCs 在TLRs识别微生物后成熟。成熟的DCs依次产生来自病原体的抗原,表达协同促进分子,分泌几种炎症细胞生长抑制素包括IL-12,且与未成熟的T细胞相互作用。含有特异抗原的T细胞受体的未成熟的T细胞被发展成为Th1细胞,进而表现出有效的获得性免疫反应。然而对TLRs在获得性免疫中的作用完全理解之前还有几个问题需要回答:第一,所有能激活TLRs的微生物能通过DCs催化IL-12的产生,导致Th1细胞的发育。然而,获得性免疫表现出和Th1反应一样的Th2反应。先天性免疫是如何调整Th1和Th2细胞发育平衡的还不得而知。第二,值得指出的是,尽管TLR1、TLR2、TLR4、TLR5在未成熟的DCs中表达,只有TLR3在成熟的DCs中表达。这说明TLR3有独特的功能,TLR3在DC功能中的作用的说明将揭示TLRs的一个新功能。最后,吞噬作用在抵抗微生物侵袭方面很重要。是否吞噬作用发生在先天性免疫细胞的TLR调节之前依然不为人所知。在TLR9的情况中,诱导CpG DNA激活发生在吞噬作用之后,因为CpG DNA是在内涵体内被识别的。然而几种TLRs至少包括TLR1、TLR2和TLR4在细胞表面表达,表明病原体自然分泌的产物都是在吞噬作用之前被识别。TLRs与吞噬作用之间的关系的阐明将为启动先天性免疫激活的机制提供思路。

5　Toll样受体研究的前景

Toll样受体的发现给我们研究长期以来一直未知的先天性免疫机制提供重要线索。就像我们叙述的一样,TLRs在识别微生物时起关键作用。我们有希望阐明先天性免疫激活的机制以及先天性和获得性免疫的联系。因此,着重研究TLRs及先天性免疫可以为新型疫苗和免疫调节剂的研发提供新的重要

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理论依据。

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(编辑　罗承丽)

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