自制无针粉末注射给药系统药物导入率的体外评价

文章编号:100829926(2006)01-0011-04 中图分类号:R943 文献标识码:A

自制无针粉末注射给药系统药物导入率的体外评价

①

王伽伯②,周　旭,曹　琳,曲　毅③,金　城,肖小河

(②中国人民解放军第302医院　中医药研究所　北京　100039;③锦州医学院　辽宁　锦州　121001)

摘　要:目的　建立体外吸收评价方法,考察自制无针粉末注射给药系统的给药性能。方法　以人体皮肤为研究材料,荧光素钠作为模型药物,高效液相2荧光法检测,以透皮吸收率为指标,采用正交试验设计优选无针粉末注射的载药喷射参数。结果　建立的方法分析时间小于3min ,在0.2304～9.216ng 范围内呈线性关系,绝对回收率大于99.8%,RSD <0.8%;自制无针粉末注射给药系统的最高透皮吸收率可达到40%,超过普通透皮途经400倍以上,与国外同类产品的药物导入效率(33%)相当;正交试验分析表明气源压力、喷管型号、药物剂量、药粉粒径均对无针粉末注射的效果有影响。结论　建立的研究方法简便、快速、准确、可靠,可用于无针粉末注射系统的体外研究;自制无针粉末注射给药系统的药物导入效率较高,值得进一步推广应用。

关键词:无针粉末注射;新型给药系统;导入率;人体皮肤

The in Vitro Evaluation on the Drug Delivery R ate of the Self 2Designed Powder N eedle free I njection System ①

W ANGJia 2Bo ②,ZH OU Xu ,C AO Lin ,QU Y i ③,J I N Cheng ,XI AO X iao 2He (②Institute of Chinese Medicine ,302H ospital of P LA ,Beijing 100039　China )(③Jinzhou Medical C ollege ,Jinzhou 121001,Liaoning China )

ABSTRACT :Aim T o establish an in vitro method to evaluate the capability of drug delivery of the self 2designed P owder Needleless Injection (PNI )system.Methods Fluoresceins odium was selected as the m odel drug to evaluate the human skin abs orption rate of PNI in vitro by orthog onal experiments using the HP LC 2F LD method.R esults The determination time of the method was within 3minutes.A linear relationship of fluoresceins odium was g ood between 0.2304and 9.2

stimulating horm one prevents lipopolysaccharide 2induced vasculitis by

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(收稿日期:2005-09-09;修回日期:2005-11-30)

(本文编辑　梁爱君)

?

11?　解放军药学学报　第22卷第1期 自制无针粉末注射给药系统药物导入率的体外评价 王伽伯 ①②作者简介:王伽伯(19812),男,山西山阴人,在读博士。研究方向:新型给药系统。E 2mail :hos owjb @s https://www.wendangku.net/doc/563252856.html,

通讯作者:肖小河(19632),男,湖南邵阳人,研究员。研究方向:中药现代化及新型给药系统。T el :(010)66933322;E 2mail :pharmacy302@

s https://www.wendangku.net/doc/563252856.html,

基金项目:国家“863”科技攻关项目重大专项基金,N o.2004AA2Z 3402;军队“十五”科研基金,N o.01M205;首都医学发展重点项目基金,

N o.200222009。

16ng and the recovery of the method was larger than99.8%(RSD<0.8%).The max skin abs orption rate of self-de2 signed PNI system exceeded40%,which was over400times the rate of normal transdermal delivery route and approximat2 ed the rate(33%)of foreign products of the same kind in s ome degree.The results of orthog onal experiments showed that the efficiency of self2designed PNI system can be in fluenced by air pressure,nozzle type,doses and particle size.Conclu2 sion The established determination method is sim ple,fast,accurate and reliable for the evaluation of PNI system.The ca2 pability of drug delivery of the self2designed PNI system was high,making it w orthy to be popularized.

KE Y WOR DS:P owder needleless injection(PNI);N ovel drug delivery system;Drug delivery rate;Human skin

无针粉末注射(P owder Needleless Injection,PNI)主要是利用高速气体喷射,将药物递送至皮内、皮下或黏膜部位的国际新型释药技术,具有无针、无痛、无交叉感染、便捷、微量、高效、安全等特点。该技术在药品选择上,适用于多种类型特别是对酸、酶不稳定的药物;在应用上,特别适用于需长期自我给药治疗的病人、有恐针感的病人和儿童的日常给药,以及大规模预防接种和野外作业条件下的疾病防治、重大突发事件的卫勤保障,可实现“打针不用针”的美好愿景。

目前该技术在国外研究较多,涉及给药器具的结构[1],粉末注射机理及影响因素[2]等方面,其中利多卡因无针粉末注射已进入临床试验阶段[3];本课题组为国内首次专题研究,研制的无针粉末注射系统在动力性、有效性、安全性、可操控性等方面基本满足无针注射要求。本文采用体外扩散吸收池法[4],考察了自制无针粉末注射系统药物导入率,并以正交设计方法研究了无针粉末注射的影响因素。

无针粉末注射技术是一种通用的给药技术,药物的种类和化学结构基本不影响其给药能力,所以可以选择廉价易测的物质作为模型药物评价自制无针粉末注射系统的导入率,降低实验成本。本文选择荧光素钠为模型药物,检测灵敏度高,不仅适用于体外试验,检测方法略加改进还可用于体内研究,使体内、外研究结果有较好的可比性。

1　试验材料

C1,C2,C3型无针粉末注射系统(自制);纵型透皮吸收池(自制);H J26B六联磁力搅拌仪(江苏金坛正基仪器厂);SC215数控超级恒温槽(宁波天衡仪器厂);AE163电子天平(Mettler公司);高效液相色谱仪系统:Agilent1100真空脱气机/四元泵/荧光检测器(美国Agilent公司);Waters510高压泵(美国Waters公司);Chemstation化学工作站(HP公司)。荧光素钠(99.9%,北京神州生化公司);氯化钠注射液(石家庄四药股份有限公司,批号040848);人上

肢皮肤(北京积水潭医院);乙腈为色谱纯,冰醋酸、氢氧化钠均为分析纯;纯水;氮气。

2　方法与结果

2.1　药物导入率体外研究方法　以普通透皮途径(荧光素钠溶液)为参比,做体外扩散吸收试验,并以

L9(34)正交设计考察气源压力、喷管型号、剂量和粉末粒径因素的影响,评价自制无针粉末注射系统的导入率。扩散吸收池法测定条件:人上肢皮肤固定于透皮吸收池上,37℃生理氯化钠溶液磁力搅拌,每次从池中取0.5ml吸收液,取样后以生理氯化钠溶液补充至原刻度,高效液相色谱法测定吸收液浓度,计算累积吸收率以衡量药物导入率。

2.2　色谱条件　K romasil C18分析柱(250mm×4.6mm, 5μm);柱前流动相:乙腈21%乙酸水溶液(53∶47),1.

6ml/min;柱后流动相0.4m ol?L-1NaOH溶液,0.8ml/ min;荧光检测器检测,Ex=240nm,Em=512nm,PMT =12;柱温:室温。

2.3　对照品溶液的制备　精密称取荧光素钠适量,

加水配置成23.04μg?ml-1的溶液作为母液,加水稀释成230.4ng?ml-1的溶液作为对照品溶液。

2.4　样品的处理与测定　将吸收液10000r/min离心10min,取上清液20μl注入高效液相色谱仪。

2.5　方法学试验

2.5.1　专属性　在本试验条件下,吸收液中杂质和荧光素钠有较好的分离度,空白无干扰,说明此条件下测得的结果能代表待测成分浓度,专属性较好。荧光素钠的保留时间约为2.3min,见图1

。

A空白吸收液　B空白吸收液中加荧光素钠　C吸收液样品1荧光素钠图1　HP LC法测定吸收液中荧光素钠的色谱图

Fig1　H P LC chrom atograms of fluoresceinsodium in samples

2.5.2　线性关系　用对照品母液分别稀释至460.8、

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2

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?　解放军药学学报　2006年2月　第22卷　第1期 Pharm J Chin P LA　Vol22　No1　Feb2006

230.4、115.2、57.60、23.04、11.52ng?ml-1的荧光素钠对照品溶液,依次注入高效液相色谱仪20μl,按上述色谱条件测定峰面积,以峰面积积分值为纵坐标,荧光素钠的量(ng)为横坐标,得回归方程为:

Y=342.6X-4.6,r=0.9999,n=6

结果表明荧光素钠在0.2304～9.216ng范围内呈良好的线性关系。

2.5.3　方法精密度　取空白吸收液,加入荧光素钠对照品溶液使其浓度分别为115.2、57.60、11.52ng?ml-1,按前述样品处理与测定方法操作,测得3个浓度的精密度,RSD<1.5%。

2.5.4　样品稳定性　取已知浓度样品3份,分别于冰箱冷藏放置0、4、8、12、24、48h后,依样品测定法测定,RSD<2%,表明样品在冰箱冷藏放置48h内基本稳定。

2.5.5　方法回收率　取已知浓度样品3份各0.5ml,精密加入不同量的荧光素钠标准品溶液,每个浓度重复5份,按前述样品处理与测定方法操作,测得吸收液中荧光素钠的绝对回收率,结果见表1。

表1　荧光素钠的回收率结果(n=3)

T ab1　R ecovery of fluoresceinsodium(n=3)

样品含量

(ng)加入量

(ng)

测得量

(ng)

回收率

(%)

珋x

(%)

RSD

(%)

59.4957.6116.8±0.8199.5

26.7128.855.48±0.2499.999.80.68

18.1514.432.57±0.30100.1

2.6　普通透皮途经模型药物的导入率　配制2mg?ml-1的荧光素钠溶液,精密吸取500μl(相当于1mg 荧光素钠)仔细加在皮肤表面,其它操作同扩散吸收池法,测定各时间点累积透皮吸收率。

由于1h的样品浓度过稀低于定量限,故计为零;其它时间点亦因浓度偏小而必须用标准曲线法计算浓度,结果表2。

表2　普通透皮途经的累积透皮吸收率(n=3)

T ab2　Accumulated absorption rates of the norm al

transderm al delivery route(n=3)

剂量(mg)

累积透皮吸收率(%)

3h12h

10.029±0.0020.080±0.003

结果表明荧光素钠普通透皮途径3h的累积吸收率<0.03%,12h的累积吸收率<0.1%。

2.7　无针粉末注射途径模型药物的导入率

2.7.1　正交试验设计及导入率结果　采用正交试验设计(L934)考察喷管型号、气体压力、药粉剂量、药粉粒径4个因素,见表3。对无针粉末注射途径药物导入率的影响,每个实验点重复一次。实验中发现无针注射途径3h后累积吸收率基本恒定,表明3h后已基本吸收完全,所以本文以3h的累积吸收率为考察指标,结果见表4。

表3　正交试验因素的水平

T ab3　F actors and levels of orthogonal test of PNI 水平

因 素

A

型号

B

压力(mPa)

C

剂量(mg)

D

粒径(μm) 1C120.535～50

2C24190～125

3C383250～350

表4　无针粉末注射途径的累积透皮吸收率结果

T ab4　Accumulated absorption rates of PNI 试验号

因素及水平

A B C D

3h累积吸收率(%)

12 1111132.2230.49

2122232.1929.44

3133326.7029.74

4212330.5032.37

5223127.0424.62

6231239.7643.01

7313230.9628.14

8321341.3439.37

9332136.1834.31

K190.3992.33113.09113.09

K298.6597.0097.00101.75

K3105.14104.84104.844100.01

由表4结果可见,无针粉末注射途径模型药物的导入率显著高于普通透皮途径,3h累积吸收率为25%～40%。

2.7.2　方差分析结果　以3h的累积吸收率为指标,正交试验方差分析结果见表5。

表5　累积透皮吸收率的方差分析结果

T ab5　R esults of analysis of variance from the

accumulated absorption rate

方差来源自由度离差平方和均方F值P值A272.9436.4711.940.003

B253.2726.648.720.008

C2290.36145.1847.540.0001

D232.7716.39 5.370.029

误差927.48 3.05……

由方差分析结果看出,除了粒径因素(D)具有显著性差异外,喷管型号(A)、气体压力(B)、药粉剂量(C)因素都具有极显著性差异,各因素影响大小为C>A>B>D。因此,选择C3型注射器,在高气压条件下,降低药物剂量和增大粉末粒径均可以提

?

3

1

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　解放军药学学报　2006年2月　第22卷　第1期 Pharm J Chin P LA　Vol22　No1　Feb2006

高自制无针粉末注射系统的药物导入率。3　讨论

3.1　本文选择的模型药物普通透皮途经的导入率

小于0.03%,表明模型药物基本不能经皮吸收;无

针粉末注射途径的导入率高达25%～40%,表明自制无针粉末注射系统的药物导入率较高;英国P ow 2derMed 公司的粉末注射器为本类产品的代表产品,

其以菊糖为模型药物的导入率为33%[5],与之相比自制无针粉末注射系统基本达到国外同类产品性能,具有较好的开发前景。3.2　方差分析结果表明,提高气压、降低药物剂量和增大粉末粒径均可提高自制无针粉末注射系统的药物导入率。但气压过高会造成明显的皮肤损伤,因此不能无限增大,自制无针粉末注射系统的皮肤损伤性试验结果另文报道;降低药物剂量不仅可以提高导入率,同时还可以降低不良反应,因此应该尽量降低辅料用量;增大粉末粒径可以提高药物导入率,但是粒径过大会加重皮肤的损伤,从方差分析结果可见,粒径因素(D )的二水平和三水平结果相差

不大,因此应选择90～125μm 的粒径范围。国外文献以弹道学指标—药物粉末透射深度来探讨无针粉末注射的影响因素[6]

,结论亦与本文基本一致。

3.3　本文首次采用体外扩散吸收池法考察无针粉

末注射系统的药物导入率,该方法简便、快速,同时

采用人体皮肤为实验材料,避免动物皮肤与人体皮肤的种属差异,实验结果更准确、可靠。为了避免透皮吸收池容积(扣除磁力搅拌子体积)差异,重复试验用同一吸收池及转子。另外,使用六联磁力搅拌仪搅拌转速均一,可最大限度降低试验中的误差。

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(收稿日期:2005-06-28;修回日期:2005-11-14)

(本文编辑　梁爱君)

文章编号:100829926(2006)01-0014-05 中图分类号:R965 文献标识码:A

胍丁胺对吗啡依赖大鼠神经元再生的影响

①

刘　莹②,李云峰,李　锦

(中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所　北京　100850)

摘　要:目的　观察吗啡依赖大鼠神经元再生水平的改变及胍丁胺对抗吗啡依赖的可能机理。方法　连续递增给药方式建立吗啡依赖大鼠动物模型,应用免疫组化方法检测神经元再生;应用放射免疫结合方法测定大鼠海马中cAMP 水平;Western

blot 方法观察大鼠海马中脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor ,BDNF )和酪氨酸蛋白激酶基因T rkB 水平的变化。

结果　连续递增给药12d 造成吗啡依赖模型,吗啡抑制大鼠神经元前体细胞的增殖,胍丁胺(10mg ?kg -1)抑制吗啡依赖的同时可以逆转吗啡对BrdU 标记的阳性细胞数目的减少,吗啡依赖大鼠BrdU 阳性细胞数目下降(28±3)%;吗啡依赖大鼠海马

cAMP 含量下降,BDNF 、T rkB 水平呈现明显的下调,胍丁胺可逆转该变化。结论　成年大鼠吗啡慢性处理导致依赖后,神经元

再生的水平下降,胍丁胺可以减轻吗啡依赖对神经元再生的抑制作用,而吗啡对神经元再生的抑制作用与cAMP 以及其介导的BDNF 水平的变化密切相关。

关键词:吗啡;依赖;胍丁胺;神经元再生;cAMP ;BDNF

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解放军药学学报　第22卷第1期 胍丁胺对吗啡依赖大鼠神经元再生的影响 刘　莹 ①②作者简介:刘　莹(1973-),女,吉林省吉林人,博士研究生,讲师。研究方向:神经药理学。T el :(010)66930635;E 2mail :luxin314@sina.

com

基金项目:国家重点研究发展规划(973)资助项目,N o.2003C B515400;国家863项目资助课题,N o.2002AA2Z 3028;国家自然科学基金资助课题,N o.30300419

药物使用评价

药物使用评价（肖永红北京大学第一医院） 一、药物使用评价（DUE）概述 药物使用评价（DUE）的定义是指进行性、系统性并以标准为基础的药物评价项目。目的是确保恰当的药物使用，当发现治疗不恰当时需要进行干预。 DUE 应当做到：第一，根据评估标准确定恰当的药物使用方案；第二，在开出处方的同时监测评估指标；第三，对于发现医生处方中的问题给予回应意见；第四，监测处方问题是否依照评估指标更正。 需要进行DUE的原因：第一，药物剂量过多或不足；第二，WHO研究中发现的问题；第三，大量的药物不良反应；第四，治疗失败的指征；第五，大量非处方集药物使用；第六，放弃使用等效的廉价药物而选择高价药物；第七，治疗方案中选择过多种类的药物。 DUE目的是：第一，确保药物治疗达到现行标准；第二，推动理想药物治疗；第三，避免药源性问题出现；第四，确定开展需要进一步评估的问题；第五，确立恰当的药物使用指标；第六，确定保证药物使用质量的标准；第七，加强药物使用的责任制；第八，控制药物费用。 二、开展DUE的步骤 开展DUE的步骤是：①确立责任制；②建立指标；③明确阈值；④收集数据并整理结果；⑤分析数据；⑥继续补充行动指南和方案；⑦继续DUE 随访。 1、建立指标：建立评价正确用药的指标包括：对症恰当用药；剂量正确；调剂数量；发药准备；监测用药（如：实验室检查）；禁忌证；药物相互作用；给药方式(尤其是注射)；患者教育 (书面指导和口头指导)；患者预后 (如：血糖、糖化血红蛋白)；药房管理指标 (正确支出,、记账)。 2、确立阈值：确立阈值或 or 基准值以定性药物使用是否正确。 依照指标设定预计阈值或目标 (例如：90% 涉及3代头孢菌素的处方是用于重症感染)。以环丙沙星为例，依据医院确立的阈值，按照适应症使用的患者应该在90%以上，只有10%

药物重复给药毒性试验技术指导原则

药物重复给药毒性试验技术指导原则 一、概述 重复给药毒性试验是描述动物重复接受受试物后的毒性特征，它是非临床安全性评价的重要内容。重复给药毒性试验可以：①预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、量效和时效关系、以及可逆性等；②判断受试物重复给药的毒性靶器官或靶组织；③如果可能，确定未观察到临床不良反应的剂量水平（No Observed Adverse Effect Level，NOAEL）；④推测第一次临床试验（First in Human, FIH)的起始剂量，为后续临床试验提供安全剂量范围；⑤为临床不良反应监测及防治提供参考。 本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。 二、基本原则 药物安全性评价试验必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP），药物重复给药毒性试验是药物研发体系的有机组成部分，试验设计要重视与其他药理毒理试验设计和研究结果的关联性，要关注同类药物临床使用情况、临床适应症和用药人群、临床用药方案，还要结合受试物理化性质和作用特点，使得重复给药毒性试验结果与其他药理毒理试验研究互为说明、补充或/和印证。 三、基本内容

（一）受试物 中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。当给药时间较长时，应考察配制后体积是否存在随放置时间延长而膨胀造成终浓度不准的因素。如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。试验中所用溶媒和/或辅料应标明名称、标准、批号、有效期、规格及生产单位。 化学药物：受试物应采用工艺相对稳定、纯度和杂质含量能反映临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。受试物应注明名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。试验中所用溶媒和/或辅料应标明名称、标准、批号、有效期、规格和生产单位等，并符合试验要求。 在药物研发的过程中，若受试物的工艺发生可能影响其安全性的变化，应进行相应的安全性试验。

药剂学-第22章生物技术药物制剂

第十九章生物技术药物制剂 一、概念与名词解释 1．生物技术药物 2．生物活性检测 3．蛋白质分子得构象 4．BCA测定法 二、判断题(正确得划A，错误得打B) 1．生物技术药物结构稳定，不易变质。( ) 2．生物技术药物对酶比较敏感，而且不易穿透胃黏膜，故一般只能注射给药。( ) 3．蛋白质得肽链结构包括氨基酸组成、氨基酸排列顺序、肽链数目、末端组成、二 硫键得位置及其空间结构。( ) 4．蛋白质结构可分为一、二、三、四级结构，其中一、二级结构为初级结构，三、四级结构为高级结构。( ) 5．形成稳定得蛋白质分子构象得作用力有氢键、疏水作用力、离子键、范德华力、二硫键与配位键。( ) 6．维持蛋白质二级结构中仅螺旋与B折叠得作用力就是疏水键。( ) 7．圆二光谱可用于测定蛋白质得二级结构。( ) 8．超临界溶液快速膨胀技术(RESS)系将药物与高分子材料溶解于有机溶剂中，将此溶液与液态二氧化碳混合，载有药物得高分子材料则析出形成微球。( ) 9．超临界气体反溶剂技术(GAS)系将药物与高分子材料溶解于有机溶剂中，将此溶液与液态二氧化碳混合，载有药物得高分子材料则析出形成微球。( ) 10．鼻黏膜给药常会产生肝脏首过效应。( ) 11．两个氨基酸缩合成得肽称为二肽，由三个以上氨基酸组成得肽称多肽。( ) 三、填空题 1．现代生物技术主要包括、、与。2．生物技术药物主要有、与类药物。 3．蛋白质分子旋光性通常就是，蛋白质变性，螺旋结构松开，则其增大。 4．由于共价键引起得蛋白质不稳定性主要包括、、 与。 5．蛋白质类药物评价分析方法主要包括、、、与。 6．液体剂型中蛋白质药物得稳定剂有、、与 等类型。 7．蛋白质类药物冻干过程中常加入某些冻干保护剂，如、、、等，以改善产品得外观与稳定性。 8．PLGA叫作，其结构中改变与得比例或分子量，可得到不同时间生物可降解性质得材料。 9．蛋白质与多肽类药物得非注射给药方式主要包括、、、等给药。 四、单项选择题 1．以下哪一种不就是常用得蛋白类药物得稳定剂 A．吐温80 B．蔗糖C．阿拉伯胶D．聚乙二醇 2．蛋白质得高级结构就是指蛋白质得

药理学药名整理

一.外周神经系统药理 肾上腺素能神经药 1.拟肾上腺素药： 肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、麻黄碱、多巴胺、多巴酚丁胺、克仑特罗 2.抗肾上腺素药 酚苄胺、酚妥拉明、妥拉唑林、哌唑嗪、育亨宾、麦角碱类、氯丙嗪、氟哌啶醇 （α肾上腺素能阻断剂） 普萘洛尔、纳多洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、心得平--非选择性β阻断剂 美多洛尔、阿替洛尔--选择性β1阻断剂 丁氧胺--选择性β2受体阻断剂（β肾上腺素能阻断剂） 胍乙啶、溴苄胺、利血平（肾上腺素能神经元阻断药） 胆碱能神经药 1.拟胆碱药 乙酰胆碱、乙酰甲胆碱、氨甲酰胆碱、氨甲酰甲胆碱、毒蕈碱、槟榔碱、毛果芸香碱、氧化震颤素、甲氧氯普胺（直接作用于副交感神经的拟胆碱药） 腾喜龙、毒扁豆碱、新斯的明、溴吡斯的明、美斯的明、西维因--可逆性抑制剂 蝇毒磷、倍硫磷、马拉硫磷、敌百虫、二嗪农、敌敌畏、沙林、梭曼--不可逆性抑制剂（间接作用于副交感神经的拟胆碱药） 2.抗胆碱药 阿托品、东莨菪碱、溴化甲基东莨菪碱、硝甲阿托品、后马托品和优卡托品、甘罗溴铵、甲胺太林和苯胺太林、托品酰胺 3.肌肉松弛药 筒箭毒碱、阿曲库胺、多杀氯铵、米哇库铵、潘冠罗宁、维库罗宁--非去极化型神经肌肉阻断剂 琥珀胆碱、奎双胺--去极化型神经肌肉阻断剂 愈创木酚甘油醚、氨基甲酸愈创木酚甘油醚酯、异丙安宁、美他沙酮、胺苯环庚烯、巴氯酚--中枢性骨骼肌松弛剂 硝苯呋海因--外周性骨骼肌松弛剂 局部麻醉药 表2-5常用麻醉药的特点 普鲁卡因、利多卡因、丁卡因 皮肤黏膜用药 1.保护剂 药用炭、白陶土、滑石粉、淀粉、碳酸钙、二氧化钛、氧化锌、硼酸--吸附药 淀粉、糊精、明胶、阿拉伯胶、甘油、丙二醇、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇--黏浆剂 豆油、花生油、棉子油、麻油、橄榄油、豚脂、羊毛脂、凡士林、液体石蜡、二甲基硅油、聚乙二醇、吐温-80--润滑剂 鞣酸、鞣酸蛋白、明矾、铝，锌，钾，银的无机盐--收敛剂 2.刺激剂 煤焦油、鱼石脂、薄荷醇、水杨酸甲酯、斑蝥素、辣椒、松节油、氨溶液 二.中枢神经系统药理 镇静药和安定药 1.吩噻嗪类

治疗药物的评价-2

治疗药物的评价-2 (总分：46.50，做题时间：90分钟) 一、A1型题(总题数：17，分数：17.00) 1.我国药政管理法规定,体内致突变实验的最高剂量是 ?A．LD 50 ?B．1/3LD 50 ?C．1/2LD 50 ?D．1/4LD 50 ?E．1/10LD 50 （分数：1.00） A. B. C. √ D. E. 解析： 2.下面哪类药物一般与白蛋白结合作用较强 ?A．弱碱性药物 ?B．强碱性药物 ?C．弱酸性药物 ?D．强酸性药物 ?E．中性药物 （分数：1.00） A. B. √ C. D. E. 解析： 3.药物经济性是指： ?A．最满意疗效 ?B．少量用药 ?C．成本/药效尽可能小 ?D．使用便宜药品 ?E．使用非专利药品

（分数：1.00） A. B. C. √ D. E. 解析： 4.长期毒性试验至少要用n种动物 ?A．一种 ?B．两种 ?C．三种 ?D．四种 ?E．五种 （分数：1.00） A. B. √ C. D. E. 解析： 5.血药峰浓度是指 ?A．最低有效浓度 ?B．最低毒性浓度 ?C．最高毒性浓度 ?D．最高血药浓度 ?E．最低血药浓度 （分数：1.00） A. B. C. D. √ E. 解析： 6.给药途径对药物毒性的影响排序为 ?A．皮下＞静脉＞腹腔＞口服

?B．静脉＞皮下＞腹腔＞口服 ?C．腹腔＞静脉＞皮下＞口服 ?D．静脉＞腹腔＞皮下＞口服 ?E．腹腔＞皮下＞静脉＞口服 （分数：1.00） A. B. C. D. √ E. 解析： 7.影响生物利用度的因素不包括： ?A．药物的化学稳定性 ?B．药物在胃肠道中的分解 ?C．制剂配方 ?D．个体差异 ?E．首过效应 （分数：1.00） A. √ B. C. D. E. 解析： 8.雷尼替丁临床疗效评价的双盲试验中，对照组给予 ?A．等剂量的雷尼替丁 ?B．小剂量的雷尼替丁 ?C．大剂量的雷尼替丁 ?D．等剂量的雷尼替丁同类药 ?E．安慰剂 （分数：1.00） A. B. C. D.

系统评价

系统评价(Systematic Review)是循证医学研究工作的基础，系统评价的结果就是循证医学所谓的证据。其含义就是在全面搜集所有相关临床试验研究基础上，通过科学的方法筛选出合格的研究，继而对合格的研究进行综合分析和统计学处理，形成较单个研究更为可靠的分析结果，最后把结果以严谨、简明的形式予以公布，用于指导临床决策的过程。 一、形成需要解决的临床问题 系统评价可以解决下列临床问题：病因学和危险因素研究；治疗手段的有效性研究；诊断方法评价；预后估计；病人费用和效益分析等。进行系统评价的最初阶段就应对要解决的问题进行精确描述，包括人群类型(疾病确切分型、分期)、治疗手段或暴露因素的种类、预期结果等，合理选择进行评价的指标。指标的选择直接影响文献检索的准确性和敏感性。例如评价某种原发性肾小球肾炎(PGN)的糖皮质激素治疗效果，必须首先明确：何种病理类型、临床分期或严重程度、强的松剂量和用法、近期疗效判定(蛋白尿严重程度、重复肾活检)、远期效果判定(发展到终末期肾功能不全的时间)。评价指标需充分凭借研究者本人的专业知识进行合理、慎重选择，如PGN的远期治疗效果就不能用生存率或死亡率来评价，因为PGN 的后果是终末期肾功能不全。后者如果接受合理的血液净化治疗，其寿命可以无限期延长。评价指标选择错误，将导致系统评价无法顺利进行或者其结果没有临床价值。 二、检索文献及搜集原文 美国国家医学图书馆(NLM)编纂的医学文献检索数据库(MEDLINE)是目前世界公认的进行医学文献检索的主要工具。MEDLINE收录了来自世界上70多个国家超过3 900多种生物医学类期刊中的文章，包含文献数目超过900多万篇。并且每年有数十万篇的最新文献被补充进来。 在正式进行文献检索之前，两种类型的文献必须予以注意：①已有的系统评价文献，避免重复性工作或者作为重新评价的参考。这些文献主要以3种出版类型(publication type, PT)出现：学术性综述(Review-academic)、教育性综述(Review-tutorial)和Meta-分析(Meta-analysis)；②指导原则(Guideline)类文献，这类文献都是由本专业学术会议制定，以系统评价作为依据，并且经过专家讨论后集体制定，因此，具有权威性。如果没有新的临床试验研究可以补充修改Guideline，那么重新系统评价将没有实际临床意义。以出版类型方式进行文献检索，很容易检索到这两类文献。 进行系统评价工作时必须全面检索到相关的临床研究，避免遗漏有价值的文献，增加系统偏倚。文献检索的全面性是系统评价与一般文献综述的重要区别。文献综述多涉及部分文献，也即研究者能够轻易获得原文的文献，其中包含较多综述者的主观判断，结论缺乏客观性和说服力。系统评价的文献检索存在一些需引起特别重视的问题。首先，检索工作要及时，避免遗漏最新文献。其次，应检索到各种类型的文献。随机对照临床试验(randomized-controlled-trials, RCT)虽然是最可靠的证据来源，但是其它类型的临床试验研究也都要予以考虑。尤其是进行病因学研究时，队列研究和病例对照研究是主要的数据来源。差别在于各种临床研究论证强度不同。因此，需要制定适用于不同类型研究、一般性的检索策略，其中既要注意检索的特异性，更要注意检索的敏感性。 制定检索策略还需要研究者的专业知识。例如，评价轻微病变型肾小球肾炎的糖皮质激素治疗效果。糖皮质激素包括不同的药物，如强的松、脱氢皮质醇、曲安松、氟美松等，同时糖皮质激素本身又有不同名称，如corticoid、corticosteroid等。进行检索时先要明确各种药物的标准医学主题词名称，随之对每一个主题词进行检索，并以逻辑“或”对结果进行合并，得出“糖皮质激素”的检索结果。然后同“轻微病变型肾小球肾炎”进行逻辑“与”运算，随之还要和上一段的检索结果进行逻辑“与”运算。 文献检索完成后，下一步工作是搜集原始文献。因为文献检索时获得的文摘包含的信息量不能满足系统评价的需要。研究者最好具有信息资源优势，能够较容易地获得原始文献。

临床药物利用评价

临床药物利用评价 概述--药物利用评价的概念及其意义--药物利用评价方法的产生与进展--药物利 用评价的方法--美国的DUE 一、概述 60年代以来，以反应停事件为契机，世界各国对药物使用的安全性的有效性愈益重视，为保证病人用药的安全有效，各国政府对新药上市制定了更为严格的管理措施。然而，即使这样也不能保证上市后的药品不出现严重的不良反应或达到预期的治疗效果。于是，产生了药物不良反应报告制度和药物上市后的监测，以便及早发现药物使用中的问题。70年代药学分析技术和方法的突破性进展，药物体模型的创立为药物合理使用提供了较好的条件，治疗药物监测的采用和逐渐普及，对保证病人用药安全起到良好的效果。然而，这些措施总的来说仍然很局限，因为它主要针对个别病人，监测围小，费用高；其次监测药物的品种较少，在医疗卫生工作中，特别是门诊病人的就诊中，药物使用频率很高，药物成本在医疗费用中占有重要地位，但是不合理的处方在一般医院中仍占较大比例，有人估计门诊病人的处方中50%不符合公认的标准。药源性疾病和与用药有关的死亡率时有报道，药物的不合理使用，一方面危害病人的健康，另一方面浪费了有限的卫生资源，因此，加强临床药物评价便成为医院药学的一个重要方面，应引起临床药学人员和临床医师的重视。 二、药物利用评价的概念及其意义 药物的临床评价，包括药物利用评价和有效性评价两个方面。 （一）概念 1．药物利用评价是按照预定的标准，评价、分析和解释一个给定的医疗卫生制度下药物利用的模式；特别着重于研究药物的市场、分布处方和应用情况，以及由此引起的医疗、社会和经济的决策分析。 2．药物有效性评价，主要通过临床大量使用的资料，来判断药物的有效性的毒副反应状况。 （二）临床药物评价的意义 1．药物利用评价的主要目的是保证药物使用的安全有效。安的目标首先在于从客观上保证合理的开写处方和随之而来的治疗质量的提高，其次是使不需要的药物消费支出降到最小，即在保证治疗质量的前提下，用不太昂贵的药品，甚至不用药品的治疗来代替原先的治疗方法。或者用较好、较昂贵的药物缩短治疗疗程，从而降低医疗总费用，与治疗药物监测

药理学笔记：消化系统药物

药理学笔记：消化系统药物 熟悉抗消化性溃疡药的药理作用及临床应用。 了解助消化药、止吐药、泻药、止泻药和利胆药的作用及临床应用。 助消化药 助消化药多为消化液中的成分如胃蛋白酶、胰酶等，均有助于蛋白质、脂肪、淀粉的分解、转化。在消化液分泌功能不足时，可以起到替代疗法，促进消化的作用。 1、酶类： ①胃蛋白酶：常与稀盐酸配成蛋白酶合剂使用。 ②胰酶。淀粉酶 2、其它：乳酶生为乳酸杆菌制剂，产生乳酸，抑制腐败菌生长及防止蛋白质发酵。用于消化不良、小儿腹泻。不宜与抗菌药、收敛药合用。酵母含多种b族维生素。 治疗消化性溃疡药 一、抗酸药 常用抗酸药物作用比较 作用氢氧化镁三硅酸镁氧化镁氢氧化铝碳酸钙碳酸氢钠 抗酸强度强弱强中较强强 起效时间快慢慢慢较快快 维持时间较长较长较长较长较长短 粘膜保护作用无有有有无无 收敛作用无无无有有无 碱血症无无无无无有 产生CO2 无无无无有有 排便影响轻泻轻泻轻泻便秘便秘无 二、组安h2受体阻断药西米替丁（甲氰咪胍cimetidine）雷尼替丁（renitidine）用于胃及十二指肠溃疡，对十二指肠可以疗效尤为显著。选择性阻断胃腺壁细胞h2受体，抑制胃酸的分泌。 三、m受体阻断药

哌仑西平：阻断胃腺m1受体，减少胃酸分泌。对胃、十二指肠可以的疗效与西米替丁相似。 泻药 一、容积性泻药 硫酸镁（magnesium sulfate） [作用] 1、口服 （1）导泻：口服不易吸收，使小肠内渗透压升高，阻止水分吸收，增加肠内容积、刺激肠蠕动而导泻。 （2）利胆：刺激十二指肠粘膜，反射性引起胆总管括约肌松弛、胆囊收缩。 2、静注或肌注 （1）中枢抑制：抗惊厥：拮抗ca2＋的作用，使运动神经末梢释放ach减少 （2）降压作用：直接舒张血管平滑肌和引起交感神经节传导障碍。 [应用] 1、排除肠内毒物和服某些驱虫药后导泻； 2、慢性胆囊炎、胆石症、阻塞性黄疸； 3、抗惊厥：子痫、破伤风； 4、高血压危象、高血压脑病。 [禁忌症] 月经期、妊娠、老人、肾功能不全慎用或禁用。 二、接触性泻药（刺激性泻药）：酚酞（果导）、大黄。 三、滑性泻药液体石蜡：在肠道不被吸收，可软化和润滑粪便。用于慢性便秘及术后排便困难。久用会阻碍脂溶性维生素，（a、d、e、k）和钙、磷的吸收。甘油（甘油栓、开塞露）：润滑和刺激肠壁作用。

药物单次给药毒性指导原则征求意见

药物单次给药毒性试验技术指导原则 （第二稿） 一、概述 急性毒性（Acute toxicity）是指药物在单次或24小时内多次给予后一定时间内所产生的毒性反应[1、2]。狭义的单次给药毒性试验（Single dose toxicity study）是指为获得药物单次给予后的急性毒性反应的试验[2]。本指导原则所指单次给药毒性试验是广义的单次给药毒性试验，通常，可采用单次或24小时内多次给药的方式获得药物急性毒性信息。 拟用于人体的药物通常需要进行单次给药毒性试验[注1]。单次给药毒性试验对初步阐明药物的毒性作用和了解其毒性靶器官具有重要意义。单次给药毒性试验所获得的信息对重复给药毒性试验的剂量设计和某些药物Ⅰ期临床试验起始剂量的选择具有重要参考价值，并能提供一些与人类药物过量急性中毒相关的信息[1]。 本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物的单次给药毒性试验研究。 二、基本原则 （一）试验管理

药物的单次给药毒性试验属于安全性评价研究，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。 （二）具体问题具体分析 单次给药毒性试验的设计，应该在对受试物认知的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则。 对于化学药，应根据受试物的结构特点、理化性质、同类化合物情况、适应症和用药人群特点、试验目的等选择合适的试验方法，设计适宜的试验方案，并结合其它药理毒理研究信息对试验结果进行全面的评价。 对于中药和天然药物，还应考虑到其与化学药的不同特点，选择合适的试验方法。由于中药、天然药物情况复杂，试验时应根据各自不同的情况进行针对性设计。 （三）随机、对照、重复 单次给药毒性试验应符合一般动物试验的基本原则，即随机、对照和重复。 三、基本内容 （一）受试物 中药、天然药物：受试物应能充分代表临床试验样品或上市药品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，由于中药的

制备生物技术药物的几种表达系统

制备生物技术药物的几种表达系统 (一)细菌：优点是基因了解清楚；本身价格便宜且易于培养；培养基便宜；表达水平高；生长快及易于鉴别。缺点是不能分泌蛋白质；含有内毒素；无转译后修饰；可能有非正规的蛋白质交迭。产品有利用大肠杆菌表达的胰岛素，重组人生长激素，白介素-2、干扰素、淋巴生长因子、白介素及细胞活素。 (二)酵母：优点是使用安全；使用的期限较长；基因了解清楚；无内毒素；高表达水平；分泌出蛋白质且易收获；生长快；培养基便宜；蛋白质一般正规交迭；转译后修饰。缺点是产糖量过多因而损坏蛋白质的生物活性、安全性、活性及活力等；可能含有免疫物质或抗原。产品有重组蛋白质、疫苗如乙肝疫苗、胰岛素、较大的重组蛋白如链激酶、人血清蛋白、组织坏死因子及干扰素。 (三)昆虫细胞：优点是具有转移后修饰；正规的交迭蛋白质；能分泌出产物；较好的表达率；棒状病毒对人无损害。缺点是使用期限较短；生长慢；培养基昂贵；含有免疫宿主蛋白；有些非正规的糖化反应；哺乳类病毒可以感染此类细胞。产品有疫苗、治疗药物、临床检验试剂以及做病毒治疗药物释放系统。 (四)哺乳动物细胞：优点是一般交迭蛋白质正规；正规的转移后修饰；能分泌蛋白质；良好的正规使用纪录；对大的、复杂的蛋白质的生产是唯一的选择。缺点是培养基昂贵、生长缓慢；含有过敏物质；需要深入的鉴别；精制手续复杂；产品昂贵。或品有组织血纤维溶酶原活

化剂(TPA)，因子Ⅷ及单克隆抗体的生产。 (五)转基因动物：优点是可表达复杂、巨大的蛋白质；高表达水平；蛋白质交迭正规；后转移修饰正规；易于放大；费用低廉。缺点是正规使用的经验很少；是否易于被病毒感染尚为未知数；表达水平不稳定；周转期限长；精制方法尚需研究；生产周期不能确定；有关农场的eGMP生长尚存在问题。产品有利用羊及兔子生产α-1抗胰蛋白酶，胆盐刺激生产的脂肪酶，超氧化物岐化酶、胶原、因子Ⅷ及Ⅸ及一些小肽。 (六)转基因植物：优点是开发周期较动物短；种子易于保存；易于放大；表达量高；基因结构清楚；无植物病毒影响人类；生产费用低。缺点是存在新的污染问题；转移后修饰与动物不同；含有可能出现的过敏物质。产品：利用转基因玉米生产治疗性的蛋白质物质，在2000年已有6个产品在Ⅱ期临床；用转基因烟草生产人用溶酶体酶；用转基因玉米生产β-葡萄苷酸酶；用转基因马铃薯生产重组霍乱疫苗。

药物评价学名词解释及习题

《药物评价学》 名词解释： 第1-2章绪论 新药（中国）:指未在我国境内上市销售的药物。 新药（美国）:一种新的化合物。 新药（日本）:完全新的化学品；原先用于别的目的而第1次当作药用的物质; 具有新的适应证的药品；给药途径有所改变的药品；剂量有所改变的药品；以及国外药典已收载而日本未生产过的药品。 ★新药评价:指新药从发现到上市的全过程。包括：活性筛选、药学评价、临床前药理学和毒理学评价、临床药理学评价及上市后监督管理 ★中药:在我国传统医药理论指导下使用的药用物质及其制剂 ★天然药物:在现代医药理论指导下使用的天然药用物质及其制剂 有效成分:单一成分或单体，含量>90%. 有效部位:一类或多类成份，含量>50%. ★ICH:人用药品注册技术规范的国际协调会议(international conference on harmonization of Requirement for Registration Pharmaceuticals for Human Use) ★CRO:合同研究组织(Contract Research Organization) ★IND :临床研究用新药，申请临床评价用的药品，主要供临床前研究用。 ★NDA :注册新药，申请生产用的药品，主要供临床研究用。 第3章原料药的药学研究 报告限度:(Reporting Threshold）超出此限度的杂质均应在检测报告中报告，并应报告具体的检测数据。鉴定限度:(Identification Threshold）超出此限度的杂质均应进行定性分析，确定其化学结构。 ★质控限度:(Qualification Threshold）质量标准中一般允许的杂质限度，如制订的限度高于此限度，则应有充分的依据。 ★专属性:系指在其他成分（如杂质、降解物、辅料等）可能存在下，采用的分析方法能够正确鉴定、检出被分析物质的特性。属性鉴别、杂质检查、含量测定方法中均应考察其专属性。 ★精密度:系指在规定的测试条件下，同一均质供试品，经多次取样进行一系列检测所得结果之间的接近程度（离散程度）。取样测定次数应至少6次。精密度可以从三个层次考察：重复性、中间精密 度、重现性。 准确度:系指用该方法测定的结果与真实值或认可的参考值之间接近的程度。制备3个不同浓度的试样，各测定3次，即测定9次 检测限:系指试样中的被分析物能够被检测到的最低量，但不一定要准确定量。一般以信噪比为3：1时相应的浓度或注入仪器的量确定检测限。 定量限:系指试样中的被分析物能够被定量测定的最低量，其测定结果应具有一定的准确度和精密度。 一般以信噪比为10：1时相应的浓度或注入仪器的量进行确定。 线性:系指在设计的测定范围内，检测结果与供试品中被分析物的浓度（量）直接呈线性关系的程度。 涉及定量测定的项目，如杂质定量试验和含量测定均需要验证线性。至少5种浓度★ 范围：系指能够达到一定的准确度、精密度和线性，测试方法适用的试样中被分析物高低限浓度或量的区间。 耐用性：系指测定条件发生小的变动时，测定结果不受影响的承受程度。 系统适用性试验：对一些仪器分析方法，在进行方法验证时，有必要将分析设备、电子仪器与实验操作、测试样品等一起当作完整的系统进行评估 第4章新药药剂学研究 ★生物利 用度 ：(Bioavailability, BA) 是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度. 绝对生物利用度：由血管外给药后的浓度-时间曲线下的面积与血管内给药后的浓度-时间曲线下的面积的比值，用F表示。iv，F=100%； 相对生物利 用度 :指两种制剂（试验制剂和参比制剂）以相同途径给药后浓度-时间下面积的比值。

临床用药评价方法

盐亭县人民医院临床用药评价方法 为规范临床用药行为，促进合理用药，确保患者用药安全，特制定临床用药评价体系。 一、医院药事管理与药物治疗学委员会负责临床用药的监测、评价及监管，具体由医务部组织实施，药学部提供技术支持。 二、严格控制全院药品收入占业务总收入的比例，确定各临床科室的药品比例，每月统计相关数据，药比超标的按规定扣罚科室相应奖金。 三、实施临床用药动态监测及超常预警制度，定期对使用金额排名前10位的药物、前10位的抗菌药物、基本药物使用金额排名前10位科室、单品种使用金额异常波动的药品于上月、上季度、上年度同期进行对比分析，异常使用或超出使用限量的药品启动预警机制，院内网公示并暂停采购或使用。 四、实施处方点评制度。每月对门急诊处方、住院医嘱进行点评，重点抽查外科、呼吸内科、儿科、重症监护病区等，对不合理处方、超常处方进行干预，全院通报不合理处方，并进行相应的扣罚。 五、定期开展专项药物临床应用评价。对特定的药物或特定疾病的药物使用情况（如血液制品、中药注射剂、抗菌药物、激素、辅助治疗药物的临床使用，超说明书用药、肿瘤患者用药、围手术期用药等）进行点评分析，提出整改措施，提高合理用药。 六、定期对抗菌药物专项评价，每季度对抗菌药物临床应用情况分

析总结，对不合理用药情况及不合理用药医师进行公示，并按规定进行处罚。 七、实施用药错误监测报告制度，建立确定和报告用药错误的登记、报告、分析和处理的程序，通过了解院内外发生的用药错误类型来预防用药错误，避免用药错误的再次发生，确保患者安全。 八、实施药品不良反应监测与报告工作制度，及时发现药品不良反应，及时救治，并有记录，及时上报药品不良反应，对严重不良反应建立处理程序及应急预案。 九、制定病区备用药品管理制度，确定各病区急救、备用基数药品的种类和数量，药学部每月对病区备用药品进行检查。 十、建立药品召回制度，当发生、发现或高度怀疑药品质量与药事工作质量的问题、事件可能影响病人安全与诊疗质量时，按照既定的原则、程序和方法，药学部收回药品，并进行记录。 十一、严格监督考核，把合理用药纳入科室和医师绩效考核指标，并作为科室和个人评优、晋升的参评条件之一。

制剂长期毒性研究技术指导原则

制剂长期毒性研究技术 指导原则 公司内部编号：（GOOD-TMMT-MMUT-UUPTY-UUYY-DTTI-

北京市医疗机构制剂长期毒性研究 技术指导原则 一、概述 长期毒性研究可为医疗机构制剂（以下简称“制剂”）的研发提供重要的安全性参考信息，是非临床安全性评价的重要内容。通过长期毒性研究，可预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、量毒关系和时毒关系、可逆性等；判断受试物长期给药的毒性靶器官或靶组织；推测临床试验的起始剂量和重复用药的安全剂量范围；提示临床试验中需重点监测的指标；提供临床试验中解毒或解救措施的参考。 本指导原则适用于中药制剂、化学制剂的长期毒性试验研究。 二、一般要求 长期毒性研究应遵守《药物非临床研究质量管理规范》，遵循毒理学研究中随机、对照、重复的基本原则进行试验设计和开展研究工作。 研究机构必须具有法人资格，具备从事药物安全性评价的相关设备、设施及资质，必须取得相应实验动物使用许可证，具有与所使用的实验动物级别相符的实验环境。 试验项目负责人必须获得相关专业领域副高级以上职称（含副高），所有参加研究的人员必须经过相关专业的业务培训。 三、基本内容 制剂的开发背景和研究基础各不相同，在长期毒性研究立题之前应进行文献查阅，根据申报品种的立题依据、临床意义、处方来源、使用历史、有效性与安全性等背景资料进行综合考虑。 （一）试验项目的选择 1.制剂注册申请

（1）中药制剂若满足以下全部条件，可免于进行长期毒性试验： ①根据中医药理论组方； ②处方中的药味用量不超过法定药品标准规定； ③处方组成中不含有法定标准中标识有毒性及现代毒理学证明有毒性的药材（毒性药材是指历版中国药典，部颁标准，进口药材标准，省、自治区、直辖市的中药材标准中标注为大毒/剧毒和有毒的药材，如制附子、制川乌、制草乌等）； ④处方组成不含有十八反、十九畏配伍禁忌； ⑤利用传统工艺配制（即制剂配制过程没有使原组方中治疗疾病的物质基础发生变化的）； ⑥急性毒性试验（采用最大给药容量、最大给药浓度）未见明显毒性反应； ⑦临床实际用药周期为1周以内。 实际用药周期超过1周者，如符合上述条件，且该处方在本医疗机构具有5年以上（含5年）使用历史、能提供可靠的临床安全性资料，亦可免于进行长期毒性试验。 （2）申请配制的化学制剂属已有同品种获得制剂批准文号的，可免于进行长期毒性试验。 （3）本医疗机构已有品种的改剂型品种，如果配制工艺无质的改变且临床用量、给药途径相同，可以免报长期毒性研究资料（缓释、控释制剂除外）。否则，应按临床拟用途径比较改变前后的长期毒性反应。 （4）化学制剂注射剂品种，参照新药的注射剂相关研究技术要求进行试验研究，提供申报资料及文献资料。 2.制剂补充申请

治疗药物的评价-1

治疗药物的评价-1 (总分：50.00，做题时间：90分钟) 一、A1型题(总题数：50，分数：50.00) 1.以下哪一因素不是影响药物代谢的病理因素 ?A．肝、肾功能 ?B．胃肠疾患 ?C．心血管功能 ?D．妊娠 ?E．内分泌功能 （分数：1.00） A. B. C. D. √ E. 解析： 2.Ⅱ期临床应尽量采用哪种方法进行临床观察 ?A．单盲法 ?B．双盲法 ?C．三盲法 ?D．开放法 ?E．不同盲法联合应用 （分数：1.00） A. B. √ C. D. E. 解析： 3.评价生物利用度最重要参数： ?A．峰浓度、生物半衰期 ?B．峰浓度、峰时间、曲线下面积 ?C．峰浓度、峰时间、平均血药浓度 ?D．峰时间、曲线下面积

（分数：1.00） A. B. √ C. D. E. 解析： 4.从药剂学的角度评价药品，主要是： ?A．药物的毒副作用 ?B．临床疗效 ?C．药物的血浆蛋白结合率 ?D．对肝脏酶的影响 ?E．剂型因素、生物利用度 （分数：1.00） A. B. C. D. E. √ 解析： 5.药动学的研究内容： ?A．代谢、排泄 ?B．吸收、分布 ?C．吸收、分布、代谢、排泄 ?D．分布、代谢 ?E．吸收、排泄 （分数：1.00） A. B. C. √ D. E. 解析： 6.以下哪种观点是错误的： ?A．不同厂家生产的同一药品，不良反应发生率不同

?B．不同厂家生产的同一药品，疗效相同 ?C．储存时间长短会影响药品的生物利用度?D．杂质含量会影响不良反应的发生 ?E．药品质量可影响药品的溶解度 （分数：1.00） A. B. √ C. D. E. 解析： 7.吸收速率常数(Kа)增大，则药物达峰时间 ?A．延长 ?B．缩短 ?C．不变 ?D．无相关性 ?E．与其他因素有关 （分数：1.00） A. B. √ C. D. E. 解析： 8.药理学实验根据什么来描述量效关系 ?A．给药途径 ?B．给药时间 ?C．给药次数 ?D．给药剂量 ?E．动物表现 （分数：1.00） A. B. C.

治疗药物评价

治疗药物评价 一、A1 1、关于药物安全性评价的观点不正确的是 A、是一个从实验室到临床，又从临床回到实验室的多次往复过程 B、分为实验室评价和临床评价两部分 C、药物在种族间存在安全性差异，在个体间不存在安全性差异 D、药物上市后仍需进行广泛的、长期的、大量的临床观察 E、药物上市的临床评价主要以其不良反应的监测为主 2、关于限定日剂量的概念正确的是 A、指所有药物的平均日剂量的平均值 B、为治疗各种适应证而设定的 C、为治疗主要适应证而设定的 D、用于所有人群的 E、用于大多数人群的 3、下列不属于药物利用研究中定量研究的主要内容的是 A、测算人群的药物利用，比较药物利用率的地区差异 B、对药物利用的临床效果、药物的生产价格和消费结构及其社会、经济效益做出评价 C、用作疾病流行的一个最原始的标志 D、监测某些指定性药物或常规性药物的作用、有效性 E、规划药物的进口、生产、销售以及药物的费用，社会保险及国家防疫保健的财政补贴标准 4、方便、经济、安全，但不适用于昏迷、抽搐、呕吐患者的给药方法是 A、口服 B、静脉注射 C、腔道给药 D、局部表面给药 E、肌内注射 5、医药市场信息分析中用药频度分析求得购药金额序号与用药人次序号的比值是反映购药金额与用药人次是否同步的指标，表明同步较好的比值应该 A、接近于0 B、大于0 C、小于1.0 D、接近于1.0 E、大于1.0 6、下列关于药物限定日剂量(DDD)说法正确的是 A、是一种用药剂量 B、不同国家或地区人群的DDD值是相同的 C、DDD值能够考虑到药物的各种适应证 D、不适用于儿童 E、适用于所有人群

7、能更直接反映市场用药情况和基本趋势的分析方法是 A、金额排序分析 B、购药数量分析 C、处方频数分析 D、用药频度分析 E、药名词频分析 8、不是药物利用研究中的定量研究内容的是 A、随机抽样，对药物的临床效果、销售价格和消费结构及其社会、经济效益作出评价 B、对药物利用的质量、必要性和恰当性进行评价，从而提供一个可供对照的、明确的、超前决策性的技术规范 C、用作疾病流行的一个最原始性的标志 D、监测某些指定性药物或常规性药物的作用、有效性 E、规划药物的进口、生产、销售以及药物的费用，社会保险及国家防疫保健的财政补贴标准等 9、药物利用研究中的回顾性研究 A、可以有效地估算费用-效益关系 B、可测定或预测研究的结果 C、较容易实施，数据资料充分 D、对患者的合理用药有直接的好处 E、费时较长 10、处方用药剂量的干扰因素不包括 A、医师专业水平的影响 B、商业广告的影响 C、管理制度的影响 D、医生与药剂科缺乏联系 E、患者因素 11、关于DUI不正确的是 A、药物利用指数 B、DUI=总DDD数／总用药天数 C、DUI＞1.0，说明医生日处方剂量大于DDD D、DUI＜1.0，说明医生的日处方剂量低于DDD E、对医生用药的经济性进行分析 12、测算DUI的意义不包括 A、了解医生的用药习惯 B、发现用药的流行趋势 C、估计用药可能出现的问题 D、减少药品不良反应 E、防止药物滥用或误用 13、医药市场信息分析不包括 A、金额排序分析 B、购药价格分析

生物的技术药物制剂

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第十八章生物技术药物制剂 第一节概述 一、生物技术的基本概念 1、生物技术或称生物工程（biotechnology），是应用生物体（包括微生物、动物细胞， 植物细胞）或其组成部分（细胞器和酶），在最适条件下，生产有价值的产物或进行有益过程的技术。 2、现代生物技术主要包括基因工程、细胞工程与酶工程、发酵工程（微生物工程）与生 化工程。 二、生物技术药物的结构特点与理化性质 （一）蛋白质的结构特点 蛋白质的组成和一般结构（一、二、三、四级结构） （二）蛋白质的理化性质 1．蛋白质的一般理化性质：旋光性、紫外吸收、蛋白质两性本质与电学性质 （1）旋光性：蛋白质分子总体旋光性由构成氨基酸各个旋光度的总和决定，通常是右旋，它由螺旋结构引起。蛋白质变性，螺旋结构松开，则其左旋性增大。 （2）紫外吸收：大部分蛋白质均含有带苯核的苯丙氨酸、酪氨酸与色氨酸，苯核在紫外280nm有最大吸收。氨基酸在紫外230nm显示强吸收。 （3）蛋白质两性本质与电学性质：蛋白质除了肽链N-末端有自由的氨基和C-末端有自由的羧基外，在氨基酸的侧链上还有很多解离基团，如赖氨酸的 -氨基，谷氨酸的γ羧基等。这些基团在一定pH条件下都能发生解离而带电。因此蛋白质是两性电解质，在不同

pH条件下蛋白质会成为阳离子、阴离子或二性离子。 2．蛋白质的不稳定性 （1）由于共价键引起的不稳定性：水解、氧化和消旋化，此外还有蛋白质的特有反应，即二硫键的断裂与交换 （2）由非共价键引起的不稳定性：聚集（aggregation）、宏观沉淀、表面吸附与蛋白质变性 （三）蛋白质类药物的评价方法： 多种分析方法：液相色谱法、光谱法、电泳、生物活性测定与免疫测定 第二节蛋白质类药物制剂的处方与工艺（注射剂型） 一、蛋白质类药物的一般处方组成：一类为溶液型注射剂，另一类是冻干粉注射剂 二、液体剂型中蛋白质类药物的稳定化：①改造其结构；②加入适宜辅料 蛋白类药物的稳定剂：缓冲液、表面活性剂、糖和多元醇、盐类、聚乙二醇类、大分子化合物、组氨酸、甘氨酸、谷氨酸和赖氨酸的盐酸盐等、金属离子 1．缓冲液因为蛋白质的物理化学稳定性与pH值有关，通常蛋白质的稳定pH值范围很窄，应采用适当的缓冲系统，以提高蛋白质在溶液中的稳定性。例如红细胞生成素采用枸橼酸钠-枸橼酸缓冲剂，而α-N3干扰素则用磷酸盐缓冲系统，人生长激素在5mmol／L 的磷酸盐缓冲液可减少聚集。缓冲盐类除了影响蛋白质的稳定性外，其浓度对蛋白质的溶解度与聚集均有很大影响。组织溶纤酶原激活素在最稳定的pH条件下，药物的溶解度不足以产生治疗效果，因此加入带正电荷的精氨酸以增加蛋白质在所需pH值下的溶解度。 2．表面活性剂由于离子型表面活性剂会引起蛋白质的变性，所以在蛋白质药物，

多肽、蛋白质类药物给药系统

多肽、蛋白质类药物给药系统 摘要随着重组DNA技术的发展．基因工程肽和蛋白质药物的大规模生产已成现实，这类药物应用于临床的数量越来越多。与传统的化学合成约物相比，其优点受到了广泛的关注，即与体内正常生理物质十分接近，更易为机体吸收，其药理活性高、针对性强、毒性低。但由丁多肽、蛋门质类约物(1)分子质量大、稳定性高、易被胃肠道中的的蛋白水解酶降解；(2)生物半衰期短、生物膜渗透性差、生物利用度不高、不易通过生物屏障等，故其给药系统的研究一直足约剂学领域的一个热点。许多学者曾尝试对肽类、蛋白质类约物进衍化学修饰、制成前体药物、应用吸收促进剂、使用酶抑制刺、采用离子电渗法皮肤给药以及设计各种给药系统解决上述问题．此炎药物一般注射给药，基本剂型足注射剂和冻粉针剂，常需频繁注射，患者顺从性差，且加重了患者的身体、心理和经济负担。近年来，脂质体、微球、纳米粒等制剂新技术发展迅述歼逐渐完善，国内外学者将其广泛应用于多肽、蛋白质炎约物给约系统(drug deiivery system，DDS)的研究中，为此炎药物的临床应用铺平了道路。 本文就多肽、蛋白质类约物的给药系统及新技术进行综述。主要介绍注射给药系统和非注射给约系统，及其下属几个分支。重点介绍非注射给药系统。 关键字给药系统注射非注射 l 新型注射给药系统 1.1 控释微球制剂 为了达到多肽、蛋白质类药物控制释放，可将其制成生物可降解的微球制剂。目前已经实际应用的生物可降解材料主要有淀粉、明胶、葡糖糖、清蛋白、聚乳酸(PLA)、聚乳酸乙醇酸共聚物(PIGA)、聚邻酯、聚内酯和聚酐等；其中PLGA最为常用，改变乳酸乙醇酸的比例或相对分子质量，可得到不同降解时间的微球。 PLGA 微球相对于常规注射剂具有如下优点：(1)释药周期长，避免频繁给药； (2)使用安全；(3)药理作用增强；(4)避免发生明显的不良反应；(5)生物利用度显著提高。 1.2 脉冲式给药系统 普通注射剂(疫苗、类毒素)一般至少接种3次，才能确保免疫效果，血药浓度波动大，且不能保证在疾病发作时相应的血药浓度。而脉冲给药制剂具有普通制剂不可比拟的优点，它可以根据忠者发病的节律性提前给药，使给药时间与释药时间有一个与生理周期相匹配的时间差，从而预防发病，降低药物的不良反应，且不易产生耐受性，提高患者的顺应性，是现代药剂学研究的新模式。 2 非注射给药系统 2.1 口服给药系统 多肽、蛋白质类药物口服给药主要存在4个问题：(1)在胃内酸催化降解；(2)在胃肠道内的酶水解；(3)对胃肠道黏膜的透过性差；(4)存在肝的首过效应。因此研制新的剂型，提高多肽、蛋白质类药物的生物利用度是人们关注的 热点。 2.1.1 纳米粒 Kawashima等以降钙素为模型药物制备壳聚糖包衣PLGA纳米粒来评价黏膜黏附纳米粒对肽类药物吸收的影响。体外实验表明，壳聚糖包衣PI GA纳米粒对十二指肠、空肠和回肠的黏膜黏附效应无部位特异性，且壳聚糖的黏附特性要强于聚乙烯醇和海藻酸钠。药物的释放特性与未包衣纳米粒相比没有变化。