阿尔茨海默病的分子生物学研究进展

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阿尔茨海默病治疗药物临床研究技术指导原则

指导原则编号: 治疗阿尔茨海默病药物临床试验 技术指导原则 （第二稿） 二○○七年三月 目录

一、概述 (3) 二、有效性和安全性评价要点 (5) （一）适应症定位 (5) （二）受试人群 (5) （三）有效性评价 (7) （四）安全性评价 (9) （五）临床试验的质量控制 (10) 三、分期试验设计 (10) （一）Ⅰ期临床试验： (10) （二）Ⅱ期临床试验 (12) （三）Ⅲ期临床试验 (13) 四、预防和控制疾病进展药物的临床试验 (14) （一）轻度认知功能损害（MCI）者的临床试验 (14) （二）控制疾病进展药物的临床试验 (15) 五、缩略语 (15) 六、参考文献 (16) 七、著者 (17)

治疗阿尔茨海默病药物临床试验技术指导原则 一、概述 痴呆是一种以认知功能缺损为核心症状的获得性临床综合征，如进行性记忆、思维、语言、行为和人格障碍等，可伴随精神和运动功能障碍，其认知损害的程度足以影响日常生活、社交或职业功能或与个人以前相比有显著下降。痴呆的病因很多，病理生理过程复杂，其中常见的为阿尔茨海默病（AD）、血管性痴呆（VaD）和混合性痴呆。 阿尔茨海默病是一组病因未明的原发性退行性脑变性疾病。多起病于老年期，病程缓慢且不可逆，临床上以智能损害为主，是老年常见病之一。虽然目前尚无“抗痴呆”药物可以治愈此病，但是已有多种对症治疗药物用于临床，一些新的药物也处于研发阶段。 药物临床试验是药物研发中的一个重要环节，是一个目的性和逻辑性极强，并渐次推进的探索循证过程。内容主要包括人体耐受性、药代动力学、药物相互作用、人体药效学、剂量效应探索、疗效确证研究等，按照试验的时间进程又可以分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期等几个阶段。在试验进程中，每项试验均有其特定的目的和研究方法，同时各项试验之间又有着紧密的联系。早期小规模试验的信息用于支持规模更大、目的性更强的后续试验，不同时期或同一时期进行的各项临床试验的信息互为补充，共同构成药物的安全有效性基础。因此，为了高效地开发药物，临床试验的早期就应根据已经掌握的药物特性制定适宜的总体开发计划，在计划中阐明每一项试验的目的、方法、预期结果，计划中应有适当的决策点，阶段性地根据获得的试验结果进行下一步研发决策。

阿尔茨海默症康复治疗

阿尔茨海默病康复治疗 辛苦劳碌大半辈子，原应安享晚年，但是，由于被疾病困扰，很多老人在晚年时过得很不好。一方面，老人受到疾病折磨，痛苦不堪；另一方面，又觉得给子女造成了麻烦，心理负担重。在众多疾病中，阿尔茨海默病又是其中一种比较特殊的疾病。那么，接下来，小编就给您说说阿尔茨海默病康复治疗。 自2017年1月1日起，青岛市率先试点将重度失智老人纳入制度保障，试行“失智专区”管理，这也是岛城继身体失能老人享受护理保障待遇之后又一全国首创。为进一步扩大试点范围，近期，青岛市社保局在原来6家试点护理机构的基础上新增5家护理机构，并于2018年1月1日起正式开展业务，而新增设的单位中，青岛颐佳医养医疗管理有限公司市南颐佳诊所（颐佳老年公寓）是市南区一家试点单位。青岛户籍的重度失智老人入住颐佳“失智专区”可以享受医保报销了，这无疑对失智老人和家属来说是一个特大好消息。

省钱！市南区！入住老人可享医保报销 青岛市人社局、财政局去年联合出台了《关于将重度失智老人纳入长期护理保险保障范围并实行“失智专区”管理的试点意见》，决定将入住机构照护的重度失智老人试点纳入长期护理保险保障范围，在全国率先探索建立针对失智老人的精准护理保障制度。凡参加青岛市社会医疗保险，年满60周岁的参保职工和一档缴费成年居民，经社保经办机构确定的失智诊断评估机构特约专家明确诊断，其基本生活照料和与基本生活密切相关的医疗护理费用，由护理保险资金按规定支付。符合条件的失智老人在护理保险“失智专区”接受照护服务期间发生的符合规定的医疗护理费，参保职工报销90%，一档缴费成年居民报销80%。“颐佳是市南区家享受此类医保报销的养老机构，入住颐佳的失智老人达到要求的可以每个月享受近千元的报销比例，这将为失智老人

精神障碍诊疗规范(2020 年版)—阿尔茨海默病

精神障碍诊疗规范（2020 年版）—阿尔茨海默病 一、概述 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种起病隐袭、呈进行性发展的神经退行性疾病，临床特征主要为认知障碍、精神行为异常和社会生活功能减退。一般在 65 岁以前发病为早发型，65 岁以后发病为晚发型，有家族发病倾向被称为家族性阿尔茨海默病，无家族发病倾向被称为散发性阿尔茨海默病。据世界卫生组织报告，目前全球约有5000 万人患有痴呆症，其中阿尔茨海默病是最常见的类型。阿尔茨海默病可能的危险因素包括：增龄、女性、低教育水平、吸烟、中年高血压与肥胖、听力损害、脑外伤、缺乏锻炼、社交孤独、糖尿病及抑郁障碍等。 二、病理、病因及发病机制 阿尔茨海默病患者大脑的病理改变呈弥漫性脑萎缩，镜下病理改变以老年斑（senile plaques，SP）、神经原纤维缠结（neurofibrillary tangle，NFT）和神经元减少为主要特征。SP 中心是β淀粉样蛋白 （β-amyloid p rotein，Aβ），NFT 的主要组分是高度磷酸化的微管相关蛋白，即tau 蛋白。在阿尔茨海默病的发病中，遗传是主要的因素之一。目前确定与阿尔茨海默病相关的基因有4 种，分别为淀粉样前体蛋白（amyloid precursor p rotein，APP）基因、早老素1（presenilin 1， PSEN1）基因、早老素 2（presenilin 2，PSEN2）基因和载脂蛋白 E （apolipoprotein E，ApoE）基因。其中，前3 种基因的突变或多态性

与早发型家族性阿尔茨海默病的关系密切，ApoE 与散发性阿尔茨海默病的关系密切。目前比较公认的阿尔茨海默病发病机制认为Aβ的生成和清除失衡是神经元变性和痴呆发生的始动因素，其可诱导tau 蛋白过度磷酸化、炎症反应、神经元死亡等一系列病理过程。同时，阿尔茨海默病患者大脑中存在广泛的神经递质异常，包括乙酰胆碱系统、单胺系统、氨基酸类及神经肽等。 三、临床特征与评估 （一）临床特征 一般将阿尔茨海默病患者的症状分为“ABC”三大类。A （activity）是指生活功能改变：发病早期主要表现为近记忆 力下降，对患者的一般生活功能影响不大，但是从事高智力活动的患者会出现工作能力和效率下降。随着疾病的进展，工作能力的损害更加突出，同时个人生活能力受损的表现也越发明显。在疾病晚期，患者在包括个人卫生、吃饭、穿衣和洗漱等各个方面都需要完全由他人照顾。 B（behavior）是指精神和行为症状：即使在疾病早期，患者也会出现精神和行为的改变，如患者变得主动性缺乏、活动减少、孤独、自私、对周围环境兴趣减少、对周围人较为冷淡，甚至对亲人也漠不关心，情绪不稳、易激惹。认知功能的进一步损害会使精神行为症状恶化，可出现片断的幻觉、妄想（多以被偷窃和嫉妒为主）；无目的漫游或外走；睡眠节律紊乱，部分患者会出现昼夜颠倒情况；捡拾收藏废品；可表现为本能活动亢进，如性脱抑制、过度进食；有时可出现激越甚至攻击行为。 C（cognition）是指认知损害：阿尔茨海默病的神经认知损害以遗忘为先导，随后会累及几乎所有的认知领域，包括计算、定向、视

阿尔茨海默病的研究现状概况

论文题目：阿尔茨海默病的研究现状概况 作者姓名：魏巍 指导老师：朱道立教授 专业班级：生物技术081 所在学院：生命科学学院 阿尔茨海默病的研究现状概况 【摘要】 阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一种渐进性大脑退行性病变，是德国著名神经解剖学家和病理学家Alzheimer 于1907年首先描述，后人以其姓氏命名的。它是最常见的成年痴呆症，其发病率随年龄增长急剧增高。在欧美国家，其发病率在65岁的人群中为5%左右，而在85岁老年人中，其发病率则高达50%。由于AD患者伴有不同程度的记忆缺失、认知障碍，生活不能自理，不但严重影响患者本身的生活质量，还给家庭和社会带来沉重的负担。因此AD是当今公认的医学和社会学难题，已引起各国政府和许多研究人员的广泛重视。 【关键词】阿尔茨海默病，疾病病理，影响因素，治疗策略 【Abstract】 Alzheimer's disease (Alzheimer disease, AD) is a progressive degenerative brain disease, is a German anatomist and pathologist nerve Alzheimer first described in 1907, later generations named after its name.It is the most common adult dementia, the incidence rate increased sharply with age.In western countries, its incidence among people aged 65 and 5% of the elderly in 85 years, the incidence is as high as 50%.As the AD patients with varying degrees of memory loss, cognitive impairment, life can not take care of themselves, not only affected their quality of life of patients, returned to the family and society, a heavy burden.So AD is today recognized medical and social problems, has attracted many researchers governments and extensive attention. 【Key word】Alzheimer disease , Disease pathology , Factors , Treatment strategies 【正文】

阿尔茨海默病诊疗指南

2010年欧洲神经病学联盟阿尔茨海默病诊疗指南 一、概述 (一)目的 2008年成立工作组的目的是修改前一版欧洲神经病学联盟(EFNS)的 阿尔茨海默病(AD)诊疗指南。前一版指南采用了第4版诊断和统计手册(DSMⅣ)及美国国立神经病学、语言障碍和脑卒中研究所一阿尔茨海默病及相关疾病学会(NINCD-ADRDA)对痴呆综合征和AI)的诊断标准。本次修改的指南特别强调疾病生物标记物依据，如磁共振成像(MRI)、18F一脱氧核糖葡萄糖正电子扫描(PET)和脑脊液(CSF)检测等技术所获取的进一步证据，以提高临床诊断的可信度。此外，特别注意了近期在疾病认知和行为方面的AD临床试验结果。由于AD是该指南所关注的焦点，非AD型痴呆，如血管性痴呆(VaD)、额颢叶变性(FTLD)、帕金森病痴呆(PDD)、路易体痴呆(D1，B)、皮质基底节变性(CBD)、进行性核上性麻痹(PSP)、皮质一纹状体一脊髓变性痴呆(CJD)及其 他痴呆将另述。本指南足指导临床工作的理想标准，但并不一定适用于所有情况，还应该考虑每个患者的临床表现和可用资源。该指南未讨论经济学效益，因为各国差异较大，不同国家会得出不同的结论。 (二)背景 痴呆患者在65岁及以上人群中占5．4％，患病率随年龄增长而不断升高，其中以AD为主。欧洲痴呆研究协会与欧洲AI)协会合作研究发现，目前在欧洲有845万人患有AD。痴呆给社会造成了严重的经济负担，整个欧洲每年为此花费约1410亿欧元，其中56％为非正式护理花费。

每年痴呆患者的花费为21 000欧元，因病致残约为350／10万人，相比之下，糖尿病为247／10万人。随着人类寿命的延长，预计未来30年痴呆患者数将成倍增长。早发型AD(年龄<65岁)值得特别关注，因为这种情况遗传易感性强。具有不同的临床和认知表现，与晚发型病例比较。其病程进展更快。另外患者可能仍处在劳动和生育年龄。因此对早发型AD需要特殊处理。患者在临床AD之前常先经过一个轻度认知功能障碍(MCI)时期。此时一个或多个认知域出现主观和客观障碍，但仍能保持日常活动(ADL)能力。专家组决定不对MCI综合征进行详细总结，因为MCI的疾病分类学及其与AD的关系尚在讨论中。 (三)检索及评价策略 本指南的循证依据来自于考科蓝图书馆(Cochrane Library)资料库、荟萃分析和系统综述及通过联机医学文献分析和检索系统(Medline)数据库检索到的2009年5月之前期fu中发表的原始科学论文。专家组根据科学可靠性水平评价证据(证据分级I、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ)，并采用EFNS 手册中的定义依据可靠性水平划分推荐等级(A、B或C)。对于尚无证据的重要临床问题，则根据经验和专家工作组的共识给出最佳实践建议。 二、临床诊断：病史、实验室检查、神经系统检查和躯体检查患者和知情人提供的病史应该集中在受损的认知领域、疾病进展过程、日常生活能力的损害及任何相关的非认知症状。既往病史、伴随疾病、家族史和教育史是病史的重点。神经系统检查和全身体检对于区分AD 与其他原发性退行性和继发性痴呆及伴随疾病尤为重要。虽然目前尚

阿尔茨海默症综述

阿尔茨海默病综述 阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。65岁以前发病者，称早老性痴呆；65岁以后发病者称老年性痴呆。 一．发病机理：该病可能是一组异质性疾病，在多种因素（包括生物和社会心理因素）的作用下才发病。从目前研究来看，该病的可能因素和假说多达30余种，如家族史、女性、头部外伤、低教育水平、甲状腺病、母育龄过高或过低、病毒感染等。下列因素与该病发病有关： 1.家族史 绝大部分的流行病学研究都提示，家族史是该病的危险因素。某些患者的家属成员中患同样疾病者高于一般人群，此外还发现先天愚型患病危险性增加。进一步的遗传学研究证实，该病可能是常染色体显性基因所致。最近通过基因定位研究，发现脑内淀粉样蛋白的病理基因位于第21对染色体。可见痴呆与遗传有关是比较肯定的。 先天愚型（DS）有该病类似病理改变，DS如活到成人发生该病几率约为100%，已知DS致病基因位于21号染色体，乃引起对该病遗传学研究极大兴趣。但该病遗传学研究难度大，多数研究者发现患者家庭成员患该病危险率比一般人群约高3~4倍。 St.George-Hyslop等（1989）复习了该病家系研究资料，发现家庭成员患该病的危险，父母为14.4%；同胞为3.8%～13.9%。用寿命统计分析，FAD一级亲属患该病的危险率高达50%，而对照组仅10%，这些资料支持部分发病早的FAD，是一组与年龄相关的显性常染色体显性遗传；文献有一篇仅女性患病家系，因甚罕见可排除X-连锁遗传，而多数散发病例可能是遗传易感性和环境因素相互作用的结果。 与AD有关的遗传学位点，目前已知的至少有以下4个：早发型AD基因座分别位于2l、14、1号染色体。相应的可能致病基因为APP、S182和STM-2基因。迟发型AD基因座位于19号染色体，可能致病基因为载脂蛋白E（APOE）基因。 2.一些躯体疾病 如甲状腺疾病、免疫系统疾病、癫痫等，曾被作为该病的危险因素研究。有甲状腺功能减退史者，患该病的相对危险度高。该病发病前有癫痫发作史较多。偏头痛或严重头痛史与该病无关。不少研究发现抑郁症史，特别是老年期抑郁症史是该病的危险因素。最近的一项病例对照研究认为，除抑郁症外，其他功能性精神障碍如精神分裂症和偏执性精神病也有关。曾经作为该病危险因素研究的化学物质有重金属盐、有机溶剂、杀虫剂、药品等。铝的作用一直令人关注，因为动物实验显示铝盐对学习和记忆有影响；流行病学研究提示痴呆的患病率与饮水中铝的含量有关。可能由于铝或硅等神经毒素在体内的蓄积，加速了衰老过程。 3.头部外伤

阿尔茨海默病的研究现状

第36卷2012年第1期 黑龙江医学 HEI LONG JIANG MEDICAL JOURNAL Vol.36，No.1 Jan.2012阿尔茨海默病的研究现状 廖珏，廖新品 （泸州医学院病原生物中心，四川泸州646000） 关键词：综述；阿尔茨海默；病因；研究现状 doi：10.3969/j.issn.1004－5775.2012.01.006 学科分类代码：320.54中图分类号：R747.89文献标识码：A 阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD），又称原发性老年痴呆症，是一种神经系统退行性疾病。临床以记忆、感觉能、判断、思维能力、运动能和情感反应能力等降低为主。随着社会老龄化进程的加速，已成为严重威胁人类生命健康的疾病［1］。本文将就近年来国内外AD的病因、发病机制和药物治疗等方向的研究，作一综述。 1阿尔茨海默病的病因 1.1遗传因素 AD具有家庭聚集性，患者有阳性家族史。AD 患者的一级亲属有极大的患病危险性，是一般人的4.3倍，呈染色体显性遗传及多基因遗传。目前，至少已发现4种基因的突变或多型性与AD有关，即：淀粉样蛋白前体（APP）基因、早老素1基因（PS－1）、早老素2基因（PS－2）和载脂蛋白（apoE）基因［2］。 1.2炎症作用 在AD患者脑中，Aβ肽可引起炎症反应而致神经元丧失和认知功能障碍。研究证实，Aβ可激活胶质细胞而引起炎症反应。体外研究发现，激活的胶质细胞可通过炎症介质，如：白细胞介素1（IL－1）、化学因子及神经毒物质，而引起的神经毒作用［3］。 1.3铝中毒 流行病学研究显示，饮水铝含量与痴呆死亡率显著正相关。形态学研究发现：AD患者脑组织中铝水平较高，并发现铝可致脑组织神经纤维缠结（NF－T）和老年斑（SP）的形成［4］。 1.4雌激素水平 新近研究发现，绝经后体内雌激素水平减低与AD发病密切相关［5］。雌激素水平减低可能影响了机体对糖皮质激素的反应性，从而导致了AD的发病。 2阿尔茨海默病的发病机制研究 2.1β淀粉样蛋白级联学说 1984年，首次从AD病人脑膜血管壁中纯化并测得了Ag氨基酸顺序，其基本结构中都含40或42个氨基酸多肽，统称为β淀粉样蛋白［6］。之后，与AD相关的一些基因变化被陆续报道。该学说认为，AD患者可能是由于APP和早老素（presenilin，PS）基因的突变改变了p和蛋白酶对APP酶切过程或酶活性，从而产生过多的AB或高积聚能力的Aβ1－42。因此，β淀粉样蛋白级联学说认为，Aβ异常分泌和产生过多会导致出现AD的其他病理变化，是AD发病的核心环节，减少AI3的形成、抑制AI3沉积，是预防和治疗AD的根本途径［7］。 2.2免疫功能突变 已在AD的神经病变中发现抗原提呈，人类组化相容性抗原（HLA）－DR阴性和其他免疫调节细胞，补体成分，炎性细胞因子（CK）和急性反应物，并且在AD患者的脑内存在抗胆碱能神经元等多种抗体。推测自身抗胆碱能神经元抗体可能是引起胆碱能神经元损伤的一个原因，与AD的病理学特征的形成存在一定关系，淀粉样变性作为“非自身”抗原，可激活补体系统并加速合成补体及各种抑制因子，造成广泛的神经原损伤和丧失［8］。 2.3细胞骨架的改变 微管是神经细胞中参与胞体与轴突营养输送的通道，是细胞骨架的重要成分，它由微管蛋白和微管相关蛋白（MAP）组成，tau蛋白是MAP的主要成分。在AD脑内，异常过度磷酸化的tau蛋白含量显著升高并聚集成双螺旋丝形式，丧失了促进微管组装的生物活性导致细胞骨架的结构异常和神经细胞的死亡［9］。 2.4Tau蛋白学说 该学说认为，Tau蛋白的异常积聚是AD发病的主要环节，细胞外Ag积聚只是AD病理过程中一个必然病理表现，并非是痴呆发病的根本原因［10］。如临床认知能力的下降虽与NPI's的严重程度有很高的相关性，而与SPs数目多少并无太大关系；在带有3个外源性基因APP、PS和Tau基因的转基因小鼠中，发现神经元突触的丢失出现在Ag斑块沉积形成之前；在某些AD病人脑内并无成熟的SPs，而仅发现有弥散斑［11］。 3阿尔茨海默病的临床表现 AD临床表现以缓慢出现和逐渐进展的记忆障 61

阿尔兹海默病治疗指南

阿尔茨海默病诊断的新标准和指南 2011-10-27 00:00来源：丁香园 字体大小： 2011年4月19日，以阿尔茨海默病协会和国立卫生院(NIH)的国家老年研究所(NIA)为先锋的三个专家工作组在芝加哥于27年内首次发布了诊断阿尔茨海默病的新标准和指南。 工作组发行了随时可用的4项关于阿尔茨海默病痴呆和由于阿尔茨海默病导致的轻度认知障碍(MCI)的临床诊断标准。提出的一项研究主题是关于临床前的阿尔茨海默病。关于阿尔茨海默病痴呆和由于阿尔茨海默病导致痴呆的生物标记物的使用问题仅作为一项研究议题被提出，此次未意图于其在临床中的使用。 总体而言，阿尔茨海默病诊断指南-扩展阿尔茨海默病定义使其包括此病的两个新的阶段：临床症状前轻度的症状但尚处于痴呆前的阶段；由阿尔茨海默病导致的失智症。这反映了当前的这样的观点：阿尔茨海默病患者在记忆和思维症状出现以前的数十年里脑中可以先产生明显的可测量的变化。 阿尔茨海默病协会首席官员，哲学博士WilliamThies说：“我们希望过去四分之一世纪里科学技术所取得的进步将有助于提高目前的诊断，带动这个领域的更早的检查和治疗，最终导致有效的病性改善疗法”，“这些条目的发展和出版是这个领域的重要的里程碑。也就是说，这些条目的发展和出版不是新的阿尔茨海默病诊断标准发展过程的结束，而是这个过程中重要的一步”。 国家健康协会的阿尔茨海默病中心项目的项目总监，哲学博士CreightonPhelps说“新的指南反映了时下关于脑中导致阿尔茨海默病的关键病理变化和他们与轻度认知障碍及阿尔茨海默病失智症的临床体征之间的关系”，“我们已经可以在临床症状出现前的阶段对这些病理改变进行检测，许多病人在此后很久才出现临床症状。如新指南中所述，随着关于生物标记物的进一步的研究，我们将最终可以预测哪些人具有发展为轻度认知障碍和阿尔茨海默病痴呆的危险，以及哪些人可以从干预措施的发展中获益最多”。 所推荐的新的阿尔茨海默病指南今天由阿尔茨海默病协会主办杂志 Alzheimer’s&Dementia在线出版。纸质版已安排在此杂志的2011年的5月份出版。 阿尔茨海默病的三个分期 目前的阿尔茨海默病的诊断标准通常确定诊断依赖于当个人、家庭或是朋友注意到其在思考、学习和记忆方面的症状。但是研究告诉我们，阿尔茨海默病可能在患者出现症状前数年甚至是数十年已经开始发病。 新的条目涉及阿尔茨海默病随着时间推移发展的三个阶段： ●阿尔茨海默病临床前-可测量的生物标记物（譬如脑部影像学和脑脊液化学检测）的变化在外部的症状可见之前表明疾病最早阶段的征象。目前没有这个阶段的临床诊断标准，但是工作组提供了一个科学的框架帮助研究者更好的定义阿尔茨海默病的这个阶段。 ●由于阿尔茨海默病导致的轻度认知障碍-在记忆和思考能力方面的轻微的变化，足以被注意和评估，但是损害还不至于影响日常活动和功能。 ●由阿尔茨海默病导致的失智症-记忆、思考和行为症状损害到病人的日常生活的躯体功能。为了将来便于对阿尔茨海默病进行症状前治疗，作者认为对疾病最早期的脑的改变进行定义是很重要的，不只是疾病可以看见的、有症状的阶段。作者提出在阿尔茨海默病开始阶段伴随着一个长时期的非症状的阶段，在此阶段脑中有害的变化在进展，具有这些变化的生物标记物证据的个体发展为认知和行为损害的风险及进展为阿尔茨海默病痴呆的风险在增加。

阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)的研究进展

前言 阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)是老年人中最常见的神经系统退行性疾病.由巴伐利亚的神经病理学家阿尔茨海默(Alois Alzheimer) 于1907年首先发现, 并以其名字而命名, 它是发生于老年人群的一种原发性退行性脑病发生老年痴呆症的病因，目前尚未完全清楚[28]。它是引起痴呆最常见的一种类型，它是一种脑退行性疾患；患者的智力、记忆、感觉、定向濉理和判断能力都产生不可逆性的退化，严重危害人类健康，影响老年时期生活质量，对社会、经济造成巨大影响[9 、19 、34]。Alzheimer氏病（AD）是一种发生于老年人群的原发性退行性脑病，其特征性病变为细胞内神经纤维缠绕（NFT）及细胞外老年斑（SP）。构成SP的主要成分β淀粉样多肽（βA）为一由淀粉样前体蛋白（APP）剪切而来的分子质量约为4ku的多肽，其神经毒性可能由其氧化作用和在脂质双层中形成的Ca2＋通道所致。 AD通常起病隐匿，为特点性、进行性病程，无缓解，由发病至死亡平行病程约8 －10年，但也有些患者病程可持续15年或以上。AD的临床症状分为两方面，即认知功能减退症状和非认知性精神症状[29]。认知功能障碍可参考痴呆部分。常伴有高级皮层功能受损，如失语、失认或失用和非认知性精神症状。认知功能障碍可参与痴呆部分。根据疾病的发展和认知功能缺损的严重程度，可分为轻度、中度和重度[8]。 最为明显的神经系统体征是肌张力增高，肌体屈曲[27]。病程呈进行性，一般经历8－10年左右，罕见自发缓解或自愈，最后发展为严重痴呆，常因褥疮、骨折、肺炎、营养不良等继发躯体疾病或衰竭而死亡。 该病的病理学改变主要有广泛的神经元的减少或丢失（尤其在皮层及海马）、细胞内神经纤维缠绕（neurofibrillary tangles，NFT）、细胞外老年斑（senile plaque，SP）及嗜刚果红的淀粉样脑血管病变（cerebral amyloid angiopathy，CAA）（主要累及软脑膜和皮层血管）．此外, 还有下列病理特征: 氧化应激增强、小胶质细胞增生、脑组织中胆固醇含量升高、血脑屏障损伤和一些蛋白(包括apoE, cathepthinD 和SOD ) 免疫反应性提高。1984年β淀粉样蛋白首次在AD病患者和个别的唐氏综合征患者脑膜血管里被发现[17 、41 、49]。1985年β淀粉样蛋白被认为是AD病患者脑组织内老年斑的最主要的组成成分。这一发现标志着阿尔茨海默病研究的新纪元的开始[5]。 目前，随着社会人口预期寿命的延长，该病越来越成为影响老年人精神健康的重要问题之一。

阿尔茨海默病的药物治疗_程勇

中国临床药理学杂志1999;15(4):295~298Ch in J Clin Pharm acol1999;15(4):295~298 阿尔茨海默病的药物治疗 程勇宋友华傅得兴 (卫生部北京医院,北京,100730) 摘要阿尔茨海默病是以记忆力丧失和认知功能障碍为主要特点的原发性灰质脑病。临床表现为进行性痴呆,其病因尚不明确,假说有多种,如神经递质缺陷、炎症、自由基损伤、淀粉样蛋白神经毒作用、激素缺乏、细胞凋亡等。本文针对不同的病因假说,综述了阿尔茨海默病治疗药物的研究开发及临床应用情况,包括胆碱酯酶抑制剂、毒蕈碱受体激动剂、抗氧化剂、抗炎药物、抑制淀粉样蛋白形成药物、雌激素、神经生长因子、钙拮抗剂以及中药等。目前,用于阿尔茨海默病治疗的药物只适于对症治疗,尚不能阻止或延缓阿尔茨海默病的病程。阿尔茨海默病是多病因疾病,进一步认识阿尔茨海默病的病因,采用多途径、多药物综合治疗阿尔茨海默病,也许是将来治疗阿尔茨海默病的方向。 关键词阿尔茨海默病 阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease,AD)是一种原发性灰质脑病。其特点是形态学上出现大脑皮质萎缩,并伴有神经元纤维缠结及老年斑。此病潜隐起病,病程呈进行性发展,最后导致痴呆。它是一种主要发生于老年人的常见病。随着人类老龄化社会的到来,阿尔茨海默病的发病数量呈逐年上升趋势,针对阿尔茨海默病的治疗有着重要的医学和社会意义。目前,关于阿尔茨海默病的病因尚不明确,假说有多种。基于不同的假说,提出了多种药物治疗的途径。本文就各种途径中的主要药物治疗作一综述。 1.作用于胆碱能系统的药物 脑中胆碱能系统与人的学习、记忆功能是密切相关的。早期的研究发现阿尔茨海默病人的脑胆碱能系统受到了损害,导致突触部位乙酰胆碱含量的下降,从而对病人的学习、记忆能力产生影响。因此,针对提高阿尔茨海默病人脑中的乙酰胆碱含量,促进胆碱能神经功能的药物应运而生。现在该类药物的研究主要集中于胆碱酯酶抑制剂和毒蕈碱M1受体激动剂。 胆碱酯酶抑制剂(AchEI)主要通过抑制胆碱酯酶的活性,阻止内源性乙酰胆碱的降解,而间接的提高乙酰胆碱的含量。 他克林(tacrine)是FDA于1993年批准的第一种用于治疗轻、中度阿尔茨海默病的中枢可逆性胆碱酯酶抑制剂。在长达30周,剂量高达160m g d-1的临床双盲试验中,实验组在临床医师大体印象量表(clinician int erview_based im pres sion,CIBI)、认知量表(Alzheimer's disease assessm ent scale-cognitive subscale,ADAS-Cog)、综合评估量表(final com p rehensive consensus assessment,FCCA)和综合护理生活质量评价量表(care g iver g lobal and q ualit y of life assessment)中比对照组都有显著的提高。他克林的半衰期在老年人大约为3.5h,临床治疗需每天服用4次[1]。在试验结束后的两年随访观察中发现:连续服用他克林剂量>80mg d-1的病人有可能减少对家庭护理(nursing home placem ent,NH P)的需求,服用剂量>120mg d-1有降低阿尔茨海默病人死亡率的趋势。他克林的主要药物不良反应为肝毒性和胃肠道反应。经过对2446例服用不同剂量他克林的阿尔茨海默病人调查,至少一次血清谷丙转氨酶(ALT)超过正常上限值的发生率高达49%,超出上限3倍值的达25%,有2%的病人超过上限值达20倍。肝毒性是病人不能坚持治疗的首要原因,但其肝毒性是可逆的。通过对血清谷丙转氨酶的定期监测,他克林的肝毒性是可被控制的,对于血清谷丙转氨酶恢复的病人还可以继续接受治疗。此外,不同的阿尔茨海默病人对他克林的疗效存在敏感性的差别。研究发现,阿尔茨海默病人的性别及其载脂蛋白E(ApoE)的基因型与他克林的疗效有一定的关系,认为含有ApoE2-3基因型的女性阿尔茨海默病人对他克林更为敏感。这点对他克林的预期疗效可能存在一定的参考价值。 Done p ezil是第二代治疗阿尔茨海默病的胆碱酯酶抑制剂,于1997年被FDA批准用于临床。24周的临床双盲试验证实donepezil可促进轻、中度阿尔茨海默病人的认知能力。以5 mg d-1和10mg d-1的剂量治疗阿尔茨海默,病人在认知量表、临床医师对改善的印象评估量表(the clinician's in terview based assessment of chan g e-p lus,CIBIC-Plus)、以及简易智能状态检查(t he m ini ment al st ate examination, MM SE)等检测中都显示了有意义的提高。剂量关系提示10 mg d-1比5m g d-1对病人症状的改善有更大的促进作用[2]。此外,donepezil还显示有改善病人的精神状态和保持脑的功能活性的作用。与他克林相比,donepezil有多项优点: 作用时间长,半衰期达70h左右,每日只需口服一次。 药效强,达到相同疗效的病人,done p ezil有效率比他克林高3倍。 安全性高,药物不良反应小,未显示有肝毒性,主要为胆碱能作用,大部分病人可耐受。因药物不良反应而中止治疗的发生率大为减少,通过逐渐增加剂量的方法可使药物不 295

阿尔茨海默病发病机制及治疗

阿尔茨海默病的发病机制及治疗研究进展 程青格1，2（综述），徐平1（审校），龚其海3 （1.遵义医学院附属医院神经内科，贵州遵义563099；2. 濮阳市安阳地区医院河南安阳455000； 3. 遵义医学院药理学教研室，贵州遵义563099） [关键词]阿尔茨海默病；发病机制；治疗进展； 阿尔茨海默氏病(Alzheimer’S disease，AD)又称老年性痴呆，是老年人常见的神经系统变性疾病，是痴呆最常见的病因，据统计，在老龄人口中，占痴呆人数的50％～60％[1]。主要病理基础是大脑萎缩，主要病理特点是老年斑，神经纤维缠结和广泛的海马神经元缺失。在临床上，以近记忆功能障碍为早期及突出表现，包括语言、记忆、认知、推理、内省力、定向力、判断等多种功能障碍，进而影响日常生活能力、工作及社交能力[2]。老年痴呆现代医学将其分成阿尔茨海默氏病、血管性痴呆、混合性痴呆及其他痴呆。其中最为常见的两种类型是阿尔茨海默氏病和血管性痴呆[3]。阿尔茨海默病发病隐匿，我们应积极发现疾病，阻止病情的发展。本文讨论了有关阿尔茨海默病发病机制最新研究进展及治疗策略。 1 阿尔茨海默病（AD）发病机制 目前对阿尔茨海默病的发病原因及发生机制尚不十分明确，现将对目前比较公认的阿尔茨海默病的发病机制概述如下。 1.1 Aβ的神经毒性机制β淀粉样蛋白的沉积是老年斑的主要成分，可能是引起AD的共同途径[4]，Aβ是从APP中经β和γ分泌酶水解而产生，Aβ沉积导致老年斑及tau蛋白高度磷酸化及慢性炎性反应的形成，最终引起神经元功能的减退，进而导致痴呆[ 5 ]。大量的研究结果证实，β淀粉样蛋白( amyloidbeta protein，Aβ) 在脑内的沉积可引起神经元变性死亡，特别是聚合成纤维形式Aβ对神经细胞毒性作用较强，作用最强的毒性片段为 [基金项目]贵州省科技厅社发攻关（黔科合SY字[2010]3074）。 [通信作者]徐平,男，博士，教授，研究方向：神经病学，E-mail：。

抗阿尔茨海默病药物研究进展

- 45 - 第2期2019年4月No.2 April，2019 1 抗老年痴呆药物的现状 阿尔茨海默病（Alzheimer ’s disease ，AD ）又称老年痴呆，是一种神经退行性认知功能障碍，早期最显著的症状为健忘，随着病情的加重，病人的认知能力会逐步衰退。目前，全球约有数千万例老年痴呆症患者，我国是世界上AD 患者最多且增长速度最快的国家之一。虽然距AD 发现已逾百年，也在其病理发展机理方面开展了大量的研究，但是，人们对该疾病的发生、发展进程及各种影响因素至今仍无确切定论，所以临床治疗一直是一个难题。阿斯利康、默克、罗氏、诺华等制药巨头先后在研发抗老年痴呆药的领域投入巨资，虽然在研药物众多，但失败率高达99%。目前，食品药品监督管理局（Food and Drug Administration ，FDA ）仅批准5种AD 治疗药物均属于对症治疗药物，并不能完全治愈[1]。 目前A D 的发病机制尚未得到阐明，该病的假说多达30余种。普遍认为，AD 患者在病理方面的3大显著特征[2]：一是β淀粉样蛋白（A β）聚集形成的老年斑（Senile Plaque ，SP ）；二是脑区细胞内过度磷酸化的Tau 蛋白异常聚集形成的神经元纤维缠结（Neurofibrillary Tangle ，NFT ）；三是胆碱能神经元变性和神经元死亡为主的神经元丢失和特定区域的脑萎缩。迄今为止，AD 的具体发病机制尚不明确，只是提出了多种病因假说，其中包括早期的胆碱能神经 元假说、β淀粉样蛋白沉积假说、Tau 蛋白假说、自由基损伤 假说以及研究较少的基因突变假说、炎症假说及氧化不平衡假说等，此外，雌激素水平下降，高胆固醇血症，慢性脑缺血，神经营养因子减少等因素也被认为是致病因素。2 现阶段针对AD发病机制的上市及在研药物2.1 针对胆碱功能假说 迄今为止，乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI ）是临床用途最广泛的抗老年痴呆药物。该类药物通过抑制胆碱酯酶，增加乙酰胆碱的含量来减轻阿尔茨海默症患者的症状。目前，FDA 批准用于治疗AD 的5种药物中除了盐酸美金刚属于NMDA 受体拮抗剂，他克林（Tacrine ）、多奈哌 齐（Donepezil ）、加兰他敏（Galanthamine ）和利凡斯的明 （Rivastigmine ）均属于AChEI 抑制剂。2.2 针对β淀粉样蛋白毒性假说的药物 A β毒性假说认为：“阿尔茨海默症是由于A β漏出细胞膜，导致周围的神经细胞膜和线粒体膜的损伤，神经纤维缠结。”这会引起周围的神经细胞突触小体中乙酰胆碱合成和释放量减少，使兴奋在神经细胞之间的传递速率变慢，从而使AD 病患者出现大量记忆性神经元数目减少的现象，患者会表现出记忆功能障碍。然而，近年来针对Ａβ毒性假说设计的几种药物如：罗氏的Gantenerumab ，辉瑞的Bapineuzumab ，百健的Aducanumab ，礼来的Solanezumab ，默沙东的verubecestat 等在研的明星药物都在二期甚至三期临床实验中出现重大挫折，面临失败。2.3 针对Tau 蛋白的药物 同样作为抗老年痴呆药的研究靶点，由于针对A β假说的药物研发陷入僵局，越来越多的研究人员将目光聚焦在针对Tau 蛋白的药物，现在已有多种对应策略：（1）抑制Tau 蛋白聚集；（2）加速Tau 蛋白解聚；（3）抑制Tau 蛋白异常磷酸化；（3）促进Tau 蛋白脱磷酸化，目前正在研发中的主要是（1）和（3）两种抑制剂。 亚甲基蓝和芳香杂环化合物常被用作染色剂、化学指示剂，药物使用，易通过血脑屏障。经实验证明，亚甲基蓝具有抑制Tau 蛋白聚积、抗氧化的作用。其构效关系表明，不带电荷的吩噻嗪平面共轭结构对于抑制Tau 蛋白来说非常重要。吩噻嗪亚甲基蓝的一期、二期临床试验都有效证明了其可以减缓阿尔茨海默症患者病情，改良版亚甲基蓝（LMTX ）也已经进入三期临床试验。 除Tau 蛋白聚集外，Tau 蛋白的异常磷酸化也是致病的重要原因，所以Tau 磷酸化相关酶也被认为是潜在治疗药物，包括MAPK1，MARK1，GSK-3β以及CDK5酶。Tideglusib 是小分子的非ATP 竞争性GSK-3β抑制剂，可降低Tau 蛋白异常磷酸化，且有良好耐受性，截至2017年，已 基金项目：江苏省大学生实践创新计划（SCX1814） 作者简介：孙紫彤（1998— ），女，江苏连云港人，本科生；研究方向：制药工程。 抗阿尔茨海默病药物研究进展 孙紫彤，马 盼，陈华飞，诸许慧，傅志贤 （东南大学成贤学院，江苏 南京 210088） 摘 要：阿尔茨海默病是一种神经退行性认知功能障碍，表现为记忆力、判断力、抽象思维能力的丧失，并逐步导致身体机能 丧失，最终引发死亡。阿尔茨海默病的病因及发病机制目前尚不明确，普遍认为存在多种假说，诸如胆碱能神经元假说、 β淀粉样蛋白假说、Tau 蛋白缠结假说等。概述了抗老年痴呆药的发展现状，阿尔茨海默病可能的病理机制，详细介绍了有关天然产物在预防及治疗阿尔兹海默症的进展。关键词：阿尔茨海默病；发病机制；天然产物现代盐化工 Modern Salt and Chemical Industry

阿尔茨海默病临床路径

阿尔茨海默病临床路径 一、阿尔茨海默病临床路径标准 （一）适用对象。 第一诊断为阿尔茨海默病 (ICD-10: G30.904)。 （二）诊断依据。 根据《中国痴呆与认知障碍诊治指南》(中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组、中国阿尔茨海默病协会编写，中华医学杂志，2011年) 、《美国国立老化研究所与阿尔茨海默病协会诊断指南写作组对阿尔茨海默病诊断指南 的推荐和介绍》（中华神经科杂志，2012年）和国际工作组标准-2（Advancing research diagnostic criteria for Alzheimer’s disease: the IWG-2 criteria Lancet Neurol，2014年），符合痴呆的诊断标准：慢性隐袭起病，数月或数年，认知功能障碍导致工作能力或日常生活功能受到影响。排除其它疾病导致的痴呆。影像学可能见到内侧、底部、外侧颞叶、顶叶的萎缩。 1.一项或一项以上的认知功能障碍： （1）工作能力或日常生活功能受到影响。 （2）比以往的功能和执行力水平有所下降。 （3）无法用谵妄或主要精神障碍解释。 （4）通过联合以下两者来检测和诊断患者的认知损害：

①来自患者和知情人的病史采集；②客观的认知评价——简单的精神状态检查或神经心理学测验。当常规的病史和简易精神状态检查（MMSE）结果不足以形成确凿的诊断时．应进行全面的神经心理学测验。 （5）包括以下至少一个和／或两个领域以上的认知或行为损害：①学习并记住新信息的能力受损。症状包括：重复问题或谈话，乱放个人财物．忘记重要事件或约会，在一个熟悉的路线上迷路等。②推理能力和处理复杂任务的能力受损，判断力差。症状包括：理解力差，无法管理财务，决策制定能力差，无法规划复杂或连续的活动。③视空间功能受损。症状包括：不能识别面孔或常见物品，尽管视力很好仍不能通过直接观察找到物品，不能操作简单的工具，穿衣定向障碍等。④语言功能受损(说、读、写)。症状包括：说话时找词困难、犹豫不决，有语音或语义错语、拼写或书写错误。⑤人格、行为或举动改变。症状包括：异常的情绪波动如激动不安、动机缺乏、主观努力、淡漠、失去动力、回避社交．对以往活动的兴趣减低、失去同理心、强迫的或强迫观念行为、同社会相悖的行为等。神经系统检查没有其他异常发现。同时要符合阿尔茨海默病的特征性认知功能障碍：比如记忆障碍是最突出的异常，可以有语言问题、视空间问题、推理判断问题。同时要鉴别路易体痴呆以及额颞叶痴呆的特征性表现。

阿尔茨海默病最新研究进展报告

[AAIC2014]阿尔茨海默病最新研究进展报告 美通社2014-07-27发表评论分享 2014年阿兹海默症协会国际会议（Alzheimer's Association International Conference 2014，简称 AAIC2014）在哥本哈根举行，会议报告的最新研究范围涵盖了阿兹海默症及痴呆研究。数据包括早期检测和诊断新进展、识别风险因素和可能的风险减小策略，以及有关对老年人生活方式多方面改变的前所未有的长期临床试验。 在 AAIC 2014 上发布的还有阿兹海默症基本脑科学最新信息、痴呆新病例的趋势和该疾病患者的总人数、白内障手术对于阿兹海默症患者的多方面益处、以及有关阿兹海默症预防试验所用药物的更多数据。 AAIC 是首屈一指的年度论坛，旨在发布和讨论最新的阿兹海默症和痴呆研究。AAIC 2014 汇聚了来自全球75个国家的大约4,000名领先专家和研究人员，有1,700多项科学报告，让世界向着痴呆科学最新突破又迈近了一步。 阿兹海默症早期检测的气味和眼睛测试潜力 AAIC 2014 上报告的最新研究范围涵盖了阿兹海默症及痴呆研究。数据包括早期检测和诊断新进展、识别风险因素和可能的风险减小策略，以及有关对老年人生活方式多方面改变的前所未有的长期临床试验。 来自 AAIC 2014 的两项研究提供了更多证据显示，不能正确识别气味可能预示着认知障碍和阿兹海默症的发展。基于气味识别测试、认知测试和脑部大小，一项包含215名老年人的研究中的研究人员发现脑细胞功能的丧失和记忆力恶化与气味识别能力相关。第二项代表多个种族的757人研究发现，气味识别缺陷与从轻度认知障碍向阿兹海默症转变风险的增加有关 -- 轻度认知障碍是一种轻微但可察觉和可衡量的记忆和思考能力的下降。研究对象在气味识别测试中的分数每下降一个点，其阿兹海默症风险就增加大约10%。 另外两项研究针对用眼睛测试来检测阿兹海默症的可能性进行了研究。其中一项研究的初步结果基于200名研究对象中的40人的研究结果，结果显示大脑中 beta-淀粉样蛋白