香菇多糖联合GP方案治疗晚期非小细胞肺癌疗效观察
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作者单位：韩亮徐州市中心医院肿瘤内科邮政编码：221000 刘勇徐州市中心医院肿瘤内科邮政编码：221000 通讯作者：刘勇徐州市中心医院肿瘤内科 221000
香菇多糖联合GP方案治疗晚期非小细胞肺癌疗效观察
韩亮，刘勇
（东南大学医学院附属徐州医院、徐州市中心医院肿瘤内科，221009）摘要目的评价香菇多糖联合吉西他滨和顺铂（GP方案）治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的近期疗效及其对患者生活质量的影响。方法将51例ⅢB和Ⅳ期NSCLC患者随机分为治疗组25例和对照组26例，均给予吉西他滨1 000 mg·（m2）-1，第1，8天静脉滴注；顺铂25 mg·（m2）-1，第2~4天静脉滴注。21 d为1个周期，两个周期后评价疗效。治疗组同时给予香菇多糖2 mg+ 5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液250 mL静脉滴注，第1，4天。两组化疗前均给予5-HT3受体拮抗药预防性止吐，并常规给予水化利尿处理。结果两组QLQ-C30生活质量评分均较治疗前升高，治疗组整体生活质量评分显著高于对照组，乏力较对照组显著改善(P<0.05)；两组QLQ-LC-13肺癌相关症状（咳嗽、呼吸困难、胸痛）评分较治疗前均下降；治疗组细胞免疫功能较治疗前无变化，对照组免疫功能下降，两组治疗后比较差异有统计学意义
(P<0.05)；对照组白细胞减少发生率高于治疗组(P<0.05)。结论香菇多糖联合GP方案化疗治疗晚期非小细胞肺癌可有效控制NSCLC进展，减轻化疗不良反应，预防患者细胞免疫功能损伤，明显改善患者的生活质量。
关键词香菇多糖；联合化疗；非小细胞肺癌；生活质量；不良反应
A clinical observation of Lentinan combined with GP regimen in patients
with advanced non-small cell lung cancer
HAN Liang, LI Jin-song, LIU Yong Affiliated Xuzhou Hospital, Medical College of Southeast University, Department of Medical Oncology, the Central Hospital of Xuzhou, Xuzhou, 221009
Abstract Objectiv e To evaluate the short-term efficacy and influence on quality of life of lentinan combined with GP regimen in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Methods51 cases histologically confirmed Ⅲb and Ⅳ stage of NSCLC were enrolled, 25 cases were randomized to allocated treatment group and receive lentinan combined with GP regimen (the combination of gemcitabine [Gem] with cisplatin [DDP] ): Lentinan 2mg iv gtt d1,4, Gem 1000mg /m2 iv gtt d1,8 combined with DDP 25mg /m2 iv gtt d2-4 in a cycle of 21 days; 26 cases were randomized to allocated control group and treated with simple GP regimen: Gem 1000mg /m2 iv gtt d1,8, DDP 25mg /m2 ivgtt d2-4 in a cycle of 21 days. The efficacy and toxicities were evaluated after two
cycles. Results The scores of QLQ-C30 in treatment group and control group both improved after treatment, but the global score of QLQ-C30 was significantly higher in treatment group than in control group (P＜0.05). The incidence of fatigue was significantly improved in treatment group than in control group (P＜0.05). The scores of QLQ-LC13 (cough, dyspnea and chest pain) in treatment group and control group both decreased after treatment, but the difference was not statistically significant (P＞0.05). Cell immune function didn’t change before and after chemotherapy in treatment group, but declined in control group (P ＜0.05). The incidence of leucopenia was significantly higher in control group than in treatment group (P＜0.05). The differences of remission rate and the incidence of gastrointestinal disorder were not statistically significant (P＞0.05). Conclusion Lentinan combined with GP regimen can effectively keep disease progression under control, comparing with control group, and alleviate adverse reaction induced by chemotherapy and significantly improved quality of life in patients with advanced NSCLC.
Key words N on-small cell lung cancer; Lentinan;C ombined chemotherapy protocols; Quality of life; Adverse reaction
非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占肺癌的70%～80%，其中三分之二的患者诊断时已处于晚期，失去了手术治
疗的机会，预后较差。未接受治疗的晚期肺癌患者其中位生存期仅4～5个月，1年生存率仅约10%。化学治疗（化疗）是晚期NSCLC主要治疗手段之一[1]。但由于化疗药物细胞毒作用，易造成机体免疫功能损伤。因此，减轻化疗对患者的影响，维持和提高患者的生活质量，日益引起临床关注。2010年1月至2011年12月，笔者采用吉西他滨联合顺铂（GP方案）治疗晚期NSCLC患者51例，香菇多糖缓解和减轻化疗不良反应，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料入选标准：患者均经病理或细胞学检查，明确诊断为NSCLC；根据美国癌症联合会（American joint committee on cancer，AJCC）分期为ⅢB或Ⅳ期，Kamofsky评分>60分，预期生存期>3个月，有临床可观察病灶。排除标准：并发严重肝肾功能障碍，血液系统疾病，精神障碍，治疗依从性差者。将入选患者随机分为两组，治疗组25例，男15例，女10例，中位年龄58岁；对照组26例，男14例，女12例，中位年龄56岁。治疗组与对照组腺癌、鳞癌及其他病理类型分别为15，8，2例和15，10，1例。
1.2 治疗方法两组均接受相同方案化疗：吉西他滨(Gemcitabine，GEM，商品名：泽菲，江苏豪森药业股份有限公司生产，批准文号：国药准字H20030105)1 000 mg·（m2）-1，第1，8天静脉滴注；顺铂(Cisplatin，DDP，商品名：诺欣，江苏豪森药业股份有限公司生产，批准文号：国药准字H20040813)25 mg·（m2）-1，第2~4天静脉滴注。治疗组同时给予香菇多糖（商品名：天地欣，南京康海药业有限公司
生产，批准文号：国药准字H10950078）2 mg+ 5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液250 mL静脉滴注，第1，4天。两组化疗前均给予5-HT3（5-hydroxytryptamine3，5-羟色胺3）受体拮抗药预防性止吐，并常规给予水化利尿处理。21 d为1个周期，两个周期后评价疗效。
1.3 观察指标与疗效判定标准在第一周期治疗前及两周期治疗结束后半个月复查并记录患者实体瘤大小、患者生活质量及部分实验室指标。①按照世界卫生组织（WHO）抗肿瘤药物客观疗效标准评定疗效[2]。疗效评价：完全缓解(complete remission，CR)、部分缓解(partial remission，PR)、稳定(stable disease，SD)和进展(progressive disease，PD)；有效率以CR+PR所占比例计算；②生活质量评价：采用欧洲癌症研究和治疗组织( European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC)简体中文版的生活质量调查核心问卷（Quality of life Questionnaires，QLQ-C30）和肺癌专用问卷QLQ-LC13对患者进行评价。QLQ-C30包括5个功能子量表、3个症状子量表、1个总体健康状况子量表和6个反映症状和经济状况的特异性条目构成。共15个领域。总体健康状况/生活质量分7个等级，从1到7分。其他评分分4个等级，从1到4分。初始分( raw score, RS)计算：将各领域所包括的条目得分相加并除以所包括的条目数，得到该领域的初始分。标准分( standard score, SS)计算：为使各领域得分能相互比较，采用线性变换方法将RS转化为0～100内取值的SS得分。对功能子量表：SS = [ 1 - (RS - 1) /R ] ×100 (R为各领域或条目的得分全距)，得分高表示功能或健康水平好。对症状/单项和整体健康状况/生活质量：
SS = [ (RS -1) /R ] ×100，得分高表示有较严重的症状和问题。
QLQ-LC13包括13个肺癌相关症状，得分计算同上。在治疗前对患者进行基线评价，连续进行2个治疗周期，在第3周期治疗前进行评价。采用Stephens等建立的评价体系[3]对患者的症状和生活质量有效率进行计算；③化疗不良反应：根据WHO抗癌药急性及亚急性毒性分级标准制定；④免疫功能测定主要监测T细胞淋巴亚群（CD3+，
CD3+CD4+，CD16+CD56+，CD4/CD8比值），采用流式细胞仪（FACSCalbur 型）及美国B-D公司提供系列单克隆抗体。
1.4 统计学方法利用SPSS13.0统计软件，对计量资料分析用t 检验，计数资料分析用χ2检验及R×C表Fisher's Exact Test，P＜0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 近期疗效见表1。两组有效率比较差异无统计学意义。
表1 患者的近期疗效Table 1 Short term effect of patients
组别例数CR PR SD PD 有效率P值
治疗组25 1 8 12 4 36.0 >0.05 对照组26 0 9 9 8 34.6
2.2 生活质量变化治疗前两组生活质量评分差异无统计学意义，两组治疗2周期后5种功能状态(躯体、角色、情感、认知、社会)和整体生活质量评分均值较前均增加，治疗组增加更明显，两组整体生活质量评分及乏力发生率差异有统计学意义(P <0.05) ；肺癌相关症状(呼吸困难、咳嗽、胸痛)评分均值较前降低，治疗组更明显，但两组
间差异无统计学意义，见表2。
表2 两组治疗前后生活质量变化Table 2 Changes of QOL between
two groups before and after treatment
组别EORTC QLQ-C30 EORTC QLQ-LC-13
整体生活质量躯体
功能
角色
功能
情绪
功能
认知
功能
社会
功能
乏力呼吸
困难
胸痛咳嗽
化疗前治
疗
组
65.25
±
20.38
46.57
±
30.08
50.94
±
20.62
58.84
±
20.05
57.12
±
19.21
48.08
±
20.34
68.56
±
20.35
60.86
±
25.04
40.12
±
22.28
65.07
±
20.09 对
照
组
63.29
±
22.07
49.27
±
25.37
48.81
±
18.32
60.29
±
18.57
56.24
±
18.36
50.95
±
18.67
69.84
±
18.82
57.92
±
26.18
45.22
±
19.86
66.85
±
21.62 P
值
>0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05
化疗后治
疗
组
82.35
±
18.64
65.48
±
25.64
60.75
±
19.58
71.59
±
14.26
71.35
±
16.38
62.47
±
19.64
42.83
±
18.06
42.21
±
20.28
28.68
±
19.23
48.27
±
18.04 对
照
组
70.57
±
16.49
58.72
±
35.85
57.08
±
21.86
70.63
±
18.75
67.29
±
16.84
56.96
±
20.38
50.58
±
20.78
45.71
±
18.82
33.85
±
17.64
50.22
±
19.31 P<0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05 <0.05 >0.05 >0.05 >0.05
值
2.3 安全性骨髓抑制毒性主要表现为白细胞、血红蛋白和血小
板减少，其中治疗组白细胞下降发生率（36%）显著低于对照组（65%）（P＜0.05）。两组血红蛋白下降及血小板减少差异无统计学意义，治疗组消化道反应（恶心、呕吐）发生率（56%）低于对照组（69%），但差异无统计学意义。两组肝肾功能损伤发生率均很低，经对症治疗后好转，见表3。
表3 两组患者不良反应比较Table 3 Adverse reaction per patient in two groups
组别白细胞下
降血红蛋白
下降
血小板
减少
恶心呕
吐
肝肾功
损伤
治疗组Ⅰ 5 2 3 10 2 Ⅱ 2 1 1 2 1
Ⅲ 2 0 1 2 0
Ⅳ0 0 0 0 0 对照组Ⅰ10 4 4 12 3 Ⅱ 2 2 2 5 1
Ⅲ 3 0 0 1 0
Ⅳ 2 0 0 0 0 P值<0.05 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05
2.4 免疫功能变化治疗组治疗前后细胞免疫功能变化无明显变化，对照组细胞免疫功能明显下降，结果见表4。
表4 治疗前后细胞免疫功能变化Table 4 Changes of cell immune function between two groups before and after treatment
组别细胞免疫功能
CD3+ CD3+CD4+ CD16+CD56+ CD4/CD8
比值
治疗组化疗前62.02±
3.7437.25±
5.34
27.01±4.36 1.12±
0.15
化疗后60.4±
2.835.86±
7.39
28.64±6.94 1.15±
0.26
P值>0.05 >0.05 >0.05 >0.05
对照组化疗前63.46±
3.86 36.24±
6.58
26.94±5.62 1.14±
0.13
化疗后48.85±
4.62 24.58±
4.26
16.36±6.84 0.84±
0.12
P值<0.05 <0.05 <0.05 <0.05
3 讨论
NSCLC初诊时早期病例较少，ⅢB/Ⅳ期患者占60%～70%，中晚
期非小细胞肺癌的主要治疗手段是全身化疗，含铂的二药联合方案是首选的有效化疗方案[4-5]。GP方案作为晚期NSCLC的一线化疗方案，疗效肯定。国内外研究表明，吉西他滨联合顺铂化疗治疗晚期NSCLC 有效率35 %～56 % ，中位疾病进展时间4.5~8.5个月，中位生存期8.1~15.4个月，1年生存率为35%~61%[6]。但以铂类药物为基础的化疗方案不良反应较大，不但影响了了患者生活质量，还降低了化疗依从性。
香菇多糖是从香菇子实体中提取获得的均一组分多糖，其主要成分为甘露糖苷肽，作为一种生物反应调节药，能够调节自然杀伤细胞和T细胞功能，具有增强免疫功能和抗肿瘤双重作用。此外，甘露聚糖肽还可通过调节细胞内Bcl-2及Bax比例，从而产生诱导细胞凋亡的作用[7-9]。香菇多糖单药在细胞[9]及动物[10]试验中均显现了良好的抗肿瘤活性，且其作用呈剂量依赖性；而香菇多糖与化疗药物联用，能够提高化疗疗效及远期治愈率[11]。基于香菇多糖独特的抗肿瘤机制，其不但能有发挥抗肿瘤作用，还能降低化疗带来的不良反应，提高化疗耐受性。本研究表明，在GP方案化疗基础上加用香菇多糖，可使患者生活质量明显改善，预防细胞免疫功能损伤，并显著减少白细胞降低的发生率，与国内类似研究结果相似[12-13]；但在临床获益率、血小板减少、胃肠道不良反应及肝肾功能损伤方面差异无统计学意义，可能与样本量较少及随访时间不够有关。
综上所述，香菇多糖联合GP方案治疗晚期非小细胞肺癌，能够提高患者的生活质量、减轻化疗不良反应，值得临床借鉴。
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