SOP-004验证指南-清洁验证

1 目的

清洁验证是指对设备或工具清洁工艺有效性的验证，其目的是证明所采用的清

洁方法确能避免产品的交叉污染以及清洁剂残留的污染。

2 范围

包括所用能够直接接触到产品、或接触产品的介质的设备以及部件的清洁。新

产品、新工艺、新设备在投入使用前清洁验证必须合格。

3 职责

R&D：负责提供可选择的清洁剂种类及清洁后残留物（活性成分、有机溶剂、微生物、清洁剂、缓冲剂、润滑剂和设备磨损等）的检测方法和残留限度。

生产车间：负责制定清洁SOP，执行清洁操作以及对操作人员的培训和考核。质量保证部：负责制定取样方法和执行取样，并对清洁验证的结果进行评价。

质量控制室：负责对R&D提供的检测方法进行分析方法的验证并制定检验规程，按照检验规程对样品进行检验和结果评价。

4 定义

无

5 安全注意事项

无

6 规程

6.1 验证前的准备

取样回收率试验及清洁剂的选择，要求取样回收率大于80%，取样回收率RSD﹤20%。清洁剂的选择要考虑到是否对设备产生污染，最好的清洁剂是水、乙醇、异丙醇。建立清洁验证的分析方法，并对分析方法进行验证。

6.2 验证方案内容

验证方案内容包括：清洁方法，用于清洁的设备，清洁过程、次数，采用清

洁剂的种类、浓度、用量，清洗顺序和时间，取样方法，取样部位图示，残

留物测定的方法和限度，确定已清洁设备的存放条件和存放时限等，设备清

洁后可存放的最长时间和存放条件应要求写在设备清洁程序中。验证时考虑

的最差情况为设备最难清洗的部位、最难清洗的产品以及主药的生物活性等。

6.3 可接受标准：

清洗检查的取样方法及标准

6.4 验证报告

验证方案；

验证过程中检验记录；结果分析、评价、结论和验证保证期；

验证结论审核批准。

6.5 再验证

当产品、工艺、设备、清洁剂、清洁方法等均未改变时不必再验证；当以上条件任何一个发生改变时均需按照前验证的方式重新验证。

清洁验证管理规程

清洁验证管理规程 你的签名表明你已清楚了解本文件及附件内容，充分理解并认可本文件的所有条 任何对本文件及其附件的目的、内容或标准进行的改变或修正都必须起到改善的作用，并详细记录文件 的修订及变更历史（详见变更记录），并且在执行以前必须取得批准，下表仅记

1. 目的 用于规范广西双蚁药业有限公司清洁验证工作管理工作。 2. 范围 适用于广西双蚁药业有限公司清洁验证的实施与管理。 3. 术语或定义 N/A 4. 职责 4.1 生产车间工艺员负责制定、修订和培训设备清洁方案。 4.2 生产操作人员负责按照批准的清洁程序对设备进行清洁。 4.3 QC 人员负责制定清洁验证相关的分析方法和清洁验证过程中的取样工作。 4.4 QA 人员负责清洁验证方案及报告的审核，负责清洁验证过程中偏差的处理及变更控制。 5. 程序 5.1 概述 清洁验证实际就是对清洗标准操作规程的验证，通过验证建立合适的设备清洁标准操作规程。 清洁验证的目的是证明所采用的清洁方法确能避免产品的交叉污染，微生物污染以及清洁后残 留的污染，使之达到可接受限度标准。 5.2 清洁验证的步骤 5.2.1 列出待进行清洁验证的设备所生产的一组产品。 5.2.2 选择参照产品。在所生产的一组产品中，选择最难清洁(即溶解度最小)的产品作参照产品。 相对于辅料而言，活性成分的残留物对下批产品的质量，疗效和安全性有更大的

5.2.3 选择设备最难清洗部位和取样点。凡是死角、清洁剂不易接触的部位——如带密封垫圈的管道连接处，压力、流速迅速变化的部位如有歧管或岔管处，管径由小变大处，容易吸附残留物的部位如内表面不光滑处等，均应视为最难清洗部位。取样点应包括各类最难清洗部位。 5.2.4 选择最不利清洗条件的参数 5.2.4.1 一组产品中最小NOEL=活性成分最小LAD／40（μｇ/60kg 体重） 其中：NOEL～活性成分的无显著影响值； LAD～每60kg 体重最小有效剂量； 40(即4×10) ～总体安全系数。 5.2.4.2 一组产品中最大口服日剂量(ml／g 或mｇ/日)。 5.2.4.3 一组产品中最小批量(mg 或ml)。 5.2.4.4 棉签取样面积(25cm2／每个棉签)。 5.2.4.5 设备内表面积(或与物料直接接触的总面积) (cm2)。 5.2.4.6 取样有效性(一般取50％，即假定棉签所取样品有50％的量被洗脱出来)。 5.2.4.7 冲洗溶剂的体积(ml)。 5.2.5 化学验证及可接受标准限度。清洗效果的最终评价根据是产品活性成分即主药及洗涤剂的残留量、微生物限度。 5.2.5.1 企业界普遍接受的限度标准基于以下原则： （1）生物活性限度：任何产品不能受到前一品种带来的超过其0.001 的日剂量的污染。 (2)分析方法客观能达到的能力：污染不能超过10PPm。 (3)微生物限度：视取样方法不同而异。棉签法取样可接受标准≤50CFU/棉签，最终冲洗水取样可接受标准≤25CFU／ml。 (4)以目检为依据的限度：不得有可见的残留物，假定为4μg/cm2(100μ g/4in2)，且不得有残留气味。 5.2.5.2 所选择的参照产品生产结束后，按规定的清洁程序清洗设备，目检无可

2020年度WHO清洁验证指南

2020年度WHO清洁验证指南（中文版） 附录3 清洁验证 世界卫生组织药物制剂规范专家委员会第十四次报告。日内瓦，世界卫生组织；2006：附件4（世卫组织技术报告系列第937号） 1.原则 2.范围 3.概述 4.清洁验证方案和报告 5.人员 6.设备 7.清洁剂 8.微生物 9.取样 10.分析方法 11.确定可接受标准 （1）原则 1.1药品质量管理规范（GMP）的目标包括防止可能的污染、药物原料和产品的交叉污染。 1.2药品可能被各物质污染，如与微生物有关的污染物，产品（包括原料药和赋形剂残留）、清洁剂、空气传播的物料，如微尘和颗粒物。润滑剂和辅料材料，如消毒剂、残留降解产物：例如，在清洗的过程中使用强酸和强碱会导致产品残渣分解。洗涤剂、酸和碱的分解产物，可作为清洗工艺的一部分。 1.3适当的清洗程序对防止污染和交叉污染具有重要作用。清洗方法的验证需提供文件证明，经批准的清洗程序将提供与预期用途相适应的清洁设备。 1.4清洁验证的目的是证明设备对产品、洗涤剂和微生物残留物的清洗均能达到可接受水平，以防止可能的微生物污染和交叉污染。 1.5清洁验证对于非关键性的清洗并不一定是必须的，例如批次相同的产品（或散装过程中相同中间体的不同批次）、地板、墙壁、容器外部以及一些中间步骤

之间的清洗。 1.6清洁验证在多产品生产设备清洁中是很重要的，并应在设备、消毒程序和服装洗涤等方面进行验证。 2.范围 2.1指南里描述了清洁验证的一般方面，不包括可能需要的特殊清洁验证或灭活，例如，在生物制造业中去除病毒或支原体污染物。 2.2一般情况下，清洁验证适用于关键清洁，例如，在生产一种产品与另一种产品，与产品、药品和原料药接触的表面的清洗。 3.概述 3.1要有详细的书面标准操作规程（SOP），说明设备和仪器的清洗过程。清洗程序应该经过验证。 3.2制造商应制定清洗策略和一定的清洗验证程序，包括：与产品的接触表面；产品转换后的清洗（当一种药物配方被另一种完全不同的配方替换时）；在批次之间的活动（当同一配方是在一段时间内，在不同的日期生产）；用于清洁验证的产品组。（这种情况经常发生在产品中含有具有类似性质（如溶解度）或具有不同强度的相同物质的地方。一种可接受的策略是首先制造含量较低的剂型（不一定是最低剂量），然后是含量较高的形式。）有时产品的“组”在活性物质或赋形剂方面略有不同。需定期评估和再清洁验证之间生产的批次数。 3.3至少连续三次应用清洁程序，并证明是成功的，以证明该方法是有效的。 4.清洁验证方案和清洁验证报告 4.1清洁验证应在清洁方案中进行描述，该方案应得到正式批准，例由质量控制或质量保证部门批准。 4.2在制定清洁验证方案时，应考虑一下事项： 系统拆卸 预清洗 清洁剂、浓度、溶液体积、水的质量 时间和温度 流速、压力和冲洗 设备复杂性及设备设计

设备清洁验证管理规程

1.目的：建立设备清洗验证管理规程，以规设备清洗的验证工作。 2.围：本规程适用于安装试用前后设备、大修后设备、全部生产完成后设备清洁的验证。 3.职责：公司质量负责人、验证小组成员及各部门负责人对本规程的实施负责。 4.依据：《药品生产质量管理规》（2010年版）附录：确认与验证 5.程序 5.1清洁验证定义 有文件和记录证明所批准的清洁规程能有效清洁设备，使之符合药品生产的要求。5.1.1清洁验证注意事项 清洁验证应综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验法的灵敏度等因素。 5.1.2清洁验证的一般要求 清洁验证是通过文件证明清洁程序有效性的活动，目的是确保产品不会受到来自于同一设备上生产的其他产品的残留物、清洁剂以及微生物污染； 为了证明清洁程序的有效性，清洁验证的次数应当根据风险评估确定，通常应至少执行连续三个成功的清洁循环；清洁验证计划完成需要一定的时间，验证过程中每个批次后的清洁效果需及时进行确认；根据清洁验证结果，必要时，在清洁验证后应当对设备的清洁效果进行持续确认。

对于专用设备，清洁验证可以不必对活性成分进行考察，但必须考虑清洁剂残留以及潜在的微生物污染等因素，对于一些特殊的产品，还应考察降解产物； 对于没有与药物成分接触的设备，清洁验证可以不必对活性成分进行考察，但必须考虑清洁剂残留及微生物污染等因素； 清洁验证中需对下列放置时间进行考察，进而确定常规生产中设备的放置时间： ①设备最后一次使用与清洁之间的最大时间间隔（“待清洁放置时间”） ②设备清洁后至下次使用的最大时间间隔（“清洁后放置时间”） ③当采用阶段性生产组织式时，应当综合考虑阶段性生产的最长时间和最大批次 数量，以作为清洁验证的评价依据（最长连续生产期） 5.2清洁验证流程 清洁验证前提条件 ①清洁规程已经批准，包括关键清洁程序的参数围

冻干机清洁验证方案

冻干机清洁验证方案 XXXXXXXXX制药有限公司文件QJ/BD10.031,01 清洁验证文件 项目名称: 冻干机清洁验证 方案编号: QJ/BD10.031,01 XXXXXXX制药有限公司 2007年 XXXXXXXXXXX制药有限公司文件QJ/BD10.031,01 验证立项申请表 立项部门质量部申请日期 2007.05.25 立项题目冻干机清洁验证要求完成日期 2007.06.30 确认按“冻干机清洁标准操 验证原因作规程”清洗能达到清洁效类别再验证 果，保证产品质量安全。” 证明按“冻干机清洁标准操作规程”清洗冻干机能使设验证要求及目的备中的残留物(包括微生物)的量不会影响下批产品规定的 疗效、质量和安全性。 指定起草验证方 质量部: 案的部门和人员 起草验证方案的 要求及完成日期 立项部门负责人

日期年月日 签名 验证负责人意见 验证负责人签名: 年月日 备注 第 2 页共 13 页 XXXXXXXXXXX制药有限公司文件QJ/BD10.031,01 一、验证方案的审批 起草人(签名) 工作部门日期 年月日 年月日 年月日 会审人(签名) 工作部门日期 年月日 年月日 批准人(签名) 工作部门日期 年月日 第 3 页共 13 页 XXXXXXXXXXX制药有限公司文件QJ/BD10.031,01 二、验证方案执行人员 职务姓名工作部门职务 QA主任质量部组长 中心化验室主任化验室组员 车间主任冻干制剂车间组员

中心化验室副主任化验室组员 操作工冻干制剂车间组员 第 4 页共 13 页 XXXXXXXXXXX制药有限公司文件QJ/BD10.031,01 目录 1.引言-------------------------------------------------------------------- 1.1概述------------------------------------------------------------------- 1.2验证目的--------------------------------------------------------------- 2.人员职责---------------------------------------------------------------- 2.1验证小组--------------------------------------------------------------- 2.2生产部----------------------------------------------------------------- 2.3QA--------------------------------------------------------------------- 3.文件控制---------------------------------------------------------------- 4.验证时间---------------------------------------------------------------- 5.产品列表---------------------------------------------------------------- 6.清洁方法---------------------------------------------------------------- 7.验证原理---------------------------------------------------------------- 8.取样方法---------------------------------------------------------------- 9.清洁程序及取样---------------------------------------------------------- 10.检测方法--------------------------------------------------------------- 10.1目测检查-------------------------------------------------------------- 10.2微生物限度检查------------------------------------------------------ 11.接受标准--

清洁验证方案

片剂生产线清洁验证方案（2010年） 编号：SVP-QJ-001-01

人员会签表 一、概述 固体口服制剂在生产过程中，由于存在粉尘和大量固体残留物，在每批生产结束时如果设备清洗不彻底，容易对下个批号的产品产生污染。因此，每批生产结束后必须按照相应的清洁规程对所用生产设备进行清洁。为评价设备清洁规程的效果，必须进行清洁验证。 口服固体制剂车间片剂生产线的主要设备有HLSG－200高效湿法制粒机、YK160-C摇摆式颗粒机、CT-C-Ⅱ热风循环烘箱、HD-800三维运动混合机、BG-150高效包衣机、STP-ZB35B压片机。 片剂生产线上生产的品种有，本方案中选用检测微生物限度和化学分析检测化学残留来检查设备清洁后残留的污染物，进行生产后的清洁效果验证。 二、验证目的 设备清洁验证采用化学分析和微生物检测方法，来检查该设备经清洗后所残留的污染物量是否符合规定的限度标准。本验证方案选择最不利清洁条件，对口服固体制剂片剂生产线主要设备的清洁程序进行验证。采用棉签擦拭法取样，对设备清洁后的残留进行化学检验和微生物检验，并将所得结果与可接受限量进行比较。若检测结果均低于其相应规定限量，则可证实设备清洁程序的有效性及稳定性。从而消除换品种或设备清洗不彻底而造成残留物对下一个生产药品污染的发生，有效地保证药品质量，防止交叉污染。因此，清洁验证不仅为设备清洁规程提供技术依据，同时也是设备清洁规程有效性评价的控制标准。这也是此次清洁验证的主要目的。 三、验证人员与职责： 四、验证的安排 进行设备清洁验证前，所有与验证有关的设备、仪器等均已经过验证，仪表、计量器具等已校验合格，检验方法经验证证明符合清洁验证对准确度、精密度、选择性的要求，设备、仪器等已建立相应的操作规程、维护保养规程，对验证试验的样品已建立相应的检验操作规程。对实验的取样方法（取样回收率实验）和设备的最低检测限度均已

设备清洁验证指南

第四节设备的清洁验证 关于清洁验证的原理及方法将在第三篇第二章详细介绍，制剂生产验证各章亦对相应设备的清洗验证要点进行介绍，可以参阅这些章节的内容。 考虑到制药设备验证的完整性，应包括设备的确认，变动控制程序、仪器仪表的校准和清洗验证。在此对设备的清洁验证从方法上作简单介绍。 设备清洗有自动清洗和人工清洗两种方法，或者两种方法的结合。 所谓清洗是从工艺设备或贮存设备中清除污染物的工艺过程，以保证设备能够安全地进行下一步的产品生产，它包括清洗、消毒和贮存。 设备清洁验证的目的是通过测试证明该设备的自动清洗程序(CIP)或人工清洗程 序能够清除设备部件上的活性药物残留物，并达到可接受的合格标准，并证明此清洁程序具有稳定性和重演性。 一、设备清洁验证中常用的术语 ①人体接触剂量限度(SEL，Subject E×posure Limit)。指一个没有药理学和毒理 学经验的人可以接触的某一药物的暴露剂量。 ②允许残留浓度(ARL，Allowable Residual Limit)．指某一设备经清洗后，其表面残留的药物(或清洁剂)的最大允许量。 ③活性成分(API，Active Pharmaceutical lngredient；或ADS，Active Drug Substance)：指在某一药物中代表效用的物质。这种物质在制造、工艺或包装过程中就变成了一种活性成分或者药物的最终成型形式。活性成分在疾病诊断、治疗、缓解、处理或预防方面提供药理上的活力或其他直接的作用，以致影响人体或动物的组织和功能。 API 在工艺制造过程中产生，如：①化学合成；②发酵；③重组DNA 或其他 生物工艺；④从自然资源上分离或取得；⑤ 其他工艺的任何组合等。对设备清洁验证来说，API 包括中间体及成品。 一般来说，SEL、ARL 的允许值应从药物安全评价部门获取。 二、验证设计 在验证取样测试时，若发现洗过的设备明显不干净，应立即停止验证，有明显的残留物存在表明现有的清洁程序是不合适的，因此必须在验证开始前重新评价清洁程序。从某种意义上来说，清洁验证就是对清洗标准操作规程的验证。 清洁验证主要是通过擦拭取样法和冲洗取样法对活性成分APl 进行测试。另外可根据日常使用的需要，增加一些其他项目的测试，如清洁剂、酸液、溶剂、消毒剂等残留量的测试。 大部分企业在设备清洗中使用的清洁剂是水(包括饮用水、纯化水和注射用水)，原因之 一就是使用化学清洁剂要作清洁剂残留量的测试，从而增加清洗的难度。 制造部门在设备清洁程序中任何关于清洁剂、溶剂、添加剂的改变必须填写变动控制表， 得到批准后执行。并非所有的设备清洁验证需做活性成分APl 的测试。根据APl 是否在特殊的清洁剂或溶剂中溶解而使设备难以清洗的程度来对APl 的浓度作 出评价o APl 允许浓度可根据公式来计 算，如果人体接触剂量限度SEL 太低无法达到时，可用替代基质来覆盖所有的 产品。 (一)验证次数

固体制剂车间清洁验证方案

文件编号：TS-VD-QJ(P)-003-00 生效日期: 页码：共页 固体制剂车间口服固体制剂生产线 清洁验证方案 ****药业有限公司

确认方案起草 部门起草人职务签字日期质量部 固体制剂车间 生产技术部 确认方案审核 部门姓名职务签字日期质量部 生产副总 确认方案批准 批准人职务签字日期

目录 1. 目的-------------------------------------------------------------------- 2．概述-------------------------------------------------------------------- 3. 产品选择及风险分析------------------------------------------------------ 4. 确认小组---------------------------------------------------------------- 5. 确认用仪器及仪表的校准-------------------------------------------------- 6. 相关文件和人员培训的确认------------------------------------------------ 6.1 验证所需文件的确认----------------------------------------------------- 6.2 人员培训的确认--------------------------------------------------------- 7. 验证内容---------------------------------------------------------------- 8. 偏差分析及处理---------------------------------------------------------- 9. 结果与评价--------------------------------------------------------------

QASOP03101清洁验证管理规程副本

目录 1定义 (2) 2 清洁验证流程图 (2) 3 设备的评估 (3) 4 验证项目的确定 (4) 5 清洁参照物质的选择 (4) 6 取样方法和取样点的确认 (4) 7 设备内表面积的确定 (5) 8 产品残留限度的确定 (5) 9 检验方法及检验方法的验证 (6) 10 取样方法验证 (6) 11 设备清洁有效期 (6) 12 异常情况处理及注意事项 (6) 13 再验证 (7) 14 文件变更历史 (7)

【目的】 规范清洁验证程序，指导清洁验证的操作方法。防止药品的交叉污染，通过验证确定上批产品残留在设备中的物质减少到不会影响下批产品质量和安全性的程度。【范围】 本规程适用于在公司发生的所有清洁验证行为。本规程描述了清洁验证的具体方法，包括清洁验证流程、设备的评估、取样点的选择、设备内表面积的计算、参照物质的选择、取样方法、标准要求、清洁剂的残留、检验方法的验证、取样回收率试验、设备清洁有效期等。 【制定依据】 企业标准及相关法律法规。 【职责】 干燥包装车间负责制定本规程，各相关部门执行、检查。 【内容】 1定义 清洁：指设备中各种残留物（包括微生物及其代谢）的总量低至不影响下批产品的规定的质量和安全性的状态。 在线清洁（CIP）：指系统或较大型的设备在原安装位置不作拆卸及移动的条件下的清洁工作。 最终淋洗水：指设备清洁程序最后一步淋洗即将结束时的水样，也指在淋洗完成后在设备中加入一定量的工艺用水，用量需小于生产批量，使其在系统内循环后的水样。 2 清洁验证流程

3 设备的评估 设备的评估由质量部负责进行。评估内容在验证总计划中体现，根据设备用途的不同，设备评估用来确定哪些设备是多个活性成分共同接触的，即公用设备；哪些设备是和某个产品单独接触的，即专用设备。 设备评估是确定哪些设备包括在清洁验证中，哪些设备不包括在清洁验证中，按

清洁验证方法

清洁验证方法 清洁验证 1.0介绍 清洗验证是证明用一套符合GMP要求的标准操作规程，重复地达到一个特定的清洁状态。本文所说的“设备”是一个广义的概念，它包括厂房设施，设备和相关的 生产设备和系统。清洁的目的是为了防止药品的污染及发生质量偏差。 通过理论计算和数据分析确定一个…清洁?状态可接受的水平，并为残留能降至这一水平提供论据。应对用以清洗设备各步骤的有效性作出评价。在实施清洗验证 过程中，应对关键参数及所定的指标通过苛刻条件下的试验进行考核，清洗验证往 往要求使用验证过的取样方法及检验方法。清洗验证通常用实际生产原料与性能确 认结合在一起作为一个方案加以实施。 本SOP综合了工程验证中所述的规程与责任。本SOP的目的是描述怎样对设备实施清洗验证,但不包括接触危险的生物试剂或有毒物质设备的清洗。 2.范围 3.验证工作 3.1总则 在所有验证工作开始前，验证组负责人须准备一份包括所有应作试验在内的验证计划并附有时间进度表(见验证总计划4.3),验证组长应和验证组成员(包括项目部代表，技服部或生产部，质量保证部和有关专家)一起讨论确定验证的关键内容。所有的相关清洗验证文件如方案、报告、偏差记录等应由验证组给予统一

的编号。在所有的有关的验证活动均已顺利完成并获得正式批准后方可开始清洁 验证。在实 施清洗验证过程中，关键参数及所定的指标应通过苛刻条件试验来考核。这类 验证 常用实际生产原料通过完整作业过程，包括不同的最差状态，以证明设备达到 了适 当的清洁状态。 3.2准备验证文件 验证组及其组员负责建立验证文件，验证文件在该设备的工程师和未来操作者的协助下应不断地完善。他们应是验证组的人员并完成不同的验证试验，验证 文件 须得到有关部门和相关专家的批准。质量保证部应特别负责检查关键的设备和 仪表 的准确性，文件中是否包括了所有关键的清洗方面的内容。 一个有用的方法是作风险分析：小组成员先依据不同的功能和故障来打分：1) 影响程度(10-1)，2)出现几率(10-1)，3)检出概率(1-10)，每项得分相乘，然 后按总分高低来判断哪些是比较关键的，这将有助于在实验中密切注意风险较大的地方。 在验证方案中必须明确所有试验的标准，必要时说明其理由。每份文件应列出以下题目：介绍、背景、范围、执行人、试验规程(每一试验包括：目的，所 需条件，方法，可接受的标准，结果和复核)、漏项、偏差表及附录。用于清洗验 证的任 何试验方法必须预先得到批准。同时用于测定流量、压力、温度等的仪器必 须符合

APIC颁布原料药工厂清洁验证指南

APIC颁布原料药工厂清洁验证指南 An APIC multinational working group has compiled a new guidance on cleaning validation with the title "APIC Guidance on Aspects of Cleaning Validation in Active Pharmaceutical Ingredients Plants". Publication date is May 2014 and the document can be downloaded from the APIC website. The following is a summary description of the document. The document contains 55 pages and is subdivided into 13 chapters. APIC多国工作组汇编了新的清洁验证指南，题为“APIC原料药工厂清洁验证指南面面观”。颁布日期为2014年5月，文件可以从APIC官网下载。以下是该文件的摘要。文件包括55页，分为13章。 Foreword 前言 Objective 目的 Scope 范围 Acceptance Criteria 可接受标准 Levels of Cleaning 清洁水平 Control of Cleaning Process 清洁工艺控制 Bracketing and Worst Case Rating 括号法和最差情况分类法 Determination of the Amount of Residue 残留量的检测 Cleaning Validation Protocol 清洁验证方案 Validation Questions 验证问题 References 参考文献 Glossary 术语 Copyright and Disclaimer 版权和声明 The topic cleaning validation gained new importance in the EU with the publication of the EMA Guideline "Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities" and with the chapter Cleaning Validation in the draft of the revision of Annex 15. The foreword refers to the integration of cleaning validation within a quality system supported by quality risk management processes in order to protect the patients. According to the authors the document is aligned with ISPE Risk-MaPP

QA-SOP-031-01 清洁验证管理规程 - 副本

公司班组安全活动管理制度 目录 1定义 (2) 2 清洁验证流程图 (2) 3 设备的评估 (3) 4 验证项目的确定 (4) 5 清洁参照物质的选择 (4) 6 取样方法和取样点的确认 (4) 7 设备内表面积的确定 (5) 8 产品残留限度的确定 (5) 9 检验方法及检验方法的验证 (5) 10 取样方法验证 (6) 11 设备清洁有效期 (6) 12 异常情况处理及注意事项 (6) 13 再验证 (6) 14 文件变更历史 (6) 页脚内容

公司班组安全活动管理制度 【目的】 规范清洁验证程序，指导清洁验证的操作方法。防止药品的交叉污染，通过验证确定上批产品残留在设备中的物质减少到不会影响下批产品质量和安全性的程度。【范围】 本规程适用于在公司发生的所有清洁验证行为。本规程描述了清洁验证的具体方法，包括清洁验证流程、设备的评估、取样点的选择、设备内表面积的计算、参照物质的选择、取样方法、标准要求、清洁剂的残留、检验方法的验证、取样回收率试验、设备清洁有效期等。 【制定依据】 企业标准及相关法律法规。 【职责】 干燥包装车间负责制定本规程，各相关部门执行、检查。 【内容】 1定义 清洁：指设备中各种残留物（包括微生物及其代谢）的总量低至不影响下批产品的规定的质量和安全性的状态。 在线清洁（CIP）：指系统或较大型的设备在原安装位置不作拆卸及移动的条件下的清洁工作。 最终淋洗水：指设备清洁程序最后一步淋洗即将结束时的水样，也指在淋洗完成后在设备中加入一定量的工艺用水，用量需小于生产批量，使其在系统内循环后的水样。 2 清洁验证流程 页脚内容

公司班组安全活动管理制度 3 设备的评估 设备的评估由质量部负责进行。评估内容在验证总计划中体现，根据设备用途的不同，设备评估用来确定哪些设备是多个活性成分共同接触的，即公用设备；哪些设备是和某个产品单独接触的，即专用设备。 设备评估是确定哪些设备包括在清洁验证中，哪些设备不包括在清洁验证中，按 页脚内容

设备清洁验证方案52799

设备清洁验证方案 1.概述： 1.1 概述 ********设备是药品生产中的关键设备，对此清洁有助于消除活 性成分的交叉污染，降低或消除微生物对药剂的污染。因此，制 定切实可行清洁操作程序，并对它进行验证是保证产品质量，防 止交叉污染的有效措施。本验证是按照验证方案进行，在生产结 束后按清洁规程对********设备进行清洁，按取样规程取样并进 行检验，分析其结果是否能达到预定标准来确认清洁规程的有效 性。 1.2 使用设备及生产品种 使用********设备，设备技术参数见附件1。我们在试生产期间生产了********产品，产品特性见附件2。 2. 验证范围： 本验证方案适用于口服固体车间、软膏车间、中药提取车间以及 纱布车间所有设备的清洁效果验证。 3. 验证实施时间：年月日至年月日。 4. 验证部门及职责： 4.1 验证领导小组： 4.1.1.负责验证方案的审批。 4.1.2.负责验证的协调工作，以保证本方案规定项目的顺利实施。

4.1.3.负责验证数据及结果的审核。 4.1.4.负责验证报告的审核。 4.1. 5.负责发放验证证书。 4.2 设备动力部 4.2.1.负责收集各项验证，试验记录，起草验证报告，报验证小组。4.2.2.负责设备的维护保养。 4.3 质量管理部 4.3.1.负责验证所需的标准品、样品、试剂、试液等的准备。 4.3.2负责各种理化检验、微生物检验的准备，取样及调试工作。 4.3.3负责根据结果出具检验报告单。 4.4 生产技术部 4.4.1负责制订清洁规程，并按规程清洁。 4.4.2负责根据试验结果，修改设备清洁规程。 5. 验证目的： 5.1 根据GMP的要求，必须对设备的清洁进行验证，以保证药品在生 产过程中，设备清洁后的残留不会对下一批产品的质量造成影响，证明设备按********设备清洁标准操作规程进行清洁操作后能达 到工艺要求。 5.2 为达到上述验证目的，特制定本验证方案，对********设备清洁 效果进行验证。验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若 因特殊原因确需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书，报

中英对照-APIC 原料药厂清洁验证指南：7.0 分组法(括号法)

APIC 201405原料药厂清洁验证指南：7.0 分组法（括号法）和最差情况分级（中英文） 2014-07-15julia翻译蒲公英 7.0 Bracketing and Worst Case Rating 分组法（括号法）和最差情况分级 7.1 Introduction 介绍 The cleaning processes of multiple product use equipment in API facilities are subject to requirements for cleaning validation. The validation effort could be huge. In order to minimize the amount of validation required, a worst case approach for the validation can be used. 原料药工厂中的多产品设备清洁要求进行清洁验证。清洁工作量会比较大。为了减少验证的工作量，可以采用最差情形方法进行验证。 By means of a bracketing procedure the substances are grouped. 采用分组法时，物质按类进行分组。 A worst case rating procedure is used to select the worst case in each group. 然后在每组中采用最差情形分级法选择各组中最差的情况。 Validation of the worst case situation takes place. However, it is of utmost importance that a documented scientific rational for the chosen worst cases exists. 对最差情形进行验证。至关重要的是，选择最差情形的科学合理性要进行记录。This chapter gives an overview of the suggested work to be carried out, the acceptance criteria and the methodology for evaluation of the data. It should be emphasized that this is only an example to give guidance. The equipment, the substances produced and the procedures in place may vary; and this results in other solutions than those given in this example.

清洁验证与再验证管理制度

药业有限公司GMP管理文件 题目清洁验证与再验证管理制度 编码： SMP-YZ-0006-00 共2 页 制定审核批准 制定日期审核日期批准日期 颁发部门办公室颁发数量生效日期 分发单位办公室、生产技术部、质量部 一目的：建立清洁验证与再验证管理制度，为了证明生产工艺规程及车间设施能够达到公司生产要求。 二适用范围：适用于公司设备的清洁验证。 三责任者：验证小组组长、副组长、验证组成员。 四正文： 1定义和目的：清洁验证是指对设备、容器或工具清洁方法的有效验证，其目的是证明所采用的清洁方法确能避免产品的交叉污染以及清洁剂残留的污染。 2验证的内容 2.1验证项目：清洗方法、采用的清洁剂是否易于清除、冲洗液采样方法、残留物 测定方法及限度等。 2.2验证时考虑最差情况：设备最难清洗部位、最难清洗的产品以及主药的活性等。 3验证方法对于设备或容器已设定了清洗方法(包括选定了清洁剂),主要通过三种方法来验证该设备在生产某种产品后的清洗是符合兽药GMP的要求。 3.1目测法：主要检查清洗后的设备或容器内表面是否有可见的残留物或残留有气 味。 3.2最终清洗液取样法：即收集是当量最后一次清洗业作为测试仰赖监测器浓度。 3.3棉签擦拭取样法：即用蘸有适当溶剂的棉签在设备或容器的规定大小内表面上 擦拭取样，然后用适当的溶剂将棉签上的样品溶出供测试。 3.4最终冲洗液取样法及棉签擦拭取样法的样品，再不考虑取样回收率影响的情况 下，药物残留的一般限度为0.001%或更高，其主要是用于产品接触的表面以确 保其残留量不影响下批产品或下一品种的质量。而目测法一般仅用于产品不直 接接触的外表面。 4注意事项：

清洁验证方案

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胶囊剂生产设备清洁再验证方案 1、验证概述及目的： 根据GMP要求，在生产结束后，要对生产设备及操作间进行彻底清洁，以避免造成不同批号或不同品种产品之间的污染和交叉污染，根据各设备的构造、操作、清洁及维修保养操作规程及产品成分在水中的溶解性进行风险分析，选出最差情况的产品； 为了验证清洁方法的可靠性及稳定性，对所选的最差情况的产品进行3次清洁验证，每批产品生产结束后，对所有在生产过程中使用的设备及容器具进行清洁，清洁后对设备的物理外观、检测化学残留及微生物残留，要求应低于设定残留限度要求，更好的保证产品质量。 2.验证范围： 适用于固体制剂车间所有的胶囊剂生产线设备的清洁验证。相关设备见下表： 3.职责 验证小组： 3.1.1负责验证方案的制定并实施验证活动。 3.1.2负责验证工作的组织与协调。 3.1.3负责收集、整理清洁验证数据。 3.1.4负责编制验证报告，进行数据汇总、分析、结果评价，得出验证结论。 .质量保证部： 3.2.1负责验证管理的日常工作。 3.2.2负责起草验证方案和报告。

3.2.3负责组织和协调验证活动。 3.2.4负责验证过程中的监控及取样。 3.2.5负责拟定检测项目及验证周期。 3.2.6负责收集、整理清洁验证数据，编制验证报告和结果评价。 3.2.7负责发放验证证书。 3.2.8负责管理验证文件并归档保存。 生产部： 3.3.1负责审核验证方案和报告。 3.3.2负责验证过程中设备的清洁。 3.3.3负责清洁剂、消毒剂的配制和使用。 3.3.4协助进行设备的维修保养。 工程部： 3.4.1负责仪器、仪表、量具的校准。 3.4.2负责设备的维修保养。 3.4.3负责验证方案和报告的审核。 质量控制部： 3.5.1负责验证过程中样品的检测，并根据检验结果出具检验报告。 3.5.2负责验证方案和报告的审核。 3.5.3负责检验仪器设备的维护保养。 验证时间：年月日至年月日 4.风险评估： 经风险管理领导小组人员共同对直接接触物料及药品的生产设备进行了清洁程序风险评估，对存在的质量风险提出了处理措施，具体见《验证总计划》； 由于上一产品对下一产品的污染并不是均匀的分布在整个设备的接触面上，选择设备的最差区域，这些区域在清洁难度和残留水平方面代表对清洁规程的最大挑战，因此清洁验证的活性成分的取样计划的确定必须先进行风险分析，具体见《验证总计划》。 5、验证内容： 清洁验证前检查及确认项目

APIC原料药厂清洁验证指南(201405 中英文)

APIC原料药厂清洁验证指南（201405中英文） ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENTS COMMITTEE (APIC) GUIDANCE ON ASPECTS OF CLEANING VALIDATION IN ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT PLANTS APIC原料药工厂中清洁验证指南 May 2014 Table of Contents

1.0 FOREWORD 前言 The original version of this guidance document has now been updated by the APIC Cleaning Validation Task Force on behalf of the Active Pharmaceutical Ingredient Committee (APIC) of CEFIC. 本指南文件的原版本现已由APIC清洁验证工作组代表CEFIC的APIC委员会进行了更新。 The Task Force members are:- 以下是工作组的成员 Annick Bonneure, APIC, Belgium Tom Buggy, DSM Sinochem Pharmaceuticals, The Netherlands Paul Clingan, MacFarlan Smith, UK Anke Grootaert, Janssen Pharmaceutica, Belgium Peter Mungenast, Merck KGaA, Germany. Luisa Paulo, Hovione FarmaCiencia SA, Portugal Filip Quintiens, Genzyme, Belgium Claude Vandenbossche, Ajinomoto Omnichem, Belgium Jos van der Ven, Aspen Oss B.V., The Netherlands Stefan Wienken, BASF, Germany. With support and review from:- 以下为提供支持和进行审核的人员 Pieter van der Hoeven, APIC, Belgium Anthony Storey, Pfizer, U.K. Rainer Fendt, BASF, Germany. The subject of cleaning validation in active pharmaceutical ingredient manufacturing plants has continued to receive a large amount of attention from regulators, companies and customers alike. 原料药生产工厂的清洁验证一直是法规人员、公司和客户等关注的问题。 The integration of Cleaning Validation within an effective Quality System supported by Quality Risk Management Processes should give assurance that API Manufacturing Operations are performed in such a way that Risks to patients related to cleaning validation are understood, assessed for impact and are mitigated as necessary. 原料药生产企业应将清洁验证与有效的质量体系相结合，由质量风险管理来支持，了解与清洁验证相关的患者风险，评估其影响，并在必要时降低风险。 It is important that the requirements for the finished manufacturing companies are not transferred back in the process to active pharmaceutical ingredient manufacturers without consideration for the different processes that take place at this stage. 重要的是，不能将对制剂生产企业的要求直接用于原料药生产商，而不考虑在此阶段所用生产工艺的差异。 For example, higher limits may be acceptable in chemical production compared to pharmaceutical production because the carry-over risk is much lower for technical and chemical manufacturing reasons 例如，与制剂生产相比，化学生产可以接受较高的残留限度，因为技术原因，化学生产所带入后续产品的残留风险会低很多。