癫痫治疗药醋酸艾司利卡西平达到2项_期临床试验主终点_赵文丽

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（收稿日期：2013-11-18修回日期：2013-

12-09檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶

）檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶

新药研究与开发

癫痫治疗药醋酸艾司利卡西平达到2项Ⅲ期临床试验主终点

Sunovion 制药公司宣布，醋酸艾司利卡西平（eslicarbazepine acetate ）作为单一药物治疗的2项完整Ⅲ期

临床试验（研究093-045和093-046）已经达到其主终点。该药耐受良好，并在部分性癫痫发作的成年患者中表现出较当前的抗癫痫药物更好的突发控制率。目前醋酸艾司利卡西平作为一种研究性抗癫痫药物正在接

受FDA 的评审，将作为每日1次的附加疗法用以治疗18岁以上患者的部分癫痫发作。作为一种附加的或者单一药物疗法，对于治疗部分癫痫发作患者的效果和安全性尚未得到证实。研究093-045和093-046是2项Ⅲ期、双盲、历史对照、采用相同研究设计的多中心随机试验，入选无法被当前抗癫痫药物很好控制的成年患者，以评估醋酸艾司利卡西平单一药物疗法用于治疗患者部分癫痫发作的疗效和安全性。2项研究的主终点均为达到预先设定退出标准的患者比例（癫痫发作恶化控制情况），该比例为治疗16周后与历史对照比较的结果。在2项研究中，1 2种抗癫痫药物无法良好控制病情的成人患者（入选前8周≥4种部分癫痫发作，并且无发作期≤4周）逐渐转为醋酸艾司利卡西平的单一药物治疗，且随机按照1?2接受该药1.2g ，每日1次（研究093-045，n =65；研究093-046，n =58），或者ESL 1.6g ，每日1次（研究093-045，n =128；研究093-046，n =114）。

（赵文丽摘）

·

107·国际药学研究杂志2013年12月

第40卷第6期J Int Pharm Ｒes ，Vol．40，No．6，December ，2013

DOI:10.13220/https://www.wendangku.net/doc/508762012.html,ki.jipr.2013.06.022

晚期肝细胞癌临床试验终点技术指导原则

晚期肝细胞癌临床试验终点 技术指导原则 2020年11月

目录 一、背景 (2) 二、晚期肝细胞癌常用终点指标 (4) 三、探索性试验设计及终点考虑 (9) 四、关键注册试验设计及终点考虑 (14) 五、结语 (18)

一、背景 肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是全球第六大常见癌症，为癌症相关死亡原因的第四位。中国HCC病例占全球病例的55%，为我国致死率第三位的高发肿瘤，由于HCC发病隐匿[1]，高达80%的患者在首次诊断时已属不可切除或发生转移的晚期阶段，总体上晚期HCC患者疾病进展迅速、预后较差，5年生存率仅12.1%[2]，我国晚期HCC 的中位生存时间不到1年[3,4,5,6]，改善生存状态一直是晚期HCC重要的治疗目标，因此，在治疗晚期HCC新药研发中，总生存期（overall survival,OS）一直是最常用的主要研究终点，为临床获益的金标准。 伴随新药研发进展，部分新药在早期研发阶段显示出了突破性的疗效，晚期HCC患者的OS不断延长，对晚期HCC 的临床试验设计和终点选择带来了挑战。研究者和申办方都希望通过合理的替代指标和创新的试验设计来支持新药注册，包括替代终点、中间临床终点和采用其他创新终点的试验设计。 现有的指导原则内容尚不能涵盖和专门针对晚期HCC 的临床试验终点的选择与考虑，本文旨在阐述当前晚期肝细胞癌临床试验终点的一般性设计与审评考虑，期望为抗肿瘤药物研发人员在晚期HCC临床试验设计和终点选择方面提 第3页/共20页

供参考，提高研发效率，使患者早日获益。 本指导原则适用于支持晚期HCC适应症注册的临床试验设计及其终点选择。本指导原则所涉及的抗肿瘤药物试验设计同样应遵循临床试验设计的一般原则，包括但不限于人用药品注册技术要求国际协调会议（international conference for harmonization，ICH）所发布的E81、E92、E103和E174等指导原则，以及国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）已发布的《抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则》和《抗肿瘤药物临床试验技术指导原则》等相关内容。 本指导原则所涉及的观点代表当前NMPA对晚期HCC 临床试验设计和终点选择的审评认识，不能涵盖在抗肿瘤新药研发中遇到的所有情况，鼓励研发人员探索科学创新的终点和试验设计，并及时与NMPA的审评部门沟通和交流。 二、晚期肝细胞癌常用终点指标 目前晚期HCC临床试验中广泛应用的研究终点主要包括三类，基于死亡事件的终点，如OS和OS率；基于肿瘤测量的终点，如客观缓解率（objective response，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、缓解持续时间（duration 1E8《General Considerations for Clinical Trials》 2E9《Statistical Considerations in the Design of Clinical Trials》 3E10《Choice of Control Group in Clinical Trials》 4E17《General Principles for Planning and Design of Muti-Regional Clinical Trials》 第4页/共20页

2013 年FDA 批准的新药28个

2013 获 FDA 批准的新分子实体及适应症28个 ID号中文名称英文名称CAS号3021 氟替卡松Fluticasone 90566-53-3 18068 富马酸二甲酯dimethyl fumarate 624-49-7 116608 苯甲酸阿洛利停Alogliptin benzoate 850649-62-6 116407 卡格列净Canagliflozin 842133-18-0 117432 阿法替尼Afatinib 850140-72-6 117433 米泊美生钠Mipomersen sodium 629167-92-6 422139 醋酸艾司利卡西平Eslicarbazepine acetate 236395-14-5 119591 共轭雌激素Conjugated estrogens 433534 芜地溴铵Umeclidinium bromide 869113-09-7 433535 维兰特罗vilanterol 503068-34-6 433537 淋巴绘图造影剂Technetium TC-99M Tilmanocept 433538 钆特酸葡胺gadoterate meglumine 92943-93-6 433539 巴多昔芬Bazedoxifene 198481-32-2 433540 氟(18F)美他酚Flutemetamol F-18 765922-62-1 433541 卢立康唑Luliconazole 187164-19-8 433467 阿夫土珠Obinutuzumab 949142-50-1 433472 ado-trastuzumab emtansine 1018448-65-1 433477 沃替西汀Vortioxetine 508233-74-7 429795 泊马度胺Pomalidomide 19171-19-8 429797 曲美替尼trametinib 871700-17-3 429798 达拉非尼Dabrafenib 1195765-45-7 433483 GSK1349572，度鲁特韦 Dolutegravir 1051375-16-6 433489 利奥西Riociguat 625115-55-1 433490 TMC435，司米匹韦Simeprevir 923604-59-5 433492 马西替坦Macitentan 441798-33-0 433493 索非布韦Sofosbuvir 1190307-88-0 433494 依鲁替尼Ibrutinib 936563-96-1 433499 二氯化镭223 Radium Ra-223 Dichloride 444811-40-9

艾司西酞普兰(来士普)药品名称

【药品名称】 通用名称：草酸艾司西酞普兰片 商品名称：草酸艾司西酞普兰片(来士普) 拼音全码：CaoSuanAiSiXiTaiPuLanPian(LaiShiPu) 【主要成份】草酸艾司西酞普兰化学名：S（+）-1-（3-二甲氨丙基）-1-（4-氟代苯基）-1，3-二氢异苯并呋喃-5腈草酸盐结构式：分子式： C20H21FN2O·C2H2O4分子量：414．42 【性状】椭圆形、白色薄膜衣片 【适应症/功能主治】1. 重症抑郁症（MDD）的治疗：重症抑郁症主要表现显著或持久的情绪低落或燥动情绪（至少持续2周），主要包括以下症状：情绪低落、兴趣减少、体重或食欲明显变化、失眠或嗜睡、精神运动兴奋或迟缓、过度疲劳、内疚或自卑感、思维迟缓或注意力不集中、自杀企图或念头。2 、广泛性焦虑（GAD）：表现为过度的焦虑和烦恼，至少持续6个月。主要有以下症状：烦燥不安、易疲劳、注意力不集中、兴奋、肌肉紧张和睡眠障碍。 【规格型号】10mg*7s 【用法用量】 用法：口服，可以与食物同服。 用量： 抑郁障碍 每日1次。常用剂量为每日10mg，根据患者的个体反应，每日最大剂量可以增加至20mg。通常2-4周即可获得抗抑郁疗效。症状缓解后，应持续治疗至少6个月以巩固疗效。 伴有或不伴有广场恐怖症的惊恐障碍 每日1次。建议起始剂量为每日5mg，持续一周后增加至每日10mg。根据患者的个体反应，剂量还可以继续增加，至最大剂量每日20mg。 治疗约3个月可取得最佳疗效。疗程一般持续数月。 老年患者（＞65岁） 推荐以上述常规起始剂量的半量开始治疗，最大剂量也应相应降低。 儿童和青少年（＜18岁） 来士普不适用于儿童和18岁以下的青少年。 肾功能降低者 轻中度肾功能降低者（CLCR＜30ml/分钟）不需要调整剂量，严重肾功能降低的患者慎用。 肝脏功能降低者 建议起始剂量每日5mg，持续治疗2周。根据患者的个体反应，剂量可以增加至每日10mg。 CYP2C19慢代谢者 对于已知是CYP2C19慢代谢的患者，建议起始剂量每日5mg，持续治疗2周，根据患者的个体反应，可将剂量增加至每日10mg。 停药症状 需要停止来士普 【不良反应】 不良反应多发生在开始治疗的第1-2周，持续治疗后不良反应的严重程度和发生率都会降低。 长期使用SSRI类药物治疗突然停药后，有些患者会出现停药症状，尽管停止治疗后可能出现停药症状，现有的临床前和临床证据都没有显示SSRI类药物可以导致依赖。 艾司西酞普兰德停药症状，表现为：头晕、头痛和恶心，大部分表现轻微，而且是自限性。为了避免出现停药症状，推荐1-2周以上逐渐停药。 在双盲安慰剂对照研究中，来士普下列不良反应的发生明显多于安慰剂，所列的发生率未经安慰剂校正。 代谢和营养障碍常见（＞1/100，＜1/10）；食欲降低 精神病性障碍常见（＞1/100，＜1/10）；性欲降低、性快感缺失（女性） 神经系统障碍常见（＞1/100，＜1/10）；失眠、嗜睡、头晕 少见（＞1/1000，＜1/100）；味觉异常、睡眠障碍 呼吸系统、胸部和膈区异常常见（＞1/100，＜1/10）；鼻窦炎、呵欠 胃肠道系统异常很常见（＞1/10）；恶心

抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则

抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则 一、概述 临床试验终点（End Point）服务于不同的研究目的。在传统的肿瘤药物的研发中，早期的临床试验目的是评价安全性以及药物的生物活性，如肿瘤缩小。后期的有效性研究通常评价药物是否能提供临床获益，例如生存期延长或症状改善等。 用于支持药物批准的临床试验终点通常应当是反映临床获益的指标。在肿瘤领域，生存期改善被认为是评估某种药物临床获益的合理标准。在20世纪70年代，通常以影像检查或体检等肿瘤评估方法测得的客观缓解率（Objective Response Rate ,ORR）为依据批准抗肿瘤药物上市。在随后的数十年里，逐渐认识到抗肿瘤药物的审批应该基于更直接的临床获益证据，如生存期改善、患者生活质量提高、体力状况或肿瘤相关症状减轻等。这些临床获益很多时候并不能通过客观缓解率或与其相关的指标进行预测。 当某种药物用于治疗严重或威胁生命的疾病、对现有治疗有明显改进、或填补治疗空白时，在一定条件下可采用替代终点（Surrogate End Point）支持该药物的上市申请。这些替代终点可能不像血压或血清胆固醇这类经过充分验证的指标,但可能能合理预测临床获益。此种情况下，申请人必须承诺进行上市后临床试验以确证该药物的实际临床获益。如果上市后研究不能证明该药的临床获益，或者申请人未按要求进行承诺的上市后研究，则国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）可将该药物从市场中撤出。

本指导原则的目的是为申请人开展抗肿瘤药物临床试验终点指标的选择提供参考，以使其符合某种药物上市申请的有效性评价要求。本指导原则主要适用于国内、外均未上市的抗肿瘤新化合物的临床试验研究，新生物制品也可参考部分内容。本指导原则中仅讨论用于治疗肿瘤患者的药物的终点,未讨论用于预防或降低肿瘤发生率的药物的终点。 二、关于临床试验终点的一般性考虑 本节回顾了抗肿瘤药物研发中的一般性问题。对常用的抗肿瘤药物临床试验终点进行了探讨，并对采用了这些终点的肿瘤临床试验设计中的相关问题进行了讨论。本节中将讨论的临床试验终点包括总生存期(Overall Survival ,OS)、基于肿瘤测量的终点如无病生存期（Disease－Free Survival ,DFS）、ORR、完全缓解(Complete Response, CR)、疾病进展时间(Time to Progression ,TTP)、无进展生存期(Progression-Free Survival ,PFS)和基于症状评价的终点。抗肿瘤药物审批所用的重要临床试验终点比较见下表。 表：抗肿瘤药物审批所用重要临床试验终点的比较

艾司西酞普兰合并无抽搐电休克治疗难治性抑郁症对照研究

艾司西酞普兰合并无抽搐电休克治疗难治性抑郁症对照研究 发表时间：2012-02-01T11:42:00.090Z 来源：《中外健康文摘》2011年第39期供稿作者：李强鲁美玲李潇 [导读] 抑郁症（MD）是一种常见的情感性疾病，多呈慢性复发性病程，对患者的社会功能有较大影响。 李强鲁美玲李潇（山东威海经济技术开发区医院临床心理科山东威海 264200） 【中图分类号】R749.1【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2011）39-0040-02 【摘要】目的探讨无抽搐电休克（MECT）合并艾司西酞普兰治疗难治性抑郁症的疗效与安全性。方法 60例难治性抑郁症患者随机分为研究组（MECT合并艾司西酞普兰组）与对照组（单用艾司西酞普兰组）。每组均为30例。观察4周。采用汉密尔顿抑郁量表及焦虑量表、临床疗效总评量表、副反应量表评定临床疗效及副反应。结果根据HAMD、HAMA评分，研究组在1周末、2周末、4周末显效率明显高于对照组，差异有显著性（P<0.05或P<0.01）。两组TESS评分无差异。结论无抽搐电休克合并艾司西酞普兰治疗难治性抑郁症具有起效快，疗效好，不良反应轻微的优点，值得临床推广应用。 【关键词】无抽搐电休克难治性抑郁症艾司西酞普兰脑源性神经营养分子药物治疗 抑郁症（MD）是一种常见的情感性疾病，多呈慢性复发性病程，对患者的社会功能有较大影响。大多数抑郁症患者可用药物及配合心理治疗达到临床治愈，但有20%～30%的病例对各种治疗没有反应，成为难治性抑郁症，故难治性抑郁症是一重要的临床课题。为讨论MECT合并艾司西酞普兰治疗难治性抑郁症的疗效及安全性，我们进行了如下研究并报道如下。 1 对象与方法 1.1对象为2009年10月～2011年7月在我院门诊或住院治疗的60例难治性抑郁症患者。符合以下标准：①年龄18～65岁；②符合难治性抑郁症的标准：a.符合CCMD－3抑郁发作的诊断标准；b.本次发作至少两种作用机制不同抗抑郁药经足量、足程治疗无效或收效甚微。 ③无MECT禁忌症。④排除严重躯体疾病、双相障碍、快速循环发作、酒精和药物依赖者、患者同意接受MECT和药物治疗。⑤血尿常规，肝肾功能，心电图及胸透和头颅CT均正常。严重睡眠障碍者可加佐匹克隆7.5mg睡前服。 按照入组时间先后顺序随机分为MECT合并艾司西酞普兰（研究组）、单用艾司西酞普兰组（对照组）。研究组30例，男16例，女14例。年龄22～60岁，平均（38.61±15.23）岁。本次病程6～33周，平均（15.17±13.92）周；入组时HAMD评分（35.39±13.74），HAMA 评分（23.07±6.18），CGI评分（5.98±1.11）。对照组30例，男14例，女16例。年龄29～63岁，平均（40.27±16.73）岁，本次病程6～35周，平均（15.76±14.31）周；入组时HAMD评分（34.13±13.01），HAMA评分（22.93±5.71），CGI评分（5.76±1.17）。两组比较差异均无显著性（P＞0.05）。 1.2治疗方法研究组MECT每周二、四、六上午进行，10～12次为一个疗程，由于行MECT治疗前需空腹，因此每日中午服用艾斯西酞普兰，起始剂量5mg/日，之后根据耐受情况和不良反应情况，于2周内加至10-20mg/日（平均11.93±4.01mg/日）；对照组同样加药方式（平均1 2.41±4.25mg/日）。两组药物剂量无差异（P>0.05），严重睡眠障碍者可加佐匹克隆7.5mg／晚。总疗程4周。 1.3观察指标疗效和副反应采用HAMD、HAMA、CGI、TESS,在入组时及治疗第1、2、4周末各评定一次。疗效按四级评定标准进行临床疗效评定。HAMD减分率≥75﹪为痊愈，50%～74%为显效，25%～49%为好转，＜25%为无效。各量表为两名主治医师评定，评定者的一致性检验Kappa≥0.83。实验室及辅助检查包括血常规、肝功、电解质、心电图等于入组、结束时各检查一次。 1.4统计方法将以上数据输入SPSS17.0 for windows软件进行处理，组间比较采用t检验。 2 结果 2.1两组治疗前后HAMD分值比较治疗后第1周末研究组HAMD分明显下降（与治疗前比较P<0.01），表明治疗已经起效，而对照组变化不明显（与治疗前比较P>0.01）。治疗第4周末，HAMD评分研究组明显低于对照组，且有极显著性差异（P＜0.05），说明研究组疗效明显优于对照组，起效较快。 2.2两组治疗前后HAMA分值比较研究组第1周末与治疗前HAMA分值比较就有显著性差异（P＜0.01），而第二组至第2周末与治疗前HAMA分值比较仍P>0.05，而从第1周末开始研究组HAMA分值明显低于对照组（组间比较P<0.01）,说明MECT合并艾司西酞普兰治疗焦虑症状起效快、疗效显著。 2.3安全性分析两组治疗后TESS比较差异无显著性（P＞0.05）。两组不良事件发生频率相当，多为口干、便秘、胃部不适等。严重程度多为轻度，未予特殊处置。试验期间没有严重的不良事件发生。研究组在第一次MECT治疗后多数患者都有头痛、嗜睡的反应，无需特殊处理，数小时后自行缓解。此外，研究组有记忆力差的副反应，多数患者在停止MECT治疗后数周内好转。实验室检查：两组在治疗前后均无临床意义的异常变化。 2.4临床疗效评定两组4周末评定，研究组显效17例，有效10例，无效3例，显效率56.67%；对照组显效7例，有效6例，无效7例，显效率2 3.33%。两组比较差异有显著性（P＜0.01）。 3 讨论 难治性抑郁症的诊断标准尚无统一的定义，目前较普遍的观点认为难治性抑郁症使之符合抑郁发作的诊断标准并且用至少两种作用机制不同抗抑郁药经足量、足程治疗并且依从性良好，病人无效或收益甚微者[1]，大量占抑郁症总数的1／3。Suoery等进一步提出，如果用一种抗抑郁药足量、足程且依从性良好，病仍依然无效或带药复燃，在广义上也称为难治性抑郁症。 难治性形成的原因[2]包括医源性的：如诊断误差、用药剂量不足、用药时间不足、缺乏抗抑郁药治疗的经验。病人的原因包括依从性、伴发躯体疾病。在老年患者中，抑郁症可能和早期的痴呆或隐匿性癌症有联系。疾病原因包括共患其他精神疾病、疾病的严重程度、是否存在药物滥用等。 Karege等在2002年首次证实，MD患者脑源性神经营养因子的水平低于正常对照组，MD患者的蒙哥马利—阿拉伯格抑郁症等计量表（MADRS）得分与血清中的BDNF水平呈负相关，提示抑郁症状越重血清中BDAF的水平越低，抗抑郁药物可提高MD患者血清中BDNF的水平。Nibuya等在1995年和1996年做的两项研究表明，小鼠长期使用抗抑郁药物可增加海马区BDAF的表达。BDNF是神经营养因子家族的一员。抑郁症动物模型研究显示，给予BDNF可以产生抗抑郁样活性的行为。 改良电休克即无抽搐电休克（MECT）是在全身麻醉和肌肉放松的情况下，在脑内短暂的通过电流引起广泛的脑电发作，产生生理生

癫痫治疗药醋酸艾司利卡西平达到2项_期临床试验主终点_赵文丽

2205-2207． ［8］Shim SH ，Lee EJ ，Kim JS ，et al ．Ｒat growth-hormone release stimulators from fenugreek seeds ［J ］．Chem Biodivers ，2008，5（9）：1753-1761． ［9］Pang X ，Yu SH ，Kang LP ，et al ．Two new furostanol saponins from the seed of Trigonella foenum-graecum ［J ］．J Asian Nat Prod Ｒes ，2011，13（7）：611-617． ［10］Pang X ，Kang LP ，Yu SH ，et al ．Ｒapid isolation of new furosta-nol saponins from fenugreek seeds based on ultra-performance liq-uid chromatography coupled with a hybrid quadrupole time-of-flight tandem mass spectrometry ［J ］．J Sep Sci ，2012，35（12）：1538-1550． ［11］Pang X ，Kang LP ，Yu HS ，et al ．New kaurene diterpenoid gly-cosides from fenugreek seeds ［J ］．Nat Prod Ｒes ，2013，27（13）1202-1207． ［12］Fu YL ，Yu ZY ，Tang XM ，et al ．Pennogenin glycosides with a spirostanol structure are strong platelet agonists ：structural re-quirement for activity and mode of platelet agonist synergism ［J ］．J Thromb Haemost ，2008，6（3）：524-533． ［13］Guo L ，Su J ，Deng BW ，et al ．Active pharmaceutical ingredients and mechanisms underlying phasic myometrial contractions stimu-lated with the saponin extract from Paris polyphylla Sm．var．yunnanensis used for abnormal uterine bleeding ［J ］．Hum Ｒe-prod ，2008，23（4）：964-971． ［14］Pang X ，Cong Y ，Yu SH ，et al ．Spirostanol saponins derivated from the seeds of Trigonella foenum-graecum by β-glucosidase hy-drolysis and their inhibitory effect on rat platelet aggregation ［J ］． Planta Med ，2012，78（3）：276-285． ［15］Zhang J ，Ma BP ，Kang LP ，et al ．Furostanol saponins from the fresh rhizomes of Polygonatum kingianum ［J ］．Chem Pharm Bull ，2006，54（7）：931-935． ［16］Yu HS ，Zhang J ，Kang LP ，et al ．Three new saponins from the fresh rhizomes of Polygonatum kingianum ［J ］．Chem Pharm Bull ，2009，57（1）：1-4． ［17］Zheng QA ，Zhang YJ ，Li HZ ，et al ．Steroidal saponins from fresh stem of Dracaena cochinchinensis ［J ］．Steroids ，2004，（69）：111-119． ［18］Miyakoshi M ，Tamura Y ，Masuda H ，et al ．Antiyeast steroidal sap-onins from Yucca schidigera （Mohave yucca ），a new anti-food-deteriorating agent ［J ］．J Nat Prod ，2000，63（2）：332-338． ［19］Ebinger K ，Weller HN．Comparison of chromatographic tech-niques for diastereomer separation of a diverse set of drug-like compounds ［J ］．J Chromatogr A ，2013，1272（11）：150-154． ［20］Zhao Y ，McCauley J ，Pang X ，et al ．Analytical and semi-pre-parative separation of 25Ｒ/S-spirostanol saponin diastereomers using supercritical fluid chromatography ［J ］．2013，36（19）：3270-3276． ［21］Kang LP ，Zhao Y ，Pang X ，et al ．Characterization and identifi-cation of steroidal saponins from the seeds of Trigonella foenum-graecum by ultra high-performance liquid chromatography and hy-brid time-of-flight mass spectrometry ［J ］．J Pharm Biom Anal ，2013，74（23）：257-267． （收稿日期：2013-11-18修回日期：2013- 12-09檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶 ）檶檶檶檶檶檶檶檶檶檶 新药研究与开发 癫痫治疗药醋酸艾司利卡西平达到2项Ⅲ期临床试验主终点 Sunovion 制药公司宣布，醋酸艾司利卡西平（eslicarbazepine acetate ）作为单一药物治疗的2项完整Ⅲ期 临床试验（研究093-045和093-046）已经达到其主终点。该药耐受良好，并在部分性癫痫发作的成年患者中表现出较当前的抗癫痫药物更好的突发控制率。目前醋酸艾司利卡西平作为一种研究性抗癫痫药物正在接 受FDA 的评审，将作为每日1次的附加疗法用以治疗18岁以上患者的部分癫痫发作。作为一种附加的或者单一药物疗法，对于治疗部分癫痫发作患者的效果和安全性尚未得到证实。研究093-045和093-046是2项Ⅲ期、双盲、历史对照、采用相同研究设计的多中心随机试验，入选无法被当前抗癫痫药物很好控制的成年患者，以评估醋酸艾司利卡西平单一药物疗法用于治疗患者部分癫痫发作的疗效和安全性。2项研究的主终点均为达到预先设定退出标准的患者比例（癫痫发作恶化控制情况），该比例为治疗16周后与历史对照比较的结果。在2项研究中，1 2种抗癫痫药物无法良好控制病情的成人患者（入选前8周≥4种部分癫痫发作，并且无发作期≤4周）逐渐转为醋酸艾司利卡西平的单一药物治疗，且随机按照1?2接受该药1.2g ，每日1次（研究093-045，n =65；研究093-046，n =58），或者ESL 1.6g ，每日1次（研究093-045，n =128；研究093-046，n =114）。 （赵文丽摘） · 107·国际药学研究杂志2013年12月 第40卷第6期J Int Pharm Ｒes ，Vol．40，No．6，December ，2013 DOI:10.13220/https://www.wendangku.net/doc/508762012.html,ki.jipr.2013.06.022

临床试验常用术语解释说明

临床试验常用术语解释说明 临床试验 代表含义 : 指任何在人体(病人或健康志愿者)进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及 / 或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。 Ⅰ临床研究 代表含义 : 首次在人体进行研究药物的周密试验计划，受试对象是少量(开放20~30例)正常成年健康自愿者。目的是观察药物在人体内的作用机制。 Ⅱ临床研究 代表含义 : 在只患有确立的适应症的病患者(盲法不小于 100 对)上进行的研究，目的是找出最佳的剂量范围和考虑治疗可行性 Ⅲ临床研究 代表含义 : 确定研究药物的有效性和安全性、受益和危害比率。(试验组不小于 300 例。) Ⅳ临床研究 代表含义 : 新药获准注册上市后的大型研究，检察普遍临床使用时的不良反应和毒性。 药品临床试验管理规范 代表含义 : 对临床试验的设计、实施和执行，监查、稽查、记录、分析和报告的标准。该标准是数据和报告结果的可信和精确的保证; 也是受试者权益、公正 和隐私受保护的保证。 伦理委员会 代表含义 : 是指一个由医学，科学专业人员及非医学，非科学人员共同组成的独立体，其职责是通过对试验方案、研究者资格、设备、以及获得并签署受试者知情同意书的方法和资料进行审阅、批准或提出建议来确认临床试验所涉及的人类受试者的权益、安全性和健康受到保护，并对此保护提供公众保证。 申办者 代表含义 : 发起一项临床试验，并对该试验的启动、管理、财务和监查负责的公司、机构或组织。 研究者 代表含义 : 实施临床试验并对临床试验的质量及受试者安全和权益的负责者。研究者必须经过资格审查，具有临床试验的专业特长、资格和能力。 协调研究者 代表含义 : 在多中心临床试验中负责协调参加各中心研究者工作的一名研究者。

艾司西酞普兰说明书

本店为零售药店，资料仅供参考！ 艾司西酞普兰说明书 商品名:来士普 通用名:艾司西酞普兰 英文商品名:Lexapro 英文通用名:Escitalopram 【作用机制】 艾司西酞普兰增进中枢神经系统5-羟色胺（5-HT）能的作用，抑制5-羟色胺的再摄取，临床用于抑郁症的治疗。动物研究表明，艾司西酞普兰为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），而对去甲肾上腺素和多巴胺再摄取作用微弱，其作用为西酞普兰右旋对映体作用的100倍。艾司西酞普兰对5-羟色胺1-7受体或其他受体包括α和β肾上腺素、多巴胺1-5、组胺1、蕈毒碱1-5和苯二氮卓受体无作用或非常小，另外对Na+、K+、Cl-和Ca++离子通道无作用。 【适应证】 1. 重症抑郁症（MDD）的治疗：重症抑郁症主要表现显著或持久的情绪低落或燥动情绪（至少持续2周），主要包括以下症状：情绪低落、兴趣减少、体重或食欲明显变化、失眠或嗜睡、精神运动兴奋或迟缓、过度疲劳、内疚或自卑感、思维迟缓或注意力不集中、自杀企图或念头。 2 、广泛性焦虑（GAD）：表现为过度的焦虑和烦恼，至少持续6个月。主要有以下症状：烦燥不安、易疲劳、注意力不集中、兴奋、肌肉紧张和睡眠障碍。 【用法与用量】 1.重症抑郁症：起始剂量一日一次10mg，一周后可以增至一日一次20mg,早晨或晚上口服。一般情况下应持续几个月甚至更长时间的治疗。老年患者或肝功能不全者建议一日一次10mg·，轻度或中度肾功能不全者无需调节剂量。严重肾功能不全者慎用。 2.广泛性焦虑：起始剂量一日一次10mg，一周后可以增至一日一次20mg，早晨或晚上口服。至少停用单胺氧化酶抑制剂（MAOI）14天后才可以调换本药，同样，停用本药14天后才可以用单胺氧化酶抑制剂。停药时应逐渐减量。 【药物不良反应】 约5％的患者有失眠、阳萎、恶心、便秘、多汗、口干、疲劳、嗜睡。约2％的患者有头痛、上呼吸道感染、背痛、咽炎和焦虑等。偶见报道可引起躁狂或轻度躁狂或低钠血。有惊厥史的患者应慎用。实验室参数没有明显的改变。心电图无明显异常。 【药物相互作用】 禁与单胺氧化酶抑制剂并用，与酒精和中枢神经系统药物（例如抗抑郁药）并用时应慎重。与阿司匹林、华法令等抗凝血药合用时可能引起上消化道出血的危险应慎用。锂盐可能增加艾司西肽普兰的作用，合用时应慎用。酶诱导剂卡马西平可能增加艾司西肽普兰的代谢，两者合用时应增加后者的剂量。与美托洛尔合用对患者的血压和心率没有明显影响。艾司西肽普兰不应与西肽普兰合用。 【注意事项】 肝、肾功能不全者，有惊厥史或心脏病患者、甲状腺疾病、电解质紊乱、有其他精神疾病（例如双相情感障碍）或自杀念头者应慎用。服药期间不宜操作机器，孕妇或哺乳期妇女应慎用，对婴幼儿的安全性没有临床资料。对本品或西肽普兰过敏的患者应禁用。 艾司西酞普兰购买价格 药品名通用名生产商规格参考价 来士普艾司西酞普兰西安杨森制药有限公司10毫克*7片/盒￥125.00

乳腺癌的临床试验终点事件的时间定义指南 —_2015

1 ? The Author 2015. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society for Medical Oncology. All rights reserved. For permissions, please email: journals.permissions@https://www.wendangku.net/doc/508762012.html,. Guidelines for time-to-event endpoint definitions in Breast cancer trials: Results of the DATECAN initiative (Definition for the Assessment of Time-to-event Endpoints in CANcer trials) S. Gourgou-Bourgade 1,*, D. Cameron2, P. Poortmans 3, B. Asselain 4, D. Azria 5, F. Cardoso 6, R. A’Hern Roger 7, J. Bliss Judith 7, J. Bogaerts Jan 8, H. Bonnefoi Hervé9, E. Brain Etienne 10, M.J. Cardoso 6, B. Chibaudel 11, R. Coleman 12, T. Cufer 13, L. Dal Lago 14, F. Dalenc 15, E. De Azambuja 14, M. Debled 9, S. Delaloge 16, T. Filleron 15, J. Gligorov 17, M. Gutowski 18, W. Jacot 19, C. Kirkove 20, G. MacGrogan 9, S. Michiels 21,22, I. Negreiros Ida 23, B.V. Offersen 24, F. Penault Llorca 25,26, G. Pruneri 27,28, H. Roche 15, N.S. Russell 29, F. Schmitt 30,31, V. Servent 32, B. Thürlimann 33, M. Untch 34, J.A. van der Hage 35, G. van Tienhoven 36, H. Wildiers 37, J. Yarnold 38, F. Bonnetain 39, S. Mathoulin-Pélissier 40,41, C. Bellera 40,41, T.S. Dabakuyo-Yonli 42 1Biostatistic Unit, Montpellier Cancer Institute, Data Center for Cancer Clinical Trials, CTD- INCa, Montpellier, France 2Edinburgh Cancer Research Centre, University of Edinburgh, Western General Hospital, Edinburgh, United Kingdom 3Department of Radiation Oncology, Institute Verbeeten, Tilburg, The Netherlands 4Institut Curie, Paris France 5Department of radiation oncology, Montpellier Cancer Institute, Montpellier, France 6Breast Cancer Unit, Champalimaud Cancer Center Lisbon, Portugal 7Institute of Cancer Research, London, United Kingdom 8EORTC Data Center (European Organization of Research and Treatment of Cancer - Statistics department), Brussels Belgium 9Institut Bergonié, Comprehensive Cancer Centre, Bordeaux, France 10Departments of Clinical Research & Medical Oncology, Institut Curie - H?pital René Huguenin Saint-Cloud, France 11Department of Medical Oncology - H?pital Saint-Antoine - Paris, France 12FRCP, FRCPE YCR National Institute for Health Research Cancer Research Network (NCRN), Academic Unit of Clinical Oncology, Weston Park Hospital, Sheffield Cancer Research Centre Sheffield, United Kingdom Annals of Oncology Advance Access published February 27, 2015 by guest on March 2, 2015 https://www.wendangku.net/doc/508762012.html,/Downloaded from

如何选择肿瘤临床试验的结果和终点(综述)

如何选择肿瘤临床试验的结果和终点（综述） 临床试验的结果和终点应当结合治疗方法和癌症类型，因为这些因素能够影响临床医生和患者的期望值。来自加拿大的多伦多大学 Princess Margaret 癌症中心的 Wilson 等联合了美国、澳大利亚和英国的研究者，在综述中探讨肿瘤临床试验结果与终点的问题，文章于 2015 年 1 月发表于 The Lancet Oncology。 作者在综述中就临床试验设计的终点问题展开论述：如何明确终点的重要性、如何使终点为患者所了解、患者报告结局的结果怎样提高使用、如何预测终点发顺应试验设计变化和治疗性干预、以及如何将这些改进整合到临床试验和临床实践中。 临床试验终点必须反映患者的获益，表明肿瘤大小的变化具有临床相关性，无论是绝对值大小（缓解和进展）或与对照的相对值（进展）。临床试验设计的改进应同时改进现有终点指标。临床试验各方需共同决定研究的最佳手段，确定责任并优化现有资源的使用。 背景 癌症治疗优先关心的问题是患者生存时间更长或生活质量更好，能够兼顾二者是最理想的。讨论肿瘤试验的结果和终点，就必须考虑癌症类型和治疗方法，因为这些参数可影响临床医生和病人的期望。本综述讨论了总生存期作为临床试验终点的长处及挑战，包括交叉的作用、疾病进展后的治疗、支持疗法的采用。 这带来了一些重要问题：谁来决定什么是合适的终点、应该如何向患者解释临床试验所选择的终点、患者报告结局在肿瘤临床试验中是否未受重视也未得到充分利用、应该更好的应用终点指标来反映患者的临床获益、这些终点指标应该如何纳入临床试验的设计和临床实践中 确保患者安全的同时，优化临床试验设计和开发需要可重复的、有效的、合适的终点指标。能够最好地利用现有资源以及有临床获益的明确终点，在设计临床试验时同等重要。如采用中间或替代终点，需评估以确保有效的替代性。替代终点的有效性可能随时间而改变，新治疗方法临床试验中使用替代终点需要不可测的假设。 一篇跨越 20 年的美国食品和药物管理局（FDA）药品审批的综述显示，在药品审批中越来越多使用时间事件（time to event）终点，如进展时间或无进展生存期（PFS），2006-11 年有 43％的批准药物采用时间 - 事件终点，而在 6 年前这个数据为 33％（即 2000-2005 年），之前十年（1990-1999 年）更低，仅为 13％。 鉴于不断变化的环境以及新治疗方法的出现，一种方法可能要定期再评估，以确定替代终点是否仍有临床意义。本综述根据癌症类型讨论评估试验结果的重要注意事项和局限性，为前进方向提供导航。 谁来决定什么最重要 临床医生、患者、监管机构和企业是决定哪些终点具有临床相关性的试验各方。监管机构拥有负责药品批准的最终决定权。这种决定是安全性和疗效数据的全面审查与使患者得到更好治疗选择的宗旨之间所取得的平衡。虽然首先目标是证明生存期获益，但 FDA 和欧洲药品管理局等监管机构也承认替代终点，在特定疾病中能够客观地衡量患者获益的终点。 作者在第一篇综述中介绍了缓解率，它在 FDA 的突破性药物审批过程中尤为重要，可使新药尽早用于患者。但这种策略有研究者质疑也有研究者拥护，是否恰当仍有待商榷。试验设计和适当的终点选择强调的是监管部门批准新药时要求提供的论证证据。尽管越来越多的意见分歧导致了药物的超适应症使用（off-lable），但对于多数国家，药物获得监管部门的批准被视为药品合理使用的通道。 应该如何对患者解释临床试验所选择的终点指标 临床试验终点选择的争论点是患者的生存与死亡的问题。临床试验的开展原因对于研究者来说显而易见，但对于普通大众可能却不是那么清楚，对患者乃至其治疗医生可能也不具吸引力。 总生存期对预后较好的疾病可能并非现实的测定终点。因此试验可能会选择能够替换真实终点的替代性终点。试验的参加者不一定需要了解中间终点的意义。患者需要能够反映他们的体验、能够获得最相关治疗的终点。替代终点的验证可以在线进行，如美国临床肿瘤学会（ASCO）的 CancerLinq 为这类活动提供了平台。 在上千名患者参与的大型试验中，新药与标准治疗可能只有 1-3 个月的小幅生存期差异。虽然结果差异显着，但药物的作用可能并没有临床意义。目前没有任何指南规定治疗性新药获得批准所需达到的临床获益的门槛。 其他终点，如药物不良反应或严重不良事件，对患者也有重要意义，生活质量终点能够真实反映患者的日常身体机能。最重要的是，药物毒性对患者的临床获益无害，但如果临床试验中发现和报告的药物毒性，其毒性评估仍

艾司西酞普兰对抑郁症的治疗效果

艾司西酞普兰对抑郁症的临床治疗效果 一、论文的背景、目的和意义 1、论文背景：目前, 抑郁症治疗药物主要有传统抗抑郁药和新型选择性5一轻色胺( 5 一 H T ) 再摄取抑制剂( S RI )两大类传统抗抑郁药包括单胺氧化酶抑制剂、三环类抗抑郁药和杂环类抗抑郁药。S S RI 类抗抑郁药主要包括舍曲林、帕罗西汀、氟西汀、氟伏沙明、西酞普兰等, 以其安全性和耐受性方面的优势, 已占据抑郁症治疗的主导地位, 是重症抑郁症患者的一线药物。其中西酞普兰相对选择性较高, 药物相互作用与不良反应较少。由西安杨森制药有限公司开发的西酞普兰异构体艾司西酞普兰具有更佳的药理特性和临床应用价值[1]。 2、论文目的：了解近几年来艾司西酞普兰在抑郁症治疗的临床研究中的疗效和安全性及相关结果。 3、论文意义：○1现实意义：艾司西酞普兰作为一种新药，在治疗抑郁症上有突出的疗效，但在用于治疗难治性抑郁症的临床研究较少。在研究艾司西酞普兰在难治性抑郁症的临床治疗中的疗效和安全性时还发现，在临床起效、抑郁症相关焦虑、自杀、睡眠障碍和认知损害的治疗显示出明显的优势, 在儿童、青少年及老年人群中的使用也反映出安全性和疗效的初步特点，有助于治疗抑郁症患者。○2理论意义：抑郁症发病率高、发病年龄广泛，病情重者甚至有自杀企图，严重影响了人们的工作与生活，目前对一般的抑郁症的发生，发展和治疗的研究有了较大的进展，但对难治性抑郁症的治疗研究进展迟缓，艾司西酞普兰的出现填补了这一片的空缺。 二、国内外研究概况 1、国内有关研究的综述：○1邓方渝在艾司西酞普兰治疗难治性抑郁症的临床研究中发现艾司西酞普兰治疗难治性抑郁症的有效率为55.26%，在治疗2周后HAMD评分显著下降，且各因子分同治疗前相比有统计学差异。提示艾司西酞普兰治疗难治性抑郁症有效，起效快。资料显示本品具有较好的耐受性，10mg/d不良事件导致的停药率与安慰剂组无统计学差异且不良反应轻，本研究中除有2例患者因明显恶心而主动退出外，食欲下降的发生率最高，其次为恶心，发生时间多在用药后1周内出现，经对症处理后不影响正常治疗。提示本品不良反应容易控制，有较好的耐受性。在难治性抑郁症的治疗上，艾司西酞普兰确实效果显著[2]。○2乔颖、黄继忠在艾司西酞普兰治疗抑郁症临床疗效的研究中发现艾司西酞普兰与西酞普兰、文拉法辛、帕罗西汀、度洛西汀、安非他酮的对照研究中发现艾司西酞普兰的疗效更佳，5 项与西酞普兰的大样本随机对照的研究显示, 艾司西酞普兰治疗中不良事件的类型和发生率与西酞普兰相似, 不良反应在治疗后第1 周较明显。与文拉法辛的对照研究中显示出艾司西酞普兰具有更好的耐受性, 各种不良反应发生率均低于文拉法辛治疗。与帕罗西汀的对照研究中发现, 艾司西酞普兰治疗中除肌肉疼痛外, 包括便秘、恶心、口干及射精障碍均比帕罗西汀少见, 治疗中断率也明显较低。与度洛西汀的对照研究显示, 艾司西酞普兰治疗中的不良反应明显少于度洛西汀, 且症状轻微, 治疗中断率分别为2 %和13 %。与安非他酮的对照研究中, 除在性功能异常方面艾司西酞普兰治疗中的发生率较高外, 其他常见不良反应相对较少见。可见艾司西酞普兰的安全性和耐受性也不错[3]。 2、国外有关研究的综述：○1Auquier等(2003)将4项共1262例艾司西酞普兰与西酞普兰治疗抑郁症的双盲对照试验进行汇总分析, 结果显示, 治疗后第1周末, 艾司西酞 普兰治疗组的MADRS总分减分即显示优于西酞普兰治疗组, 认为起效较西酞普兰迅速。