575-关于高血压治疗性疫苗的研究进展

关于高血压治疗性疫苗的研究进展

通讯作者:袁如玉,Email:yuanruyu@https://www.wendangku.net/doc/5817855555.html, 邢　艇,袁如玉

(天津医科大学第二附属医院心脏科,天津300211)

关键词:高血压;疫苗;血管紧张素类;病毒;病人依从

中图分类号:R544.1

文献标识码:A

文章编号:10042583X(2009)1721553203

高血压是内科最常见的疾病之一,而高血压治疗的主要手段仍是依靠降压药物和改善生活方式,需要长期甚至终生的治疗,由于多种原因,患者或不能坚持治疗,或未能降压达标,直接导致高血压控制率不高,这是目前高血压治疗领域的主要问题之一。因此,积极探索新的治疗方法和手段,一直是世界各国心血管基础与临床工作者探讨的问题和研究的热点[1]。对于高血压发病机制的研究表明,肾素2血管紧张素系统(RAS)的异常激活使血压升高,而长时间血压升高使血管发生病理重塑,并引发心、脑、肾等靶器官损伤,故RAS成为高血压化学药物治疗的主要靶点,临床上应用血管紧张素Ⅰ转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)均获得了良好的降压及靶器官保护疗效,所以研究者继续针对该系统尝试应用免疫阻滞的手段来阻滞RAS的各个环节,从而达到治疗高血压的目的[2]。关于高血压治疗性疫苗的研究,再次进入业内人士的视线。

1　高血压疫苗的定义及作用机制

高血压疫苗主要指的是治疗性疫苗即针对慢性反应,在体内产生持续性的自身抗体从而发挥其作用,不同于传统的预防性疫苗,它是利用疫苗来诱导和增强抗体特定的免疫反应,以达到有效控制病情的目的。这种疫苗作用于人体的RAS,该系统目前被认为是引起大多数高血压的主要发病机制。疫苗把RAS的抗原引到人体,通过转染技术,把抗原和病毒结合,注射到人体,人体就会产生相应抗体,抗体持续地作用于RAS。研究者介绍,他们使用了一种病毒样的颗粒,在化学结构上将其与血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)结合,这样人体会对AngⅡ产生强烈的抗体反应,从而降低血液中血管紧张素的含量。

治疗性疫苗主要分为3类:①肾素2血管紧张素疫苗,主要阻断位于上游的肾素,从而从源头上减少了下游的血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)及Ⅱ在血液中的浓度,同时也降低了负反馈作用所致的肾素水平的升高,但是主要的缺陷为靶器官的损害较高。②AngⅠ及Ⅱ的中和抗体疫苗,主要依靠该抗体的中和作用减少了血管紧张素的作用,但是存在的问题是此中和抗体能否完全中和血管紧张素的作用,同时靶器官的保护作用较差。③AngⅡ受体的短肽疫苗,即类似于ARB,具有降压,减少全身血流量的作用,但其具有反馈性肾素升高的缺陷。

高血压形成的主要机制是小动脉的收缩和体内钠水滞留的结果。引起小动脉的收缩和体内钠水滞留的主要原因是体内生成过量的具有该作用的生物活性因子。目前使用的降压药是扩张血管和减轻钠水潴留,企图拮抗这些生物活性因子的生物学作用,达到降压的目的。但这样做的结果不能清除体内过量的生物因子,而且机体常通过反馈机制使已经过量的因子进一步的升高。因此治疗结果常使高血压的缓解是暂时的,疗效难持久。使用疫苗的主动免疫原理是直接针对体内过量的生物活性因子,用免疫学原理中和它们的生物活性,并将其清除出体外。高血压疫苗中和生物活性因子的作用不仅可以治疗高血压,更有疗效持久的优点,因此受到各国研究者的关注。

2　高血压疫苗的发展过程及进展

这种治疗性疫苗1953年就已进入了研究者的视野。第1个抗体对象是肾素,抑制肾素活性是抑制RAS的初始步骤,抑制该系统的限速酶,理论上是最好的疫苗设计靶点,但在动物研究中发现,由于肾素蛋白有良好的免疫原性,使得血压下降的同时,动物肾脏出现严重的自身免疫反应,因而肾素疫苗的安全性问题阻碍了其进一步发展。此后50多年研究者进行了许多尝试但进展不大。

2004年,Brown等[3]报道英国学者开发了AngI疫苗2 PMD3117,并进行临床试验,完成免疫程序后,在高血压患者体内疫苗产生了高滴度抗体并能维持较长时间,但患者在撤停ACEI和ARB类降压药物后血压出现反弹。同时观察到患者体内的醛固酮分泌受到了明显抑制,说明该疫苗能对RAS产生抑制作用,血压不能维持的原因考虑为抗体还未达到足够高的滴度。

从21世纪起,AngⅡ短肽的类似疫苗开始出现,并在取得了Ⅰ期及Ⅱa期临床试验成功的基础上,又使此治疗性疫苗成为研究的热点。目前疫苗的研究主要集中在血管紧张素这一环节。

2007年,瑞士Cytos生物公司宣布,已完成Ⅱa期临床研究并已公布结果。Tissot等[4]报道Bachmann等用针对Ang Ⅱ的抗高血压疫苗,该疫苗名为C YT0062AngQ6,内含Ang Ⅱ多肽与病毒颗粒结合在一起形成抗原,激发体内生成抗AngⅡ抗体。C YT0062AngQ6在大鼠、小鼠实验具有高度免疫功能,400μg可降血压21mm Hg(1mm Hg=0.133 kPa)。血液内AngⅡ浓度较单用病毒颗粒对照组增加9倍,有效地阻断了RAS。与雷米普利(一种ACEI制剂)比较,两组效果类似[5]。在临床研究方面:安全性研究,临床Ⅰ期志愿者12例分别注射C YT0062AngQ6100μg或安慰剂,观察4周,无不良反应。正常血压的人血压无变化,2周后血液内AngⅡ抗体增加。临床Ⅱa期研究收治72例轻中度高血压(140～179/90～109mm Hg)患者,随机、双盲、安慰剂对照研究,被注射了100μg或300μg的疫苗或者安慰剂。这些患者平均年龄为51.5岁。研究开始后,在0、4及12周时进行疫苗

注射后,注射疫苗的患者对AngⅡ产生强烈的抗体反应,在那些注射较高剂量疫苗的患者中反应更加明显。2次注射后观察8个月;观察目的:安全性与耐受性,同时观察24小时血压变化及血浆肾素浓度,血压的变化在第14周进行评估。全部患者在注射局部有疼痛、红斑、水肿等表现[6]。疫苗组头痛较常见,但在1～2天内消失,安慰剂组(氢氧化铝乳剂)注射不含疫苗安慰剂,也有类似反应。

抗体滴度证明,首次注射后全部患者都产生明显的抗AngⅡ反应;1个月后第2次注射抗体滴度达高峰,到第3个月注射第3次,滴度下降。300μg注射产生的抗体反应较强,半衰期为123天,即大约4个月。在14周时做动态血压监测(ABPM),结果显示:①该疫苗具备良好的安全性及免疫原性,大剂量组抗体反应性显著高于小剂量组;②300μg组收缩压和舒张压分别比基线时下降5.6mm Hg(P=0.007)和2.8mm Hg(P=0.034);③300μg组清晨5～8时血压显著降低,与安慰剂组相比,血压晨峰降低25/13mm Hg。

同时英国Protherics制药企业也宣布,利用血管紧张素原研制出疫苗,并进入Ⅱ期临床。他们使用常见的贝类“帽贝”的一种蛋白质来攻击人体肝脏分泌的血管紧张素原,姚远[6]报道此高血压疫苗仅需注射3剂,每间隔6个月追加1剂,可使血压维持平稳下降,该疫苗有望5年内上市。

3　高血压疫苗的优势

高血压疫苗降压治疗的多中心、随机双盲、安慰剂对照的临床Ⅱa期试验取得成功,令全球数亿高血压患者看到了摆脱长期口服药物治疗的新希望。C YT0062AngQb降压治疗的原理清晰、方法简单,且优势明显,可显著控制清晨血压,减少心脑血管事件。该方法具有显著的创新性,可以说是高血压治疗史上里程碑式的进展。Tissot等[4]认为与传统口服降压药物相比,高血压疫苗具有多方面优势:①口服降压药物半衰期短,无法稳定控制清晨血压,而此时正是心脑事件的高发时段,试验证实,高血压疫苗能保证患者凌晨血压显著下降。②疫苗每年只需注射3次,避免了每天定点服药的不便,依从性明显优于口服药。③有些高血压口服药也是依据血管紧张素的原理治疗,但不少患者觉得降压效果不明显而自行停服。还有患者服用后不良反应较大,而高血压疫苗疗效明显,不良反应小,只有一些类似流感的症状,患者更易接受。

4　高血压疫苗的不足

华中科技大学同济医学院附属协和医院廖玉华教授认为就降压幅度来说,C YT0062AngQb疫苗没有目前已有的化学口服药物理想。分析其可能的原因为:①该疫苗在动物实验中采用400μg免疫3次使自发性高血压大鼠(SHR)收缩压下降21mm Hg,而应用于患者时治疗剂量为300μg,剂量偏低;②AngⅡ是RAS的中间环节,免疫AngⅡ能使循环中的AngⅡ浓度下降进而降压,但RAS的反馈机制使得AngⅡ水平会再次上升,因此循环中AngⅡ抗体必须维持稳定的滴度,这就需要反复多次免疫以维持治疗效果,从而达到理想的降压幅度。因为C YT0062AngQb降压疫苗Ⅱa期临床研究主要是检验疫苗免疫原性及安全性,因此在选择试验剂量方面可能没有达到理想的治疗剂量及足够的免疫次数。

高血压疫苗降压治疗的不足还在于:①试验只是小范围小样本,尚需要更大范围更多样本的临床试验资料,才能全面验证其安全性、有效性和稳定性以及远期效果(包括不良反应)。②高血压的发病机制存在多样性、复杂性,目前的疫苗只是针对RAS血管紧张素这一作用机制,即相当于ACEI、ARB两类药物的作用,而对于其他类型、其他发病机制的高血压尚不能确定是否有效。其他作用机制的降压药物如β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂和利尿剂等仍需使用。③高血压疫苗本身还存在很大的成长和改进空间,如降压作用能否更持久。此外,目前的降压疫苗降压幅度有限,只能应用于1级或2级高血压(即轻中度高血压)患者,而且属于治疗性疫苗,不适用于有高血压家族史的健康人预防性应用。至于正常人应用后血压是否降低,妊娠妇女和儿童高血压患者,肾性或糖尿病高血压患者是否适用,尚待进一步研究。

5　我国研究现况

我国高血压患者约1.6亿人,高血压疫苗的研究和开发与人民群众的身体健康息息相关。主持我国高血压疫苗研究项目的廖玉华教授表示,目前我国这方面的研究起步比较晚,还处于实验室阶段,用动物做试验的效果非常好,但是要应用到临床治疗中还有一段距离。

1997年,廖玉华教授开始对高血压与免疫学之间的关系进行研究。2002年,由他领导的研究小组开始研究降压疫苗。经过反复试验,他们终于合成了一种比蛋白质分子还要小的分子多肽,将这种分子注入体内,可产生抗体。2005年11月,廖教授将这一研究成果带到了美国心脏病年会上,引起国际同行的极大兴趣。他率领的课题组开发的鼠AngⅡ1型受体(A T1)疫苗,已完成大鼠实验,进入临床前的动物实验阶段,该疫苗通过阻断RAS最终的效应环境来实现降压及保护靶器官的作用。魏芬等[728]介绍了在其研究中心的主要工作研究AngⅡ1型受体短肽疫苗。他们将此疫苗定义在阻滞性抗体水平,应用计算机生物学信息技术,选取了疏水性低值、亲水性和抗原性高值位于细胞外功能域的序列,将选取的肽与病毒载体相结合,注入自发性高血压大鼠模型中,连续观察64周。

结果显示,该抗体具有良好的降低大鼠血压的功能,作用时间长且能够保持平稳有效的降压;在对肾脏、心脏的分析中,证实抗体对高血压所致的心肌纤维化和肾脏肾小管病变具有良好的保护作用。目前,通过使用A T1受体短肽免疫自发性高血压大鼠,研究者已筛选出免疫后具有持续(至少1个月)降压作用的短肽A T112181,该肽产生的抗体可以持续显著降低血压,减少自发性高血压大鼠的心脏、血管和肾脏损害,在高血压治疗中具有重要的应用前景。在2008年的第2届东方心脏病学会议上,廖教授再次介绍了其研究中心对A T1短肽疫苗的研究成果。迄今,他们已给3批大鼠做了实验[9]。结果表明,1支疫苗的降压效果可持续1～3个月。下一步,他们拟将这种疫苗注射到大动物体内,进而过渡到给患者注射,以最终检验疫苗在人体内的效果[8]。

6　小　结

综上所述,高血压疫苗研究获得进展临床意义重大,至少它为高血压的治疗提供了一个新的途径,但是治疗高血压的目标不仅仅是降低血压,还要保护心、脑、肾等重要器官。疫苗是否有这个作用尚需进一步研究,替代目前的降压药物还为时过早。理想的RAS降压疫苗需要满足以下几个重要条件:①选择RAS中合适的环节作为免疫靶向治疗的目标;②

避免针对自身组织的免疫损伤;③诱导机体产生足够的抗体。如何在疫苗的免疫原性及安全性之间达到平衡,并同时维持良好的降压效果,是人用降压疫苗尚待解决的问题。

参考文献:

[1]　张昌菊,刘先哲,心血管疾病疫苗的研究进展[J].临床心血管病

杂志,2007,23(2):1582160.

[2]　Downham MR,Auton TR,Rosul A,et al.Evaluation of two

carrier protein2angiotensin I conjugate vaccines to assess t heir future potential to control high blood pressure(hypertension)in man[J].Br J Clin Pharmacol,2003,56(5):5052512.

[3]　Brown MJ,Coltart J,Gunewardena K,et al.Randomized double2

blind placebo2controlled study of an angiotensin immunot herapeutic vaccine(PMD3117)in hypertensive subject s [J].Clin Sci(Lond),2004,107(2):1672173.

[4]　Tissot AC,Maurer P,Nussberger J,et al.Effect of

immunisation against angiotensinⅡwit h CYT0062AngQb on ambulatory blood pressure:a double2blind,randomised,placebo2 controlled phaseⅡa study[J].Lancet,2008,371(9615):8212

827.

[5]　Amb¨u hl PM,Tissot AC,Fulurija A,et al.A vaccine for

hypertension based on virus2like particles:preclinical efficacy and phase I safety and immunogenicity[J].Hypertens,2007,25

(1):63272.

[6]　姚远.Cytos公司为其高血压疫苗进行概念证明[J].国外药讯,

2007,(8):34234.

[7]　魏芬,廖玉华,李留东,等.A TR12181降压疫苗降低自发性高血

压大鼠的尿微量白蛋白作用[J].中国临床药理学与治疗学, 2007,12(11):122621230.

[8]　Zhu F,Liao YH,Li LD,et al.Target organ protection from a

novel angiotensinⅡreceptor(A T1)vaccine A TR12181in spontaneously hypertensive rat s[J].Cell Mol Immunol,2006,3

(2):1072114.

[9]　Zhu F,Zhou Z,Liao Y.The renin2angiotensin system and

t herapeutic vaccines for hypertension[J].Curr Opin Investig Drugs,2008,9(3):2862294.

收稿日期:2009202210　修回日期:2009207218　编辑:许卓文

肺炎支原体感染在诱发支气管哮喘中

作用研究新进展

向魏坪,姚　玲

(天津市第五中心医院儿科,天津300450)

关键词:肺炎,支原体;哮喘;炎性介质;大环内酯类

中图分类号:R725.631.3

文献标识码:A

文章编号:10042583X(2009)1721555204

支气管哮喘是一种严重危害公众健康的慢性疾病,全球哮喘的发病率呈逐年上升趋势。我国儿童哮喘患病率为0.12%～3.34%,平均1.54%,较10年前平均上升了64.84%[1]。哮喘是呼吸道最常见的慢性非特异性炎症性疾患,可从婴幼儿起病,并以儿童多发。哮喘的病因复杂,受遗传因素和环境因素的双重影响,后者如呼吸道感染、大气污染、吸烟等。其中呼吸道感染的作用一直为人们所重视。在20世纪70年代,多数人认为感染是哮喘的可能原因,之后这项观点被假定哮喘是一种非感染性炎症反应的理论所代替。有趣的是,在20世纪90年代,感染在多数哮喘发作中所具有的重要性被再度提出来[2]。在各种呼吸道病原中,肺原支原体与哮喘的关系一直受到国内外学者的关注。现就目前肺炎支原体在诱发哮喘发病中所起作用综述如下。

1　肺炎支原体的概述

支原体是介于细菌和病毒之间无细胞壁、能够进行自体繁殖的最小微生物,它是一种细胞外病原体,依附于呼吸道黏膜的纤毛上皮细胞。主要通过呼吸道飞沫传播,约3～7年发生1次地区性流行,且持续时间长,其引发的哮喘急性发作有很高的发病率和病死率。临床上大多需要抢救的哮喘患者,并非他们接触了过敏原,在提供的病原学检查中,主要是支原体和衣原体,提示支原体与急性哮喘发作的严重性有关。并且在随访期间,支原体感染患者较对照组1秒钟用力呼气容积(FEV1)上升缓慢[3]。

2　肺炎支原体在诱发哮喘中的发病机制

2.1　支原体引起呼吸道炎症反应　一般认为感染支原体后,支原体可以在气道上皮细胞中定居繁殖,以超抗原形式诱发淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞等炎性细胞浸润。这些炎性细胞聚集并释放多种细胞因子和生长因子,修复并激活免疫细胞,抵抗细菌破坏,但这些免疫细胞也可以引起过度不适当的炎症反应及组织的损害,并且反复感染支原体可以刺激免疫细胞的增殖,最终引起慢性炎症,产生气道高反应,形成哮喘的病理基础[4]。呼吸道慢性炎症是引起呼吸道高反应性和呼吸道弥散性、可逆性阻塞的病理基础。支原体可以通过对组织直接损伤以及促进炎性反应导致组织慢性炎症。

2.1.1　对呼吸道上皮的直接损伤　研究已经证实支原体通过其特殊结构(含有黏附因子P1蛋白)黏附于气道上皮,使之发生坏死,并能抵抗气道黏膜纤毛的清除和吞噬细胞的吞噬[5],这种P1蛋白结构和宿主细胞直接接触是发生反应所必须的。小鼠试验研究发现,在对支原体的清除方面,巨噬细胞起主要作用,但缺乏P1蛋白的支原体也不能被完全清除,巨噬细胞是被Toll样受体通过信号接合器髓样分化因子88 (MyD88)激活后对病原产生反应。所以必须有MyD88信号才能清除支原体以及募集先天免疫细胞到肺组织[6]。另外,支原体与宿主细胞膜具有相似的抗原成分,使它能逃避宿主的免疫监视。新近研究表明,支原体能直接利用宿主细胞取得充足的营养,取代合成和能量代谢相关基因而发挥其在宿主体内的免疫逃逸作用,得以长期存在于宿主体内。支原体

难治性高血压专题

原因分析：有效治疗第一步 难治性高血压专题 来源：中国医学论坛报2012-03-01 C02循环 正常人OSA患者 难治性高血压不但“难治”，患者的心血管风险亦显著升高，常因合并其他严重疾病被忽视，或因不断更换医院或医生而不能及时诊断。临床医生应对难治性高血压患者病理生理学特点进行深入分析，筛查导致“难治”的原因，特别是可有效治疗的继发原因（如阻塞性睡眠呼吸暂停等），选择最合理的治疗药物或技术，进而使难治性高血压不再“难治”。 ——上海交通大学医学院附属瑞金医院王继光教授 难治性高血压是指使用了3种合适剂量指南推荐的降压药物联合治疗，其中包括利尿剂，患者血压仍高于140/90 mmHg。 难治性高血压的真正患病率难以确定，文献报告，在治疗的高血压患者中约占3%~29%，一般估计约占整个高血压人群的5%~10%，在专科就诊的患者中可能高达25%~30%。 1.血压测量错误 袖带大小不合适，如上臂围粗大者使用了普通袖带；袖带置于有弹性阻力的衣服（毛线衣）外面；操作者放气速度过快；听诊器置于袖带内；在听诊器上向下用力较大等。 2.假性高血压 患者血压明显升高而无靶器官损害；降压治疗后在无过多血压下降时产生明显头晕、乏力等低血压症状；肱动脉处有钙化证据；肱动脉血压高于下肢动脉血压；重度单纯性收缩期高血压。 3.白大衣性高血压 诊所环境测量时患者血压升高，而诊所外自测血压或动态血压正常。鲁伊洛佩（Ruilope）等通过对6万余例高血压患者进行动态血压监测，发现在难治性高血压中，37.5%为白大衣高血压（Hypertension 2011，57: 898）。 4.容量超负荷 容量超负荷是难治性高血压最常见原因，钠摄入过多会抵消降压药的作用，除钙拮抗剂外，服用其他降压药时均须限制钠盐摄入。老年人以及有肥胖、糖尿病、肾脏损害和慢性肾功能不全者常存在容量超负荷，测定24 h尿钠和血浆容量能提供容量超负荷程度的依据。 北京协和医院严晓伟教授向我们强调道，我国人群膳食钠的摄入量普遍较高，部分患者甚至并不自知，在临床实践中，医生须更加重视问病史环节，注重询问其饮食情况（包括进食半成品等），了解患者钠的摄入情况，寻找到限钠的有效措施，尤其是在“难治性高血压患者”中。严教授介绍道，大部分“难治性”高血压患者经严格限钠后血压会出现不同程度的下降，这是因为在摄盐量过大情况下，小剂量利尿剂已不足以纠

难治性高血压诊治 10 条要点(附流程图)

难治性高血压诊治 10 条要点（附流程图） 2018-08-03 20:39高血压 随着人口老龄化和生活方式的改变，我国高血压患病人群持续增加。其中，难 治性高血压是高血压临床治疗的难点。有效诊治难治性高血压可减少心血管事 件的发生。 近期，Heart 杂志刊登了一篇关于综述，本文为文章要点，由肯塔基大学的Mukherjee 博士归纳并发表在 ACC 官网上，一起来看看。 1. 高血压是心血管疾病最为重要的危险因素之一，也是全球范围内致残和致死的重要病因。 2. 难治性高血压是指合理联合使用 3 种或以上降压药（包括 1 种利尿剂），血压仍在目标水平以上（＞140/90 mmHg）。 3. 英国国家卫生及临床优化研究所（NICE）指南指出 3 种降压药应包括最佳 剂量的 ACEI（或 ARB），钙离子拮抗剂和 1 种利尿剂。 4. 对于表现为明显难治性高血压的患者应仔细进行临床检查排除假性难治性高血压，从而避免误诊。 5. 血压测量技术缺陷、患者服药依从性不良、降压药不耐受以及白大褂高血压等因素均可导致假性难治性高血压，临床工作中需逐一排除。 6. 测量服药依从性的金标准是在患者服药后采集尿液标本，通过高效液相色谱-质谱法检测尿液中相关药物代谢产物。 7. 难治性高血压在 ACEI/ARB、钙离子拮抗剂和氢氯噻嗪（或噻嗪类利尿剂） 联用基础上仍未达标的情况下重点在于加用第 4 种降压药。 8. 难治性高血压发病原因尚不明确，目前较为认可的病因是肾脏不恰当钠潴留。鉴于此，NICE 指南推荐血钾＜4.5 mmol/L 且可能对醛固酮受体拮抗剂有反应 的难治性高血压患者，将螺内酯作为四线用药，对于血钾＞4.5 mmol/L 的患者，推荐原用利尿剂加倍。

高血压病的药物治疗汇总.doc

高血药压物治疗 高血压是最常见的心血管疾病之一，严重威胁着人类的健康如 不加治疗，常引起脑、心、肾的损害，是导致充血性心力衰竭、、冠心病、肾功能衰竭等疾病。高血压治疗的目的不仅仅是降低血压, 更重要的是保护靶器官,降低心血管病的发生率、病死率和致残率, 改善病人生活质量,延长患者寿命。 一．临床常用抗高血压药物 目前临床用于高血压治疗的药物主要有利尿降压药、肾上腺素受体阻滞药、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、 长效钙拮抗剂。 1. 利尿降压药利尿剂自50 年代进入临床作为基础降压药至今仍 为临床常用,如噻嗪类利尿药降压作用缓慢平稳,作用时间较长,能拮抗其他降压药物引起的水钠潴留,增加其降压效果。尤其对盐敏感性 高血压、合并肥胖和糖尿病及老年高血压患者有较好的降压效果。 吲哒帕胺作为非噻嗪类利尿药兼有钙拮抗作用,降压温和,疗效确切 ,对心脏有保护作用,且不影响糖、脂代谢,为一理想的长效降压

药。 2.肾上腺素受体阻滞药 β受体阻滞剂β受体阻滞剂通过减轻交感神经活性和全身血流自动调节机制降低血压。该类药物可分为三代,第一代受体选择性 差 ,以普萘洛尔(propranolol) 为代表。普萘洛尔是第一个用于临床的β受体阻滞剂。第二代具选择性β 1受体阻滞作用,以氨酰心安、美多心

安为代表。第三代兼有α 1 受体阻滞、β 2受体兴奋和钙拮抗作用,如 拉贝洛尔 (labelalol) 、、塞利洛尔（ celiprolol ）、卡维地尔（ carvedilol ）。 临床治疗高血压通常使用β1 受体阻滞剂阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔或兼有α -受体阻滞作用的β -受体阻滞剂卡维地洛,降压作 用起效快而强,主要用于交感神经活性增强、静息心率较快的中、青 年高血压病人或合并心绞痛的患者。该药不仅降低静息血压,而且能 抑制应激和运动状态下血压的急剧升高。 α 1 受体阻断剂α 1受体阻断剂能选择性阻断血管平滑肌突触后膜 致外周血管阻力下降及回心血量减少,从而降的α 1 受体,使血管扩张, 低收缩压和舒张压。因此,α1受体阻断剂对部分高血压的发病机制有 较强针对性。该类药物尤其适用于小动脉发生结构性改变之前,单纯 因血管平滑肌张力增高而导致血管阻力增加的患者。长期服用该类 药物可对脂质代谢产生有益的影响,而对糖代谢并无不良作用,并可 改善组织对胰岛素的敏感性。目前常用的α 1受体阻断剂包括哌唑嗪 (prazosin) 、特拉唑嗪(terazosin) 及近年来问世的多沙唑嗪(doxazosin) 。

高血压的治疗及用药原则

神经外科8月份小讲课内容 时间：2013年8月12日8 : 30 地点：神经外科护士站 人物：N1、N3护士 援课人：陈超 内容：高血压治疗原则及用药指导 一、非药物治疗 (1)减轻体重，建议体重指数控制在24kg/m2以下。 (2)合理膳食。减少钠盐，每人每日食盐量不超过6g ;减少膳食脂肪将脂肪控制在热量的25 %以下；补充适量优质蛋白，蛋白质占总热量的15 %左右；注意补充钾和钙；多吃蔬莱水果；限制饮酒，男性饮酒每日酒精量v 20?30g，女性v 10?15g ； (3)增加体育活动。 (4)减轻精神压力，保持心理平衡，减少应激。 二、药物治疗 不论选择何种药物，降压药物应用原则为:(1)开始治疗应用/小剂量。(2)使用适宜药物联合以达到最大降压效果，同时减少副反应。(3) 如果第1种药物降压不明显或有副反应时应改用第2种药物，而不是增加药物剂量或联合应用第2种药物。(4)应用长作用的药物，

每日1剂，提供24小时持续效果。（5）个体化原则。 对于经过非药物治疗及至少3种以上作用性质不同的降压药物联合治疗后血压仍高的患者，采用如下步骤： 2.1病因治疗原发性高血压治疗失败的原因可能是真正的顽固性高血压，但在很多情况下，是因为排除继发性高血压后仍不能找到潜在的升高血压的原因，如高胰岛素血症及高脂血症等。甚至一部分男性顽固性高血压与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征有关，治疗呼吸障碍后血压随之下降。通过自测血压及24小时血压监测有相当一部分顽固性高血压仅仅是白大衣效应。已有报道钙拮抗剂中异搏定缓释剂能减轻白大衣性高血压。此作用可能与其减轻交感活性有关。寻找顽固性高血压潜在的原因，确定真正的顽固性高血压至关重要。 2.2提高依从性顽固性高血压治疗效果不佳最主要的原因是不能坚持治疗，在这种情况下如果所有的方法都失败，应停止药物治疗，严密监测血压，测定血液中药物浓度，重新开始新的治疗方案可能有助于打破恶性循环，对于有漏服药物倾向的病人应选用长效制剂，建立严格的随诊制度及监测制度。 2.3重新考虑药物剂量及药物联合是否正确是否存在剂量太小，或不恰当的联合用药。在这种情况下，可以加大药物剂量，合理联合用药如：ACEI （血管紧张素转化酶抑制剂）与钙拮抗剂，利尿剂与大多数降压药，钙拮抗剂与B受体阻滞剂等，其中卡维洛尔是新型的第3代B1 （a l ）受体阻滞剂，兼有a、B受体双重阻滞作用并能抑

难治性高血压处理

难治性高血压鉴别诊断及相关处理 目前，难治性高血压存在5大悬而未决的问题：①患病率：没有确切的数据；②原因、发病机制不明；③目前关于难治性高血压药物治疗的建议，都是经验性的；④预后：估计会比较差，是否有靶器官损害？⑤治疗方案是经验性的，无循证医学的证据。 对于血压不达标的患者，需要考虑影响降压疗效因素，主要为：①老年（＞65岁）；②左心室肥厚，左心室储备功能差，此类患者降压速度要慢；③肥胖[（BMI）＞30kg/m^2]；④合并慢性肾病（血清肌酐≥1.5mg/dl）；⑤合并糖尿病；⑥钠摄入量太大；⑦黑人；⑧地域； ⑨遗传危险因素。 难治性高血压定义 顽固性高血压以往的定义为：除外近期确诊的高血压、未接受治疗的高血压，≥3个降压药（包括一个利尿剂），有效剂量、足时（4~8周）后，血压仍＞140/90mmHg（伴糖尿病、肾病患者＞130/80mmHg）。 最近的新定义为，不论是否使用利尿剂，使用任何≥4个降压药后，血压仍不达标，可以诊断为难治性高血压。 根据上述定义，难治性高血压可以是收缩压不达标（最多）、舒张压不达标或收缩压/舒张压均不达标。 难治性高血压需要与另外2个概念加以区分：①没有控制的高血压（Uncontrolled hypertension），包括真正的难治性高血压，也包括那些依从性差，降压药量、种类不足，血压未达标的患者；②难以治疗的高血压（Difficult-to-treathypertension），需要2个以上的降压药才能将血压降至＜160/100mmHg。 难治性高血压的鉴别诊断 1、排除假性难治性高血压 假性难治性高血压可由血压测量技术（袖带太窄，量出的血压偏高）、降压药依从性不好（种类、剂量、服药时间不够）、白大衣高血压，以及生活因素和药物因素所导致。 生活因素包括肥胖、高盐摄入和饮酒。虽然饮酒后4~6小时，血压可有所降低，但之后将升高，收缩压可达180mmHg。成人每周饮30个酒（每个酒的定义为10-14克酒精，比重0.8，50度），高血压风险将升高12%~14%。而调查显示，戒酒后，24小时监测收缩压可下降7.2mmHg ，舒张压降低6.6mmHg，高血压患病率从42%降到12%。 药物因素在老年、糖尿病和慢性肾病中将更危险，影响降压效果的药物包括镇痛药、拟交感胺、口服避孕药、激素类、中药（麻黄、甘草）和红细胞生成激素等。

高血压的药物治疗原则

高血压的药物治疗原则 高血压的药物治疗高血压的药物治疗与药物治疗不同，一般性非药物治疗措施无有害作用。 1992 年美国全国联合委员会召开的有关高血压会议上，已将非药物疗法的用词改为改进生活习惯。 所有确诊高血压的病人，无论是否接受药物治疗均应开始非药物治疗，以改进生活方式，消除不利心理和身体健康的行为和习惯，从而达到减少高血压以及心血管病的发病危险性。 对高血压进行药物治疗，目的是控制并存的危险因素，特别是降低总的心血管疾病的危险性，因为后者是高血压病的主要死亡原因。 药物降压可有效的降低心血管并发症的发病率和死亡率，防止脑卒中、冠心病、心力衰竭和肾病的发生和发展。 高血压监测和随访计划（HDEP）试验表明，即使是轻型高血压，进行系统、有效的药物治疗也是十分有益的，能显著降低死亡率。 而且，随着药物的发展，副作用越来越小，对于轻度高血压（如舒张压90~100mmhg）积极用药治疗也广为临床接受。 但治疗对血压水平较高者更有益。 高血压药物治疗的原则高血压药物治疗的原则最近的国际降压指导方针强调了对病人个体的心血管病绝对危险做出全面估计的重要性。

危险因素不仅包括血压还包括靶器官损伤，血管疾病共存症状的存在及相关心血管危险因子的数量等。 属高危的病人，尤其是有糖尿病和有靶器官损伤者，需要强有力的降压治疗及需不止一种降压药联合治疗才可能达到目标血压（135/80mmhg）. 降压指导方针的另一个主题是使用小剂量每天一次用药，保持血浓度稳定，从而达到控制血压的目的。 目前，高血压的药物治疗应遵循以下原则： （1）个体化原则： 用药因人而异，为病人选择适宜的药物应根据各人的血压水平；血压升高程度和急、缓；病人有无心血管危险因素；有无靶器官损伤、有无临床心血管病、肾脏病、糖尿病等合并症；有无伴随疾病影响某种抗高血压药物的使用；注意来年和用药的相互作用，避免使用影响降压效果的药物；药物降心血管危险的证据有多少；患者长期治疗的经济承担能力。 （2）单药开始。 （3）任何药物开始治疗时应服用适当的最低剂量，采用最小有效剂量获得可能的疗效而使不良反应最小。 （4）应根据患者的耐受情况增加该药的剂量。 （5）如第一中药无效，血压未能达到目标： 由于联合用药优于大剂量单药治疗，故通常是加用小剂量的第二种抗高血压药物，而不是加大第一种药物的剂量。 有效的联合用药组合是：

难治性高血压(专业知识值得参考借鉴)

本文极具参考价值，如若有用请打赏支持我们！不胜感激！ 难治性高血压(专业知识值得参考借鉴) 一概述在改善生活方式的基础上，应用合理联合的最佳及可耐受剂量的3种或3种以上降压药物(包括利尿剂)后，在一定时间内(至少>1月)药物调整的基础上血压仍未控制在140/90mmHg(糖尿病及肾病患者控制在130/80mmHg)以下者，或服用4种或4种以上降压药物血压才能有效控制，称为难治性高血压。难治性高血压是高血压治疗中一个比较常见的临床问题，也是治疗方面的一个棘手问题。血压控制不良会导致心、脑、肾等靶器官损害，从而促进临床血管事件的发生。因此，积极有效地将血压控制在目标水平是高血压治疗的重要环节。 二病因1.遗传因素 经过调查发现高血压有家族聚集性，难治性高血压患者中部分有家族史，不仅高血压发病率体现遗传性，而且在血压高度、并发症发生方面也呈现遗传性。到目前为止，关于遗传方面的研究有限，还没有一个基因被肯定为难治性高血压的相关基因。 2.降压治疗方案不合理 采用不合理的联合治疗不能显著增强降压效果；采用了对某些患者有明显不良反应的降压药，导致无法通过增加剂量提高疗效。 3.不良的生活方式 肥胖、高盐摄入、饮酒等不仅能降低药物治疗疗效，而且会通过多种途径使血压进一步增高。因此，不良的生活方大大降低了难治性高血压的治疗效果。 4.药物干扰降压作用 同时服用非降压药物而干扰降压药物的疗效是造成难治性高血压的潜在原因。如非甾体抗炎药、促红细胞生成素、糖皮质激素等。另外，口服避孕药、兴奋剂、环孢素、三环类抗抑郁药等对血压也有影响。同时研究表明中药甘草也有升压作用。 5.继发性高血压 常继发于以下疾病，如：肾实质病变、肾动脉狭窄、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、原发性醛固酮增多症、嗜铬细胞瘤、库欣综合征、糖尿病等。也可继发于其他少见疾病：包括主动脉缩窄、甲状旁腺功能亢进症及颅内肿瘤等。 三临床表现在经过三种及三种以上降压药治疗后，患者血压仍不能控制在理想范围。难治性高血

高血压的药物治疗

高血压的药物治疗 高血压不仅是独立的疾病，而且是心脑血管病 最主要的危险因素。已有大量的证据表明，降压治 疗可以降低心血管急性事件发生。如何提高降压疗效，减少并发症，改善生活质量，世界卫生组织、高血压联盟、世界各国都制定了基本原则相似的高血压 防治指南，制定及不断修正了降压药物的合理用药 方案，以提高高血压的疗效。

一、氯沙坦与福辛普利、卡托普利 氯沙坦与福辛普利、卡托普利治疗老年高血压病2-3级是安全有效的，氯沙坦和福辛普利、卡托普利一样除了有效地降低体循环阻力外，还可调节肾内血UAER减少以及Cr-C肾小球滤过率(GFR)增加。 老年高血压2-3级常伴有不同程度的靶器官损害，早期肾功能受损往往血肌ff 水平不高，即所谓的肌配盲区，但GFR已经减低。此时在选择治疗高血压病老年患者的药物时，兼顾减少微量白蛋白提高GFR，保护了肾功能即发挥了保护心脑等其它靶器官作用。 JNC 7 也明确指出，ACEI在高血压治疗中，对合并心力衰竭、心肌梗死、慢性肾病、预防脑卒中复发患者拥有强的适应症，SAVE临床试验证明，卡托普利使AMI 总死亡率的危险性下降19%。 FAMIS研究显示，ACEI(福辛普利一蒙诺)可使心肌梗死死亡率和严重心力衰竭的发生率下降43%。血管紧张素受体拮抗剂(ARB)具有ACEI类似的作用，JNC 7 在肯定ARB降压效益同时，还可以作为对ACEI不能耐受的替代药物。微量白蛋白尿既是高血压血管重塑的指标，又是老年人高血压病靶器官损害的发病率及死亡率的独立危险因素，GFR是肾损害的早期信号，氯沙坦不良反应发生率低，少有头昏、疲乏等轻度低血压反应(1.9%)，未见有咳嗽。长半衰期的ACEI(福辛普利)与ARB具有恒定血药浓度，更适合老年高血压血压波动大、易并发靶器官损害的特点，使治疗的血压谷/峰比相对稳定。 卡托普利具有降压效果快、半衰期(2-4h )短的特点，它的血药浓度不如前二者稳定，肾内异常血液动力学不利于更好改善肾功能。Weber等研究 认为长期使用氯沙坦具有缓慢的降压作用，适合老年人高血压血压波动大的特点。本研究表明，氯沙坦和福辛普利、卡托普利一样除了有效地降低体循环阻力外，还可调节肾内血管使UAER减少以及肾小球滤过率增加，前两者比后者在肾内作用更为显著。另外，氯沙坦的代谢产物65%从肠道中排泄。福辛普利可通过代谢产物肝、肾两种途径清除，从而减轻肾脏排泄负荷，同时可较好地预防肾功能损害，一“〕。而卡托普利则不具有这种代谢特点。 Chan等研究表明氯沙坦对老年高血压患者有良好的疗效，能有效地逆转左室肥厚。氯沙坦消除Ang Ⅱ作用后，扩张外周血管，减轻前后负荷，使心力衰竭的血流动力学得到改善，能发挥相似于ACEI的作用，有效地预防心血管事件的发生，而且，氯沙坦安全性好，血药浓度相对恒定，费用适当，给药次数简单，能增加病人的顺应性，适合老年高血压病人易发生心力衰竭的特点。因此，在治疗老年高血压时已成为具有吸引力的药物，被老年人广泛接受。 钙拮抗剂对肾脏的保护作用主要通过降低体循 环血压进而改善肾小球的“高压、高流量、高滤过”来 达到的。这种保护作用属纯粹的压力相关性获益。 它们对肾保护昨用的大小主要取决于其降压的幅度 与降压的质量。因此，就单药治疗而言，降压幅度大 且能24 h平稳降压的钙拮抗剂，对肾脏的保护作用 肯定优于那些降压幅度小且降压平稳度差的钙拮抗 剂。不过，在目前强调通过联合用药使血压达标且 平稳的背景下，各种钙拮抗剂，包括短效心痛定都可 能有其用途。 二、钙剂

难治性高血压的处理

心内科医生学习记录 难治性高血压的处理 一、难治性高血压的定义 2010年中国高血压防治指南指出：在改善生活方式基础上，应用了足够剂量且合理的3种降压药物（包括利尿剂）后，血压仍在目标水平之上，或至少需要4种药物才能使血压达标时，称为难治性高血压（或顽固性高血压）。所谓难治，需降压治疗研究已经具备了三个必备条件：联合生活方式改善、至少3种降压药物联合、剂量足够且合理（包括利尿剂）。至于不能控制血压的治疗时间是多久，有认为3个月，也有认为4－6个月。难治性高血压的患病率尚未有明确的定论，因为很多时候其测定是基于诊室的血压检测，受到白大衣效应或假性难治性高血压的影响。在临床试验中，难治性高血压约占高血压患者的15％~20％。虽然继发性高血压中难治性高血压比例很高，但原发性高血压占总高血压人群的90-95％，大多数均发生在后者。难治性高血压可增加心肌梗死、脑卒中、心衰、肾衰等并发症的发生。 二、难治性高血压原因的筛查 （一）判断是否为假性难治性高血压 1. 血压测量是否正确血压测量不正确是假性难治性高血压常见原因。例如，患者背部没有支撑可使舒张压升高6mmHg，双腿交叉可使收缩压升高2～8mmHg。上臂较粗者未使用较大的袖带、只测量1次血压也是重要的原因。此外，某些老年人由于桡动脉钙化和增厚，袖带充气已经超过SBP实际水平。 2. 是否存在假性抗药需了解患者有无服用拮抗降压的药物、治疗依从性如何、是否存在白大衣效应、是否存在不良生活方式，这些因素可以削弱药物的降压效果，而非患者真正抗药。干扰降压效果的药物通常包括：非甾体类消炎药（可阻碍利尿剂、ACEI、ARB以及β受体阻断剂等数种药物的降压作用）、口服避孕药、咖啡因、节食丸、去氧麻黄碱、环孢素A、促红细胞生成素、糖皮质激素、可卡因、甘草、麻黄等。 只有1/2－2/3患者服药依从性达到75％, 服药依从性< 75％的患者血压达标率只有37％.治疗依从性差可表现为：某些患者对高血压病的危害性认识不足、不执行医嘱服药、出现不良反应时医生不能及时指导调整用药，随访病人不及时等。 肥胖是难治性高血压常见特点，减低体重对降低血压和减少降压药物的数量是明显有益的。高摄入盐常见于难治性高血压患者，老年人高血压、慢性肾脏病患者对盐更敏感，减少盐的摄入获益更大。此外，大量饮酒与难治性性高血压有关联。 约80％的患者在诊室内测量血压时都会出现紧张反应，如果利用24小时动态血压监测评估，真正难治性高血压的患病率要低一些。诊室偶测、家庭自测、动态监测三种测压形式可相互补充，使血压测定结果更接近真实。 3. 排除继发性高血压 排除上述因素后，应启动继发性高血压的筛查。阻塞性睡眠呼吸暂停，肾实质病，原发性醛固酮增多症，肾动脉狭窄，进展性肾功能不全，多囊性卵巢常存在于难治性高血压患者中；也与常期焦虑、严重失眠相关。治疗这些疾病可改善血压控制。由于认识的原因，原发性醛固酮增多症在难治性高血压中的比例较预期的高，值得重视。 三、难治性高血压的降压治疗 （一）非药物治疗 多与患者沟通，经常到诊室看病和鼓励家庭监测血压，一般有助于提高患者长期用药的依从性，并严格限制钠盐摄入。

顽固性高血压发病机制及治疗进展

顽固性高血压发病机制及治疗进展 顽固性高血压指联合应用3种以上最大可耐受剂量降压药物（其中包括一种利尿剂）后，但血压仍不能达标（通常为140/90mmHg，若合并糖尿病、慢性肾脏疾患则标准为130/80mmHg）[1]。美国国家健康与营养研究调查[2]显示，在接受治疗的成年高血压患者中，顽固性高血压比例达到13％。新近公布的一项西班牙的高血压调查[3]中发现难治性高血压比例达到12％。 1．病理生理机制 大量证据证明，交感神经系统在原发性高血压的病理生理过程中起重要作用[4－6]。通过微小神经照相术直接记录传出肌肉交感神经活性和肾脏去甲肾上腺素释放方法表明，在原发性高血压患者中，全身和肾脏交感神经系统的活性都是升高的。对于交感神经系统活性的微调可以通过对不同器官交感输出的区域化和优先激活来实现。在一些血管床，例如肾血管床，比其它器官接收到更多交感神经激活。不成比例的增加肾脏交感神经活性，导致肾血管张力较其它血管床增加，进而导致血浆肾素活性增加，引起钠水储留，肾脏血流减少。这些研究表明，通过不成比例刺激肾脏而增加交感神经系统活性，引起动脉压力－钠尿关系曲线右移，是原发性高血压的形成及维持的重要机制。 研究表明，高血压和慢性肾脏疾病患者的交感神经系统活性逐渐提高，而交感神经系统活性与高血压严重程度直接相关[4]。观察性研究表明，对于顽固性高血压患者，肾脏通过传入神经系统活性增加，

提高全身交感神经系统活性。因此，通过增加肾脏传入感觉神经纤维活性而增加肾脏传出交感神经系统活性，这是一个病理的正反馈作用，进而导致高血压的恶化并难以治疗。 2．顽固性高血压治疗进展 2.1生活方式改善及药物治疗 生活方式的改善方面是治疗顽固性高血压重要的方法之一。如低盐饮食，控制体重，限酒，适当运动，保持宽松生活方式以及平和的心态等。此外，针对不同患者，如何对ACEI、ARB、CCB、利尿剂、β受体阻滞剂、α受体阻滞剂等不同降压药物合理的联合应用也是临床医生需要认真思考的问题。 2.2 针对病因治疗继发性高血压 继发性高血压是由某些确定的疾病或病因引起的血压升高，约占所有高血压的5％。对于顽固性高血压患者，应积极排查继发性高血压,明确有无继发性因素所致血压升高。例如原发性醛固酮增多症、慢性肾脏疾患、肾动脉狭窄、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、嗜铬细胞瘤、皮质醇增多症、主动脉缩窄、甲状腺疾患、妊娠等[7]。此外，某些外界因素亦可导致顽固性高血压：过多钠盐摄入、肥胖、饮酒、过度紧张（引起白大衣性高血压）、特殊药物应用（如非甾体类抗炎药、避孕药、类固醇、环孢菌素、促红细胞生成素、三环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂等）。若可明确继发性高血压诊断，则可针对病因采取相应手术或调整药物治疗方案达到控制难治性高血压的目的。2.3非药物方法治疗顽固性高血压

浅谈难治性高血压的原因与治疗

浅谈难治性高血压的原因与治疗 发表时间：2015-04-29T15:27:16.207Z 来源：《医药前沿》2014年第34期供稿作者：刘万洋 [导读] 难治性高血压的恰当处理应该是在充分考虑前述原因的基础上进行的一项系统工程。 刘万洋 (黑龙江省鹤岗市人民医院 154101) 【摘要】目的：探讨难治性高血压患者的原因与治疗。方法：对难治性高血压可以分原发性高血压中顽固性高血压和继发性高血压中顽固性高血压的原因与治疗资料进行分析。结果：在顽固性高血压中约70％属人为因素，正确指导病人服药，可以使大多数原发性高血压中的顽固性高血压得以缓解。在顽固性高血压人群中约10％为继发性高血压，常见的病因有肾实质性疾病、肾脏大小血管病变、盐皮质激素过多(原发性醛固酮增多症)、糖皮质激素过多(柯兴氏症)、嗜铬细胞瘤等。结论：重视寻找难治性高血压的各种原因及治疗提高患者，最大限度地降低心血管病的死亡和致残的总危险。 【关键词】难治性高血压；原因；治疗 【中图分类号】R544.1 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2014）34-0150-02 确定是否为顽固性高血压，除外假性顽固性高血压；生活方式的改变，如减轻体重、限制钠盐摄入、多食水果蔬菜、限酒、戒烟、加强体育锻炼和放松心情；如有可以引起血压升高的药物(甘草、麻黄、避孕药、非甾体抗炎药、某些减肥药等)应减到最小剂量或立即停用；寻找继发性高血压的原因(原发性醛固酮增多症、库欣综合征、嗜铬细胞瘤、脑瘤、大动脉缩窄、肾动脉狭窄、肾脏疾病等)并给予相应的治疗；药物治疗，最大剂量利尿剂包括可能会应用的盐皮质激素拮抗剂、CKD病人给予袢利尿剂或接受血管扩张剂如米诺地尔等；如果6个月仍不能控制血压应将病人转至高血压专家处接受进一步的诊治[1]。2012年1月～2014年12月我院共收治20例难治性高血压患者，为了探讨其发病原因，提高对本病的诊治水平，笔者对临床资料进行分析如下。 1.临床资料 本组20例原发性高血压患者均符合诊断难治性高血压的标准：其中男15例，女5例，年龄36～72岁，平均年龄56岁。高血压病史最短3年，最长30年。患者血压最高为140/100 mm Hg ～240/130 mm Hg。其中从事脑力劳动的15例，体力劳动者5例。 2.难治性高血压的处理 难治性高血压的恰当处理应该是在充分考虑前述原因的基础上进行的一项系统工程。一个完善的处理方案应依据对患者的全面评估，并针对不同原因和病理生理机制尤其是针对高血压患者血浆中血管活性物质异常和血管重构采取的相应的针对性治疗措施，我们称之为针对性降压策略，希望能够解决难治性高血压的血压控制和并发症预防问题。 2.1一般评估及处理当一个患者的血压不能有效地得到控制之时，首先应该考虑是否由于白大衣高血压造成的假性难治；在老年人是否为假性高血压，或者由于测量错误。并应进行24小时动态血压监测，以了解诊室以外的血压状况。肥胖患者应该选用较大的袖带，或直接测量前臂的血压。一旦肯定其血压测量的准确性以后，在进一步评估以前，必须确定患者服药的依从性，并尽可能确定和纠正影响服药依从性的有关因素。要设法减少治疗不当的病人数并提高病人的顺应性，首要的问题是建立高血压人群防治网。一方面，提高基层医生对联合使用降压药及药物不良反应的认识；另一方面，对高血压病人进行定期健康教育。这样，部分难治性高血压是可以得到控制的。仔细调整降压药物的剂量，观察患者对治疗的反应。全面了解患者正在服用的有可能升高血压的其他药物，如固醇类药物，口服避孕剂，拟交感神经药，鼻通剂，可卡因，以及食欲抑制剂[2]。劝告患者减少酒的饮量、控制体重、限制盐的摄入，并进行规律的体育运动。有阻塞性呼吸性暂停及慢性疼痛者也应予处理。其他存在的继发性高血压因素在治疗难治性高血压的患者时应予以考虑。依据临床表现，确实是顽固性高血压的患者应追踪是否有肾动脉狭窄的存在。其他的继发性原因，如原发性醛固酮增多症、嗜铬细胞瘤、Cushing综合征、主动脉缩窄，以及肾脏病等，根据临床病程和实验室检查所见也应予以考虑。如若有相应的基础病因存在应尽可能予以矫正，以利血压的控制。 当排除难治性高血压是由于假性难治、治疗及伴随因素所致时，应重点考虑有无引起难治性高血压的病理生理机制或病因因素。 2.2难治性高血压药物治疗的强化 无原因可寻的顽固性高血压患者需要积极的药物治疗以控制血压。首先通过增加剂量或改变药物的不同联合优化现有的治疗，并进行数周观察。如血压仍不能有效控制，应追加最佳的强效利尿剂治疗。 对难治性原发性高血压病人常联合用药，首先暂时停止原治疗，并持续监测血压，开始一个新的治疗方案有助于打断恶性循环。常用的口服药有：①钙通道阻滞剂+ACEI(ARB)+利尿剂+α1受体阻滞剂(或α1+β受体阻滞剂，或中枢α2激动剂)；②双氢吡啶钙通道阻滞剂+非双氢吡啶钙拮抗剂+ACEI(或ARB)+α1受体阻滞剂(或α1+β受体阻滞剂，或中枢α2激动剂)。 若口服3种以上的药物仍无效时，可先静脉用药，阻断恶性循环，待血压下降后以口服维持。如：静脉推注α1受体阻滞剂+β受体阻滞剂拉贝洛尔50mg、α1受体阻滞剂如压宁定10～50mg、尼卡地平2mg、或合贝爽10～15mg等，待血压下降后，再静脉滴注维持一阶段后改口服联合用药。部分高血压病人在血压较迅速下降后血压变得较易控制[3]。 如果患者对常规治疗无效，可考虑使用肼屈嗪(肼苯达嗪)或米诺地尔(长压定)。由于后者的直接血管扩张作用，反射性地激发交感神经系统的活性和液体潴留，故必须与β受体阻滞剂和利尿剂(通常为袢利尿剂)联用。必要时还可联用第4种降压剂，如可乐定等。 3.寻找原因 我们遇到难治性高血压患者时，在排除了继发性的原因后应注意以下几方面：重新考虑药物剂量及药物联合是否正确，是否存在剂量太小或不恰当的联合用药。了解是否具有引起血压升高的生活习惯：①饮酒可使皮质激素、儿茶酚胺升高，而影响血管紧张素、血管加压素及醛固酮的作用，以及细胞膜的流动性等机制，使血压升高。②大量吸烟(尼古丁)可对抗β受体阻滞剂。③高血压患者饮浓咖啡可对抗抑交感降压药物作用。因此，高血压患者应戒烟，限制饮酒和浓咖啡。 参考文献 [1] 中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南(2005修订版).高血压杂志，2005，134:2-41

浅谈顽固性高血压的诊断

浅谈顽固性高血压的诊断 发表时间：2012-11-28T15:19:14.827Z 来源：《医药前沿》2012年第25期供稿作者：王林雷[导读] 确顽固性高血压的诊断，可以避免不必要的治疗及经济损失[5]。 王林雷（江苏省丹阳市延陵镇卫生院江苏丹阳 212342） 【关键词】顽固性高血压诊断治疗 【中图分类号】R544.1 【文献标识码】B 【文章编号】2095-1752（2012）25-0320-01 顽固性高血压是指高血压病患者联用三种足量的包括利尿剂在内的降压药物治疗后，血压仍不能降至140/90mmHg以下者，又称难治性高血压[1]。顽固性高血压在高血压患者中的发生率约为3.0%～32.5%，可由诸多因素所致,对患者健康危害极大，必须采取积极、有效、安全、长期的治疗措施。 1 临床资料 1.1一般资料我院从2001～2011年收治顽固性高血压患者120例，其中男72例，女48例，年龄36～82岁。 1.2方法约10%高血压患者，在使用了三种以上合适剂量降压药联合治疗，血压仍未能达到目标水平，称为顽固性高血压或难治性高血压。对顽固性高血压的处理，首先要寻找原因，然后针对具体原因进行治疗。 2 治疗 2.1血压测量错误袖带大小不合适，上臂围粗大者使用了普通袖带；袖带置于有弹性阻力的衣服(毛线衣)外面；放气速度过快；听诊器置于袖带内；在听诊器上向下用力较大；假性高血压可发生在广泛动脉粥样硬化和钙化的老年人，测量肱动脉血压时需要比动脉腔更高的袖带压力方能阻断血流，因此血压表上显示的血压数值高于实际动脉腔内的压力[2]。 2.2降压治疗方案不合理采用不合理的联合治疗不能显著增强降压效应；采用了对某些患者有明显不良反应的降压药，导致无法增加剂量提高疗效和不依从治疗；在三种降压药的联合治疗方案中无利尿剂[3]。 2.3药物干扰降压作用同时服用干扰降压作用的药物是血压难以控制的一个较隐蔽的原因。非甾体类抗炎药(NSAIDs)、拟交感胺类药物、三环类抗抑郁制剂、环孢素、促红细胞生成素、口服避孕药和糖皮质激素等药物均有不同程度的拮抗降压药的作用。 2.4容量超负荷摄入钠盐过多、肥胖、糖尿病和慢性肾功能不全时通常有容量超负荷。 2.5胰岛素抵抗胰岛素抵抗是肥胖和糖尿病患者发生顽固性高血压的主要原因。在降压药治疗基础上联合使用胰岛素增敏剂，可以明显改善血压控制。肥胖者减轻体重5kg就能显著降低血压或减少所使用的降压药数量[4]。 2.6继发性高血压其中肾动脉狭窄和原发性醛固酮增多症是最常见的原因，尤其在老年患者。约1/3原发性醛固酮增多症患者表现为顽固性高血压，而且有些患者无低血钾症。在老年高血压患者中隐性甲状腺功能减退者不少见。 3 讨论 最近世界卫生组织(WHO)/国际高血压联盟(ISH)(1999)公布的高血压治疗指南中建议将高血压定义为：在未使用抗高血压药物的情况下，收缩压≥18.6kPa(140mmHg，1mmHg=0.133kPa)和(或)舒张压≥12.0kPa(90mmHg)；既往有高血压史，目前正在使用抗高血压药物，现血压虽未达上述水平，亦应诊断为高血压。将收缩压≥18.6kPa(140mmHg)和舒张压＜12.0kPa(90mmHg)者单独列为单纯性收缩期高血压。顽固性高血压指治疗计划包括生活方式措施和足够剂量的药物联合应用后，不能使典型原发性高血压病人的血压降至18.6/12.0kPa(140mmHg/90mmHg)以下，或者单纯收缩期高血压者收缩压不能降至18.6kPa(140mmHg)以下。国外有报道大约10％的高血压为顽固性高血压。 诊断顽固性高血压前必须首先排除假性顽固性高血压，如：白大衣性高血压及白大衣效应。研究表明高血压中约1/4为白大衣性高血压或仅为白大衣效应。所谓白大衣性高血压即是在诊所虽测血压升高，而24小时动态血压正常。将病人在诊所短暂的血压升高称为白大衣效应或白大衣现象。白大衣效应是产生白大衣性高血压的基础。相当一部分顽固性高血压仅是白大衣效应的结果。另外粗壮上臂而未用适合的袖带也会造成假性顽固性高血压。明确顽固性高血压的诊断，可以避免不必要的治疗及经济损失[5]。 总之，进一步探求顽固性高血压的潜在病因，排除假性顽固性高血压，去除妨碍治疗的外界因素，耐心细致地重新审视治疗方案，改善病人依从性，重视个体化治疗方案，相信大多数的顽固性高血压都可以得到控制。 参考文献 [1]叶任高.内科学[M].第5版.北京：人民卫生出版社，2000：798-800. [2]中国老年高血压治疗共识专家委员会.中国老年高血压治疗专家共识.中华老年心脑血管病杂志，2008，10：64l- 649. [3]赵水平，胡大一.心血管病诊疗指南解读.北京:人民卫生出版社，2004，166. [4]穆树敏，周建之,王凤玲.1839例高血压患者的血压控制状况及合并危险因素分析.山东医药，2006,46(35):18. [5]余根球，赵连友,刘国仗等.高血压科疾病诊疗规范[M].第2版.北京:科学出版社，2006，401-417.

难治性高血压的诊断及治疗

难治性高血压的诊断和治疗 病例介绍 患者，男，70岁，既往有慢性肾脏病（3期）及血脂异常，转诊至高血压门诊排除难治性高血压。高血压病史31年，5-6年前血压控制良好。初始治疗药物为替米沙坦、氢氯噻嗪、阿替洛尔。尽管药物服用到最大剂量，但患者血压仍波动于185-210/90-100mmHg，随后加用阿利吉仑、氨氯地平，但血压仍未控制，后因出现下肢水肿，患者拒绝服用氨氯地平。随后更改处方为：缬沙坦160mg 一日一次；依普利酮50mg一日两次；卡维地洛25mg 一日两次；肼苯哒嗪100mg 一日三次；可乐定0.1mg 一日两次；布美他尼1mg 一日一次，但家庭自测血压仍大于180/90mmHg。患者未服用非甾体类抗炎药或植物添加剂，每日饮食中未添加盐，但定期在意大利餐馆就餐，既往无失眠或打鼾。2006年常规肾血管造影未见肾动脉狭窄。自诉服药依从性好，且门诊就诊前均未漏服药物。 坐立位试验显示，坐位血压180/90mmHg，心率59次/分；立位血压202/91mmHg，心率54次/分。四肢脉搏均相同，无腹水或颈静脉充盈，双侧脚踝出现非凹陷性水肿，血清钾3.5mmol/L，估计肾小球滤过率（eGFR）为48 mL/min/1.73m2。 患者血钾位于正常低限，考虑原发性醛固酮增多症，因此，在原发性醛固酮增多症诊断试验前，患者的药物再次调整。服用药物中，已知可影响血循环肾素和醛固酮水平的药物有依普利酮、缬沙坦和布美他尼，停用上述药物，更换为多沙唑嗪、肼苯哒嗪、卡维地洛、氨氯地平。停用依普利酮、缬沙坦和布美他尼6周后，行醛固酮增多症筛查试验。 试验发现，血清醛固酮明显升高至52ng/dL (正常值<16 ng/dL，换算为pmol/L乘以27.75）。血浆肾素活性被抑制程度低于可检测最低限1 ng/mL/h（正常为1 ng/mL/h）。盐水负荷试验显示血清醛固酮仍为26ng/dL，腹部CT平扫示双侧肾上腺结节大小为8-10mm，无恶性征象。但肾上腺静脉抽血检测显示右侧肾上腺醛固酮分泌明显大于左侧。右侧肾上腺切除后患者血压明显改善，服用两种药物就可将血压控制低于140/90mmHg。 难治性高血压的定义和发病 根据JNC7的定义，难治性高血压是指在尽管使用了包括3种或3种以上（包括1种利尿剂）合适剂量的降压药后，血压仍未达到140/90mmHg。2008年美国心脏协会（AHA）的立场声明则定义为使用至少3种降压药后血压仍未控制，或使用至少4种降压药后血压才得到控制。 过去几十年来，美国难治性高血压的患病率未发生明显变化，但服用3种以上药物仍未控制的高血压的患病率几乎翻了1番，在接受治疗的高血压患者中，难治性高血压患病率从1998-2004年的16%上升到2005-2008年的28%。 根据2005-2008年全国健康及营养调查估计，在治疗及未治疗的高血压人群中，13%的患者符合JNC 7难治性高血压的定义，21%的高血压患者符合AHA难治性高血压定义。已有研究发现，难治性高血压可增加心血管疾病并且与情绪压力有关。 难治性高血压的发病机制仍不明确，但似乎与多种因素相关。流行病学研究显示，高龄、肥胖、肾功能不全及糖尿病均与难治性高血压有关。难治性高血压患者通常会出现全身血管阻

顽固性高血压的诊断、评估和治疗

---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 顽固性高血压的诊断、评估和治疗顽固性高血压的药物治疗樊晓寒惠汝太中国医学科学院阜外心血管病医院临床中大多数高血压经过药物治疗，血压都可以得到良好控制。 但仍有少数的病人用了三种或三种以上的降压药物，同时也改变了生活方式，但血压仍然大于或等于 140/90mmHg，这种情况就叫做顽固性高血压。 临床实际工作中，血压难以控制到正常水平的情况并不少见，是否都属于顽固性高血压呢？对于顽固性高血压患者如何调整药物控制血压呢？一、顽固性高血压的鉴别在确定患者为顽固性高血压之前，首先要排除假性顽固性高血压。 引起假性顽固性高血压的常见原因有测量血压不正确、生活方式不科学、用药不恰当和继发疾病等。 因此当发现患者高血压顽固不降时，可先问以下几个问题： 1、测量血压的方法正确吗？袖带过小、不规范的测量操作都会造成血压测量值偏高。 建议在诊断顽固性高血压前进行动态血压监测和家庭自测血压。 动态血压监测提供 24 小时昼夜各时间段血压的平均值，能客观反映实际的血压水平，也可排除白大衣效应。 临床发现大约有 20%25%的所谓顽固性高血压患者并不是真正 1 / 7

的顽固性高血压，而是由于白大衣效应这样一个假象造成的。 家庭自测血压是受试者在家中或其它环境里给自己测量血压，没有白大衣效应。 自测方法一般推荐使用符合国际标准的上臂式全自动或半自动电子血压计，不推荐使用手腕或指套式电子血压计。 2、生活方式改变了吗？过度饮酒、吸烟、通宵工作或焦虑、紧张的心理状态也会影响血压；饮食中盐摄入过多或过度肥胖者，也是使血压持续升高的常见原因。 不良的生活方式会干扰抗高血压药物的作用，单靠药物难以将血压控制在理想水平。 3、真的按治疗方案服药了吗？患者不遵医嘱，擅自减少药量，或将短效的降压药当作长效药来服，不规律性服药治疗，都可导致了血压持续升高。 4、停用升压药物或将其减至最小剂量了吗？有些患者合并有其他疾病，同时服用升高血压的药物，如有些关节痛患者服用某些非甾体类抗炎药、鼻炎患者使用含麻黄素的滴鼻液、肥胖患者选用抑制食欲的减肥药以及某些患者应用糖皮质激素、口服避孕药、甘草、可卡因、安非他明红细胞生长素、环孢霉素、类固醇药物等等，都会导致血压难以控制。 5、有患继发性高血压的可能吗？由某些其他系统疾病引起的血压升高称之为继发性高血压，约占整个高血压人群的 10%。 继发性高血压包括阻塞性睡眠呼吸暂停（打鼾、观察到呼吸暂

难治性高血压的中西医结合治疗策略

难治性高血压的中西医结合治疗策略 难治性高血压是高血压病的一种特殊类型，若诊治不及时常易导致心、脑、肾等靶器官严重损伤。对于难治性高血压，中西医各有其优势与不足，治疗上应首先去除所有可导致血压升高的可逆性因素，选择降压药物力求阻断所有可能导致血压升高的机制，加之结合应用中医药研究成果，采用转化医学模式，结合流行病学方法，进行中医证候谱规律研究，为中医药加载疗法解决问题奠定基础。近年来一些新的理论和治疗措施被证实能够有效治疗难治性高血压。 标签：难治性高血压；治疗策略；中医药加载 难治性高血压是高血压病的一种特殊类型，中西医各有其优势与不足，用中医药加载疗法解决其问题成为可能，可推荐为一种中西医结合治疗策略。 1 现代医学研究现状 我国人群高血压患病率呈现增长态势，每5个成年人中就有1人患高血压；估计目前全国高血压患者至少2亿，其中难治性高血压患者约占高血压患者的15%～20%。 难治性高血压（顽固性高血压）指在改善生活方式的基础上，应用了足量且合理联合的3种降压药物（包括利尿剂）足时（4～8周）后，血压仍在目标水平之上。总之，难治性高血压的流行病学情况并不完全清楚，因为大多数发表的研究均因样本量不足而不能明确其发生率。 难治性高血压的病因及病理生理学机制是多方面的。高盐摄入、肥胖、颈动脉压力反射功能减退等是高血压患者血压难以控制的基本原因。研究表明，组织中肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活以及中枢或局部组织交感神经活性的过度增高及持续存在是难治性高血压的重要发病机制之一。 西医治疗难治性高血压，首先从高血压药物联合应用选择着手。根据难治性高血压发生机制，其基本药物治疗应以肾素血管紧张素系统阻断剂联合钙拮抗剂再联合噻嗪类利尿剂的三联治疗方案为主。在此基础上若血压仍不能达标，可依据患者的临床特点联合其他的降压药物。在三联的治疗方案中，药物剂量应为常规或双倍的可耐受剂量。在多药联合治疗的方案中，建议寻求疗效叠加、不良反应少、依从性高的方案，可由有经验的专科医生协助选择。近年来以肾动脉交感神经射频消融术为代表的介入性治疗有望成为药物治疗控制不良的难治性高血压患者的一种新治疗方法，但争议较大。 2 中医药研究现状 中医认为难治性高血压病位常在肝、脾、肾脏，病机关键是肝阳上亢、痰瘀互结、阴阳两虚。本研究认为，其病位在络脉（血络、气络），与肝、脾、肾等