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STAT1与支气管哮喘及中医药干预作用的研究进展_高莉娟

·综述·

STAT1与支气管哮喘及中医药干预作用的研究进展

高莉娟,赵霞

(南京中医药大学第一临床医学院,江苏南京210046)

摘要:综述了STAT1与支气管哮喘及中医药干预作用,分别从STAT1的结构与功能、STAT1的传导通路、

STAT1与哮喘的关系、中医药干预后对哮喘STAT1表达的影响这几方面论述。

关键词:STAT1;哮喘;中医药

中图分类号:R256.112文献标志码:A

文章编号:1000-1719(2013)06-1262-02

收稿日期:2012-11-20

基金项目:国家自然科学基金(81173299)

作者简介:高莉娟(1987-),女,河南安阳人,硕士研究生,研究方向:小

儿肺系疾病。

通讯作者:赵霞,女,博士研究生导师,研究方向:小儿肺系疾病。

支气管哮喘(简称哮喘)是以嗜酸粒细胞(EOS )、T 细胞和气道上皮细胞等多种细胞和细胞组分参与的

气道慢性炎症性疾病[1]

。中医药在治疗哮喘方面具有一定的优势和特色,但其作用机制尚不太清楚。STAT1在哮喘的发生发展中起至关重要的作用。它是连续多种细胞膜受体与选择性效应器之间信号转导的

主要蛋白质,在细胞因子调节网络中起着重要作用[2]

。本文就STAT1在支气管哮喘中的作用及中医药干预作用作一综述。1

STAT1的结构与功能

1.1STAT1基因定位STAT1基因在小鼠1号染色

体上,相当于人的2号染色体的q12-q33区[3]

,Stat1与Stat3紧密联锁于同一条染色体上。STAT1编码约

750 795个氨基酸长度序列的蛋白质,STAT1蛋白分

子量为91kDa [4]

。1.2

STAT1蛋白的结构功能STAT1由750个氨基酸残基组成,主要结构包括:(1)N 末端,是由第1位

至135位氨基酸残基组成的高度保守序列,有利于STAT1四聚体的形成;(2)Coiled -coil 结构域,自第136位氨基酸残基至317位氨基酸残基,可稳定STAT 二聚体之间的相互作用;(3)DNA 结合结构域,位于第400至500位氨基酸之间,可决定STAT 与DNA 结合的特定位点;(4)连接区,Linker 结构域可连接DNA 结合结构域和SH2结构域,为一段高度保守的氨基酸序

列;(5)SH2区,

SH2区结构域为STAT1分子中最重要和最保守的结构域,

位于第577至683位氨基酸残端之间,其对于STAT1的活化、发挥功能和促使STAT1分子募集至酪氨酸磷酸化的受体上具有十分重要的作用,同时其也为STAT1酪氨酸磷酸化后相互作用形成二聚体所必需的结构;(6)C 末端,即转录激活结构域,是由第684至750位氨基酸残基构成,参与STAT1分子与其他转录因子之间的相互作用,并在调节STAT1分子转录活性上发挥重要作用

[5]

2

STAT1的传导通路

JAK /STAT 信号转导通路在哮喘发生过程中,和免疫细胞活化、增殖、分化及细胞因子分泌、效应中发挥着重要的调节作用,而信号转导子和转录激活子(STAT )家族广泛分布于多种类型的组织和细胞中,是JAK 的底物[6]。细胞因子通过JAK /STAT 途径,激活STAT 而诱导目的基因表达[7]。3STAT1与哮喘的关系3.1

STAT1与炎性细胞

Sampath D 等[8]研究发现

STAT1的活化导致依赖STAT1的免疫应答基因表达,包括ICAM -1、IRF 、STAT1自身的异常表达,而且,STAT1活化水平与ICAM -1、STAT1的表达呈正相关,同时,ICAM -1的表达异常导致淋巴细胞聚集增多,从而加重炎性反应。李国平等

[9]

研究发现地塞米

松能够明显抑制气道上皮STAT1表达(5天与治疗组相比,P <0.01)和嗜酸粒细胞肺浸润,进一步说明支气管哮喘存在支气管上皮细胞STAT1的持续活化及过度表达,并与嗜酸粒细胞聚集增多有密切关系。STAT1参与了干扰素的信号转导过程;支气管上皮细胞STAT1的持续活化及过度表达与哮喘气道炎症有关

[10]

。有研究发现在支气管哮喘时存在STAT 信号传

导途径的异常,

在气道炎症时支气管上皮细胞存在STAT1途径的上调,同时支气管肺泡巨噬细胞缺乏STAT1的活化及表达[11]。3.2

STAT1与主要炎性介质

细胞因子通过JAK /

STAT 途径激活STAT 而诱导目的基因表达[11],STAT1可以被IFN -α,

IFN -γ,GF ,IL -6家族,GM -CSF ,IL -2,

EGF 和IL -10[12],PDGF (血小板源性生长因子)等细胞因子激活。Osna 等

[13]

研究发现组胺可以上调

STAT1磷酸化,通过抑制Th1细胞因子分泌(如IFN -γ)、促进Th2型细胞因子分泌(如IL -5和IL -10)加

重哮喘的气道炎症。Guo FH 等[14]

用western analyses

法证实哮喘组气道上皮中STAT1活化时能介导NOS 基因的上皮细胞中的表达增加,相应的NO 的合成也增加,导致或加重哮喘的炎症过程。3.3

STAT1与哮喘的病理改变

STAT1的高表达与

慢性哮喘的病理表现相关。LI 等[15]

在用卵蛋白致敏

豚鼠后发现,气道上皮细胞中STAT1表达与气管黏膜

周围肺组织EOS浸润及支气管灌洗液(BALF)中EOS 数量均呈正相关。翟乃亮等[16]研究发现,与正常对照组及慢支组相比,哮喘组上皮细胞ICAM-1、IRF-1和STAT1蛋白表达水平呈正相关,而ICAM-1的水平与肺组织中T细胞的聚集相关;但所有组中仅可检出低浓度的IFN-γ和少量分泌IFN-γ的细胞,提示细胞因子信号传导的STAT1途径异常参与了支气管哮喘的发生发展,支气管上皮细胞STAT1的持续活化及过度表达与哮喘气道炎症有关。郑宝燕等[17]研究发现哮喘模型的病变肺组织STAT1DNA结合活性的持续与异常升高;STAT1参与鸡卵蛋白诱导的小鼠哮喘的发生和发展;ICAM-1在模型的不同时间点表达增加,可能受到STAT1调控。

4中药干预后对STAT1表达的影响

熊瑛等[18]研究了麻黄水提物对哮喘豚鼠气道炎症和气道上皮细胞STAT1信号传导影响,研究结果表明:麻黄水提物对哮喘豚鼠气道炎症有明显的调控作用,其作用机制可能与抑制IL-5的表达和炎性细胞聚积有关,但麻黄不能有效抑制STAT1的表达和信号传导异常。郑美梅等[19]研究发现定喘汤显著抑制哮喘小鼠肺组织中STAT1、STAT6基因的表达,提升哮喘小鼠外周血浆中IFN-γ的浓度,从而减轻哮喘时的气道黏膜炎症。雷公藤内酯醇对IFN-γ的产生、以及由此引起的信号转导途径中STAT1的磷酸化和产生IL-8的病理性效应3个关键环节均有显著的抑制作用[20]。丹参联合川芎嗪腹腔注射能减轻博来霉素致肺纤维化大鼠肺泡炎和肺纤维化程度,其机制可能与抑制肺组织JAK1、STAT1、ICAM-1的表达有关[21]。5讨论

STAT1在哮喘细胞因子免疫调节网络中起着至关重要的作用,中医药在防治哮喘方面具有一定的优势和特色,但其作用机制尚不太清楚,因此,研究STAT1及其传导通路中的多种细胞因子的表达水平将从免疫-炎症机制进一步阐释STAT1对哮喘气道慢性炎症和高反应性的作用机制,并从免疫调节角度进一步探讨中医药对改善体质,防治哮喘的作用机制具有重要的意义。STAT1已成为抗炎治疗中的新目标,值得进一步深入研究。本课题组在前期的工作中已证实固本防哮饮联合穴位敷贴在治疗儿童缓解期哮喘中取得了良好的疗效[22],且固本防哮饮可以降低气道高反应性、减轻支气管周围嗜酸性粒细胞浸润[23],因此我们下一步将通过western blot技术与免疫荧光技术研究固本防哮饮对STAT1蛋白表达的影响,从现代免疫调节角度进一步探讨中医药在治疗哮喘方面的作用机制。

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