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最近十年抗癌药物的研究方向

今幸-曾顾问2016-01-26 14:55:49

ASCO 自从2005 年公布首篇临床癌症进展报告以来，它见证了肿瘤学领域10 年来坚实而笃定的进展。10 年来，有超过60 项抗肿瘤药物获得了FDA 的批准（图1），随着对肿瘤生物学理解的不断深入，科学家已经开发出一系列新型分子靶向药物，它们的问世改变了成千上万例难以治疗的癌症病患的现状。此类新型药物可靶向作用于肿瘤细胞生长、存活或扩散所必需的特异性分子或分子簇。

十年前，美国国立卫生研究院发起了TCGA 项目，它也成为此类项目中最早及涉及范围最广的一个。迄今为止TCGA 研究网络已经描绘出了10 种不同癌症类型的完整分子图谱。今天，TCGA 及其他大通量测序项目不断探索出宝贵的信息，将有助于通过一系列路径改善患者预后，患者选择最适合的治疗方式成为可能，研究还发现了新的癌症驱动基因异常，这些基因可能成为新药的靶点。

经历了数十年的稳步发展，抗体免疫治疗领域终于在近年迎来了期盼已久的重大成功，它首先发生在晚期黑色素瘤的治疗中，其后一系列其他癌症类型，包括肺癌的最常见类型等也获得进展。此前缺乏有效治疗手段的患者人群经新型疗法治疗后生存期出现了显著的延长，近期一项长期研究提示抗体免疫疗法在完成治疗多年后仍对肿瘤生长产生作用。

另一种免疫疗法致力于重组自身的免疫细胞以攻击肿瘤细胞，它对于特定的血液肿瘤以及一系列实体肿瘤同样表现出色。过去的十年间首款癌症疫苗也得以问世（宫颈癌Gardasil 疫苗）。探索其他类型癌症疫苗的试验也正在进行中。最后，大规模的筛查研究带来了新的重要证据，表明对于一些常见癌症如肺癌、乳腺癌以及前列腺癌可推进筛查实践。

靶向治疗迅速发展

最近的十年间，我们看到由FDA 批准的新型靶向治疗药物有了稳步且迅猛的增加，远远超过新型化疗药物的研发速度（图2）。这期间大约有40 种新型靶向药物得到批准，其中许多都改变了传统的治疗模式，极大地改善了许多癌症患者的预后。

新型肿瘤饥饿疗法

首先介绍抗血管生成抑制剂，这是一类旨在减少肿瘤新血管生成的药物，已成为许多晚期和侵袭性癌症的成功疗法。FDA 批准的此类首款药物是贝伐单抗，它在2004 年被

批准用于晚期结直肠癌，此后被用于某些肺癌、肾癌、卵巢癌和脑肿瘤。随后，其他血管生成抑制剂药物如阿西替尼、卡博替尼、帕唑帕尼、瑞格非尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼及阿柏西普相继被批准用于晚期肾癌、胰腺癌、结直肠癌、甲状腺癌及胃肠间质瘤和肉瘤的治疗。

EGFR 抑制剂：靶向关键的信号通路

肿瘤与血管

另一类主要的靶向药物旨在破坏细胞关键的信号通路，尤其是控制癌细胞生长的信号网络。其中一个通路被EGFR 蛋白所控制。首款EGFR 药物是吉非替尼，它在2003 年被批准用于NSCLC 的治疗。两年后，FDA 批准了第二款EGFR 药物西妥昔单抗用于治疗晚期结直肠癌，另一款类似的药物帕尼单抗也于2006 年得到批准。然而在2008 年，新研究揭示携带KRAS 基因突变的结直肠癌患者对西妥昔单抗和帕尼单抗产生抗性。这一发现要求对KRAS 基因突变进行常规检测，以确保患者可从上述两款药物治疗中获益，同时使其他患者免于无益治疗带来的不良影响。

在2004 年和2005 年，FDA 批准了EGFR 抑制剂厄洛替尼用于NSCLC 以及晚期胰腺癌的治疗。最近，在2013 年，美国FDA 批准了阿法替尼用于携带EGFR 基因特异突变的晚期NSCLC 患者的治疗。其他EGFR 靶向药物正在进行临床试验研究。新HER2 疗法为乳腺癌治疗带来持续突破

大约在15 年前，科学家发现了针对肿瘤组织过度表达人类表皮生长因子受体2(HER2) 的第一款治疗药物。大约有15% 到20% 的乳腺癌患者携带上述遗传异常（HER2 阳性癌症）。与同族的EGFR 相似，HER2 也可促进癌细胞生长。从那以后又诞生了四款HER2 靶向药物，均可改善HER2 阳性乳腺癌患者的生存。

首款HER2 药物曲妥珠单抗与化疗联合使用时可极大改善晚期HER2 阳性乳腺癌女性患者的生存。在2006 年，曲妥珠单抗被批准用于早期HER2 阳性乳腺癌患者，以期减少术后复发风险。

最近，一项重要研究发现与曲妥珠单抗单一治疗相比，针对HER2 的双重打击更为有效，这导致了FDA 于2012 年批准了第二种HER2 药物帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗用于晚期HER2 阳性乳腺癌患者，进而于2013 年批准用于早期该病的治疗。同年，曲妥珠单抗-emtansine (T-DM1)（曲妥珠单抗与一种化疗药物相偶联）也得到批准。这种联合治疗方案不仅比单一药物治疗更有效，而且可使得药物精确靶向运达乳腺癌细胞，从而减少对健康组织细胞的不利影响。对于经多项既往治疗后恶化的HER2 阳性

乳腺癌来说，这是最优治疗方案。

第四款HER2 药物拉帕替尼于2007 年得到批准，当与芳香酶抑制剂药物联合使用时可有效治疗HER2 阳性及荷尔蒙受体阳性/HER2 阳性转移性乳腺癌。

靶向作用于多重分子通路的药物：前景广阔

研究者们不断发现许多癌症药物可同时阻断多种分子靶标或通路，这使得它们成为更有效的抗癌利器，举例而言，凡德他尼（2011 年被批准用于治疗甲状腺癌）可阻断EGFR、VEGFR（参与肿瘤血管生长的蛋白）以及RET。结直肠癌药物瑞格非尼（于2012 年得到批准）可阻断6 种不同的癌症通路：VEGFR1-3、TIE2、PDGFR、FGFR、KIT 和RET。

新靶点和新药

新药研发的前景极其诱人。2013 年和2014 年，FDA 批准了曲美替尼和达拉菲尼，

这两款药物可用于BRAF 基因特定突变型黑色素瘤的治疗，该基因控制着MEK 通路。克里唑蒂尼（于2013 年批准）可靶向作用于ALK 基因突变的肺癌和儿童癌症。替西罗莫司（2007 年批准）和依维莫司（2012 年批准）可阻断mTOR 通路，后者可控

制若干癌症的生长，包括乳腺癌、胰腺癌以及肾癌。依维莫司是HER2 阴性乳腺癌的首款有效的靶向药物，此种类型占乳腺癌的大部分。依维莫司与芳香酶抑制剂药物联合使用被批准用于激素受体阳性、HER2 阴性的绝经后晚期乳腺癌患者。尼罗替尼（2007 年批准）和达沙替尼（2010 年批准）可靶向作用于BCR-ABL，这种特异性蛋白仅可

见于某些类型的白血病。

迎接免疫治疗时代

早在一百年前科学家就已知道免疫系统是对抗癌症的强大力量。但直到最近十年免疫治疗才真正开始给癌症治疗带来变革。目前从口服药物到为每个患者量身定做的基于细胞的治疗方式等几个方向都已取得进展。

激发免疫系统对抗癌症

T 细胞在抗癌中扮演了重要角色。2011 年，FDA 批准伊匹单抗为黑色素瘤的突破性

治疗药物。伊匹单抗是一种靶向作用于T 细胞CTLA-4 蛋白的免疫药物，后者可抑制T 细胞的杀伤作用。临床试验中，患者会出现快速且明显的肿瘤消退现象，并且在治疗结束相当长时间后仍然有获益（对于一些患者而言可能持续数年）。

此后又有一些所谓的免疫检查点抑制剂药物被开发出来，尤其是一些药物可靶向作用于PD-1/PD-L1 通路，该通路有助于肿瘤逃避免疫系统。FDA 授予PD-1 阻滞剂药物

nivolumab 和MK-3475 突破性疗法称号，在最近的关于黑色素瘤的早期临床试验中，两者均表现出前所未有的良好的疗效（nivolumab 还可有效用于肾癌和肺癌的治疗）。在2014 年9 月份，Mk-3475 （pembrolizumab）成为首款获得FDA 批准的PD-1 靶向药物。PD-1 靶向药物MPDL3280A 在临床试验中同样表现出对抗晚期黑色素瘤

的效应。最近研究提示不同检查点抑制剂药物联合使用或一种免疫激活药物如干扰素、白细胞介素等联合检查点抑制剂药物或可进一步改善患者的获益。

患者和幸存者生存质量得到显著改善

在过去的十年中，研究发现了一系列新的治疗方式，可改善患者从诊断到生存每一步的生活质量。此外，强调对早期姑息治疗和积极治疗进行整合将有助于许多患者，特别是可促使晚期患者能够生活得更好。

缓解癌症相关的不良影响

旨在控制不良效应的新策略可很大程度上改善患者的生活质量，不管是治疗期间还是治疗后。举例而言，两项独立研究表明抗抑郁药物度洛西汀和抗精神病药奥氮平是预防化疗周围神经病变及恶心等两项常见不良影响的有效药物。另一项研究发现了一种针对常见但未引起足够重视的症状—抑郁和疼痛的治疗方法。越来越多的证据证实非医疗手段如针灸和瑜伽对提高患者和幸存者身心健康的有效性。可能的益处包括缓解疲劳和疼痛，改善生活质量，减少药物使用等。

癌症治疗与早期姑息治疗相结合

2010 年的一项关键临床试验证实，与单一积极治疗相比，治疗中整合早期姑息治疗可显著改善晚期肺癌患者的生活质量并延长生存达数月之久。此外，接受过早期姑息治疗的患者在临终时刻不太可能接受高强度积极护理如复苏。该研究引发了新一轮对晚期患者姑息治疗的热潮。这项研究还提到了2012 年ASCO 发布的临时指南推荐：对于任何转移癌或高症状负荷患者均可在早期标准癌症治疗中伴随姑息治疗。

可降低癌症风险的常见药物

大量临床试验表明一些常用药物可能对癌症预防产生重要作用。例如，对近50 个流行病学研究的数据进行分析显示，口服避孕药每 5 年可减少卵巢癌风险20%。在终止服用该药30 年内这一减少效应仍然存在。进一步的研究发现，每日服用阿司匹林可减少结直肠癌风险，但出于胃出血等风险的考虑，不推荐常规使用阿司匹林作为癌症预防手段，下一步的研究还将探讨抗炎药物在癌症预防和治疗中的作用。

癌症肿瘤治疗中的辅助药物

近些年发现人参皂苷Rh2对于肿瘤有非常好的抑制效果，来自于人参的分子成分，通过影响肿瘤细胞分裂间期的活动来达到抑制肿瘤细胞增殖的作用，同时也促进肿瘤细胞的分化为正常细胞和加速肿瘤细胞凋亡，提高人体免疫力，预防肿瘤的转移和复发。

肿瘤病人服用人参皂苷Rh2的作用

1、刚刚确诊为癌症，但尚难以确定具体治疗方案的患者，服用后可控制病情发展，防止肿瘤转移、扩散；

2、手术前患者服用，可以缩小瘤体、减少手术范围，提高手术成功率；

3、手术后患者服用可消灭残存癌细胞，防止复发、转移，同时可加快刀口愈合、抗炎镇痛、防治感染、防止并发症；

4、正在进行放化疗的患者配合服用可消除毒副作用，增强药物的敏感性，提高疗效；

5、急、重、晚期癌症患者，体质较虚弱，服用人参皂苷RH2可提高自身免疫功能，增强抗病能力，提高生活质量，延长生命期限；

6、癌症康复期病人，定期服用，可有效消除体内残余肿瘤细胞和微小病灶，增强体质，巩固疗效，预防复发和转移。

多肽类抗肿瘤药物研究进展

多肽类抗肿瘤药物研究进展【摘要】目前，恶性肿瘤已严重威胁人类的健康，传统的手术、化疗、放疗等治疗手段不仅选择性低，毒副作用大，且易产生耐药性。而多肽具有良好的靶向性，且分子量小、来源广泛，具有低毒性、易于穿透肿瘤细胞且不产生耐药性的优点。抗肿瘤活性肽可特异性结合并作用于肿瘤组织，与肿瘤生长转移相关的信号转导分子相互作用，从而抑制肿瘤生长或促进肿瘤细胞发生凋亡。本文将从抗肿瘤多肽药物的来源、作用机制及发展现状进行概述。【关键词】多肽来源抗肿瘤作用机制恶性肿瘤是一类严重威胁人类健康和生命的疾病，仅次于心血管疾病，每年死于癌症的患者约占总死亡人数的1/4，且中国占相当庞大的病例数。药物治疗是当今治疗肿瘤的主要手段之一，但目前的抗肿瘤药物不良反应较大。对此，寻找新型高效低毒的抗肿瘤药物一直是国内外医药研发的热点。随着免疫和分子生物学的发展，以及生物技术与多肽合成技术的成熟，人们发现多肽类药物不仅毒性低、活性高、易于吸收，还可以通过提高机体免疫功能抑制肿瘤的生长和转移，增强抗肿瘤作用，而且其广泛存在于动物、植物、微生物体内，因此，越来越多的多肽药物被开发并应用于临床。抗肿瘤多肽的来源天然来源的抗肿瘤活性肽天然活性多肽是存在于动物、植物和微生物等生物体内的一类生物活性肽，可经过特殊提取分离工艺直接得到。近年来，对某些多肽经修饰加工后发现其具有显著的抗肿瘤作用，它们可针对肿瘤细胞发生、发展的不同环节，特异性杀伤、抑制肿瘤细胞，显示出极好的应用前景。 1.1微生物源抗肿瘤多肽微生物源抗肿瘤多肽主要是指广泛存在于生物体内的一种小分子多肤，它们是非核糖体合成的抗菌肽，如多黏菌素(polymyxin)、杆菌肽(bacitracin)、短杆菌肽(gramicidin)等，主要是由细菌产生，并经结构修饰而获得，这类微生物产生的抗菌多肽的研究近年来取得了较大的进展。细菌抗菌肽又称细菌素，是最常见的一类抗菌肽，革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均可分泌。细菌中已发现杆菌肽、短杆菌肽S、多黏菌素E和乳链菌肽(Nisin) 4种类型抗菌肽，能特异性杀死竞争菌，而对宿主自身无害。例如[1]，枯草芽孢杆菌可以产生多种抗微生物物质，如表面活性素(surfactin)，该物质具有抗病毒、抗肿瘤、抗支原体、抗真菌活性和一定程度的抗细菌活性。除此之外，人们还发现某些抗菌肽对部分病毒、真菌和癌细胞等有杀灭作用，甚至能提高免疫力、加速伤口愈合。 1.2动物源抗肿瘤多肽动物源多肽主要是指从哺乳动物、两栖动物、昆虫中分离提取出来的抗肿瘤多肽。如，有些哺乳动物来源的抗肿瘤多肽对淋巴瘤细胞有较强的抗肿瘤活性且免疫原性低；此外，还有Berge [2]等通过体内实验验证来源于牛科动物乳铁蛋白Lfcin B的9肽LTX-302 ( WKKWDipKKWK )的抗肿瘤效果，结果表明其对淋巴瘤细胞A20具有抗肿瘤活性，IC50为16 μmol·L￣1 。多数研究表明，从天蚕中分离出的天蚕素Cecropins具有较强的抗肿瘤活性。Cecropin A和Cecropin B对膀胱癌细胞有选择性细胞毒作用，以剂量依赖的方式抑制膀胱癌细胞增殖，对所有膀胱癌细胞系的IC50为73.29~220.05 μmol·L￣1，它们的作用机制可能是破坏靶细胞膜导致不可逆的细胞溶解和细胞破坏[3]。 1.3植物源抗肿瘤多肽

金属抗癌药物的应用和发展

金属抗癌药物的应用与发展摘要：癌症是二十世纪以来人类健康的主要杀手，而生物无机化学领域研究的金属抗癌药物已在癌症治疗中发挥了巨大作用，并且显示出了良好的发展前景。本文对当前的一些铂类及非铂类金属抗癌药物的研究状况作一综述，并且就降低铂类药物的毒性和抗药性提出了新的设计策略。关键词：金属抗癌药物铂类药物非铂类药物设计策略生物无机化学的研究与医药学的关系十分密切。研究发现，许多金属配合物如铂、锡和铜等金属元素的配合物具有潜在抗癌活性，并且不同配合物对不同形式的癌症的作用具有一定的选择性。因此，通过对其作用机理和构效关系的研究，设计合成高效、低毒的金属抗癌药物，可为临床上化疗法治疗癌症开辟一条新的途径。金属药物有许多其它药物无法比拟的独特性质，以顺铂为代表的铂类抗癌药物在癌症临床化疗中发挥了巨大作用。 1 铂类抗癌药物的应用研究自美国密执安州立大学教授B Rosenberg和V Camp发现顺铂具有抗癌活性以来，铂族金属抗癌药物的应用和研究得到了迅速的发展。顺铂和卡铂已成为癌症化疗不可缺少的药物。1995年WHO对上百种治癌药物进行排名，顺铂的综合评价（疗效、市场等）位居榜前，列第二位。另据统计，在我国以顺铂为主或有顺铂参加配位的化疗方案占据化疗方案的70-80%。 1.1 第一代铂族抗癌药物——顺铂（Cisplatin）顺铂（Cisplatin）是顺式—二氯二氨合铂（Ⅱ）的简称，分子式是cis—Pt[（NH3）C12]，相对分子质量为300。其结构式为：

顺铂作为一种广谱抗癌药物，在临床上已广泛使用。它在l9世纪末就被合成出来，60年代Rosenberg和Van Camp发现它具有抗癌活性，于1978年首先在美国批准临床使用，并迅速成为治疗癌症的佼佼者（现在临床采用的联合化疗方案中，70—80％以顺铂为主或有顺铂参与配位，是治疗癌症的首选药物之一）[1]。顺铂致力于治疗的癌症有卵巢癌、肺癌、宫颈癌、鼻咽癌、前列腺癌、恶性骨肿瘤、淋巴肉瘤等等。顺铂是第一个无机抗癌药物，它不但对癌症的治疗带来了一次革命，而且带动了一门新学科——生物无机化学的形成和发展。但早期由于顺铂具有肾毒性、胃肠道反应、水溶性差、耳毒性以及交叉抗药等缺陷，使其应用受到限制。直到1976年通过水化或使用利尿剂的方法缓解其肾毒性以及通过服用5—HT，受体拮抗剂ondansetron来减轻恶心呕吐的症状，才使顺铂应用逐渐广泛起来。各国研究人员先后合成2000多种铂类配合物并进行筛选，研究发现：当配体被较大的有机基团取代时，顺式和反式铂的配合物都具有抗肿瘤活性。也就是在设计反式铂类抗癌配合物时，利用一些空间位阻较大的基团来减少动力学活性。 1.2 第二代铂族抗癌药物——卡铂（Carboplatin）和奈达铂（Nedaplatin）卡铂是1，1—环丁二羧酸二氨合铂（Ⅱ）的简称，是美国施贵宝公司、英国癌症研究所以及Johnson Matthey公司合作开发的第二代铂族抗癌药物。分子式是Pt（NH3）2CBDCA。其结构式为：卡铂与紫杉酵联用在治疗晚期头颈部癌、小细胞肺癌等方面的应用很有价值。卡铂具有：（1）化学稳定性好，溶解度比顺铂高16倍；（2）毒副作用低于

常用抗癌中成药.

常用抗癌中成药在中医书籍及民间广泛流传着许多治疗肿瘤的单方、偏方、验方,这些方药大多都有其临床实践基础,但还缺乏系统的整理研究和观察验证。近年来,各地收集了许多该类处方,通过临床检验,筛选了一批确有成效的处方。把这些验方经过严格的制剂学、药理学、毒理学、药效学和临床验证,制成各种固定剂型、固定处方的中成药,既疗效确切,又便于服用。剂型有丸、散、膏、丹、片、胶囊,还有口服液、浓缩液和注射液等。根据不同功效,大体可分为扶正培本和祛邪抗癌两大类。为了方便应用,现分为扶正培本、祛邪抗癌、注射剂和外用药4类进行介绍,病人可参照使用。 1、扶正培本中成药扶正培本主要用于正虚,临床上常用具有辅助正气,培植本元的药物治疗虚损不足,以调节人体的阴阳气血和脏腑经络的生理功能,提高机体的抗病能力,增强免疫功能,从而达到强壮身体,缓解病情,延长生命,抑制癌瘤发展,甚至治愈的目的。 2、祛邪抗癌中成药祛邪抗癌常用于以邪盛为主的病症,就是使用攻逐毒邪的药物以祛除病邪、控制癌症,以达到邪去正复的目的。祛除主要包括活血化瘀、清热解毒、软坚散结、化痰祛湿、以毒攻毒等5大法则。这类药物有许多具有直接抑制癌细胞的作用,有的则是通过调整体内环境而达到目的的。 3、注射剂从抗肿瘤中草药中提取有效成分,制成注射液作静脉给药、肌肉注射给药,可以保证治疗所需的药物浓度,药物亦可不受消化道酶类的破坏,以及胃肠吸收功能的影响。目前这类制剂正在日益增多,将显示中草药抗肿瘤治疗的新途径。 4、常用外用药

中医对于痈疽疮疡的外治方面,积累了丰富的经验,创立了许多有效的治疗方法和方药,对一些肿瘤除用手术割治法切除外,还有许多针对局部和全身的外治方法。外治药物不仅用于体表肿瘤的治疗,而大多数则用于缓解肿瘤疼痛、治疗局部溃疡、消除放疗和化疗药物外漏造成的局部损伤。

靶向抗肿瘤药物的研究进展

【药学动态】靶向抗肿瘤药物的研究进展近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase)等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。研究表明，近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、血小板源生长因子受体(PDGFR)等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK)抑制剂和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK)抑制剂等。基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新药均获得了良好的临床评价结果。 1.1EGFR-TK抑制剂许多实质性肿瘤均高度表EGFR，EGFR-TK抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。EGFR 家族成员包括EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4等，其家族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、胞内区3个部分组成，胞外区具有2个半胱氨酸丰富区，胞内区有典型的ATP结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节细胞增生及分化中起着至关重要的作用。目前已有多个EGFR-TK抑制剂上市，且有不少品种处于研发后期。 1.1.1代表品种 1.1.1.1吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性EGFR-TK抑制剂，由阿斯利康公司开发。2002年7月在日本首次上市，用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。本品也是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，属于苯胺喹钠唑啉化合物(anilinoquinazoline)，为小分子靶向抗肿瘤药物。本品最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不良反应是间质性肺病，发生率为3％-5％。目前，本品用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌(HCC)、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌(RCC)、卵巢癌、头颈部癌、恶性黑色素瘤等多种治疗适应证处于Ⅱ期临床研究阶段。 1.1.1.2厄洛替尼(特罗凯) 本品由OSI制药公司开发，2004年11月在美国首次上市，用于治疗NSCLC。本品为口服小分子EGFR-TK抑制剂，是目前世界上惟一已明确能提高NSCLC患者生存期的靶向药物。

铂类金属抗癌药物的研究进展.

铂类金属抗癌药物的研究进展前言自1967年美国密执安州立大学教授 Rosenberg B .和Camp V 发现顺铂具有抗癌活性以来，铂类金属抗癌药物的合成应用和研究得到了迅速的发展。顺铂和卡铂已成为癌症化疗不可缺少的药物。1995年WHO 寸上百种治癌药物进行排名，顺铂的综合评价（疗效，市场等）位居榜前，列第 2 位。另据统计，在我国以顺铂为主或有顺铂参加配伍的化疗方案占所有化疗方案的 70％— 80％。顺铂和卡铂所获得的成就，极大地鼓舞了各国学者去研究更好、更有效的新药。在过去的 25年里有几千个新的铂族化合物进入筛选，其中的 28个化合物进入临床研究，有 4 个化合物已获得批准进入市场，还有 2—3 个化合物将获得生产批文。展现了铂族抗癌药物良好的应用前景。铂类抗癌药物的市场销售额几十年来增长迅速。 1996 年顺铂和卡铂已进入全世界销售额领先的十大抗肿瘤药物之中，分别列第 8 应和第 5 位。 1999 年卡铂又进入全球最畅销的前 150 个非处方药行列中，列第 66 位。其市场潜力巨大，同时展现了铂族抗癌药物良好的应用前景。铂类抗癌物质的发现过程事情发生在 1965年。一天，在美国密执根大学的实验室里，卢森堡博士和同事一起正在做一个关于电场对细菌影响的实验。他们选用大肠义氏杆菌（Eshefichia Co1i ）作为研究对象。首先把它们放入一种“ C'介质的培养液中（此培养液由NHCI2g / L , NaHPWg /L , KHP@3g /L , NaCl3g /L’MgCbO . 01g /L , Na^SOO . 026g /L 组成，鼓入压缩空气，然后在培养室中放入两个半圆柱形的惰性金属铂电极，电极接上演串可以改变的交流电源。实验开始了。当频率为1000周/秒的交流电加在电极两端，通发生了怪事：在显微镜下观察到培养液中的大肠杆菌疯狂地伸长，然为正常细菌的 300倍，然而细菌的个数却没有增加。用生物学的语言来描述，就是茵体并没有发生分裂，它们的繁殖被抑制了，但细菌的生长却没有被阻止。这意味着茵体产生了病态。这个意外的发现，大大激起了研究者们的兴趣。是什么因素促使菌体变形生长呢？在以往的细菌培养研究中，也曾观察到一些物理因素，例如紫外辐射，度的改变，都会影响菌体的生长。他们分别研究了这些影响因素，未得到类似的结果。会不会是电场对细菌的生长施加了影响呢？然而，不鼓入空气，仅仅通入氯气和氦气，电场也不能显示其威风，即需要氧化性气氛。这里，使人们意识到并非物理因素，而是化学因素，并且是由氧气参与的电化学过程，使菌体产生异常生长。显然，产生了氧化性的电解产物。用 KI- 淀粉试剂检验电解后的培养液，呈现淀粉碘分子络合物的典型蓝色，这也证实了这种电解产物的存在，而通电前的培养液却不能使该试剂变色。那么，这种抗菌性的氧化产物是什么呢？他们企图从电解液中捡定出诸如 S 2042-等可能的氧化性分子或离子，但都末检出。反过来，他们向培养液中加入氮的氧化物等，试图激起大肠杆菌的异常生长，但是奇迹并没有发生。事情就这样不了了之了吗 ?不!人们知道大自然的真面目总是深藏在一层层面纱后面的。化学化工学院化学系 021131097 魏永懿 50周／秒 -100000 周／秒 2安培的电流两小时后，茵体成丝状。它的长度竟培养液渗透压温度或者酸一个个实验都做了，但并实验结果表明，如果 ClO 、H 202，、 CIO -、H 202和

抗癌药物的研究和发展

抗癌药物的研究与发展陆志红罗伯特·巴.·戴安修美国伯明翰阿拉巴马大学药理与毒理学系、临床药理学部癌症是当今世界上大多数国家的主要死因之一。尽管到目前为止已有数十种化疗或辅助抗癌药物可以用于临床治疗，但大多数药物只能使病情缓解，无法达到治愈的目的。虽然一些儿童的癌症或成人皮肤肿瘤有治愈或长期缓解的可能，但大多数死亡率很高而又很常见的癌症如胃癌、食道癌、肺癌等仍缺乏有效的抗癌药物。近年来，各国都在抗癌药物的研究与发展上投入了大量的人力、物力，希望在不久的将来能有所突破。本章就抗癌药物的研究与发展的分子生物学基础、药物的筛选与评价以及非临床研究和临床试验的特点作一综述，以帮助读者对这一领域的进展有所了解。第一节抗癌药物研究的分子生物学基础抗癌药物研究的依据是人们对癌症生物学的理解。早期人们对于癌症的了解限于细胞水平，所以大多数药物的发展着眼于细胞分裂分化和免疫等环节。近年来，肿瘤生物学的进展非常迅速，人们对癌症的了解深入到了分子水平，比如癌基因的发现，细胞凋亡学说的形成，肿瘤抑制基因的发现等为抗癌药物的研究与发展提供了新的分子生物学基础。以下简述这些方面的研究进展。一、细胞分裂自50年代，人们认为肿瘤细胞比正常细胞分裂快，并应用这一概念发展了一系列的抗癌药物用于干扰或阻止细胞的分裂。主要包括破坏细胞脱氧核糖核酸（DNA）以及蛋白

质代谢的药物。比如烷化剂（Alkylating Agents），DNA拓扑异构酶抑制剂（Topoisomerase Inhibitors）以及抗生素类（Antibiotics）。通过对细胞周期的仔细研究，现在我们知道肿瘤细胞并不比正常细胞分裂得快，只是在任何时间都有较高比例的肿瘤细胞处于分裂期。二、细胞增殖周期调控中国医药资讯网https://www.wendangku.net/doc/5710445013.html, 因为肿瘤细胞失去了正常细胞的控制机制，在癌组织中的细胞更倾向处于细胞分裂期。根据这一理论，许多抗癌药物作用于处于分裂期的细胞。如抑制DNA合成的抗代谢药物（Antimetabolites）和抑制微小管有丝分裂形成的微小管蛋白结合剂（Tubulin—Binding Atents）就是根据此概念发展而来的。三、肿瘤抗原研究表明某些癌症组织在免疫学上不同于正常细胞，癌症细胞在一定程度上是“异物”，或者是去分化的细胞，且可能存在特异的肿瘤抗原，这一发现是肿瘤免疫治疗的基础。根据这一概念，人们试图用各种特异及非特异的方法，提高人体对肿瘤的免疫功能。比如用细胞毒性免疫细胞、单克隆抗体、细胞因子（Cytokins）以及核受体结合剂（VitaminD3 、Retinoids）等治疗癌症。四、癌基因及其活化 80年代以来的研究发现，在某些肿瘤细胞中，一些癌基因被激活。若能抑制癌基因的激活，应可治疗癌症。例如研究发现ras癌基因蛋白的激活需要farnesyl蛋白转移酶的存在，因此farnesyl蛋白转移酶抑制剂被发展成为抗癌药物。另外，许多人类肿瘤，如膀

常用抗肿瘤药物使用注意事项

常用抗肿瘤药物使用注意事项一，环磷酰胺（CTX），主要用于治疗恶性淋巴瘤，急、慢性淋巴细胞白血病，肺癌，乳腺癌,宫颈癌等 1，本品可致出血性膀胱炎，应大量补充液体；预防水中毒，可用速尿。 2，痛风病史，泌尿结石病人，曾化疗或放射治疗的病人慎用。如用别嘌醇，病人骨髓抑制将加重。 3，CTX必须经肝微粒酶催化激活故强的松，苯巴比妥增强其疗效，而氯枚素则减弱。 4，本品配成溶液2~3小时稳定，最好现配现用。二，异环磷酰胺（IFO），主要用于治疗软组织肿瘤，睾丸肿瘤，恶性淋巴瘤及胰腺癌，卵巢癌，乳腺癌，肺癌等 1，尿毒性出血性膀胱炎，可用大量水化排尿或并用美司钠。 2，中枢神经毒性如感觉迟钝，唤醒困难用药后2小时可发生，停药后3天可自行消失，与中枢抑制药如抗组胺药，麻醉药、并用要小心。 3，易造成静脉炎。 4，代谢性酸中毒。 5，增强降血糖药物，和抗凝血物效果。 6，用IFO之前若使用DDP则其毒性加重。 7，静滴时总浓度应≤4%。三，甲氨蝶呤（MTX），主要用于治疗急性白血病，绒毛膜癌，头颈部癌，膀胱癌，乳腺癌，恶性淋巴癌，肺癌，胃肠道癌，肝癌 1，与VP-16合用时发生间质性肺炎概率增加。 2，大剂量应用，由于本品代谢物沉积于肾小管出现高尿酸性肾病，可出现血尿，或尿毒症。 3，可增加抗凝血作用。 4，与磺胺，水杨酸盐，四环素，氯枚素和苯妥英钠合用，因蛋白竟争，引起MTX血药浓度增高，毒性反应增加。 5，与5-FU同用，先用本品，4~6 h后再用5-FU。 6，与门冬酰胺酶合用，先用本品24h或10d后再用门冬酰胺酶。 7，用本品24h或10min后再用阿糖胞苷，可增加本品活性。 8，用本品大剂量，应准备CF，充分补液，并碱化尿液。 9，MTX毒性取决于高浓度药物所维持时间，1次大剂量常可耐受，而中等剂量持久反可致死，48h持续用药其反应常不可逆。滴注时间不宜超过6h。四，5-FU，主要用于治疗消化系癌，乳腺癌，卵巢癌，宫颈癌，绒毛膜上皮癌，恶性葡萄胎癌，膀胱癌，皮肤癌，头颈部癌 1，白细胞第一次用药后14日左右达下降至最低点，3~4周恢复。 2，长期应用有神经系统毒性，不可鞘内注射。 3，可引起动脉栓塞或血栓，栓塞性静脉炎。 4，偶有心脏毒性，发生率1.7%。 5，先用MTX，再用可增加疗效，CF可增加本品疗效。

抗肿瘤药物的研究进展及临床应用

华西药学杂志 W C J P S 　2008,23(3):364～366 蒙、抗原疫苗等[8] 。中国在从事口服胰岛素方面的研究己有些成果。全球己核准临床使用的近一万多种药物中,生物大分子药物不到 120种。作者实验室提出的“ATTE MPTS ”生物大分子药物传送系统己证实可以将溶血栓的t -P A 酶类药物的功能限制于治疗心血管疾病,但不产生因药物而引起内出血的不良反应[9,10]。 212　生物大分子药物高效化需克服的困难生物大分子药物的使用及高效化面临着数项困难。对作用物的靶向选择性低,导致严重的附带性不良反应;多种生物大分子药物(特别是蛋白质存在强免疫原性)可引发宿主免疫系统的过敏反应;大多数蛋白质或基因药物易被体内酶类所降解,需要频繁给药;生物大分子药物的形态学复杂,具有多晶型、多构象和多尺度,且不同尺度的晶体准晶的不同型态结构对药物的治疗效果及传送系统的实施有着极重要的影响;生物大分子的结构多依靠次级键维系,稳定性低,且易形成超分子组装的聚合体,可增加净化、分离与复制的困难。因此,从事生物大分子药物高效化的研究,除了致力于传送系统的设计与建立外,还需考虑其在传送系统制备过程中维持药物最佳结晶形态、最高结构稳定性和活性,以及在组织和器官上的分配特性。 3　展望中国在蛋白质药物、纳米载体药物传送系统、创新口服剂型及透皮释药、抗体研究、药物结晶学和形态学以及给药系统的药代和药动研究的技术平台等方面均具有深厚的基础。基于此,期盼国家能将发展前沿性、创新性和具有自主知识产权的生物大分子药物高效化的尖端技术及传送系统的基础研究列入国家在药物方面的重点研究与突破的领域之一,使国内外专家对生物大分子药物高效化研究方向达成共识,成功地组织一跨学科、跨专业的综合梯队,促进中国药剂的创新能力,大幅提升中国在国际药物市场的竞争力。参考文献: [1]　李婧.浅谈研究开发医药制剂的重要性[J ].中国药事, 2000,14(5):302-303. [2]　徐铮奎.畅销世界的十大医药制剂及今后几年新药开发动向 [J ].中国制药信息,2003,19(12):33-34. [3]　L anger R ,Lund D ,Leong K,et a l .Controlled release ofm acromol 2 ecules :B i o l ogi cal studies[J ].J Cont r ol R eleas,1985,2:331-341. [4]　杜光,刘东.单克隆抗体治疗肿瘤的研究概况[J ].中国药师,2007,10(6):547-649. [5]　YR Duan ,WS Liu,ZR Zhang,et a l .A st udy on PELGE nanop arti 2 cl es as con tr o lleddrug deli very s yste m s for intravenous [J ].Key EngM at er,2005,288,163-166. [6]　Xun Sun,You -Rong Duan,Zhi -R ong Zhang,et a l .PE L GE nanoparticles as ne w Carriers for the delivery of plas mid DNA [J ].Che m Phar m B ull,2005,53(6):599-603. [7]　Hai -Tao SH I ,Tao GONG,Zhi -Rong Zhang,et al .A ds orp ti on and des orp ti on of insulin on Po r ous Hydroxya p atite M i cros p heres [J ].J Cera m ic Soci J apan,2005,1321(9):579-583. [8]　Yang VC ,Park YJ ,S ong H ,et al .App licati on of t he ATTEMPTS for del i very of macr omolecular drugs [J ].J Con tr o ll R el eas e, 2004,101:35-45. [9]　Yang VC,Park YJ,Nai k S,et a l .ATTEMPTS :A hepari n /p r o t a 2 m ine -bas ed triggered release syste m for the delivery of enzyme drugs without ass ociat ed side effects [J ].Adv Drug Delivery Rev,2003,55:251-265. [10]　Yang VC ,Park YJ .B i oconjugates f o r effective d rug target i ng[J ]. Adv D rug Delivery Revi ews,2003,55:169-170. 收稿日期:2007-10 作者简介刘娱,女,从事医院临床工作。抗肿瘤药物的研究进展及临床应用刘　娱 (凉山州第一人民医院肿瘤科,四川西昌615000) 提要:综述抗肿瘤药物的研究进展及其应用关键词:肿瘤;药物;应用中图分类号:R979.1　文献标识码:B 　文章编号:1006-0103(2008)03-0364-03 60年来,新的抗肿瘤药物不断涌现,且疗效确切、不良反应少、价格适中。文献[1] 统计了国内五省市肿瘤专科医院的抗肿瘤药物中,植物类药、免疫调节剂、抗代谢类药分别居第一、二、三位。　抗肿瘤药物的研发与临床应用全球有组织的抗肿瘤药物研发始于世纪5年代中期。1955年,美国国立肿瘤研究所(NCL )成立了全国肿瘤化疗服务中心,负责协调全国抗肿瘤药的研究工作;随后欧共体联合组成了欧洲肿瘤治疗协作组织(E OR T C );日本的抗肿瘤药研发始于1973年;而中国抗肿瘤药的研究于1958年就已启动。氟尿嘧啶、环磷酰胺的研制是世纪5～6年代抗肿瘤药研制的第一个里程碑(表)。细胞毒性类、激素类 :120020001

常用抗肿瘤药物大全

.抗肿瘤药物大全 15.1.烷化剂苯丙氨酸氮芥L~Phenylalanine Mustard (D) 【别名】美法仑，爱克兰。Melphalan，Alkeran。【医保】乙【应用】能进入肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞和一切增生迅速的组织如骨髓、淋巴组织的细胞核分裂，适用于多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌、慢性淋巴细胞和粒细胞白血病、恶性淋巴瘤、恶性黑色素瘤、软组织肉瘤、骨肉瘤等。【用法用量】口服：每日8~10mg/m2，每日1次，连用4~6日，每隔6周重复1次。【副作用】消化道反应和骨髓抑制。【规格】片剂：2mgx25片/瓶，￥￥￥。环磷酰胺Cyclophosphamide (D) 【别名】环磷氮芥。ENDOxAN，CTx。【医保】甲【应用】在体内被活化，释放出氮芥基，从而抑制肿瘤生长。亦通过杀伤多种免疫细胞而抑制抗体形成，排斥反应，移植物抗宿主反应和迟发性超敏反应。用于恶性淋巴瘤、急、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、乳腺癌、晚期肺癌、晚期鼻咽癌、神经母细胞瘤、骨肉瘤及睾丸肿瘤。【用法用量】口服：50~100mg/次，2~3次/日，1疗程总量10~15g。静注：联盒用药1次500mg/m2，每周1次，连用2次，3~4周为1疗程。【副作用】骨髓抑制、脱发、胃肠道反应、口腔炎、膀胱炎等。【注意事项】(1)盒用巴比妥或皮质激素、别嘌醇等肝药酶诱导剂时需注意。(2)肾功能异常慎用。(3)本品代谢物对尿路有刺激，应用时应多喝茶水。【规格】粉针剂：0.2g/瓶，￥。异环磷酰胺Ifosfamide (D) 【别名】匹服平。Isofamide，Iphosphamide。【医保】乙【应用】环磷酰胺同分异构体，对造血系统毒性较环磷酰胺低。用于骨及软组织肉瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、头颈部癌、子宫癌、食管癌。【用法用量】静滴：常用剂量每次1.2~2.0g/m2，每日1次，连续5日，每3~4周重复1次。【副作用】同环磷酰胺。【注意事项】(1)对本品过敏、严重骨髓抑制、肾功能不良、双侧输尿管阻塞者禁用。(2)注意骨髓、肝、肾功能改变情况。(3)本品应与泌尿系统保护剂美司那（见19.解毒药）盒用。【规格】粉针剂：1.0g/瓶，￥￥￥￥。甲环亚硝脲MeCCNU 【别名】司莫司丁。Semustine。【医保】甲【应用】在体内其氯乙基部分使DNA链断裂，RNA及蛋白质受到烷化发挥抗肿瘤作用。用于恶性黑色素瘤、恶性淋巴瘤、脑瘤、肺癌。【用法用量】口服：单用100~200mg/m2，每6~8周给药1次，亦可36mg/m2 ，1次/周，6周为1疗程。盒用其他药物可75~150mg/m2 ，1次/6周或30mg/m2，1次/周，连给6周。【副作用】迟发性骨髓抑制，血小板、白细胞减少，亦有恶心、呕吐、食欲下降等胃肠道反应和口腔炎、脱发、肝损等。【规格】胶囊剂：50mgx5粒/瓶，￥￥￥。尼莫司汀NIMUSTINE 【别名】丁禾青。【医保】乙【应用】脑肿瘤、消化道癌（胃癌、肝癌、结肠癌、直肠癌），肺癌、恶性淋巴瘤、慢性白血病等。【用法用量】通常，本剂按每5mg溶于注射用水1ml的比例溶解下述剂量，供静脉或动脉给药。1.以盐酸尼莫司汀计，按体重给药，1次给2~3mg/kg，其后据血象停药4~6周，再次给药，如此反复，直到临床满意的效果。2. 以盐酸尼莫司汀计，将1次量2mg/kg，隔1周给药，2~3次后据血象停药4~6周，再次给药，如此反复，直到临床满意的效果。【副作用】 1.重大不良反应：（1）骨髓抑制：出现白细胞减少、血小板减少、贫血，有时出现出血倾向、骨髓抑制、全血细胞减少等，因此每次给药后至少6周应每周进行周围血象检查，若发现异常应作适当处理。（2）间质性肺炎及肺纤维症：偶出现间质性肺炎及肺纤维症。2.其他不良反应：（1）过敏症：有时出现皮疹，若出现此类过敏症状，应停药。（2）肝脏：有时出现AST、ALT等上升。（3）肾脏：有时出现BUN上升、蛋白尿。（4）消化道：出现食欲不振、恶心、欲吐、呕吐，有时出现口内炎、腹泻等。（5）其他：有时出现全身乏力感、发热、头痛、眩晕、痉挛、脱发、低蛋白血症。禁忌：（1）骨髓功能患者禁用；（2）对本品有严重过敏症既往史患者。【注意事项】 1.下列患者慎用：（1）肝功能损害患者。（2）合并感染患者。（3）水痘患者。2.会引起迟缓性骨髓功能抑制等严重不良反应，因此每次给药后至少6周应每周进行临床检验(血液检查\肝功能及肾功能检查等)，充分观察患者状态。若发现异常应作减量或停药等适当处理。另外，长期用药会加重不良反应呈迁延性推移，因此应慎重给药。3.应充分注意感染症及出血倾向的出现及恶化。4.小儿用药应慎重，尤应注意不良反应的出现。5.小儿及育龄患者用药时，应考虑对性腺的影响。给药途径：不得用于皮下或肌肉注射。7.本品与其他药物配伍有时会发生变化，故应避免与其他药物混盒使用。8.本品溶解后应迅速使用，因遇光易分解，水溶液不稳定。9.静脉内给药时，若药液漏于管外，会引起注射部位硬结及坏死，故应慎重给药以免药液漏于管外。【规格】粉针剂：25mg/瓶，￥￥￥￥￥。 15.2.抗代谢药甲氨蝶呤Methotrexate (x)

抗癌药物的研究发展历程

抗癌药物的研究发展历程抗癌药物在国内外古籍中虽早有记载，但进行系统的科学研究一般认为是从20世纪40年代开始的［1］，美国耶鲁大学发现氮芥能治疗恶性淋巴瘤，增强了用药物治疗肿瘤的信心，逐步展开了抗癌药的实验模型和筛选方法来寻找新药的研究。50年代从合成化合物及植物、动物、微生物产物等方面进行大量筛选，找到了有抗癌活性的物质达数十种，60年代已累集了丰富的资料，研发出20多种有效的抗癌药物，对7～8种恶性肿瘤取得良好的治疗效果，并出现了癌细胞动力学、抗肿瘤药物药理学、肿瘤化学治疗学等新的分支学科。以后抗癌药物不断发展，在肿瘤的治疗中发挥越来越重要的作用。我国抗癌药物的研究历程尚未有系统的论述，笔者从自身经历及接触的一些研究工作进行简要回顾，不可能做到全面，只选择性地整理史料，供作参考。 1 我国抗癌药物的发展历程新中国诞生以前，我国抗癌药物的研究处于空白。解放后百废待兴，科研人才奇缺，对防治疾病的药物研究主要侧重于传染病和流行病，抗癌药物无人问津。1955年全国提出向科学进军，抗癌药的问题也开始引起国内医药学界的注意。1955年底在我国举办的一次国际性抗生素学术会议上［2］，有人建议要中国科学院上海药物研究所承担抗癌抗生素类的药物研究任务，那时笔者刚从前苏联留学归国不久，在药物所接受了此任务。1956年全国制定12年科学研究远景规划，抗癌药物研究被正式纳入国家科研规划之中，许多医药院校及科研机构相继参加到此项工作之中。 20世纪50年代末期是我国大跃进开始的年代，那时倡导解放思想，科学研究搞群众运动，抗癌药物的研究迅速升温。人们积极进行抗癌中草药的调查，广泛收集单方、验方、复方及传统的中草药，群众性的抗癌药物筛选活动蓬蓬勃勃，发现了不少苗子药。1966～1976年期间在全国逐渐掀起研究六类抗癌药物的热潮，即对喜树、斑蝥、三尖杉、农吉利、秋水仙及三棱莪术（亦称六匹马）的研究，取得了一定成绩。此时期的工作可算是我国抗癌药的早期研究阶段，经过十多年的实践，积累了不少知识和经验，为后来的工作奠定了基础。 20世纪70年代后期，在全国改革开放形势的推动下，国际交往增加，不少人有机会到国外去访问考察，进行合作研究，参加国际学术交流。了解到国际上的最新动向，学者

铂类金属抗癌药物的研究进展.

铂类金属抗癌药物的研究进展化学化工学院化学系 021131097 魏永懿前言自1967年美国密执安州立大学教授Rosenberg B．和Camp V．发现顺铂具有抗癌活性以来，铂类金属抗癌药物的合成应用和研究得到了迅速的发展。顺铂和卡铂已成为癌症化疗不可缺少的药物。1995年WHO对上百种治癌药物进行排名，顺铂的综合评价(疗效，市场等)位居榜前，列第2位。另据统计，在我国以顺铂为主或有顺铂参加配伍的化疗方案占所有化疗方案的70％—80％。顺铂和卡铂所获得的成就，极大地鼓舞了各国学者去研究更好、更有效的新药。在过去的25年里有几千个新的铂族化合物进入筛选，其中的28个化合物进入临床研究，有4个化合物已获得批准进入市场，还有2—3个化合物将获得生产批文。展现了铂族抗癌药物良好的应用前景。铂类抗癌药物的市场销售额几十年来增长迅速。1996年顺铂和卡铂已进入全世界销售额领先的十大抗肿瘤药物之中，分别列第8应和第5位。1999年卡铂又进入全球最畅销的前150个非处方药行列中，列第66位。其市场潜力巨大，同时展现了铂族抗癌药物良好的应用前景。铂类抗癌物质的发现过程事情发生在1965年。一天，在美国密执根大学的实验室里，卢森堡博士和同事一起正在做一个关于电场对细菌影响的实验。他们选用大肠义氏杆菌(Eshefichia Co1i)作为研究对象。首先把它们放入一种“C”介质的培养液中(此培养液由NH4Cl2g／L，NaH2P046g／L， KH2P043g／L，NaCl3g／L,MgCl20．01g／L，Na2SO40．026g／L组成，鼓入压缩空气，然后在培养室中放入两个半圆柱形的惰性金属铂电极，电极接上演串可以50周／秒-100000周／秒改变的交流电源。实验开始了。当频率为1000周／秒的交流电加在电极两端，通2安培的电流两小时后，发生了怪事：在显微镜下观察到培养液中的大肠杆菌疯狂地伸长，茵体成丝状。它的长度竟然为正常细菌的300倍，然而细菌的个数却没有增加。用生物学的语言来描述，就是茵体并没有发生分裂，它们的繁殖被抑制了，但细菌的生长却没有被阻止。这意味着茵体产生了病态。这个意外的发现，大大激起了研究者们的兴趣。是什么因素促使菌体变形生长呢？在以往的细菌培养研究中，也曾观察到一些物理因素，例如紫外辐射，培养液渗透压温度或者酸度的改变，都会影响菌体的生长。他们分别研究了这些影响因素，一个个实验都做了，但并未得到类似的结果。会不会是电场对细菌的生长施加了影响呢？然而，实验结果表明，如果不鼓入空气，仅仅通入氯气和氦气，电场也不能显示其威风，即需要氧化性气氛。这里，使人们意识到并非物理因素，而是化学因素，并且是由氧气参与的电化学过程，使菌体产生异常生长。显然，产生了氧化性的电解产物。用KI-淀粉试剂检验电解后的培养液，呈现淀粉-碘分子络合物的典型蓝色，这也证实了这种电解产物的存在，而通电前的培养液却不能使该试剂变色。那么，这种抗菌性的氧化产物是什么呢？他们企图从电解液中捡定出诸如ClO-、H202，、S2042-等可能的氧化性分子或离子，但都末检出。反过来，他们向培养液中加入ClO-、H202和氮的氧化物等，试图激起大肠杆菌的异常生长，但是奇迹并没有发生。事情就这样不了了之了吗?不!人们知道大自然的真面目总是深藏在一层层面纱后面的。

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摘要 Abstract 前言 ?????????????????? 4 1、概述 ?????????????????? 5 2、癌症的病因 3、抗癌药物按作用机制的分类，不良发应 ???? 6-8 3.1 、抗癌药物按作用机制的分类 ????????? 6-7 3.2 、抗癌药物的不良反应 ???????????? 8 4、抗癌药 ( Anticancer drugs ) ???????????? 8-9 5、其他抗癌药物 ???????????????? 9-10 6、基因工程药物 ???????????????? 10 7、纳米技术的应用 ??????????????? 11 8、抗癌的辅助药物 ??????????????? 12 9、结语 ???????????????????? 12 参考文献 ????????????????????? 12-14目录 5-6

摘要癌症是当今世界上大多数国家的主要死因之一。尽管到目前为止已有数十种化疗或辅助抗癌药物可以用于临床治疗，但大多数药物只能使病情缓解，无法达到治愈的目的。虽然一些儿童的癌症或成人皮肤肿瘤有治愈或长期缓解的可能，但大多数死亡率很高而又很常见的癌症如胃癌、食道癌、肺癌等仍缺乏有效的抗癌药物。近年来，各国都在抗癌药物的研究与发展上投入了大量的人力、物力，希望在不久的将来能有所突破。本文的主要内容有抗癌中西药的研究对比，抗癌药物的分类与作用机制及其不良发应，其他抗癌药物等，还有纳米技术的应用和抗癌的辅助药物。关键词：抗癌药物；研究发展；中西药对比；其他抗癌药物；辅助用药

抗肿瘤药物的研究进展

中山大学研究生学刊(自然科学、医学版) 第29卷第4期　JOURNAL OF T HE GRADUATES　VOL129№4 2008　S UN Y AT2SE N UN I V ERSI TY(NAT URAL SC I E NCES、M E D I C I N E)　2008 抗肿瘤药物的研究进展3 郑晓克 (中山大学中山医学院,广州510080) 摘　要:综述分析了抗肿瘤药物近年来的新进展,包括细胞毒性抗肿瘤药物、以细胞信号传导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、分化诱导剂、细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂等。关键词:抗肿瘤药物癌症是严重威胁人类生命的常见病和多发病,其死亡率仅次于心血管病而位居第二。随着分子肿瘤学的发展,人们发现细胞周期失控是癌变的重要原因。细胞内促增殖系统成分的过度表达与抑增殖系统成分的缺失均可引起细胞增殖失控而导致癌变。随着生命科学研究的飞速进展,恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。以一 ,发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。目前抗肿瘤药物研发的焦点正在从传统细胞毒类药物转移到针对肿瘤细胞内信号转导通路的新型抗肿瘤药物。导致这一转变的本质根源在于:传统细胞毒类药物由于主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等与细胞生死攸关的共有组分,致使其选择性低、毒性大。相反,多种信号转导通路的关键组分在正常细胞与肿瘤细胞及不同类型肿瘤细胞之间存在巨大差异,这一差异的存在及阐明使高选择性、高效、低毒的新型抗肿瘤药物的研发面临历史性的重大机遇。正是上述差异使肿瘤细胞区别于正常细胞,不同肿瘤相互区别。靶向这些组分的抗肿瘤药物不但可望降低毒性,而且可实现个体化治疗,使治疗效益最大化。 3收稿日期:2008-10-08 作者简介:郑晓克,女,1982年生,汉族,河南人,中山大学中山医学院2008级药理学博士研究生,主要研究方向为肿瘤细胞的细胞骨架研究,电子邮箱ki2 ki118576@s ohu1com。

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