(完整版)原料药和制剂质量标准精讲.doc

原料药质量研究的主要内容

一、性状

（一）外观聚集状态、色泽、臭、味、结晶性

是对药物感官的一般性描述，一般无法定方法检查，但仍应准确描述。

（二）溶解性

1.溶剂的选择

应根据药物的结构和性质，考查药物在水与常用溶剂中的溶解度。应选择与药物溶解特性密

切相关的溶剂，配制制剂、制备溶液和精制操作有关的溶剂，避免使用昂贵的、毒性大的、不

常使用的溶剂。

2.表述方式用“极易溶解”、“易溶”、“溶解”等术语来表示 (见《中国药典》凡例 )。

3. 试验方法按《中国药典》凡例的规定操作。25±2℃，每隔 5分钟强力振摇30秒钟，观察 30分钟内的溶解情况。

（三）理化常数

理化常数包括：熔点 , 馏程 , 凝点 , 比旋度 , 折光率 , 黏度 , 相对密度 , 酸值、碘值、羟值、

皂化值，吸收系数等。

测定物理常数可以鉴别药物，也可以反映药物的纯杂程度。

注意事项：

应按药典附录规定的方法进行测定。测定前应按规定对仪器进行校正。

测定理化常数时应用精制品进行测定；质量标准中规定的理化常数范围，用试制的药物

来测定。

固体药物：熔点、吸收系数。

液体药物：馏程、相对密度、黏度、折光率。

油脂类还需测定：酸值、碘值、羟值、皂化值。

有手性中心的药物：比旋度。

1、熔点

照《中国药典》”熔点测定法”测定。

（1）中国药典使用毛细管法测定熔点，以供试品局部液化的温度作为初熔的温度，

以全部液化的温度作为全熔的温度。

（2）所用的传温液、毛细管、升温速度等对测定结果有影响，应按药典要求进行测定。

（3）应使用分浸型的温度计，温度计应用熔点标准品进行校正。

(4)应用 D SC予以佐证。

2、吸收系数

（ 1）测定方法配制高、低两种不同浓度的溶液（吸光度在0.3~0.4和0.6~0.8之间）各2份，或配制吸收度在0.1~0.8的系列浓度的溶液，在5台不同型号的紫外分光光度计上测定，

按下式计算吸收系数。

要求：

应使用对照品进行测定。

测定前应对容量仪器进行校正。

测定前应对紫外分光光度计进行校正。

应按干燥品计算。

以平均值作为吸收系数，RSD应小于 1.5%。

3、晶型

（ 1）方法X 射线粉末衍射法（中国药典附录ⅨF）。

X射线衍射法：用一束准直的单色X 射线照射单晶或粉末晶体时，便发生衍射现象，发

生衍射的条件符合布拉格方程：

d

hkl

n 2 sin

X射线衍射图谱的横坐标一般为2θ，纵坐标为衍射强度。X 射线粉末衍射法可以用来鉴别药物，测定含量，也可以用来对晶型进行考察。

要求：

固体药物除水溶性好的外，均应作。

若不同晶型药物的生物利用度不同，应将晶型的检查列入质量标准。

二、鉴别

鉴别试验：是使用化学的、物理化学的或生物学的方法，来辨别药物的真伪。是对取自有标签容器中样品的确认。

要求：专属性强、重现性好、灵敏、简便。

通常采用 2 种以上不同类型的方法进行研究，从不同角度验证目标化合物。

常用的方法有：

1、制备衍生物测定熔点

本法较繁琐、费时，但专属性强，必要时可使用。

（ 1）成酯的反应例炔雌醇和苯甲酰氯反应成酯，炔雌醇苯甲酸酯的熔点为201℃。

（ 2）成腙的反应例异烟肼和香草醛反应生成异烟腙，熔点为226℃。

（ 3）酯的水解例丙酸睾酮水解为睾酮和丙酸，睾酮的熔点为150～ 156℃。

（ 4）与生物碱沉淀剂的反应

2．呈色反应或沉淀反应

要求：反应现象明显，专属性强。

一般鉴别试验：为一类药物共有的反应，收载在中国药典附录Ⅲ “一般鉴别试验”

项下。

例水杨酸盐（中国药典附录第20页）

（ 1）取供试品的稀溶液，加三氯化铁试液1滴，即显紫色。

（2）取供试品，加稀盐酸，即显水杨酸的白色沉淀；分离，沉淀在醋酸铵溶液中溶解。

又如：“丙二酰脲类”、“有机氟化物”、“钠盐”、“钾盐”的鉴别反应等。

（2）个别药物的鉴别试验

例维生素 C的鉴别

取本品 0.2g，加水 10ml溶解后，照下述方法试验。

取溶液 5ml，加硝酸银试液0.5ml，即生成银的黑色沉淀。

取溶液 5ml，加二氯靛酚钠试液1~2 滴，试液的颜色即消失。

3．紫外特征吸收

方法：

（ 1）核对光谱的数据

a．核对吸收光谱峰、谷的位置。

b．核对吸收光谱峰、谷处的吸收度、吸收系数或吸收度比值。

C．核对经反应处理后反应产物的吸收特征。

（2）核对紫外吸收光谱

例1 叶酸的鉴别（ p.137）

取本品，加 0.4%的氢氧化钠制成每 1ml中含 10μg的溶液，照分光光度法测定，在256、

283± 2和 365± 4nm的波长处有最大吸收；在 256与365nm波长处的吸收度比值应为 2.8~3.0。

例 2苯妥英钠的鉴别（p.440）

取本品约 0.3g，加高锰酸钾10mg，氢氧化钠 0.25g与水 10ml，小火加热 5分钟，放冷，取

上清液 5ml，加正庚烷 20ml振摇提取，静置分层后，取正庚烷提取液，照分光光度法测定，

在248nm的波长处有最大吸收。

4．红外分光光度法（中国药典附录Ⅳ C）

主要用于原料药的鉴别，特别适合于同类药物用其它理化方法不易区别者。

方法：按要求录制红外吸收光谱，与《药品红外光谱集》中的标准图谱比较，应一致。

注意事项：

（1）测定前应对仪器进行校正（用聚苯乙烯薄膜对仪器的波数和分辨率进行校正）。

（2）确定制样的方法。

（3）如果是多晶型的样品，应收载有效的晶型，并应提出晶型转化的条件。

（4）对图谱中的主要吸收峰进行解释。

5．色谱法

主要用于制剂的鉴别，对原料药仅在没有其它更好的方法时，或检查和含量测定中已

使用了色谱法时使用。

方法：取供试品和对照品，在相同的色谱条件下进行色谱分离，其R f或 t R应一致。

例 1盐酸苯海索片的鉴别（p.726）

取本品的细粉适量，加氯仿制成每1ml中含盐酸苯海索2mg的溶液，滤过，作为供试品

溶液，另取盐酸苯海索对照品，加氯仿制成每1ml中含盐酸苯海索2mg的溶液，作为对照品

溶液，照薄层色谱法试验，吸取上述溶液各10μl ，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿

-甲醇（ 9∶ 1）为展开剂，展开后晾干，喷以稀碘化铋钾试液使显色。供试品溶液主斑点

的位置应与对照品溶液主斑点相同。

例2 盐酸林可霉素的鉴别（ p.727）

取本品与盐酸林可霉素对照品，分别加流动相制成每1ml中含 2mg的溶液，照含量测定

项下的色谱条件进行试验，供试品与对照品主峰的保留时间应一致。

6、生物化学或生物学方法

四 . 检查

检查项下包括有效性、均一性、纯度要求和安全性四个方面。

（一）有效性指与疗效有关，但在鉴别、纯度检查和含量测定中不能控制的特殊性质

的检查。

如：结晶性（利福平）；制酸力（氢氧化铝）；吸着力（药用炭）；凝冻浓度（明胶）；

乙炔基（炔诺孕酮）；含氟量（诺氟沙星）

例氢氧化铝制酸力的检查(p.553)

取本品约0.12g，精密称定，置250ml具塞锥形瓶中，精密加盐酸滴定液（0.1mol/L ）50ml，密塞，在37℃不断振摇1小时，放冷后，加溴酚蓝指示液6～8滴，用氢氧化钠滴定液（ 0.1mol/L ）滴定，每 1g消耗盐酸滴定液（ 0.1mol/L ）不得少于 230ml。

（二）纯度的检查

中国药典（ 2005年版）附录新增了“药品杂质分析指导原则”。指导原则是参照ICH （人

用药品注册技术要求国际协调会）的文本Q3A 和 Q3B制订的。适用于化学合成的或半合成的

有机原料药及其制剂。

1、杂质的分类及其在药品质量标准中项目的名称

（1）药物中的杂质杂质：影响药品纯度的物质均称为杂质。杂

质的来源：

生产过程引入：按规定工艺、规定原辅料生产，引入成品的合成的起始物、中间体、副

产物、试剂等；

贮存过程引入：经稳定性试验确认在贮存过程中产生的降解产物。

药品质量标准中的杂质不包括变更工艺或原辅料时产生的新的杂质，也不包括掺入或污

染的外来物质。

（2）杂质的分类：

按化学类别和性质分类：有机杂质、无机杂质、有机挥发性杂质。

有机杂质：合成的起始物、中间体、副产物、降解产物、试剂、催化剂、配位体等。

无机杂质：试剂、催化剂、配位体、重金属或其他残留金属、无机盐、其他物质。有

机挥发性杂质：残留的有机溶剂。

按毒性分类：毒性杂质和普通杂质。

3.杂质项目的名称：

明确为某一物质时，以该物质的化学名称作为项目名称。如磷酸可待因中的“吗啡”，阿司匹林中的“游离水杨酸”等。

仅知为某一类物质时，用该类物质的名称。如“其他甾体”、“还原糖”、“有关物质”等。

对未知杂质，可根据检测方法命名。如“杂质吸收度”、“易炭化物”、“不挥发物”等。

4、质量标准中杂质检查项目的确定

根据生产和贮存过程可能引入的杂质来确定，包括存在的杂质和潜在的杂质。

考察产品中是否引入了合成的起始物、中间体、副产物、试剂。

通过影响因素试验、加速试验和长期试验来确定降解产物。

对表观含量 >0.1%或虽 <0.1% ，但具有强烈生物作用或毒性的杂质应确定结构。

对可能存在的无机杂质进行考察并制定检查项目。

有机挥发性杂质：应根据工艺所使用的有机溶剂及残留情况，确定检查的项目。

除降解产物和毒性杂质外，在原料中已控制的杂质在制剂中一般不再控制。

共存的异构体和抗生素多组分一般情况不作为杂质检查项目，作为共存物质。

5、要求

（1）在保证用药安全、有效的前提下，允许有一定量的杂质存在。

（2）一般为限量检查。

（3）检查项目的确定既要保证药物的安全性、有效性，又要根据药物在生产和贮存

中可能产生的杂质来确定。

（4）应重点检查影响药物疗效、危害人体健康或能真实反应药品内在质量的项目。

（5）限量的确定，既要根据生产的实际水平，又要根据药典的惯

例。杂质检查方法

1. 酸碱度分为酸度、碱度或酸碱度。

方法：酸碱滴定法、pH 值测定法、指示剂法。

2. 溶液的澄清度与颜色（中国药典附录ⅨA, B ）

（ 1）溶液的澄清度（中国药典附录ⅨB）主要用于注射用原料药的检查。

方法：与溶剂或浊度标准液比较。

“澄清”：供试品溶液的澄清度应相同于所用的溶剂或不超过0.5号浊度标准液。

（2）溶液的颜色（中国药典附录Ⅸ A）检查样品中的有色杂质。检查方

法：

第一法：与标准比色液比较

第二法：测定吸收度

第三法：色差计法

3．无机杂质

主要有氯化物（Cl-）、硫酸盐（ SO42-）、铁盐（ Fe3+）、重金属（ Pb2+）、砷盐（ AsO43-, AsO 33-）、氰化物（CN -）等。

方法：收载于中国药典附录Ⅷ。如“氯化物检查法”、“砷盐检查法”等。

供试品与对照品在相同条件下比色、比浊，以确定杂质的量是否超过限量。

注意：

应完全按照药典附录的方法进行检查。

注意遵循平行原则。

研究时，可取系列浓度的杂质对照品溶液与供试品溶液进行比较，以确定杂质含量的范围。

应考察样品本身对检查是否有影响。

4.有机杂质

有机杂质是指残存在产品中的原料、中间体、副产物和降解产物等。杂质能够确定的，

检查的项目一般以杂质的名称命名；也可以杂质的类别命名；不能确定的原料、中间体、副产物一般称为“有关物质”。

检查方法：

（ 1）色谱法

纸色谱法主要用于极性较大的杂质的检查。如地高辛中洋地黄毒苷的检查（中国药典（2000年版））。

薄层色谱法薄层色谱法分离效率高、简便、不需要特殊的设备，有多种检测的方法，

是有关物质检查中应用最多的方法。

常用的方法：杂质对照品法；供试品自身稀释对照法。

HPLC ， GC法（中国药典附录Ⅴ D, E）

1.内标法加校正因子测定某个杂质的含量。

2.外标法测定主成分或某个杂质的含量。

3.加校正因子的主成分自身对照法。

4.不加校正因子的主成分自身对照法

5.面积归一化法

方法的考察：

1.色谱系统适用性试验。

2.测定杂质含量 : 专属性、准确度、精密度、定量限、线性、范围、耐用性。

3.限量检查：专属性、检测限、线性、耐用性。

（2）分光光度法

控制特定波长处的吸收度。或控制两波长处吸光度的比值。

（3）化学法容量法、比色或比浊的方法。

5．残留溶剂的检查

（ 1）溶剂的分类ICH 将溶剂分为三类：

第一类溶剂：致癌物、危害环境的物质，应避免使用的溶剂。

第二类溶剂：具有非基因毒性，不可逆或可逆毒性，应限制使用的溶剂。

第三类溶剂：毒性低，对人体危害较小的溶剂。

（2）残留溶剂测定法 : （中国药典（ 2010年版）附录Ⅷ P）

色谱柱：

载气： N 2或 He ,

检测器： FID,对于氯代的溶剂也可以使用MS或ECD 。

系统适用性试验：

供试品溶液的制备：

测定方法：

附注：

6. 干燥失重或水分

干燥失重测定法（中国药典附录Ⅴ L）：

水分测定法：（中国药典附录Ⅴ M）：

第一法：费休氏法（Karl Ficher法）；

第二法：甲苯法。

7.炽灼残渣（中国药典附录Ⅷ N ）

（三）安全性的检查热原或细菌内毒素；异常毒性；降压物质；无菌。

五．含量测定

1．重量法

用适当的方法将被测组分与样品中的其他组分分离，转化为一定的称量形式，用称量来测定该组分含量的方法。

特点：精确，但操作繁琐，费事。必要时采用。

例如：苯妥因钠的含量测定（中国药典2005年版）

顺铂的含量测定（中国药典2005年版）

2.容量法

容量法是将一种已知、准确浓度的试剂溶液─滴定液滴加到供试品溶液中，至化学反应按剂量关系反应完全，根据滴定反应的化学剂量关系以及消耗滴定液的体积和浓度来计算测

定组分含量的方法。

特点：精确，简便，一般不需要对照品，是原料药和制剂含量测定的首选方法。

常用的方法：中和滴定法，沉淀滴定法，配位滴定法，碘量法，溴酸钾法，溴量法，高

锰酸钾法，铈量法，亚硝酸纳法，非水溶液滴定法等。

方法的建立：应根据药物的结构和性质选择适当的方法；作滴定曲线，以考察突跃的范围，并确定终点时指示剂颜色的变化。

方法的考察：准确性（作对照实验）、精密度（重复性）。

3．紫外分光光度法（中国药典附录Ⅳ A）

特点：灵敏，简便、较准确。

测定方法：

（ 1）吸收系数法配制一定浓度的供试品溶液，测定吸收度，按吸收系数计算含

A

量。 C

E11cm% l

（g/100ml ）

特点：不需要对照品，但测定条件应符合要求。

(2)对照品比较法

配制一定浓度的供试品溶液和对照品溶液，测定吸收度，按下式计算含量。特

点：需要对照品，但可以克服测定条件对结果的影响，使提倡的方法。

例如：注射用硫喷妥钠的含量测定（p367） ,甲硝唑片的含量测定（ p124）。

(3)计算分光光度法

方法的建立：

选择测定波长：应选择最大吸收波长；选择溶剂：易于溶解样品，吸收度值稳定，无毒、价廉。确定供试品溶液的制备方法和浓度（吸光度应在0.3～ 0.7之间）。

方法的考察：线性和范围，专属性，准确度，精密度。

4．色谱法GC 和 HPLC

(1)加校正因子的内标法

（2) 外标法方

法的建立

（ 1）色谱条件的选择根据药物的结构和性质选择色谱条件

HPLC 首选 C18柱、硅胶柱，检测器首先选择紫外-可见检测器。

GC 首先选择通用性的固定相甲基聚硅氧烷（SE-30, OV-1）、 5%苯基甲基聚硅氧烷(SE-54)、聚乙二醇2万(PEG-20M) ；检测器首先选择FID 。

T ），精密度等。

（ 2）色谱系统适用性试验柱效（n），分离度（R），拖尾因子（

（ 3）方法的考察专属性，线性和范围，精密度，准确度，耐用性等。

制剂质量研究的主要内容

制剂质量研究的内容，应在原料药质量研究的基础上，结合剂型的特点、处方工艺以及临床使用方法来确定。

一、性状

制剂的外观、色泽，或内容物的色泽。

二、鉴别

参考原料药的方法。

注意辅料的干扰。

三、检查

（一）杂质检查

重点：有关物质（降解产物）

原料药已经控制的杂质，原则上不再检查。

（二）制剂的检查

1．片剂

常规检查项目：重量差异、崩解时限。

特殊检查项目：溶出度、释放度、含量均匀度

（1）溶出度（中国药典附录Ⅹ C）

溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂中溶出的速度和程度。凡检查溶出度的制

剂，不再进行崩解时限的检查。

重点检查溶解度低，体内吸收不良或治疗剂量和中毒剂量接近的制剂。

主要的研究内容：测定方法的选择（转篮法，桨法，小杯法），介质的选择，转速的选

择，含量测定方法的选择，溶出曲线的测定，取样的时间和限度的确定

（ 2）释放度（中国药典附录Ⅹ D）

系指口服药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等在规定溶剂中释放的速度和程度。检查释放度的制剂，不再检查崩解时限。

第一法用于缓释制剂或控释制剂

第二法用于肠溶制剂

第三法用于透皮贴剂

（2）含量均匀度（中国药典附录ⅩE）

系指小剂量的片剂、膜剂、或注射用无菌粉末单剂含量偏离标示量的程度。

重点检查主药含量低，不易混匀的制剂。

2．注射剂

常规检查项目：装量（装量差异），可见异物（附录Ⅸ H 可见异物检查法），无菌，不溶性微粒（静脉注射用注射液，注射用无菌粉末，注射用浓溶液），细菌内毒素或热原（静脉注射用注射液）。

特殊检查项目：溶剂油的检查，容器玻璃的检查。

3. 胶囊剂同片剂。

4.颗粒剂

常规检查项目：粒度，干燥失重（≤ 2.0%），溶化性，装量差异（单剂量包装），装量（多

剂量包装）。

四、含量测定

结合原料药的方法和剂型的特点来选择。

着重考虑方法的专属性和灵敏度。

医疗机构制剂许可证验收标准

《医疗机构制剂许可证》 验收标准 第一部分评定原则和方法 1、根据《中华人民共和国药品管理法》及其实施办法制订本标准。 2、本标准设评定条款共93条。其中设否决条款5条 (条款号前加“*”)；重点每款l7(条款号前加“*”)，每条满分为l0分；一般条款71条，每务满分为5分。 3、各条款评分系数以达到该条款要求的程度确定。各条款评分系数规定如下： ①达到要求的系数为l； ②基本达到要求的系数为0.6; ⑧达不到要求的系数为0。 4、验收评定时，按配制制剂类别确定具体检查项目。否决条款合格，且评分条款总得分率不低于60％为合格。 第二部分检查评定项目 一、人员与机构； l、医疗机构应有由主管院长、药学部(药剂科、药局)及制剂室、药检室等相关部门负责人组成的质量管理组织。 2、医疗机构的制剂室应直属药剂科领导，包括配制、检验两部分。 **3、配制和药检负责人应具备大专以上药学学历(或具有主管药师以上技术职称)，熟悉药品管理法规，具有制剂和质量管理能力并对制剂质量负责。 *4、医疗机构制剂室从事制剂技术工作的人员应具有药士或中专以上药学学历，其他人员应具有高中以上文化程度并经培训合格持证上岗。药学技术人员所占比例不得少于制剂人员总数的50％。 5、灭菌制剂、普通制剂与中药制剂应配有相应专业的药学技术人员。 6、药检室检验人员应由药师或大专以上药学学历的技术人员担任并要保持相对稳定。 7、从事灯检工作的人员裸眼视力应在0．9以上，无色盲。 8、制剂和药检负责人变更时应30天内报所在地药品监督管理部门备案。 9、应制订年度人员培训计划，对各类人员进行《药品管理法》、及技术培训，每年至少考核一次，并有考核记录备存。 二、厂房与设施： 10、制剂室周围环境必须保证制剂质量的要求，距制剂室30米以内不得有公厕、锅炉房、大平间、传染病房、动物房以及其他污染源，10米以内不得有露土地面，外部环境要保持清洁。 1l、制剂室内墙壁、顶棚、地面应平整，光洁，不得有脱落物和缝隙，应耐受清洗和消毒。 12、制剂室应具有与制剂要求相应的照明、室温调节、通风及“五防”(防尘、防污染、防蚊蝇、防鼠、防异物)设施。 13、制剂室的房屋和面积必须与所配制制剂品种要求相适应，按制剂工序合理布局，人、物流分开，一般区和洁净区分开，内服制剂与外用制剂分开，无菌制剂与其他制剂分

变更或增加制剂的原料药产地申报 要求

变更或增加制剂的原料药产地申报资料要求变更或增加制剂的原料药产地的补充申请，申报资料除《药品注册管理办法》要求申报的资料外，还应提供以下资料： 1、新旧产地原料药的质量标准 2、新旧产地原料药的质量对比研究资料，重点比较原料药关键理化性质（如晶型的等）和杂质是否发生变化、质量指标和检验方法是否相同。（备注：比较原料药的有关物质时要加上采用制剂的色谱条件进行比较。以证明使用不同的原料药，在制剂检测中，均可以有效检测出相关的有关物质）。 3、对变更原料药产地后药品制剂有关物质检查、含量测定等方法的适用性进行验证；对变更前后药品制剂质量对比研究，证明原料药产地并未引起制剂质量发生变化。（如片剂：变更前后制剂产品应有溶出曲线的比较（旧的1个批号同新的3个批号的对比）） 4、对新产地原料药生产的制剂进行检验。 5、对使用新产地原料药生产的3批制剂进行3~6个月加速试验及长期留样稳定性考察，并与原产地原料药生产的制剂的稳定性情况进行比较的资料。 举例：增加生产制剂的原料药产地 一、企业首次提交的资料有： 1、原辅料来源及质量标准（包括新旧两种原料药） 2、两种原料药生产的制剂（各三批）的稳定性考察（新的3个月，旧的6个月）。 3、6批制剂的检验报告。 二、上报受理后，省局老师要求补充的资料有： 1、变更前后制剂产品溶出曲线的比较（旧的1个批号同新的3个批号的对比） 2、变更前后两种原料药有关物质对比（列表对比结果） 3、变更前后两种原料药有关物质对比的补充（在提交第二点的有关物质对比后，老师认为对比研究不充分。因为两种制剂的有关物质不一致，要求再提供了有关物质检测方法，有关物质的分离度，空白辅料、溶剂等相关图谱资料。） 注：第2、3点中，检测原料药的有关物质采用制剂的色谱条件。以证明使用不同的原料药，在制剂检测中，均可以有效检测出相关的有关物质。 所以要求分析人员对研究的全面性及合理性要结合品种的实际情况加以分析。

原料药与药物制剂稳定性试验指导原则

附录ⅩⅠⅩ C原料药与药物制剂稳定性试验指导原则 稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。 稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用一批原料药或一批制剂进行。加速试验与长期试验要求用三批供试品进行。（2）原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10 000片，胶囊剂至少应为10 000粒。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。（3）供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。（4）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。（5）研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。（6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的三批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。 本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。 一、原料药 原料药要进行以下试验。 （一）影响因素试验 此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下试验。当试验结果发现降解产物有明显的变化，应考虑其潜在

关于原料药合成路线长短的考虑

关于原料药合成路线长短的考虑审评四部黄晓龙 近年来，随着对原料药生产厂实施GMP认证以及法规对生产工艺与申报工艺一致性的要求，各方面对原料药的生产与质量要求越来越严。而另一方面，国内各种小型化工厂或公司看准时机纷纷生产一些与原料药合成相关的中间体或原料药粗品，销售给原料药生产厂。因此，部分原料药生产厂为降低GMP管理与生产的成本，改用外购中间体甚至是原料药粗品作为起始原料，缩短合成路线的事情时有发生。具体有以下一些情况：1）将原批准工艺的前面步骤转到联营企业，由联营企业按原工艺制得粗品或最后一步中间体后，再由申报单位通过精制或一两步反应制得成品；2）购买其他公司按化工产品生产的中间体，再由申报单位按后续工艺完成原料药的制备；3）委托其他企业生产中间体，再由申报单位按后续工艺完成原料药的制备。 对此类情况，究竟应当如何考虑？下面仅从技术的角度谈几点个人看法，以供有关各方在决策时参考。首先，我们应当认识到：对药品质量的管理与控制不能仅停留在对终产品的质量检测上，而需要对药品的生产、流通等各环节进行全程的监管，才能有效地保证患者能用上质量可控的药品。这也是国内外对药品实行GMP、GSP等管理的主要原因。对于原料药的管理也同样如此，原料药生产厂只有切实按照GMP的要求组织对原料药的生产，才可能得到质量稳定可控的原料药，这也是原料药不同于一般化工产品的关键所在。其次，按照GMP的要求生产出来的药用中间体或粗品，其各方面（如生产环境、对有毒溶剂与试剂的使用、药检部门的有效监管等）的要求与一般的化工产品有着本质的区别，质量也更有保证，不会掺杂对身体有害的杂质。其三，原料药生产厂很难准确了解外购的中间体或粗品的生产过程，对其中可能含有的工艺杂质与残留溶剂难以把握，这样就导致在后续的工艺过程中很难采取针对性的措施加以纯化，并在原料药的质量研究与标准中进行分析与控制，从而给药品的安全性带来隐患。并且这些中间体或粗品的生产厂在今后的生产过程中，很可能会对生产工艺进行变更，如不及时告知原料药生产厂，则很难对此种变更可能对质量的影响进行及时有效的研究与控制，从而影响原料药的质量。其四，从合成工艺本身来说，每一步化学反应结束后，一般会根据反应的实际情况，对反应产物作针对性的分离纯化，然后再进行下一步反应。如果外购的中间体或粗品并不是严格按照药品GMP的要求进行生产与质量控制，要想在后续短短的几步工艺中对所有的杂质进行纯化是很困难的，更何况对杂质的概况一无所知时就更是如此。最后，原料药质量标准中的各杂质（包括有机、无机杂质与溶剂残留量等）检查项都是根据具体的生产工艺与质量研究结果确定的，如果外购中间体或粗品的生产工艺发生了改变，而原料药厂又不能及时准确地获知有关信息的话，现行的质量标准就很可能检测不出新引入的工艺杂质。 正是基于以上一些考虑，国外药政管理当局在审评原料药的制备工艺资料时，均对其合成路线的长短有所要求。例如，FDA要求合成原料药的反应步数至少应为三步。欧盟要求至少有一步化学反应（不包括成盐或精制）是在申报的企业生产，并且要在起始原料中确定一个关键原料，该原料也应在符合GMP条件的车间进行生产。一般而言，合成原料药的制备工艺应该从该药品的主结构开始形成之前的原料开始申报。 因此，建议我国的原料药申报企业在确定申报合成路线的长短时应首先考虑对产品质量的影响。尽量使用工艺成熟、质量有保证的起始原料。并在本企业进行三步以上的化学反应，以保证有足够的工艺步骤针对性地对杂质进行分离、纯化。对外购的起始原料和中间体，应在详细了解其制备工艺的基础上，进行全面的质量研究，对工艺涉及的有关物质及残留溶剂做必要的控制，结合后续工艺要求制定可行的外购起始原料和中间体的质量要求。另外，为保证外购起始原料和中间体的生产工艺与质量的稳定，应与外购起始原料和中间体的生产厂建立可靠的信息共享机制，一旦工艺有改变，则原料药的申报单位应重新对外购的起始原料和中间体进行质量研究，评估这种工艺改变对其质量的影响，并对终产品进行严格的质量研究，保证其质量不低于原工艺产品。

原料药质量标准制定指导原则

药品质量研究与质量标准的制定，是新药研究的主要内容之一，研究开发新药，必须对产品质量进行详细研究，并制订合理的质量标准，以保证药品安全有效。 一、原料药质量研究 原料药在确证化学结构或组份的基础上，应对该药品进行质量研究，并参照现行版《国家药品标准工作手册》制订质量标准，一些中国药典附录已有详细规定的常规测定方法，对方法本身可不作验证，但用于申报原料药测定的特殊注意事项应明确标明。 1．性状应分别记述药品的外观、嗅、味和一般稳定情况、溶解度以及有关物理常数。 1.1外观、色泽、形状、嗅、味。在贮存期内发生的变化应予以研究记述，如遇光变色、易吸湿、风化等。 1.2溶解度溶解度是药品的一种物理性质，在一定程度上反映药品的纯度。表示溶解度的术语应按照药典规定分极易溶解、易溶解、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶。 试验法可参照中国药典2000年版二部附录。一般用与该药品溶解特性密切相关、配制制剂、制备溶液或精制操作所需用的常用溶剂作试验，不必罗列过多。 1.3熔点已知结构的化学原料药，熔点是重要的物理常数之一，利用熔点或熔矩数据，可以鉴别和检查该药品的纯杂程度。测定原料药的熔点常用中国药典附录第一法。适于测定熔点的药品应是在熔点以下遇热时晶型不转化，其初熔与全熔易于判断的品种。应详细记录初熔与全熔时的温度，并应在规定范围内。化学药品的熔点范围一般为3℃-4℃，熔矩一般不超过2℃，不宜过宽。对熔融时同时分解的药品，要记录熔融时的现象，如变色，产生气泡等。通常当供试品开始局部液化，毛细管中出现液滴或开始产生气泡时的温度作为初熔温度，至供试品固相消失全部液化时作为全熔温度。有时固相消失不明显，则以供试品分解并开始膨胀时的温度作为全熔温度。对某些药品无法分辨初熔与全熔现象时，可以记录其发生突变（如气泡很快上升，颜色明显变深）时的温度，作为熔融分解温度。对熔点难以判断或熔融时同时分解的品种以及一、二类新药的熔点应用DSC热分析法予以说明。如熔点在200℃以上并同时分解的品种，一般不将熔点订入质量标准中。 1.4旋光度或比旋度此项是反映化合物固有特性及其纯度的指标。对这类化合物，在性状项下的物理常数中应作比旋度规定。测定时应注意温度、浓度和溶剂对比旋度的影响，并详细记录测定时的温度、浓度和采用的溶液剂，操作中如有特殊要求应注明，如测定温度和测定波长与药典规定（20℃589nm）不同，则应注明。旋光度还可用于某些制剂的含量测定。 1.5吸收系数化合物对光的选择性吸收波长及其在最大吸收波长处的吸收系数，是该化合物物理常数之一。我国创制的药品或只有文献记载，国内外药典未收载的药品（一、二类新药）的吸收系数（E1％1cm），应至少用五台不同型号的仪器测定，并统计处理结果。测定方法应按药典委员会规定方法进行。用于测定吸收系数的样品应经精制，并提供纯度数据。吸收系数一般列入原料药的性状项下，还可用于制剂的含量均匀度、溶出度和含量测定。在

原料药质量标准研究要求

原料药质量研究的一般内容 原料药的质量研究应在确证化学结构或组份的基础上进行。原料药的一般研究项目包括性状、鉴别、检查和含量测定等几个方面。 1、性状 1.1 外观、色泽、臭、味、结晶性等 外观、色泽、臭、味，结晶性等为药物的一般性状，应予以考察，并应注意在贮存期内是否发生变化，如有变化，应如实描述，如遇光变色、易吸湿、风化、挥发等情况。 1.2 溶解度 通常考察药物在水及常用溶剂（与该药物溶解特性密切相关的、配制制剂、制备溶液或精制操作所需用的溶剂等）中的溶解度。 1.3 熔点或熔距 熔点或熔距是已知结构的化学原料药的重要物理常数之一，熔点或熔距数据是鉴别和检查该原料药的纯度指标之一。常温下呈固体状态的原料药应考察其熔点或受热后的熔融、分解、软化等情况。结晶性原料药一般应有明确的熔点，对熔点难以判断或熔融同时分解的品种应同时采用热分析方法进行比较研究。 1.4 旋光度或比旋度 旋光度或比旋度是反映具光学活性化合物固有特性及其纯度的指标。对这类药物，应考察其旋光性质（采用不同的溶剂），并测定旋光度或比旋度。 1.5 吸收系数 化合物对光的选择性吸收及其在最大吸收波长处的吸收系数，是该化合物的物理常数之一，也是原料药质量研究的一个重要项目。药物的吸收系数应至少用五台不同型号的仪器，按照规范的方法测定，并对结果进行统计处理。 1.6 其他 相对密度：相对密度可反映物质的纯度。纯物质的相对密度在特定条件下为不变的常数。若纯度不够，则其相对密度的测定值会随着…… 2、鉴别 原料药的鉴别试验要采用专属性强，灵敏度高、重复性好，操作简便的方法，常

用的方法有化学反应法、色谱法和光谱法。 2.1 化学反应法 2.2 色谱法 2.3 光谱法 3、检查 检查项目通常应考虑安全性、有效性和纯度三个方面的内容。药品按既定的工艺生产和正常贮藏过程中可能产生需要控制的杂质，包括工艺杂质、降解产物、异构体和残留溶剂等，因此要进行质量研究，并结合实际制订出能真实反映药品质量的杂质控制项目，以保证药品的安全有效。 3.1 一般杂质 3.2 有关物质 3.3 有机溶剂残留 3.4 晶型 3.5 粒度 3.6 溶液的澄清度与颜色、溶液的酸碱度 3.7 干燥失重和水分 3.8 异构体 3.9 其他 4、含量（效价）测定 凡用理化方法测定药品含量的称为“含量测定”，凡以生物学方法或酶化学方法测定药品效价的称为“效价测定”。 化学原料药的含量（效价）测定是评价药品质量的主要指标之一，应选择适当的方法对原料药的含量（效价）进行研究。

制剂质量研究及质量标准制定指导原则(讨论稿) 收藏

制剂质量研究及质量标准制定指导原则(讨论稿) 一、药物制剂质量研究 由于制剂剂型很多，在研究新药制剂时，应遵循药典相应制剂通则规定及制剂的特性要求。本原则主要对口服固体制剂通则及注射剂进行讨论。 1．性状制剂的性状项下，应依次描述样品的外形和颜色，如片剂是什么颜色的压制片，或包衣片（包薄膜衣或糖衣），除去包衣后，片芯的颜色，片子的形状，如异形片（长条形，椭圆形，三角形等）也应描述，片面有无印字或刻痕或有商标记号等也应如实记述。胶囊剂内容物的颜色、形状，是否有粘连，结块等均应记述。注射液一般应为澄明液体（水溶液），但也有混悬液或粘稠性溶液，都要特别描述清楚，对注射液的颜色应根据颜色色号相应描述，以黄色标准比色液为基础，浅于1号或稀释一倍的1号的为“无色”，浅于2号的为“几乎无色”，浅于4号的为“微黄色”，浅于6号的为淡黄色，浅于8号的为“黄色”。贮藏过程如性状有变化，应予以说明。 2．鉴别制剂的鉴别试验，其方法要求同原料药，所以除尽可能采和与原料药相同的方法外，还应注意： ①由于多数制剂中均加有辅料，不宜用原料药性状项下的物理常数作为鉴别，也不宜直接用红外吸收光谱作为鉴别，必要时应增订能与同类药或化学结构近似药物相区别的鉴别试验。 ②有些制剂的主药含量甚微，必须采用灵敏度较高，专属性较强，操作较简便的方法，如薄层色谱法等。 ③由于制剂中辅料的干扰，应分离除去。常用的方法是用溶剂将主药提取出来后，除去溶剂，残留物照原料项下鉴别。 ④由于制剂的含量测定采用紫外分光光度法，可用含量测定的最大可吸收波长或特定波长下吸收度或吸收度比值作鉴别。采用气相色谱法或高效液相色谱法测定含量时，也可以其保留时间作为鉴别。

《药典》原料药与药物制剂稳定性试验指导原则

附录ⅩⅠⅩC 原料药与药物制剂稳定性试验指导原则 稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。 稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用一批原料药或一批制剂进行。加速试验与长期试验要求用三批供试品进行。（2）原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应为10 000 片，胶囊剂至少应为10 000 粒。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。（3）供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。（4）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。（5）研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。（6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的三批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。 本指导原则分两部分，第一部分为原料药，第二部分为药物制剂。 一、原料药 原料药要进行以下试验。 （一）影响因素试验 此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm厚薄层，进行以下试验。当试验结果发现降解产物有明显的变化，应考虑其潜在的危害性，必要时应对降解产物进行定性或定量分析。 (1)高温试验供试品开口置适宜的洁净容器中，60℃温度下放置10 天，于第5 天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。若供试品含量低于规定限度则在40℃条件下同法进行试验。若60℃无明显变化，不再进行40℃试验。 (2)高湿度试验供试品开口置恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度90%±5% 条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重5% 以上，则在相对湿度75%±5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下，其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相对湿度的要求，可以选择NaCl饱和溶液（相对湿度75%±1%，15.5～60℃），KNO3饱和溶液（相对湿度92.5%，25℃）。 (3)强光照射试验供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内，于照度为4500 lx±500 lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。 关于光照装置，建议采用定型设备“可调光照箱”，也可用光橱，在箱中安装日光灯数支使达到规定照度。箱中供试品台高度可以调节，箱上方安装抽风机以排除可能产生的热量，箱上配有照度计，可随时监测箱内照度，光照箱应不受自然光的干扰，并保持照度恒定，同

原料药和制剂质量标准

原料药质量研究的主要容 一、性状 （一）外观聚集状态、色泽、臭、味、结晶性 是对药物感官的一般性描述，一般无法定方法检查，但仍应准确描述。 （二）溶解性 1. 溶剂的选择 应根据药物的结构和性质，考查药物在水与常用溶剂中的溶解度。应选择与药物溶解特性密切相关的溶剂，配制制剂、制备溶液和精制操作有关的溶剂，避免使用昂贵的、毒性大的、不常使用的溶剂。 2. 表述方式用“极易溶解”、“易溶”、“溶解”等术语来表示(见《中国药典》凡例)。 3. 试验方法按《中国药典》凡例的规定操作。25±2℃，每隔5分钟强力振摇30秒钟，观察30分钟的溶解情况。 （三）理化常数 理化常数包括：熔点, 馏程, 凝点, 比旋度, 折光率, 黏度, 相对密度, 酸值、碘值、羟值、皂化值，吸收系数等。 测定物理常数可以鉴别药物，也可以反映药物的纯杂程度。 注意事项： 应按药典附录规定的方法进行测定。测定前应按规定对仪器进行校正。 测定理化常数时应用精制品进行测定；质量标准中规定的理化常数围，用试制的药物来测定。 固体药物：熔点、吸收系数。 液体药物：馏程、相对密度、黏度、折光率。 油脂类还需测定：酸值、碘值、羟值、皂化值。 有手性中心的药物：比旋度。 1、熔点 照《中国药典》”熔点测定法”测定。 （1）中国药典使用毛细管法测定熔点，以供试品局部液化的温度作为初熔的温度，以全部液化的温度作为全熔的温度。 （2）所用的传温液、毛细管、升温速度等对测定结果有影响，应按药典要求进行测定。

（3）应使用分浸型的温度计，温度计应用熔点标准品进行校正。 (4) 应用D S C 予以佐证。 2、吸收系数 （1）测定方法 配制高、低两种不同浓度的溶液（吸光度在0.3~0.4和0.6~0.8之间）各2份，或配制吸收度在0.1~0.8的系列浓度的溶液，在5台不同型号的紫外分光光度计上测定，按下式计算吸收系数。 要求： 应使用对照品进行测定。 测定前应对容量仪器进行校正。 测定前应对紫外分光光度计进行校正。 应按干燥品计算。 以平均值作为吸收系数，RSD 应小于1.5%。 3、晶型 （1） 方法 X 射线粉末衍射法（中国药典 附录 Ⅸ F ）。 X 射线衍射法：用一束准直的单色X 射线照射单晶或粉末晶体时，便发生衍射现象，发 生衍射的条件符合布拉格方程： X 射线衍射图谱的横坐标一般为2θ，纵坐标为衍射强度。X 射线粉末衍射法可以用来鉴别药物，测定含量，也可以用来对晶型进行考察。 要求： 固体药物除水溶性好的外，均应作。 若不同晶型药物的生物利用度不同，应将晶型的检查列入质量标准。 二、鉴别 鉴别试验：是使用化学的、物理化学的或生物学的方法，来辨别药物的真伪。是对取自有标签容器中样品的确认。 要求：专属性强、重现性好、灵敏、简便。 通常采用 2 种以上不同类型的方法进行研究，从不同角度验证目标化合物。 常用的方法有： 1、制备衍生物测定熔点 θ λ sin n d hkl 2=

2015版药典化学药物原料药和制剂稳定性研究技术指导原则修订

2015版药典化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（修订） 一、概述 原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期/复检期的确定提供支持性信息。 稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application）。其他如创新药（NCE，New Chemical Entity）的临床申请（IND，Investigational New Drug Application）、上市后变更申请（Variation Application）等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。 本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。 二、稳定性研究的基本思路

（一）稳定性研究的内容及试验设计 稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。稳定性试验通常包括影响因素试验、加速试验和长期试验等。影响因素试验主要是考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此为进一步验证所用分析方法的专属性、确定加速试验的放置条件及选择合适的包装材料提供参考。加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。长期试验则是考察原料药或制剂在拟定贮藏条件下的稳定性，为确认包装、贮藏条件及有效期/复检期提供数据支持。 对临用现配的制剂，或是多剂量包装开启后有一定的使用期限的制剂，还应根据其具体的临床使用情况，进行配伍稳定性试验或开启后使用的稳定性试验。 稳定性试验设计应围绕相应的试验目的进行。例如，影响因素试验的光照试验是要考察原料药或制剂对光的敏感性，通常应采用去除包装的样品进行试验；如试验结果显示其过度降解，首先要排除是否因光源照射时引起的周围环境温度升高造成的降解，故可增加避光的平行样品作对照，以消除光线照射之外其他

化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则

化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则

化学药物（原料药和制剂）稳定性研究 技术指导原则 一、概述 原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和复验期/有效期的确定提供支持性信息。 稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application），其他如创新药（NCE，New Chemical Entity）的临床申请（IND，Investigational New Drug Application）、上市后变更（Variation Application）申请等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。 本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。 二、稳定性研究的基本思路 （一）稳定性研究的内容及试验设计 稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。稳定性试验通常包括强制条件试验、加速试验和长期试验等。强制条件试验主要是考察原料药或制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此进一步验证所用分析方法的可行性、确定加速试验的放置条件及为选择合适的包装材料提供参考。加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮

医疗机构制剂质量标准存在问题及建议

摘要：为提高医疗机构制剂质量标准提供参考和帮助。分析我省医疗机构制剂质量标准的制定及执行中存在的问题。对提高医疗机构制剂的质量标准提出意见和建议。 关键词：医疗机构制剂；质量标准；问题；建议 《医疗机构制剂注册管理办法》（试行）颁布后[1]，我省制剂品种经过2005 年的全面清理整顿，410个品种换发了新的批准文号，全省83%的原有制剂不再配制；2008年再注册后的品种数为204个。2012年迎来了新一轮的再注册，目前该项工作已顺利完成。我们对2011年10月以来申请医疗机构再注册和申报的制剂新品种的质量标准进行了收纳汇总，从中总结出我省医疗机构制剂标准制定与执行中存在的问题，从而提出进一步促进安徽省制剂标准提高的意见和建议。 1资料与方法 1.1一般资料2011年10月至年底收到12家医疗机构制剂再注册品种132个，2家医疗机构制剂新品种9个；2012年收到2011年发补资料11家145个品种，新报制剂发补资料4家14个品种，再注册补充申请2家3个品种，新再注册的3家4个品种以及新报制剂8家24个品种；2013年收到补充资料的7家10个品种，再注册的4家13个品种及新报的2家9个品种；2014年截至目前再注册的4家16个和新报的2家6个品种。 1.2执行标准1995年颁布的《中国医院制剂规范》西药制剂第二版[2]、《安徽省医院制剂规范》1999年版[3]和医疗机构自拟定标准。 2执行情况 本次注册制剂品种的标准执行的具体情况进行了见表1。 由表1可见，执行《中国医院制剂规范》的均为化学制剂，占品种数的18%。执行《安徽省医院制剂规范》1985年版的1个化学制剂，1999年版的只有7个中药制剂（补骨脂酊、制痂酊两个品种），其他均为化学制剂，占品种数的28%。执行自拟标准的只有两个化学制剂，其他均为中药制剂，占品种数的53%。尿素乳膏（15%）有上市同品种，但不同规格，故本次修订时要求按照2010年版中国药典二部收载的尿素乳膏标准执行 3存在问题及分析 3.1国家对医疗机构制剂质量标准规范不严一些品种同时收载于《中国医院制剂规范》西药制剂第二版和《安徽省医院制剂规范》1999年版，医疗机构标准执行混淆，比如注册证上批准的是《中国医院制剂规范》，实际执行的却是《安徽省医院制剂规范》。《药品管理法》的颁布使医疗机构配制制剂有了法律依据[4]。但是近10年来几乎没有开展新的制剂规范的修订工作，因此现在所执行的标准颁布的时间跨度大，部分品种在多个制剂规范标准中均有收载，各标准对制剂的质量控制项目内容不统一，给制剂配制及检验监督带来困难。制剂自拟质量标准更是由于各医疗机构制剂技术水平、科研仪器设备等原因，在标准的格式及内容上与国家规范存在一定差距，控制指标参差不齐，不能达到质量可控的要求。 3.2未按批件要求提高质量标准大部分医疗机构在提交的再注册申报资料中，对原注册批件中要求继续完成的工作未进行实质性的研究：有的复方化学制剂只做部分药味的化学鉴别，中药制剂常见1～2项化学鉴别或薄层色谱鉴别，鉴别项目过少，且鉴别药味不能针对主要成分，如君药、臣药。有些中药进行显微鉴别的时候没能指明具有显微特征的药材名称；有的对研究工作仅简单文章说明，无

高端原料药和制剂才是未来发展的趋势

高端原料药和制剂才是未来发展的趋势 我国是世界上第一大原料药生产和出口国,原料药在中国医药外贸中占有近40%的比重,占出口总额的比重更接近50%,中国医药外贸曾因原料药快速发展而持续辉煌_维持了多年的高增长。但如今,原料药风光不再,特别是大宗原料药的出口,产能过剩市场低迷,出口进入最艰难的时期。 2013年1~7月,我国原料药进出口额为184.63亿美元,同比增长3.74%。其中,出口额140.96亿美元,出口数量保持8.91%的增速,但由于出口价格同比下降了4.59%,使得出口额同比仅增长3.91%,而维生素类、抗生素和抗感染类、呼吸系统用药等原料药则分别下降10.43%、1.6%和29.21%。由此可见,当前我国大宗原料药的出口增长更多的是以“以价换量”的形式表现,而以量制胜是目前中国在全球原料药市场站稳脚 跟的基石。 特色原料药需求刚性 中国的原料药产业多年来受到高耗能、重污染和低附加值的顽疾拖累,实际上,我们所看到的国际市场主导地位这些表面光鲜的数据,是以产能扩大、劳动力成本低廉和资源消耗等来实现的。 近年来,在人工等生产成本和药品终端价格这一升一降的大背景下,环保标准升级提速无疑对企业的生产经营造成影响。人民币升值也使得我国原料药出口的价格优势逐渐丧失,附加值较低的大宗原料药及中间体的出口压力增大。 而国际监管趋严将让本已步履维艰的出口企业雪上加霜,如欧盟颁布的62号指令要求,从2013年7月2日起,所有出口欧洲的API(人用活性物质)必须出具出口国监管部门的书面声明,新指令的实施已对我国 药品出口欧洲市场产生严重影响。此外,美国在2012年10月通过的<仿制药申请者付费法案>(GDUFA)中规定增加美国境外企业GMP检查的频次和收费,这就意味着出口美国的原料药企业将增加一笔额外费用,加剧了企业的负担。 面对原料药出口下滑,国际形势严峻等诸多挑战,我国原料药产业转型升级显得尤为迫切。2011~2016 年间,全球将有销售额超过2500亿美元的药物面临专利到期。品牌药专利保护的大量集中到期,推动了仿制药市场的快速发展,而仿制药市场的强劲增长带动了对特色原料药的需求。虽然我国特色原料药市场占有率还不能和大宗原料药相比,但增速已远超后者。今年上半年,我国特色原料药出口10.67亿美元,同比增长11.23%,部分产品如阿托伐他汀等甚至翻番。我国药企如能成功进行产品的转型升级,不断实现价值链的攀升,成长的潜力将无可限量。 国际形势促药企转型 在推进产品定位和产业转型升级方面,我国特色原料药企业海正药业或许可以为正在或即将转型的药 企提供一些经验和启迪。 早在2003年,海正药业年销售收入就已超过15亿元,净利润1.72亿元,同比增长153%,“明星药”正是他汀类特色原料药。当时,海正药业把握住了默沙东的降血脂药辛伐他汀在欧盟市场专利到期的机遇,拿到了欧盟药政COS对其辛伐他汀的认证,迅速占领市场,订单激增。仅这一种产品的销售就贡献了近6亿元的收入。而在之后的数年,海正药业通过美国FDA或欧盟COS认证的药品如普伐他汀、阿糖胞苷等也陆续展示出盈利能力。2012年,海正实现收入超58亿元,同比增长12.4%。原料药(主要是特色原料药)依然是公司

ICH Q1B 新原料药和新制剂药物 的光稳定性测试中文版

Q1B 新原料药和新制剂药物的光稳定性测试 1．概述 ICH三方协调指导原则中包含了新原料和新制剂药物的稳定性测试，其中光稳定性测试应该是强力破坏试验的一个组成部分。该文件是总指导原则的一个补充文件，对光稳定性试验的建议 A．前言 新原料药和新制剂药物的光稳定性应当被评估和考察，以证明适当的光照不会使药品产生不可接受的改变。正常情况下，按照总指导原则文件中批次选择的原则，选择一批物料，进行光稳定性测试。在某些情况下，当产品发生了改变或变化（比如，组成或者包装）时，应该重复进行此研究。此研究是否要重复进行，取决于初期文件中所测定的光稳定性和发生改变的类型 该文件主要描述了新化合物及相关制剂药物注册申报时，所需要报送的光稳定性测试的试验资料。该指南不包括给药后的光稳定性，也不包括在总指导原则文件中没有包含的使用。如果提供了确实可信的证据，可以选择使用其他的方式代替 稳定性测试的系统的方法要进行的研究内容如下： I. 原料药光稳定性测试 II. 未进行内部包装的药物光稳定性测试 III. 进行了内部包装，但是未进行外部包装的药物光稳定性测试IV. 包装已经完毕，上市药物的光稳定性测试 药物测试的程度应该根据在药物光稳定性测试的曲线示意图中表述的，可根据到哪一步发生了可以接受的变化来决定试验到哪一步即可停止，“可接受的变化”是指经申报者论证合理的限度内的变化。光敏性药物和制剂是否要在标签上标记要求，由国家地区相关管理部门来定。 B．光源 以下描述的光源可以用于光稳定性测试。申报者应该对温度进行适当

的控制，以降低温度对该检测的影响或者是在相同的环境下进行暗度控制（避光对照）。对于选择1还是2，药剂生产者或者申报者都需要以光源的光谱分布规格为准 选择1：采用任何输出相似于D65／ID65发射标淮的光源，如具有可见紫外输出的人造日光荧光灯、氙灯或金属卤化物灯。D65 是国际上认可的室外日光标准，在1993年的ISO10977中对此进行了规定，ID65是相当于室内间接日光光照的标准。光源发射光低于320nm，应当配备适当的装置去滤除此光。 选择2 相同的样品可以暴露于冷白荧光灯和近紫外荧光灯。 1. 冷白荧光灯应具有与ISO10977中规定的输出功率 2. 近紫外荧光灯可以发射的光线在320~400nm，在350~370nm有一 个最大的能量发射；紫外线的重要组成部分应当是在 320~360nm，和360~400nm的范围内 C．规程 为了进行证实试验，样品应该暴露在不少于1．2×106Lux·hr，近紫外能量不低于200w·hr，从而对药物和制剂的稳定性进行直接的比较。 样品将会并排暴露于一个经过验证的感光系统下，来保证得到了规定的光线照射，或者是在适当的时间段内，使用校正的放射计或勒克斯测量仪对条件进行了监测。附件中对光化强度测定方法进行了举例说明 如果受保护的样品（比如，包在铝铂中）被用做进行暗度控制（避光对照）来评估温度对药物发生变化的影响，应使其与真实样品并排放置 注解：Lux：流明，亮度单位，在英国叫做尺光度，在欧洲叫做lux，具体来说1流明相当于一只蜡烛从1米外投射在一平方米的表面上的光的数量。

医疗机构制剂许可证验收标准(精)

附件6 《医疗机构制剂许可证》验收标准 国家药品监督管理局

第一部分评定原则和方法 1、根据《中华人民共和国药品管理法》及其实施办法制订本标准。 2、本标准设评定条款共93条。其中设否决条款5条（条款号前加“**”）；重点条款17条（条款号前加“*”），每条满分为10分；一般条款71条，每条满分为5分。 3、各条款评分系数以达到该条款所要求的程度确定。各条款评分系数规定如下： ① 达到要求的系数为1； ② 基本达到要求的系数为0.6； ③ 达不到要求的系数为0。 4、验收评定时，按配制制剂类别确定具体检查项目。否决条款合格，且评分条款总得分率不低于60%为合格。 第二部分检查评定项目 一、人员与机构： 1、医疗机构应有由主管院长、药学部（药剂科、药局）及制剂室、药检室等相关部门负责人组成的质量管理组织。 2、医疗机构的制剂室应直属药剂科领导，包括配制、检验两部分。 ** 3、配制和药检负责人应具备大专以上药学学历（或具有主管药师以上技术职称），熟悉药品管理法规，具有制剂和质量管理能力并对制剂质量负责。 * 4、医疗机构制剂室从事制剂技术工作的人员应具有药士或中专以上药学学历，其他人员应具有高中以上文化程度并经培训合格持证上岗。药学技术人员所占比例不得少于制剂人员总数的50%。 5、灭菌制剂、普通制剂与中药制剂应配有相应专业的药学技术人员。 6、药检室检验人员应由药师或大专以上药学学历的技术人员担任并要保持相对稳定。

7、从事灯检工作的人员裸眼视力应在0.9以上，无色盲。 8、制剂和药检负责人变更时应30天内报所在地药品监督管理部门备案。 9、应制订年度人员培训计划，对各类人员进行《药品管理法》、及技术培训，每年至少考核一次，并有考核记录备存。 二、厂房与设施： 10、制剂室周围环境必须保证制剂质量的要求，距制剂室30米以内不得有公厕、锅炉房、太平间、传染病房、动物房以及其他污染源，10米以内不得有露土地面，外部环境要保持清洁。 11、制剂室内墙壁、顶棚、地面应平整、光洁，不得有脱落物和缝隙，应耐受清洗和消毒。 12、制剂室应具有与制剂要求相应的照明、室温调节、通风及“五防”（防尘、防污染、防蚊蝇、防鼠、防异物）设施。 13、制剂室的房屋和面积必须与所配制制剂品种要求相适应，按制剂工序合理布局，人、物流分开，一般区和洁净区分开，内服制剂与外用制剂分开，无菌制剂与其他制剂分开，办公室、休息室与配制室分开。 14、各种制剂应根据不同的需要设置不同的操作间，每个剂型按工序划分操作岗位，进入洁净区应设有一次更衣、二次更衣和洗手、消毒等设施。 15、根据制剂工艺要求，洁净室内应划分空气洁净度等级别，其微生物数和尘粒数应符合规定，并定期检测和记录。（见附表1、2） ** 16、配制大容量注射剂的关键岗位应符合洁净级别要求，灌封岗位的洁净级别应为100级，稀配、滤过和直接接触药品的包装材料的最终处理岗位为10000级，浓配、称量、配料等岗位应为10万级。 17、配制前，制剂室主要的操作工作台必须用物理的或化学的方法进行清洁、消毒或灭菌。不得使用普通的窗式空调器、电风扇送排风。 18、各制剂配制岗位应有防潮、排尘的措施，地面应无积水。 * 19、中药材的前处理、提取、浓缩等必须与其后续工序严格分开，筛选、切片、粉碎等操作应有有效的除尘、排风设施。

(整理)化学药品原料药质量研究和质量标准制定指导原则.

化学药品原料药质量研究和质量标准制定指导原则（试行）。 化学药品制剂质量研究和质量标准制定指导原则（试行）。 化学药品和治疗用生物制品研究指导原则》（试行 【H 】G P H 3 - 1 指导原则编号： 化学药物杂质研究技术指导原则 （第二稿） 二ΟΟ 四年三月十八日 目录 一、概述 (2) 二、杂质的分类 (2) 三、分析方法 (3) （一）、分析方法的选择 (4) １、有机杂质的分析方法 (4) ２、无机杂质的分析方法 (4) （二）、分析方法的验证 (5) （三）、有机杂质的定量方式 (7) 四、杂质检测数据的积累 (8) 五、杂质限度的制订 (10) （一）、有机杂质的限度确定 (11) 1、创新药物 (11) 2、仿制已有国家标准的药品 (12) 3、其它新药 (13) （二）、无机杂质的限度确定 (13) 六、临床研究申请与上市生产申请阶段的杂质研究[6][7] (14) 七、结语 (15) 八、名词解释 (15) 九、附件 (15) 十、参考文献 (17) 十一、起草说明 (17) 十二、著者 (19) 1

一、概述 任何影响药物纯度的物质统称为杂质。 杂质的研究是药品研发的一项重要内容。它包括选择合适的分析方法，准确 地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。这一研究贯穿于药品研发的整个过程。由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，还与药品中的杂质有关。例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要原因。所以规范地进行杂质的研究，并将杂质控制在一个安全、合理的范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。 本指导原则是在参考国外相关指导原则的基础上，结合我国新药研发的实际 情况制定的。目的是为我国的药品研究提供有益的指导，从而提高药品的质量，保证人民的用药安全。由于新药研究是探索性很强的工作，每种药品的具体研究情况差异很大，本指导原则不能涵盖杂质研究的所有情况，故仅提供了一个基本的研究思路和方法。特殊情况下，研究单位可在科学、合理的基础上，对杂质进行研究，只要能用科学的数据证明药品中的杂质被控制在安全、合理的范围内，就达到了杂质研究的目的。本指导原则涵盖的范围包括新的及仿制已有国家标准的化学原料药及制剂。发酵生产的抗菌素类药物一般不包括在本原则的范围内，但如有可能，也建议参考本原则的有关要求。由于我国对临床研究也实行行政审批的管理，所以，本指导原则不仅适用于上述药品的上市生产申请，也适用于临床研究的申请。 二、杂质的分类 药品中的杂质按化学类别和性质一般分为三类：有机杂质、无机杂质及残留 2 溶剂。按照其来源杂质可以分为工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等）、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质等。按结构关系，杂质又可分为：其它甾体、其它生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物等。按照其毒性，杂质又可分为毒性杂质和普通杂质等。本指导原则按照杂质的类别和性质展开讨论。 有机杂质包括工艺中引入的杂质和降解产物，可能是已知的或未知的、挥发 性的或不挥发性的，这类杂质的化学结构与活性成分的分子式类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物质。 无机杂质是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，这些杂质通常 是已知的，主要包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、其它残留的金属、无机盐、助滤剂、活性炭等。 残留溶剂是指在原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂，其研究可参考有 机溶剂残留量研究的技术指导原则。 对映异构体杂质属于杂质范畴，有关此类杂质的研究将在手性化合物研究指 导原则中另行规定，本指导原则不作重复讨论。 生产过程中引入的外来污染物、原料药的不同晶型不属于本文讨论范畴。 三、分析方法 分析方法的选择直接关系到杂质测定结果的准确性，因此，在进行杂质研究 时首要问题是选择合适的杂质分析方法。 3 （一）、分析方法的选择