钌_金属有机化合物的合成及抗肿瘤活性研究进展
第21卷第2期2010年6月
中国计量学院学报
Journal of China University of Metrology
Vol.21No.2J un.2010
【文章编号】 100421540(2010)022*******
【收稿日期】 2010203217【作者简介】 卢秀莲(1970
),女,福建龙岩人,教授.主要研究方向生物金属有机化合物的合成与性质鉴定,不对称催化.
钌(Ⅱ)金属有机化合物的合成及
抗肿瘤活性研究进展
卢秀莲,燕 娟,张 琳
(中国计量学院生命科学学院,浙江杭州310018)
【摘 要】 综述了钌(Ⅱ)金属有机化合物的合成和它们在抗肿瘤方面的研究进展,并重点阐述具有“半三明
治”结构的环戊二烯基和芳香基钌金属有机化合物的合成、结构和抗癌活性.【关键词】 钌金属有机化合物;合成;结构;抗肿瘤活性
【中图分类号】 O614.8;O625.11;Q51;R979.1 【文献标识码】 A
The advances of anticancer activities of organoruthenium (Ⅱ)complexes
L U Xiu 2lian ,YAN J uan ,ZHAN G Lin
(College of Life Sciences ,China Jiliang University ,Hangzhou 310018,China )
Abstract :This paper outlines organoruthenium (Ⅱ)complexes as potential anticancer drugs ,which mainly contain cyclopentadienyl ruthenium (Ⅱ)complexes (Cp/Cp 3(Ⅱ))and arene ruthenium (Ⅱ)complexes ((arene )Ru (Ⅱ)).In this review ,we present the syntheses ,structures and anticancer activities of these organoruthenium complexes.
K ey w ords :organoruthenium complexes ;syntheses ;structures ;anticancer activities
癌症一直以来是一种严重威胁人类健康和生
命的常见病和多发症.目前医疗方法主要通过放疗、化疗、手术、基因治疗和免疫治疗等方式来进行治疗,其中化疗作用是肿瘤治疗三大支柱之一并且随着逐步深入的肿瘤分子生物学研究变得越来越重要.1969年美国人Rosenberg 发现顺式二氯二氨合铂[1,2](简称顺铂,图1),是临床治疗睾丸癌、膀胱癌、头颈肿瘤和卵巢癌等最重要的药物之一.顺铂能诱导DNA 发生交联,破坏DNA 的结构,抑制其复制和蛋白合成,从而诱导癌细胞的
凋亡.但以顺铂为代表的铂类抗肿瘤药物仍然具
有以下一些缺点:
1)具有多种毒副作用(骨髓毒性、催吐性、耳毒性、外周神经毒性、肾毒性等);
2)该类药物具有相近的抗肿瘤谱,抗瘤谱狭窄,对某些癌细胞如乳腺癌、结肠癌等活性较低;
3)易对部分肿瘤细胞株产生耐药性;4)水溶性较差,在体内不易代谢;5)需要注射给药等.
铂类药物的这些缺点促使科研工作者把目光
转向开发非铂类金属抗癌药物,钌化合物由于其
低毒性和良好的靶向性引起了研究者们极大的兴趣[3].具有独特理化性质的钌化合物的电化学性质[425]、光化学特性[6,7]、核酸探针方面[8211]等的研究近年来也已经慢慢开展.1997年欧盟成立了钌抗癌药物的研究和发展工作组从事钌化合物合成及其抗肿瘤活性的相关研究以来,关于钌化合物的抗肿瘤活性的研究很多,并成为研究热点与目前大量研究与无机钌配合物作为潜在抗肿瘤药物不同的是,金属钌有机化合物与DNA 的作用及其抗肿瘤活性等相关研究在我国尚未见报道;而国外的相关研究也只是近些年才成为研究热点,目前国际上普遍认为钌化合物将成为最有前途的抗癌药物之一
.
图1 顺铂(cisplatin)[1]
Figure 1 Structure of cisplatin [1]
Keppler 小组[12219]在20世纪80年代中后期
展开了对无机钌配合物抗肿瘤研究,Krause 小组
[20223]
对各种不同的多吡啶钌化合物的合成路线和机理做了详尽的评述.G onz ález 2Vilchez 研究组[24,25]用水热法合成的是有较好水溶性、稳定性强的乙二胺四乙酸[26227]钌化合物,对腹水癌、鼠白血病、乳腺癌等表现出明显的抗肿瘤活性,而且在试验过程中并没有发现有神经毒性、肝毒性和骨
髓抑制等损害[27]
.
NAMI {Na[trans 2Ru (DMSO )(im )Cl 4]}[28]对乳腺癌的转移以及肺癌显示突出的活性,但是它不能完全杀死原发性肿瘤细胞[29232].其类似衍生物NA 2MI 2A {H 2Im [trans 2RuCl 4(DMSO )(Him )](Him =imidazole )}(图2a )却具有良好的抗癌活性、靶向性和低毒性,NAMI 2A 已于1999年在阿姆斯特丹(荷兰)的癌学会进入了临床Ⅰ期实验阶段,2002年下半年进入临床Ⅱ期阶段[33].KP 1019{H 2Ind[trans 2RuCl 4(HInd )2](Hind =indazole )}[34](图2b )可以损坏DNA 结构[35],对结肠癌细胞具有很强的杀伤作
用[34],也已完成临床Ⅰ期实验[36].Ru (Ⅲ
)化合物作为药物前体进入体内后,先与转铁蛋白结合,再被转
运至肿瘤部位,还原为相应的Ru (Ⅱ
)化合物,研究发现Ru (Ⅱ
)化合物才是真正发挥抗癌活性的物质.Ru (Ⅲ)化合物即使被转运至正常组织,也不会发生还原,因为还原反应只发生在弱酸性的环境(肿瘤部位)
中,而正常组织处于弱碱性环境,这一点也是Ru (Ⅲ
)化合物具有很好的靶向性和低毒性的真正原因[37247]
.
图2 NAMI 2A [33](a)和KP 1019[35](b)的结构图
Figure 2 Structures of NAMI 2A [33](a )and KP
1019[35](b )
目前国内相关研究主要集中在无机钌化合物
的合成、结构、性质表征、与DNA 作用和抗肿瘤活性等方面的研究[48,49],其中以计亮年院士课题组的科研成果[50254]较为突出.为了更好地比对无机钌配合物的抗肿瘤研究,本文就钌金属有机化合物的合成、结构、作用机制以及抗肿瘤活性的研究情况进行了概述.
20世纪中叶,过渡金属有机化合物因其结构和性质的多样性而发展迅猛,并应用于多个领域,如作为标记物、催化剂和潜在的抗癌药物.随着1973年合成出第一个具有“半三明治”结构的化合物,大量的具有类似结构的化合物被相继合成出来[55],就包含具有“半三明治”结构的环戊二烯基和芳香基钌金属有机化合物[56].但对它们抗肿瘤活性研究是近些年才成为研究热点,以下就环
戊二烯基钌金属有机化合物Cp/Cp 3Ru (Ⅱ
)(Cp =η52C 5H 5;Cp 3=η52C 5Me 5)和芳香基钌金属有机化合物[(arene )Ru (Ⅱ)](arene =bip henyl ,di 2hydroant hracene ,tet rahydroant hracene ,p 2cy 2mene ,benzene 等等)的研究进展进行具体描述.
1 Cp/Cp 3Ru(Ⅱ)金属有机化合物
Sheldrick W.S.等人以[Cp 3RuCl 2]2和α2氨基酸为起始物,合成了一系列Cp 3Ru (Ⅱ
)化合物.室温条件下,[Cp 3RuCl 2]2和L 2丙氨酸(L 2ala H )以甲醇为溶剂、NaOMe 为还原剂室温搅拌5min ,合成Na [Cp 3RuCl (L 2ala )](图3a ).该物
3
51第2期卢秀莲,等:钌(Ⅱ
)金属有机化合物的合成及抗肿瘤活性研究进展
质的结构显示出Ru 与N 、O 配位形成了五原子
螯合环.当温度为0℃,[Cp 3RuCl 2]2和L 2苯丙氨酸(L 2p he H )以甲醇为溶剂、NaOMe 为还原剂室温搅拌5min ,合成了具有结构类似的Na [Cp 3RuCl (L 2p he )](图3b ).当反应温度高于20℃时,Na[Cp 3RuCl (L 2phe )]和[Cp 3Ru (L 2phe H )]Cl 均可产生,但随着温度的升高后者比例逐渐增大.[Cp 3Ru (L 2phe H )]Cl (图3c )就是通过[Cp 3RuCl 2]2和L 2phe H 在混合溶剂CH 3O H/CH 3ONa
中加热回流,分离出Na [C p 3RuCl (L 2phe )]后得到的,其产率为88%.[Cp 3Ru (L 2met )](图3d )是由[C p 3RuCl 2]2与L 2甲硫氨酸(L 2met H )在CH 3OH/CH 3ONa 中室温搅拌3h 得到的.该化合物是Ru 与氨基酸的N 、O 、S 三个原子配位,但其结构与[Cp 3Ru (L 2phe H )]Cl 和Na[Cp 3RuCl (L 2phe )]不同,在相似实验条件下,人们还合成了与[C p 3Ru (L 2pheH )]
Cl 相似结构的[(η52C p 3)Ru (η62L 2trp H )]Cl (图3e )
和[(η52C p 3)Ru (η62L 2HOtrp H )]Cl (图3f )[57]
.
图3 [(η52Cp 3)Ru(η6
2L 2H OtrpH )]Cl(a)、N a[Cp 3RuCI(L 2phe)](b)、[Cp 3Ru(L 2phe H)]CI(c)、[Cp 3Ru(L 2
met)](d)、[(η52Cp 3)Ru(η6
2L 2trpH )]Cl(e)、N a[Cp 3RuCI(L 2ala)](f)的结构式[57]
Figure 3 Structures of [(η52Cp 3)Ru (η6
2L 2HOtrp H )]Cl (a )、Na [Cp 3RuCI (L 2phe )](b )、[Cp 3Ru (L 2phe H )]CI
(c )、[Cp 3Ru (L 2met )](d )、[(η52Cp 3)Ru (η6
2L 2trp H )]Cl (e )、Na[Cp 3RuCI (L 2ala )](f )[57]
含有磷配体的水溶性环戊二烯基钌化合物[RuClCp ’(PT A )2](Cp ’=Cp ,Cp 3;PT A =1,3,52
triaza 272phosphaadamantane )具有一定的生物活性[58].化合物[RuCl 2(PT A )([9]aneS 3)]和[RuCl (PT A )2([9]aneS 3)](OSO 2CF 3)([9]aneS 3)=1,4,72trithiacyclononane )具有piano 2stool 结构,也显示出一定的细胞毒性,且作用效果与[RuClCp 3(PT A )2]和[RuCl 2(p 2cymene )(PT A )]相当,结果显示是否含有Cp 或p 2cymene 对化合物的生物活性影响不大.那么,不同配体对钌金属有机化合物的生物活性的影响到底如何呢?研究人员通过设计一组含有不同于PT A 的其他水溶性磷配体的CpRu 化合物来验证,若它们的活性比含PT A 配体的CpRu 化合物的活性要弱,则表明其活性很可能
是由PT A 以外的其他基团所决定[58].Antonio Ro 2
merosa 等人合成了通式为[RuCpX (L )(L ’
)]n +(X =Cl ,I;L =PPh 3,L ’=PT A ,mPT A ;L =L ’=PT A ,mPT A ;PT A =1,3,52triaza 272phosphaada 2mantane ,mPT A =N 2methyl 21,3,52triaza 272phospha 2adamantane )的水溶性piano 2stool 化合物(图4).
2 Arene Ru(Ⅱ)金属有机化合物
目前芳基钌化合物的合成、抗肿瘤活性研究在国际上已成为热点.研究表明,芳基钌对顺铂耐药细胞同样具有抗肿瘤活性,且不会产生交叉耐药效应.因此,芳基钌化合物在抗肿瘤方面具有极大的潜力和应用前景,极有可能被开发成为新一代高效、低毒的抗肿瘤新药.芳基钌有机化合物合
4
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图4 [RuClCp(PPh3)(PTA)](a)、[RuCpI(PPh3) (PTA)](b)、[RuClCp(mPTA)2](OSO2CF3)2(c)、
[RuCpI(mPTA)2](OSO2CF3)2(d)、[RuCpI(mP2
TA)(PPh3)]Cl(e)、[RuICp(mPTA)(PPh3)]
(OSO2CF3)(f)的结构式[58]
Figure4 Structures of[RuClCp(PPh3)(PT A)](a)、[RuCp I(PPh3)(PT A)](b)、[RuClCp
(mPT A)2](OSO2CF3)2(c)、[RuCpI
(mPT A)2](OSO2CF3)2(d)、[RuCpI(mPT A)
(PPh3)]Cl(e)、[RuICp(mPT A)(PPh3)]
(OSO2CF3)(f)[58]
成方面取得了一定的进展,苯2钌化合物[59]RuBen (dmso)、RuBenPyr、RuBenA Py、RuBenABa、RuBenAG u等,以及以甲基哌嗪[60]和维生素k3为配体的([(η62p2cymene)RuCl2(CH3NH(CH2)4N H)] PF6和([(η62p2cymene)RuCl2(K3tsc)].
芳基钌化合物在对抗人卵巢癌细胞系方面具有很高的细胞毒性,部分化合物活性甚至与顺铂、卡铂相当.一些此类化合物的抗癌活性的构效关系已经建立[61264].
人们开展对[(Arene)Ru(L)Cl](Arene=p2 cymene,benzene,or hexamet hyl benzene)系列的化合物的合成较多,如[(p2cymene)RuCl2 (pta)](pta=1,3,52t riaza272p hosp hat ricyclo [3.3.1.1]decane)[65],它在不同的p H下可不同程度地损害DNA结构.不仅如此,研究还报道了芳基钌类化合物具有抗菌和抑制酶合成等活性,如[(η62bip henyl)RuCl(en)][PF6][66]是稳定的水溶性化合物,它对A2780人卵巢癌有很好活性,但没有交叉耐药性.该化合物可以紧密结合DNA 的鸟嘌呤,是抗肿瘤细胞活性实现靶向定位的重要途径.目前人们对大部分含生物配体的芳基钌化合物的研究仅限于结构的分析和性质表征等方面,而对其与DNA作用方式和抗肿瘤活性方面的研究并不多.如[(p2cymene)Ru(η62aa)] (CF3SO3)n(aa=L2tyro sine,L2t ryptop han and p henylalanine derivatives)[67,68],[(η62C6H6)Ru
(L2ala)Cl][69],[{(p2cymene)Ru(L2Pro)}3]
(BF4)[66]
3,[(η6
2bip henyl)Ru(S2L2Cys H)(en)] +,[(η62bip henyl)Ru(O2L2Cys H2)(en)]2+,and [(η62bip henyl)Ru(S2L2Met H)(en)][70]2.
第一个被发现具有抗癌活性的芳基钌化合物是[(η62benzene)RuCl2(met ronidazole)](met2 ronidazole=12β2hydroxyet hyl222met hyl252nit roi2 midazole)(图5).虽然它的抗癌活性明显高于抗癌药物甲硝哒唑(met ronidazole),但可惜的是目前尚无深入研究报道[71].目前,通式为[Ru(Ⅱ) (η62arene)X(en)][62]和[Ru(Ⅱ)(η62arene)(X)2 (pta)][3](X=离去基团,en=乙二胺,pta=1,3, 52triaza272p hosp haadamantane)(分别简称RA2 en和RA2pta)具有“piano stool”结构的两个系列化合物的抗肿瘤方面研究已经开展[3,62]
.
图5 [(η62b enzene)R uC l2(m etronid azole)]的结构图[71] Figure5 Structure of[(η62benzene)RuCl2(metron2 idazole)[71]
2.1 RA2pta类化合物
Allardyce C.S.等人报道将[Ru(η62p2cymene) Cl2]2和pta以1∶2的比例在甲醇中搅拌回流24 h,合成出一个新的水溶性钌化合物[Ru(η62p2cy2 mene)Cl2(pta)].该化合物的体外抗肿瘤实验表明该物质对正常组织的毒副作用[65]很小并且只在特定的p H环境中对DNA具有损伤作用,而此p H 值恰好与癌细胞内环境的p H值非常接近,表明该物质对癌细胞具有良好的靶向性.
551
第2期卢秀莲,等:钌(Ⅱ)金属有机化合物的合成及抗肿瘤活性研究进展
Claudine Scolaro等人[72]对[(η62arene)RuCl2 (PT A)](简称RAPT A)(arene=p2cymene,ben2 zene,PT A=1,3,52triaza272phosphaadamantane)也进行了体内外的靶向性和抗肿瘤研究.体外抗肿瘤实验表明,此类化合物可杀死TS/A鼠眼癌细胞,但是当其浓度增加至0.3mmol/L时,对HBL2 100人乳腺癌细胞没有任何毒性,这表明Ru(Ⅱ)化合物对肿瘤细胞的杀伤作用具有选择性.为了增强其抗肿瘤的广谱性,该课题组将化合物[(η62p2cy2 mene)RuCl2(PT A)](RAPT A2C)(图6)中的配体P TA甲基化合成了其类似物[(η62p2cymene) RuCl2(P TA2Me)](RA P TAMe32C)(图6),研究表明,该物质对上述两种癌细胞都有杀伤作用,且作用效果和NAM I2A相当.另外,通过体内抗肿瘤实验筛选出两个具有良好抗癌活性的化合物RA P TA2C和[(η62benzene)RuCl2(P TA)] (RA P TA2B)(图6),它们除了能够抑制CBA小鼠肺癌细胞的生长外,还对MCa乳腺癌细胞产生毒性作用,不过奇特的是此毒性作用并非是通过对癌细胞生长位点的一系列反应而实现的.此外,其药物动力学实验表明:RAPT A2C进入体内后会迅速从组织器官和血液中消失,由此推断,它在体内的滞留时间是很短的,表现出易排泄的特点.AN G W H和Chatterjee S课题组[73,74]RAPT A2C靶向性实验主要是通过对它的特异性水解反应来实现的.通过一系列试验模拟出了RA P TA2C选择性地靶向和杀伤癌细胞的全过程,如图7:RA P TA2 C进入到癌细胞后,先发生水解,然后P TA配体被质子化,而质子化的发生必须在弱酸性条件下(即只有癌细胞内)才能进行,接着对癌细胞中的DNA产生损伤.而RA P TA2C在进入正常细胞后,只是进行简单的水解,之后的质子化和损伤行为都不会发生,因为正常细胞内是弱碱性环境,因此不会对正常细胞产生损伤.此过程和体外实验的结果相吻合,进一步证实了钌类化合物具有低毒性的特点[72].
虽然这类化合物在体内外对癌细胞具有很强的靶向性和杀伤作用,但由于RA P TA化合物极易水解,而过早的水解对抗癌活性的影响很大,所以大大阻碍了药物动力学和临床试验的开展.为了提高RA P TA化合物抗水解的能力,一个最重要的方法就是用二齿配体取代Cl
基团
而使整个化合物更加稳定.然而配体的选择是有难度的,如果配体过于稳定会阻碍化合物的水解而很难发挥药效,如果配体易离去就使化合物不稳定易水解[72274].AN G W H等人[73]就以[(η62p2cymene)RuCl2(P TA)]为起始物,用二齿羧酸取代两个Cl基团,合成了[(η62p2cymene) Ru(P TA)(C2O4)](oxalo2RA P TA)和[(η62p2cy2 mene)Ru(P TA)(C6H6O4)](carbo2RA P TA)(图8).研究发现:它们水溶性良好,能抑制自身过早水解,在弱酸性的条件下稳定,且稳定性远远高于RA PTA2C.然而其抑癌活性和RA P TA2C 相当,易与低核苷酸相结合.这两个化合物的合成为新的的易溶于水且不易水解的RA P TA化合物的研究提供了可靠的依据[75]
.
图8 Oxalo2RAPTA(a)和carbo2RAPTA(b)的结构[75] Figure8 Structures of oxalo2RA PTA(a)and carbo2RA P2 TA(b)[75]
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2.2 RA 2en 类化合物
Morris R E 等人通过体外抗肿瘤实验证实
[(η62p 2cymene )RuCl (en )][PF 6](图9)对A 2780人卵巢癌细胞株有很强的抑制作用[71]
.
图9 [(η6
2p 2cymene)RuCl(en)][PF 6]的结构[71]Figure 9 Structure of [(η6
2p 2cymene )RuCl (en )][PF 6][71]
Novakova Olga 等人[6]研究了通式为[(η6
2arene )Ru (en )Cl ]+(arene =bip henyl ,dihydroan 2t hracene ,tetrahydroant hracene ,p 2cymene ,or benzene ;en =et hylenediamine )(图10)的化合物与DNA 的作用机制,并利用原子吸收光谱、DNA 热变性、转录、CD 色谱、E B 竞争实验、电泳和M TT 法等方法,显示出这类化合物优先与双螺旋DNA
上的鸟嘌呤结合.此外,芳烃和碱基之间的π2
π堆积也在[(η62bip )Ru (en )(92Et G 2N7)][PF 6]2的X 2
单晶结构中得到了证实[77],而且在乙二胺中的N H 和鸟嘌呤上的C60之间形成了很强的氢键[78].
图10 通式为[(η6
2arene)Ru(en)Cl]+的化合物的结构,Ru 2BIP(arene =biphenyl),Ru 2D HA(arene =di 2
hydroanthracene),Ru 2THA(arene =tetrahydroanthracene),Ru 2CYM(arene =p 2cymene),Ru 2BEN(arene =benzene)[76]
Figure 10 Structures of the class of compounds [(η62arene )Ru (en )Cl ]+.Ru 2BIP (arene =biphenyl ),Ru 2
D HA (arene =dihydroanthracene ),Ru 2T HA (arene =tetrahydroanthracene ),Ru 2C YM (arene =p 2cymene ),Ru 2B EN (arene =benzene )[76]
Novakova Olga 课题组[79]选择了有代表性的两个化合物(Ru 2C YM 和Ru 2T HA )展开了深入研究.研究表明Ru 2C YM 和Ru 2T HA 对DNA 的构象、热不稳定性和聚合作用的影响存在着很大差异,Ru 2T HA 可与DNA 发生插入作用,而Ru 2C YM 不能与DNA 插入结合.Ru 2T HA 对癌细胞的杀伤作用比Ru 2C YM 高出20倍.但是,比起Ru 2T HA ,Ru 2C YM 化合物更易与DNA 分离开.更有趣的是,与顺铂相比,该钌类化合物对哺乳动物癌细胞作用后会导致DNA 修复系统更难发挥作用.
研究发现,为了使RA 2en 类化合物具有更强的抗癌活性和更小的毒副作用,也许可以通过改变芳烃和离去基团来实现[80282].因此,该课题组又
合成了三联苯的同分异构体化合物:[(η6
2arene )
Ru (en )Cl ]+(arene =ort ho 2,meta 2,or para 2ter 2
p henyl (o 2,m 2,or p 2terp )(图11),并研究了三者
与DNA 的结合方式和对癌细胞的毒性作用.结果表明:三种化合物对A 2780人卵巢癌细胞和A 2780cisR (对顺铂产生耐药性)两种癌细胞株均具
有抗癌活性,但化合物[(η6
2arene )Ru (en )Cl ]+(arene =para 2terp henyl )的药效最好,与顺铂相当,没有出现交叉抗药性,而其他两种化合物的活
性要远远低于顺铂.此外,[(η6
2arene )Ru (en )Cl ]+(arene =para 2terp henyl )具有“piano stool ”结构,可迅速与DNA 的鸟嘌呤结合导致DNA 解旋.CD 和LD 色谱、EB 竞争实验、电泳和拉曼光谱等实验证明:它与DNA 的结合方式只有一种方式,为插入结合.
7
51第2期卢秀莲,等:钌(Ⅱ
)金属有机化合物的合成及抗肿瘤活性研究进展
图11 [(η6
2arene)Ru(en)Cl]+的结构(arene =ortho 2(2),
meta 2(3),or para 2terphenyl(1))[81]
Figure 11 Structures of [(η6
2arene )Ru (en )Cl ]+(arene =or 2
tho 2(2),meta 2(3),or para 2terphenyl (1))[81]
这些钌类化合物和DNA 的非共价方式进行
结合.而非共价结合则包含较多的结合方式如:静电作用[85288]、插入结合[89294]和与DNA 的大小沟的表面结合[95299]等
.
3 研究展望
近三十年来,钌金属有机化合物作为抗癌药物
的研究已经取得了极大进展,从合成方法,分子设计到与DNA 的结合方式,与蛋白质的结合以及体内外抗肿瘤活性的研究,都已进入到前所未有的快速发展时期,并显示出铂类抗肿瘤药物所没有的高效、低毒性,但目前大多处于科研试验阶段.总结以上研究成果,我们发现芳烃钌化合物对A2780人卵巢癌具有突出的活性.设计和合成出新型的更加高效低毒易排泄的钌金属有机化合物是当前的主要研究方向,这将为进一步开展该类药物的抗癌活性和分子机制的实验提供重要的参考依据,从而为药物动力学和临床试验的研究打下坚实的基础.随着研究的细致和深入,一定会有更多的钌金属有机化合物作为高效抗癌药进入临床治疗.
【参 考 文 献】
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第2期卢秀莲,等:钌(Ⅱ)金属有机化合物的合成及抗肿瘤活性研究进展
靶向抗肿瘤药物的研究进展_0
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 靶向抗肿瘤药物的研究进展 靶向抗肿瘤药物的研究进展近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。 研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase) 等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。 蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。 蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。 蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近 80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。 1 / 22
抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑 制肿瘤细胞的生长。 酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR) 、血管内皮细胞 生长因子受体(VEGFR) 、血小板源生长因子受体(PDGFR) 等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表 皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK) 抑制剂、血管内皮 细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK) 抑制剂和血小板 源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK) 抑制剂等。 基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广 阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新 药均获得了良好的临床评价结果。 1. 1 EGFR-TK 抑制剂许多实质性肿瘤均高度表EGFR， EGFR-TK 抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。 EGFR家族成员包括 EGFR、 ErbB2、 ErbB3、 ErbB4 等，其家 族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、 胞内区 3 个部分组成，胞外区具有 2 个半胱氨酸丰富区，胞内区 有典型的 ATP 结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节 细胞增生及分化中起着至关重要的作用。 目前已有多个 EGFR-TK 抑制剂上市，且有不少品种处于研发后 期。 1. 1. 1 代表品种 1. 1. 1. 1 吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性 EGFR-TK 抑制剂，由阿斯利康公司开发。
多肽类抗肿瘤药物研究进展
多肽类抗肿瘤药物研究进展 【摘要】目前，恶性肿瘤已严重威胁人类的健康，传统的手术、化疗、放疗等治疗手段不仅选择性低，毒副作用大，且易产生耐药性。而多肽具有良好的靶向性，且分子量小、来源广泛，具有低毒性、易于穿透肿瘤细胞且不产生耐药性的优点。抗肿瘤活性肽可特异性结合并作用于肿瘤组织，与肿瘤生长转移相关的信号转导分子相互作用，从而抑制肿瘤生长或促进肿瘤细胞发生凋亡。本文将从抗肿瘤多肽药物的来源、作用机制及发展现状进行概述。【关键词】多肽来源抗肿瘤作用机制 恶性肿瘤是一类严重威胁人类健康和生命的疾病，仅次于心血管疾病，每年死于癌症的患者约占总死亡人数的1/4，且中国占相当庞大的病例数。药物治疗是当今治疗肿瘤的主要手段之一，但目前的抗肿瘤药物不良反应较大。对此，寻找新型高效低毒的抗肿瘤药物一直是国内外医药研发的热点。随着免疫和分子生物学的发展，以及生物技术与多肽合成技术的成熟，人们发现多肽类药物不仅毒性低、活性高、易于吸收，还可以通过提高机体免疫功能抑制肿瘤的生长和转移，增强抗肿瘤作用，而且其广泛存在于动物、植物、微生物体内，因此，越来越多的多肽药物被开发并应用于临床。 抗肿瘤多肽的来源 天然来源的抗肿瘤活性肽 天然活性多肽是存在于动物、植物和微生物等生物体内的一类生物活性肽，可经过特殊提取分离工艺直接得到。近年来，对某些多肽经修饰加工后发现其具有显著的抗肿瘤作用，它们可针对肿瘤细胞发生、发展的不同环节，特异性杀伤、抑制肿瘤细胞，显示出极好的应用前景。 1.1微生物源抗肿瘤多肽 微生物源抗肿瘤多肽主要是指广泛存在于生物体内的一种小分子多肤，它们是非核糖体合成的抗菌肽，如多黏菌素(polymyxin)、杆菌肽(bacitracin)、短杆菌肽(gramicidin)等，主要是由细菌产生，并经结构修饰而获得，这类微生物产生的抗菌多肽的研究近年来取得了较大的进展。 细菌抗菌肽又称细菌素，是最常见的一类抗菌肽，革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均可分泌。细菌中已发现杆菌肽、短杆菌肽S、多黏菌素E和乳链菌肽(Nisin) 4种类型抗菌肽，能特异性杀死竞争菌，而对宿主自身无害。例如[1]，枯草芽孢杆菌可以产生多种抗微生物物质，如表面活性素(surfactin)，该物质具有抗病毒、抗肿瘤、抗支原体、抗真菌活性和一定程度的抗细菌活性。除此之外，人们还发现某些抗菌肽对部分病毒、真菌和癌细胞等有杀灭作用，甚至能提高免疫力、加速伤口愈合。 1.2动物源抗肿瘤多肽 动物源多肽主要是指从哺乳动物、两栖动物、昆虫中分离提取出来的抗肿瘤多肽。如，有些哺乳动物来源的抗肿瘤多肽对淋巴瘤细胞有较强的抗肿瘤活性且免疫原性低；此外，还有Berge [2]等通过体内实验验证来源于牛科动物乳铁蛋白Lfcin B的9肽LTX-302 ( WKKWDipKKWK )的抗肿瘤效果，结果表明其对淋巴瘤细胞A20具有抗肿瘤活性，IC50为16 μmol·L￣1 。 多数研究表明，从天蚕中分离出的天蚕素Cecropins具有较强的抗肿瘤活性。Cecropin A和Cecropin B对膀胱癌细胞有选择性细胞毒作用，以剂量依赖的方式抑制膀胱癌细胞增殖，对所有膀胱癌细胞系的IC50为73.29~220.05 μmol·L￣1，它们的作用机制可能是破坏靶细胞膜导致不可逆的细胞溶解和细胞破坏[3]。 1.3植物源抗肿瘤多肽
靶向抗肿瘤药物的研究进展
【药学动态】 靶向抗肿瘤药物的研究进展 近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异， 可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase)等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶 蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、血小板源生长因子受体(PDGFR)等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK)抑制剂和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK)抑制剂等。基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新药均获得了良好的临床评价结果。 1.1EGFR-TK抑制剂 许多实质性肿瘤均高度表EGFR，EGFR-TK抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。EGFR 家族成员包括EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4等，其家族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、胞内区3个部分组成，胞外区具有2个半胱氨酸丰富区，胞内区有典型的ATP结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节细胞增生及分化中起着至关重要的作用。目前已有多个EGFR-TK抑制剂上市，且有不少品种处于研发后期。 1.1.1代表品种 1.1.1.1吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性EGFR-TK抑制剂，由阿斯利康公司开发。2002年7月在日本首次上市，用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。本品也是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，属于苯胺喹钠唑啉化合物(anilinoquinazoline)，为小分子靶向抗肿瘤药物。本品最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不良反应是间质性肺病，发生率为3％-5％。目前，本品用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌(HCC)、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌(RCC)、卵巢癌、头颈部癌、恶性黑色素瘤等多种治疗适应证处于Ⅱ期临床研究阶段。 1.1.1.2厄洛替尼(特罗凯) 本品由OSI制药公司开发，2004年11月在美国首次上市，用于治疗NSCLC。本品为口服小分子EGFR-TK抑制剂，是目前世界上惟一已明确能提高NSCLC患者生存期的靶向药物。
抗肿瘤药物的研究进展与临床应用复习进程
抗肿瘤药物的研究进展与临床应用
吉林大学远程教育 专科生毕业论文（设 计） 中文题目抗肿瘤药物的研究进展 学生姓名何建梅专业药学 层次年级 1003高起专学号 201105982102 指导教师宋冬梅职称医师 学习中心山西公路系统奥鹏学习中心成绩 2013 年 3 月 9 日
摘要: 本文综述和分析了抗肿瘤药物近年来的临床应用现状和研究新进展。包括新的细胞毒性抗肿瘤药物、络铂类化合物、激素类药以及针对关键靶点的新型抗肿瘤药 ,如肿瘤新生血管 (TA) 抑制剂、拓扑异构酶 I 抑制剂、微管蛋白活性抑制剂以及最具研究热点的基因疗法，大量的临床实验及临床应用结果显示,这一系列新型抗肿瘤药物的研制成功,为人类最终战胜肿瘤开辟了新的途径,标志着人类对肿瘤治疗的研究已进入了一个新的阶段。 关键词: 肿瘤抗肿瘤药物研究进展临床应用
目录： 一细胞毒性药物 (3) 1 . 1 烷化剂 (3) 1 . 2 抗代谢药 (3) 1 . 3 有丝分裂抑制剂 (3) 1 . 4 抗肿瘤抗生素 (4) 二络铂类化合 物 (4) 三激素 类 (4) 四拓扑异构酶I 抑制剂 (5) 五微管蛋白活性抑制剂 (5) 六肿瘤新生血管生成( TA) 抑制剂 (5) 七抗癌中草药 (6) 八基因疗法 (6) 九小结 (7) 八参考文献 (8) 九致谢 (9)
引言：肿瘤仍是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病。据世界卫生组织报告:全世界现有肿瘤患者约7600 万,每年新增700 万,因癌症死亡的达600 万,占总死亡人数的12 % ; 在我国,肿瘤在前十名主要疾病排名中列第二位,死亡率为8 . 58/ 10 万,占死亡总人数的21 . 58 % 。近几年来,肿瘤化疗取得了一定的进展,肿瘤患者的生存时间明显延长,尤其是在对白血病、恶性淋巴瘤方面。但仍没有取得令人满意的疗效,尤其是在致命性最强的实体瘤方面。20 世纪初以来,随着人们利用动物模型实验开展对包括生物化学、免疫学、治疗学等领域在内的学科研究,以及对肿瘤基因水平的认识和在生物学领域与技术方面的新进展,药学家和肿瘤学家越来越深刻地意识到: 必须从肿瘤发生发展的机制入手,才能提高疗效,取得突破性进展。现将抗肿瘤药物目前的研究进展与临床应用综述如下。 一细胞毒性药物 1 . 1 烷化剂 这类药有一个或多个活跃的烷化基,能与机体细胞的核酸结合而使癌细胞受到抑制破坏。临床目前常用的仍以传统的烷化剂为主, 如盐酸氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、左旋苯丙氨酸氮芥、噻替哌等。我国自行研制的烷化剂有N -甲酰溶肉瘤素、甲氧芬芥、抗瘤新芥等。这些药物在临床上分别对睾丸精原细胞癌、卵巢无性细胞瘤、多发性骨瘤、乳腺癌、肺癌、恶性淋巴瘤、原发性肝细胞癌、鼻咽癌等有较好的疗效，有效率分别达到41 %、52 %、48 %等。但这些传统烷化剂的缺点是:对实体瘤的疗效差,不良反应严重且易产生耐药性。因此目前正在开发更好的同系物，如开发直接用于缺氧细胞的选择性细胞杀伤剂、可生物降解的亚硝脲氮芥聚合物制剂。用于脑癌手术后在肿瘤附近滞留并持续发挥疗效的药物, 如: adozelesin和carze2lesin等。
抗肿瘤药物研究进展
抗肿瘤药物研究进展 作者单位：276000 山东医学高等专科学校 通讯作者：尹华伟 标签：抗肿瘤药物；综述 随着人类生活环境、生活水平和生活方式的变化以及医学的进步，疾病谱发生了显著的变化，一般性传染病逐渐被控制，而恶性肿瘤则成为日益常见且严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一。目前在中国乃至全世界，癌症已成了导致人类死亡的第二大原因。 近几年来，肿瘤化疗取得了相当大的进步，肿瘤患者生存时间明显延长，特别是对白血病、恶性淋巴瘤的治疗有了明显的突破，但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗未能达到一定的效果。药学家和肿瘤学家越来越深刻地意识到要提高肿瘤的治疗效果，必须从肿瘤发生发展的机制入手，这样才能取得突破性进展。随着对肿瘤特性和本质的研究，抗肿瘤药物正从传统的细胞毒药物向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展。目前抗肿瘤药物的发展已进入了一个新的时代，从天然植物药物的开发（如紫杉醇），已发展到基因治疗、免疫治疗以及新的靶点药物，如以肿瘤细胞膜为靶点和以肿瘤血管生成为靶点的多项研究［1］。因此，在肿瘤的综合治疗中，各种药物的治疗手段已日益受到重视。 近年来，分子肿瘤学和分子药理学的发展不断地阐明肿瘤的本质，而且大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用更是加速了抗肿瘤药物的研究与开发进程。目前国内外关注的抗肿瘤作用的新靶点和相应的新型抗肿瘤剂型或手段有多种，本文仅就其中部分热点简述如下。 1 新生血管生成抑制剂 新生血管生成抑制剂是当今新型抗肿瘤药物研究最活跃的领域之一。1971年，Folkman最早提出肿瘤生长是血管依赖性的，并指出控制肿瘤生长的新途径-抗血管生成（angiogenesis）。已有研究表明，几乎所有实体肿瘤的生长和转移均依赖于肿瘤的血管生成。原发肿瘤的生长和转移是以新生血管的不断生成为前提的，肿瘤不但通过血管从宿主获取营养和氧气，而且通过肿瘤血管不断地向新的组织和器官输送癌细胞。实体瘤的生长通常分为无血管期和血管期，肿瘤直径达到1～2 mm时，肿瘤分泌若干因子刺激血管形成，获得血供的肿瘤继续增大乃至转移［2］。 体内肿瘤血管的生长是涉及多种激素和酶的多步骤过程，可分为“血管前期”和“血管期”两个阶段，两阶段的转化称为血管生成开关（angiogenicswitch）［3］。血管前期是指在肿瘤发生早期，局部几乎无新生血管的阶段，此时肿瘤半径＜2
抗肿瘤药物的研究进展
中山大学研究生学刊(自然科学、医学版) 第29卷第4期 JOURNAL OF T HE GRADUATES VOL129№4 2008 S UN Y AT2SE N UN I V ERSI TY(NAT URAL SC I E NCES、M E D I C I N E) 2008 抗肿瘤药物的研究进展3 郑晓克 (中山大学中山医学院,广州510080) 摘 要:综述分析了抗肿瘤药物近年来的新进展,包括细胞毒性抗肿瘤药物、 以细胞信号传导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、分化诱导剂、细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂等。 关键词:抗肿瘤药物 癌症是严重威胁人类生命的常见病和多发病,其死亡率仅次于心血管病而位居第 二。随着分子肿瘤学的发展,人们发现细胞周期失控是癌变的重要原因。细胞内促增殖系统成分的过度表达与抑增殖系统成分的缺失均可引起细胞增殖失控而导致癌变。随着生命科学研究的飞速进展,恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。以一 ,发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。目前抗肿瘤药物研发的焦点正在从传统细胞毒类药物转移到针对肿瘤细胞内信号转导通路的新型抗肿瘤药物。导致这一转变的本质根源在于:传统细胞毒类药物由于主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等与细胞生死攸关的共有组分,致使其选择性低、毒性大。相反,多种信号转导通路的关键组分在正常细胞与肿瘤细胞及不同类型肿瘤细胞之间存在巨大差异,这一差异的存在及阐明使高选择性、高效、低毒的新型抗肿瘤药物的研发面临历史性的重大机遇。正是上述差异使肿瘤细胞区别于正常细胞,不同肿瘤相互区别。靶向这些组分的抗肿瘤药物不但可望降低毒性,而且可实现个体化治疗,使治疗效益最大化。 3收稿日期:2008-10-08 作者简介:郑晓克,女,1982年生,汉族,河南人,中山大学中山医学院2008级药理学博士研究生,主要研究方向为肿瘤细胞的细胞骨架研究,电子邮箱ki2 ki118576@s ohu1com。
前体药物的研究进展
前体药物的研究进展 【摘要】前体药物的出现为新药研发开辟了新的途径，前药能够优化药物传输，提高靶向作用，增强治疗效果，因而日益受到重视。本文综述了近年来前药在心血管系统药物、透皮药物、神经系统药物、抗感染药物、抗肿瘤药物的研发与临床应用中所取得的进展。 【关键词】前体药物；研究进展 前体药物是指有生物活性的药物分子原型与前体基团所形成的衍生物在体内代谢转变为原型活性药物，故又称为生物可逆性药物。前体药物这一术语最先是由Albert提出来的［1］。早在19世纪，前药就已被用于临床,当时出现的乌洛托品及阿司匹林分别是甲醛和水杨酸的前药，也是前药应用的开端。近年来，应用前药原理在克服原药的缺点、降低不良反应、提高药效方面取得了一定的成功。本文结合近年来有关前药研制的文献报道，对前药研究进展进行综述。 1 神经系统药物 1．1 老年性痴呆是一种渐进性神经退化性失调。迄今为止治疗老年性痴呆药物的研究和开发主要着眼于维持退化的胆碱能神经元的功能，在脑内产生药理作用，因此，有必要将药物设计制成脑靶向给药系统。他克林(Tacrine)是第一个用于治疗老年性痴呆的药物［2］，是一种可逆性乙酰胆碱酯酶(AchE)抑制剂。主要在脑内抑制乙酰胆碱酯酶而起到增加乙酰胆碱的作用。临床试验证明该药对老年性痴呆有改善作用，但其生物利用度及治疗指数低，而且具有较大的肝脏毒性。为增加药物在脑内的浓度以增强疗效，同时减小原药的全身毒副作用，需增加原药的脂溶性。Nl羧酰5氟尿嘧啶前体药物，则大大增加了药物在脑内的浓度，减小原药的全身毒副作用，增加了原药的脂溶性。 1．2 吗啡类镇痛药和拮抗剂。3羟基吗啡喃的低生物利用度可通过颊部或舌下给药得到改善，如小鼠口服纳洛酮、纳屈酮的生物利用度不到1%，而颊部用药可达70%。但由于这些药味很苦，不受病人欢迎。最近，Hussain等［3］研究认为，这类药物的苦味是由于其结构中的苯酚环与苦味受体作用所致。若将其3酚羟基酯化，得到无苦味前药，颊部用药生物利用度由5%提高到35%～50%。吗啡类药物结构中6酮基经化学修饰形成肟、烃基肟、酰腙、缩氯基睬等前药可优化药物性能，如纳洛酮的苯甲酰腙，动物实验表明它对吗啡的拮抗作用强度提高5倍，有效时间长达16 h以上，口服生物利用度可大大提高［4］。 2 透皮用药 皮肤是一个高活性的代谢器官，其中所含丰富的酶类可代谢各种天然和合成的生物活性分子，作为一个药物转连通道已日益引起人们的重视。但目前使用的大多数药物，由于达不到所要求的全身活性而不适于皮肤局部给药。应用前药形式是利用皮肤代谢能力，提高药物转运性能的一个行之有效的方法。
抗肿瘤药物的研究进展及临床应用
华西药学杂志 W C J P S 2008,23(3):364～366 蒙、抗原疫苗等[8] 。中国在从事口服胰岛素方面的研究己有些成果。全球己核准临床使用的近一万多种药物中,生物大分子药物不到 120种。作者实验室提出的“ATTE MPTS ”生物大分子药物 传送系统己证实可以将溶血栓的t -P A 酶类药物的功能限制于治疗心血管疾病,但不产生因药物而引起内出血的不良反应[9,10]。 212 生物大分子药物高效化需克服的困难 生物大分子药物的使用及高效化面临着数项困难。对作用物的靶向选择性低,导致严重的附带性不良反应;多种生物大分子药物(特别是蛋白质存在强免疫原性)可引发宿主免疫系统的过敏反应;大多数蛋白质或基因药物易被体内酶类所降解,需要频繁给药;生物大分子药物的形态学复杂,具有多晶型、多构象和多尺度,且不同尺度的晶体准晶的不同型态结构对药物的治疗效果及传送系统的实施有着极重要的影响;生物大分子的结构多依靠次级键维系,稳定性低,且易形成超分子组装的聚合体,可增加净化、分离与复制的困难。因此,从事生物大分子药物高效化的研究,除了致力于传送系统的设计与建立外,还需考虑其在传送系统制备过程中维持药物最佳结晶形态、最高结构稳定性和活性,以及在组织和器官上的分配特性。 3 展望 中国在蛋白质药物、纳米载体药物传送系统、创新口服剂型及透皮释药、抗体研究、药物结晶学和形态学以及给药系统的药代和药动研究的技术平台等方面均具有深厚的基础。基于此,期盼国家能将发展前沿性、创新性和具有自主知识产权的生物大分子药物高效化的尖端技术及传送系统的基础研究列入国家在药物方面的重点研究与突破的领域之一,使国内外专家对生物大分子药物高效化研究方向达成 共识,成功地组织一跨学科、跨专业的综合梯队,促进中国药剂的创新能力,大幅提升中国在国际药物市场的竞争力。参考文献: [1] 李婧.浅谈研究开发医药制剂的重要性[J ].中国药事, 2000,14(5):302-303. [2] 徐铮奎.畅销世界的十大医药制剂及今后几年新药开发动向 [J ].中国制药信息,2003,19(12):33-34. [3] L anger R ,Lund D ,Leong K,et a l .Controlled release ofm acromol 2 ecules :B i o l ogi cal studies[J ].J Cont r ol R eleas,1985,2:331-341. [4] 杜光,刘东.单克隆抗体治疗肿瘤的研究概况[J ].中国药 师,2007,10(6):547-649. [5] YR Duan ,WS Liu,ZR Zhang,et a l .A st udy on PELGE nanop arti 2 cl es as con tr o lleddrug deli very s yste m s for intravenous [J ].Key EngM at er,2005,288,163-166. [6] Xun Sun,You -Rong Duan,Zhi -R ong Zhang,et a l .PE L GE nanoparticles as ne w Carriers for the delivery of plas mid DNA [J ].Che m Phar m B ull,2005,53(6):599-603. [7] Hai -Tao SH I ,Tao GONG,Zhi -Rong Zhang,et al .A ds orp ti on and des orp ti on of insulin on Po r ous Hydroxya p atite M i cros p heres [J ].J Cera m ic Soci J apan,2005,1321(9):579-583. [8] Yang VC ,Park YJ ,S ong H ,et al .App licati on of t he ATTEMPTS for del i very of macr omolecular drugs [J ].J Con tr o ll R el eas e, 2004,101:35-45. [9] Yang VC,Park YJ,Nai k S,et a l .ATTEMPTS :A hepari n /p r o t a 2 m ine -bas ed triggered release syste m for the delivery of enzyme drugs without ass ociat ed side effects [J ].Adv Drug Delivery Rev,2003,55:251-265. [10] Yang VC ,Park YJ .B i oconjugates f o r effective d rug target i ng[J ]. Adv D rug Delivery Revi ews,2003,55:169-170. 收稿日期:2007-10 作者简介刘娱,女,从事医院临床工作。 抗肿瘤药物的研究进展及临床应用 刘 娱 (凉山州第一人民医院肿瘤科,四川西昌615000) 提要:综述抗肿瘤药物的研究进展及其应用关键词:肿瘤;药物;应用中图分类号:R979.1 文献标识码:B 文章编号:1006-0103(2008)03-0364-03 60年来,新的抗肿瘤药物不断涌现,且疗效确切、不良反应少、价格适中。文献[1] 统计了国内五省市肿瘤专科医院的 抗肿瘤药物中,植物类药、免疫调节剂、抗代谢类药分别居第 一、二、三位。 抗肿瘤药物的研发与临床应用 全球有组织的抗肿瘤药物研发始于世纪5年代中 期。1955年,美国国立肿瘤研究所(NCL )成立了全国肿瘤化疗服务中心,负责协调全国抗肿瘤药的研究工作;随后欧共体联合组成了欧洲肿瘤治疗协作组织(E OR T C );日本的抗肿瘤药研发始于1973年;而中国抗肿瘤药的研究于1958年就已启动。氟尿嘧啶、环磷酰胺的研制是世纪5～6年代抗肿瘤药研制的第一个里程碑(表)。细胞毒性类、激素类 :120020001
抗肿瘤药物的研究进展
抗肿瘤药物的研究进展 根据世界卫生组织WHO统计，全世界有3/5的人死于癌症、糖尿病、心血管疾病、慢 性呼吸系统疾病这4大类疾病，而癌症则是最主要的死因之一。2021年全球死于癌症的患者达760万人，占全球死亡人数的13%，其中超过70%的癌症死亡案例发生在中低收入国家，预测至2030年，全球将有超过110万人死于癌症。 而我国卫生部第三次全国死因调查结果显示，癌症仅次于心脑血管疾病成为我国第二 大死亡原因，占死亡总数的22.32%，并成为我国城市的首位死因，占我国城市死亡人数的1/4。我国的癌症死亡率与美国、英国、法国接近，但高于亚洲国家如：日本、印度和泰 国等。从不同肿瘤死因来看，肺癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌死亡率城市明显高于农村;而肝癌、胃癌、食管癌、宫颈癌农村较高。 目前，药物治疗已成为当今临床治疗肿瘤的重要手段之一，受癌症发病率与死亡率居 高不下的影响，抗肿瘤药物的销售额也逐年上升。 近50年的抗肿瘤药物研究开发工作使肿瘤化疗取得相当的进步，特别是使血液系统 恶性肿瘤患者生存时间明显延长，但严重威胁人类生命健康的占恶性肿瘤90%以上的实体 瘤的治疗尚未达到满意的疗效，仍有半数癌症患者对治疗无反应或耐药而最终导致治疗失败。因此，发现并开发新型抗肿瘤药物仍然是药学家所必须面对的十分艰巨而长期的使命 与挑战。随着分子肿瘤学、分子药理学的飞速发展使肿瘤本质得以逐步阐明和揭示;大规 模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发的进程;抗肿 瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。当今抗肿瘤药物的发展战略有以下特点： 以占恶性肿瘤90%以上的实体瘤为主攻对象; 从天然产物中寻找活性成分; 针对肿瘤 发生发展的机制寻找新的分子作用靶点酶、受体、基因; 大规模快速筛选; 新技术的导入 和应用：组合化学、结构生物学、计算机辅助设计、基因工程、DNA芯片、药物基因组学等。抗肿瘤药物正从传统的非选择性单一的细胞毒性药物向针对机制的多环节作用的新 型抗肿瘤药物发展。 经过多年的发展，抗肿瘤药物的研发取得了许多重要进展。然而，面对威胁人类生命 健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤至今仍然缺乏高效、特异性强的药物，这一 方面反映了抗肿瘤药物研发的艰难，另一方面也意味着抗肿瘤药物的研发还需要新理念、 新技术、新方法的运用。 抗肿瘤药物的进展，迎合了抗肿瘤药物研发的要求，为个体化治疗奠定了基础，昭示 着抗肿瘤药物研发的新时代：分子靶向药物提高了部分化疗耐药肿瘤的疗效，在耐受性方 面亦有一定优势，与化疗、放疗的联合，以及靶向药物之间的联合，有望进一步提高疗效。这一研究理念已经渗入到全球的抗肿瘤药物开发的各个领域，为提供高选择性、高效、低 毒药物奠定了基础。同时，生物标志物的研究日益得到重视，既有助于抗肿瘤药物的治疗
近十抗肿瘤药物进展研究
近十抗肿瘤药物进展研究 Jenny was compiled in January 2021
近十年抗肿瘤药物进展研究 摘要：癌症是严重危及人类生命健康的疾病。为了攻克这一世界性难题，世界各国都投入了大量的人力物力去研究。希望能早日掌握这种疾病，并找到治愈的方法，为癌症患者带来生的希望。本文主要介绍了肿瘤的简介及治疗方法，主要通过旧药改良、药物联用技术、治疗手段技术三个方面阐述了近十年来抗肿瘤药物的发展。 关键词：抗肿瘤进展改良新药合成靶向治疗 一、肿瘤及抗肿瘤药物的概念 [1]肿瘤是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物，因为这种新生物多呈占位性块状突起，也称赘生物。抗肿瘤药物是指抗恶性肿瘤的药物。肿瘤是威胁人类生命安全的疾病，发病前期具有隐蔽性，不易被人发现。因此错过了最佳治疗时机。发展到晚期的肿瘤比较难控制其生长，还会有癌细胞转移的致命危险。要解决这一世界性难题，需要广大科研工作者的共同努力。找出能治愈肿瘤的方法，为世界的人民带来福音。 进十年来抗肿瘤药物有一定的发展，特别是在抗肿瘤药物改良以及靶向治疗方面取得比较大的进展。 二、肿瘤的治疗方法 肿瘤的治疗方法主要有三种：手术治疗、放射治疗、药物治疗。三种治疗手段各有各的特点，互相补充。化学药物治疗是利用化学药物杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞的生长繁殖和促进肿瘤细胞生长分化的一种治疗手段。抗肿瘤药的两大障碍选择性不强，毒性大和耐药性，因此用化疗的方法无法根治。靶向药物治疗的方法可以直接对病灶进行用药，有目标的进行用药治疗，提高抗肿瘤药物的效率。降低要药物对其他正常细胞的毒副作用。三、进展
前药策略在抗肿瘤药物中的研究
前药策略在抗肿瘤药物中的研究 周晨希 生物制药1301 U201310004 前体药物，也称前药，药物前体，前驱药物等，是指经过生物体内转化后才具有药理作用的化合物。前体药物本身没有活性或活性很低，在体内经酶或化学作用释放有活性的原药。前药策略一般用于延长药物作用时间、靶向给药，或通过改善药物的脂溶性或水溶性提高药物的吸收度。 多数抗肿瘤药物存在选择性差的缺点，用药时造成正常组织细胞的损伤。为防止对正常组织的毒性，所用剂量也受到限制。若将一个无活性的前药靶向定位到肿瘤组织后再释放原药发挥作用，可减少药物对正常组织的毒性并提高其对肿瘤组织的药物活性。 一、抗肿瘤前药的设计方法 恶性肿瘤细胞与正常细胞有有许多不同之处 主要区别为：肿瘤细胞对生长因子的需要量降低，某些肿瘤细胞能释放血管生成因子，促进血管向肿瘤生长；代谢旺盛，肿瘤组织的DNA和RNA聚合酶活性均高于正常组织，核酸分解过程明显降低，DNA和RNA含量明显升高；蛋白质的合成及分解代谢都增强，但合成代谢超过分解代谢，甚至可以夺取正常组织的蛋白质分解产物；线粒体功能障碍，即使在氧供应充足的情况下也主要以糖酵解形式获取能量，细胞内环境呈酸性。 设计药物正是利用恶性肿瘤细胞与正常细胞的不同之处区分正常细胞与肿瘤细胞，实现药物的靶向性。 在前药设计中，母药分子与载体基团之间化学键的性质是前药设计需考虑的基本问题。经典的有对含羧基、羟基、氨基药物进行结构修饰制成酯、羧酸酯、氨基酸酯、酰胺、磷酸酯等类型前药。也有偶氮型前药、曼尼希碱型前药。一氧化氮型前药及开环、闭环等新型结构前药。 二、抗肿瘤前药的研究进展 1.脂质体前药 脂质体是有磷脂双层构成的具有水相内核的脂质微囊。将脂质吸附在水溶液载体制成脂质体，遇水时脂质溶胀，载体溶解形成多层脂质体，更适合包封脂溶性药物。脂质体前药系统具有可在血液中保留更长时间、降低药物的毒性、增加药物在靶点的聚集并提高药物的疗效的优点。脂质体的包封率一般与药物脂溶性成正比，因此脂质前药在脂质体中的包封率较高。 例如对5-氟尿嘧啶核苷（5-FUR）结构进行修饰，使其由水溶性转变为脂溶性，可制成包封率高达97%的5-FUR前药脂质体，从而达到既能使其抗肿瘤活性得以发挥，又降低其毒性的作用。 2.酶激活式抗肿瘤前体药物 根据激活前体药物的工具，前药可分为靶向酶前药和生物膜载体前药两类。靶向酶前药和相应的靶向细胞组成酶激活式的前药系统，其中的酶包括肿瘤细胞自身表达的和人工外源引入的两类。已发现的活性酶有对前列腺肿瘤特异性和高表达的抗原（PSA）、基质金属蛋白酶（MMP）及成纤维细胞活性激活蛋白（FAPα）等。这些在肿瘤细胞表面特异性表达或由肿瘤细胞特异性分泌的小分子抗原物质的共同特点是同时具备肿瘤定位和蛋白水解的两种特性。通常将具有细胞毒性的母体药物与多肽缩合成该类抗原的水解底物。 例如抗体导向-酶前药设计中，以单克隆抗体（McAb）作为载体，分别与药物、放射性
论文--抗肿瘤药物研究进展
抗肿瘤药物研究进展 肿瘤是一类严重威胁人民健康和生命的多发病和常见病。据我国卫生部统计，20 世纪90 年代我国肿瘤发病率已上升为127例/10 万人，全世界60 亿人口中, 每年约新增800 万癌症患者, 600 多万人死于癌症, 几乎每6 秒钟就有一名癌症患者死亡。卫生部2006年发表的2005年我国城市居民死亡原因前10位排序是：恶性肿瘤，脑血管病、心脏病、呼吸系统疾病、损伤及中毒、消化系统疾病、内分泌营养和代谢疾病、泌尿生殖系统疾病、精神障碍、神经系统疾病；在农村则是：呼吸系统疾病、脑血管病、恶性肿瘤、心脏病、损伤及中毒、消化系统疾病、泌尿生殖系统疾病、内分泌营养和代谢疾病、肺结核、精神障碍。各类肿瘤疾病导致的死亡是是仅次于心血管疾病的第2大死因。世界卫生组织最近公布癌症的死亡占总死亡人数的12%，在多数发达国家这一数字可达25%，每年新发现的病例1000万，并且预测如果这一趋势得不是到改善，到2020年每年新发生的病人将达1500万，所以强调各国应当采取必要的预防措施。 肿瘤是一类古老的疾病，不但人类有，动植物也有。人类从有文字以来，就有关于肿瘤的记载。在相当年代里，中外医学都强调肿瘤是一种全身性疾病。细胞病理学虽然为肿瘤的组织发生学奠定了科学基础，但在病因认识上也有一定的局限性。近一百年来，随着生物学、免疫学、分子生物学和现代物理学等生命科学的发展，人们对肿瘤的认识也是越来越深入。 目前我们在临床上对肿瘤的认识仍然基本上停留在细胞水平。60年来,新的抗肿瘤药物不断涌现,且疗效确切、不良反应少、价格适中。抗肿瘤药物占全球药品市场总销售额的4.6％, 年增速15%以上，2004年，全球抗肿瘤药品市场规模已突破238亿美元，2010年将突破500亿美元。目前世界上抗肿瘤药物最畅销的主要品种除紫杉醇（销售额为１０亿美元左右）外，还有吉西他宾、拓朴替康和多西紫杉。新技术推动抗肿瘤
靶向抗肿瘤药物研究进展
靶向抗肿瘤药物研究进展 2001年Dennis Slamon等报导抗HER2单克隆抗体trastuzumab(Herceptin, Genentech)治疗乳腺癌开始，靶向治疗作为肿瘤研究史上的一个里程碑，成为基础与临床医学研究的热点。近年随着肿瘤多步骤理论、DNA修复理论、细胞凋亡理论的形成，细胞周期核心机制、细胞周期启动机制、细胞中多条信号转导途径的阐明，抗肿瘤药物从以往的非选择性的细胞毒药物的筛选转向高选择性的靶向药物的寻找。现就抗肿瘤药物靶点的研究综述如下。 1. 血管内皮生长因子及其受体(VEGF和VEGFR) 以VEGF及其受体VEGFR为靶点[1],阻断其信号转导通路或耗竭肿瘤细胞产生的VEGF而抑制肿瘤血管的生成。治疗策略主要有:①基因治疗:在基因水平用反义寡核苷酸抑制基因的表达是首选的策略。反义基因治疗是肿瘤基因治疗的重要组成部分,它是指应用反义核酸在转录或翻译水平阻断某些异常基因的表达,使肿瘤细胞进入正常分化轨道或导致瘤细胞凋亡。实验表明VEGF16反义核酸降低了肿瘤组织中VEGF165表达水平,从而抑制了肿瘤的生长;②封闭VEGF及VEGFR:应用抗VEGF及其受体的单克隆抗体可封闭已分泌的VEGF及VEGFR,从而达到干扰、阻断VEGF与其受体诱发的内皮细胞信号传导,抑制血管形成;③切断信号传导路: VEGF信号传导路可见, VEGF和VEGFR表达时,可以通过某些药物阻断该传导路,抑制内皮细胞的生长和血管渗透性的增加。可溶性的VEGFR(sVEGFR)是通过剪切VEGFR的胞外区或改变胞外区结构而形成,只具备和VEGF结合的能力,不能诱发信号传导;④导向治疗:VEGFR在肿瘤血管内皮细胞中过度表达,而在相邻正常血管内皮细胞中几乎检测不出。VEGF可与其它抗肿瘤药物、毒素、放射性核素等联用,用于肿瘤的导向治疗。 1.1针对VEGF的靶向治疗 1.1.1VEGF单克隆抗体阻止与内皮细胞表面的VEGFR结合[2]。 Hurwitz等[3]进行的随机Ⅲ期临床试验研究了贝伐单抗联合伊立替康/5-FU/LV（IFL方案）一线治疗转移性结直肠癌的疗效。此外，贝伐单抗在其他肿瘤，如乳腺癌[4]，也显示了一定的治疗效果。贝伐单抗的不良反应有高血压(10％～15％)、蛋白尿(3％~5％)、出血和血栓形成(12％)，比较严重的是肠穿孔[5]。贝伐单抗、干扰素α联合治疗组均显示出更高的无疾病进展生存率。因此，贝伐单抗联合干扰素α的方案已被推荐作为转移性肾癌的一线治疗方案。 1.1.2HuMV833抗hVEGF-A抗体（HuMV833）可明显减少裸鼠体内肿瘤微血管密度,临床Ⅱ试验即将开展[6]。 1.1.3VEGF-Trap已进行Ⅱ期、Ⅲ期试验、晚期非小细胞性肺癌、晚期结直肠癌二线治疗Ⅲ期试验正在进行中。 1.2针对VEGFR的靶向治疗 1.2.1舒尼替尼舒尼替尼是靶向于VEG-FR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、c-Kit、PDGFR-α、PDGFR-β、FLT3及RET的小分子酪氨酸激酶抑制剂。胃肠间质瘤常因c-Kit、PDGFR-α激酶区的特异性突变而产生对伊马替尼耐药,而舒尼替尼 1
抗肿瘤药物研究新进展
brain 2derived neurotrophic factor on high 2t hr eshold mechanosensi 2tivity in a rat neuropat hic pain model [J ].Neurosci Lett.2000,278 (1-2):85-88. 19 Slack SE ,Thompson S W N.Brain 2derived neurotrophic factor in 2 duces NMDA receptor 1phosphorylation in rat spinal cord [J ]. Neuroreport.2002,13(15):1967-1970. 20 Seno N ,Dray A.Capsaicin 2induced activation of fine afferent fibres from rat skin in vitro[J ].Neuroscience.1993,55(2):563-569.21 Kawabata A.Manabe S ,Manabe Y ,et al.Effect of topical admin 2 ist ration of Larginine on fonuation induced nociceptioo in t he manse :A dual rule of peripherally formed NO in t he pain modula 2tion[J ].lir J Yhamiacol ,1994,112(2):547-550. 22 Szolcsanyi .I Sandor Z ,Pet ho G ,et al.Direct evidence for activation and desensitization of t he capsaic in receptor by N 2oleoyldopamine on TRPV12transfected cell line in gene deleted m ice and in t he rat [J ].Neurosci Lett 2004,361(1-3):155-158. 23 Inoue T ,Mashimo T ,Shibata M ,et al.Rapid development of nit ric oxide induced hyperalgesia depends on an alternate to t he c GMP 2mediated pat h way in t he rat neuropat hic pain mode[J ].Brain Res.1998,792(2):263-270. 24 Yamamoto T ,Sakashita Y.Differential effect s of intrat hecally ad 2 ministered N 2and P 2type voltage 2sensitive calcium channel blockers upon two models of experimental mononeuropat hy in t he rat [J ]. Brain Res.1998,794(2):329-332. 25 LazarI ,Szabo I ,Marinesak R ,et al.Sensitization of recombinant vanilloid receptor 21by various neurotrophic factors [J ].Life Sci.2004,75(2):153-163. 26 Vanegas H ,Schaible H.Effect s of antagonist s to high 2t hreshold calcium channels upon spinal mechanisms of pain hyperalgesia and allodynia[J ].Pain.2000,85(1-2):9-18. 27 Seybold VS ,Jia YP ,Abrahams L G.Cyclo 2oxygenase 22contributes to cent ral sensitization in rat s wit h peripheral inflammation [J ]. Pain.2003,105(1-2):47-55. 28 Malmberg AB ,Yaksh TL.Antinociceptive actions of spinal nonste 2 roidal anti 2inflammatory agent s on t he formalin test in t he rat [J ].J Pharmacol Exp Ther.1992,263(1):136-146. 29 Zhao Z ,Chen SR ,Eisenach J C ,et al.Spinal cyclooxynenase 22is in 2 volved in development of allodynia after nerve injury in rat s [J ].Neuroscience.2000,97(4):743-748. 30 Lashbrook J M ,Ossipov M H.Hunter J C ,et al.Synergistic antiallo 2 dynic effect s of spinal morphine wit h ketorolacand selective COXl 2 and COX22inhibitors in nerve 2injured tars[J ].Pain.1999,82(1):65-72. 31 林雪梅,王泉石,朱琳等.福尔马林致痛对大鼠行为学及脊髓NO 、 Fos 的影响[J ].四川大学学报〔医学版),2003,34(3):523-526. (收稿日期:2007209215) 抗肿瘤药物研究新进展 郑小卫 综述 周黎明 审校 (四川大学华西医学中心基础与法医学院药理学教研室,成都 610041) The progress of research with antitumor drug Zheng Xiao 2wei ,Zhou Li 2ming (Department of Pharmacology ,Preclinical and Forensic Medical School ,West China Medical Center ,Sichuan University ,Chengdu 610041) 摘 要 目的:肿瘤是人体内正在发育的或成熟的正常细胞,在外来和内在有关因素长期作用下,出现过度增生成异常分化 而形成的新生物。它与正常的组织和细胞相比,有一些特异性,肿瘤的靶向治疗常基于此。近年来,随着研究的不断深入,新的观点和治疗思路不断涌现,本文将概述近年来肿瘤研究领域的新进展。 关键词:肿瘤;进展 作者简介:郑小卫,在读硕士生,从事药理学研究 由于环境食品污染的日益加剧,近日公布的2006年城乡居民主要死亡原因统计显示,恶性肿瘤已经成为我国城乡居民的首要死因。攻克和治愈癌症成为当今各国研究的热点,本文将对近年来肿瘤研究领域的进展做一综述。 1 P53与肿瘤 111 内源性P53复活导致肿瘤消退 2002年,美国斯坦福大学研究人员报道,M YC 原癌基因的短暂失活将引起肿瘤消退,即使随后再使其复活也不会恢复细胞的恶性表型,反而会引起凋亡[1]。M YC ,ras ,Bcr 2Abl 原癌基因的关闭都将导致肿瘤细胞凋亡和肿瘤消退[2]。那么抑癌基因的复活会不会影响肿瘤的生长?p53蛋白是声名显赫的肿瘤抑制蛋白。大约一半以上的人类肿瘤中都发现有突变的p53。研究人员已经找到少量可恢复p53功能的成分,但直到现在,这些活性成分是否能逆转原发性肿瘤生长一直没有实验证据。冷泉港实验室的研究人员对此做了研究。他们利用四环素调节的短发夹结构p53建立条件复活型嵌合体小鼠模型,这种模型的p53处于失活状态,给于多西环素(doxycycline ,四环素类抗生素)后p53复活。研究发现在淋巴瘤,肝癌肿瘤和恶性肉瘤上都发生了p53引起的肿瘤消退,其消退的范围在40%2100%,即使p53短暂复活后随即失活也能引起肿瘤的消退[3]。 麻省理工大学癌症研究中心的研究小组也对此做了研究。他们采用RNA 干涉条件性调节内源性p53在肝癌小鼠中的表达,结果发现即使内源性p53短暂激活都能引起p53缺失肿瘤的完全消退,p53引起的不是凋亡,而是细胞衰老,并且上调炎症因子,引起天然免疫系统攻击肿瘤细胞[4]。 肿瘤消退是怎么发生的?其机制是什么?进一步的研究发现淋巴瘤是通过细胞凋亡,而恶性肉瘤和肝脏肿瘤则是通过