01 APIC清洗验证指南(APIC,中文)

活性药物成分清洁验证指南

APIC

(Active Pharmaceutical Ingredients Committee)

2000.12

目录

1.0 前言 (1)

2.0 目标 (1)

3.0 范围 (1)

4.0 可接受标准 (1)

4.1 简介 (1)

4.2 可接受标准的计算方法 (1)

4.2.1 基于治疗日剂量 (1)

4.2.2 基于毒性数据 (3)

4.2.3 一般限度 (4)

4.2.4 擦拭限度 (5)

4.2.5 淋洗限度 (11)

5.0 清洁水平 (12)

5.1 简介 (12)

5.2 程序 (12)

6.0 分类和最坏情况评估（WCR） (14)

6.1 简介 (14)

6.2 分类程序 (15)

6.3 清洁程序 (17)

6.4 调查及最坏情况评估 (18)

6.5 最坏情况评估 (21)

7.0 残留量确定 (24)

7.1 简介 (24)

7.2 验证要求 (24)

7.3 取样方法 (29)

7.4 分析方法 (31)

8.0 清洁验证方案 (32)

8.1 背景 (33)

8.2 目的 (33)

8.3 范围 (33)

8.4 职责 (34)

8.5 取样程序 (34)

8.6 检测程序 (34)

8.7 可接受标准 (35)

8.8 与方案的偏差 (37)

9.0 验证相关的问题 (37)

10.0 参考书目 (40)

11.0 术语 (40)

12.0 版权和声明 (43)

1.0 前言

本指南由CEFIC的原料药委员会(APIC)清洁验证特别工作组所编写。

近年来，原料药厂的清洁验证这个主题受到了药政官员、公司与顾客的众多关注。重要的是，对制剂生产公司的要求没有反馈到原料药制造企业的工艺中，而没有考虑在本阶段不同的工艺。

本文件的主要内容是原料药委员会的成员公司关于如何满足清洁要求以及如何在日常操作中执行清洁验证的讨论结果。

本文件应当与原料药委员会发布的名为“Cleaning Validation in Active Pharmaceutical Ingredient Manufacturing Plants”的文件一道阅读。

2.0 目的

该文件仅用于帮助公司系统地完成清洁验证项目，不应被视为一种技术标准，而是内部讨论的一个起点。该文件还包括成员公司处理清洁验证过程中的特殊问题的例子。

3.0 范围

该指导文件包括五个区块，即：

可接受标准

清洁水平

分类和最坏情况评估

确定残留量

清洁验证方案

最后是常见问题的回复。

4.0可接受标准

4.1简介

公司必须在验证中证明，每件设备的日常清洁程序能将带入量（carry-over）限制在一个可接受水平范围内，而且限制范围的计算必须有科学根据。

第四章节介绍计算可接受标准的实用指南。而重要的是，公司要分别评估所有的清洁情况。对于有产品混合的设备的情况，需要进一步的考虑。

4.2可接受标准的计算方法

4.2.1基于治疗日剂量

这个计算方法的要求原则是，标准治疗日剂量的后续物质（“被污染”物质，在这里被称为“后续”物质）可以被不超过标准治疗日剂量的一定比例（一般为1/1000份）的清洁验证研究的物质（污染物质，在这里被成为“前”物质）所污染。只有当治疗日剂量已知时，这种方法才适用。通常成品原料药工艺“A”转换

到原料药工艺“B”时使用这种方法。

程序

根据以下等式，算出MACO（最大允许带入量）。

TDDprevious x MBS

MACO = ------------------------------

SF x TDDnext

MACO最大允许带入量：验证研究的产品（“前”产品）的可接受转移量TDD previous 验证研究的产品的标准治疗日剂量(与TDD next 的剂型相同) TDDnext 后续物质的日剂量的标准治疗剂量

MBS后续产品的最小批量

SF 安全因子（用标准治疗日剂量计算可接受标准时，安全因子一般为1000。）

例如1:

产品A需要被清除。其标准日剂量为10mg，批量为200kg。后续产品为B，其标准日剂量为250mg, 批量为50kg。两种产品都为口服药，安全因子设为1000. 请

计算出B产品中A 的最大允许带入量（MACO）。

10 (mg) x 50 000 000 (mg)

MACO = ------------------------------------ = 2 000 (mg)

1000 x 250 (mg)

结果：最大允许带入量为2g(2 000 mg)

例如2:

现在，产品B需要被清除。后续产品是A。计算产品A中B的最大允许带入量

（MACO）!

250 (mg) x 200 000 000 (mg)

MACO = ---------------------------------------- = 5 000 000 (mg)

1000 x 10 (mg)

结果：最大允许带入量为5kg(5 000 000 mg)

对于原料药生产，得到的最大允许带入量可能很高。例2得出的数值明显不能接受。虽然使用这个值的后果还无法预知，但是有一点很明确，那就是这个设备会很脏，所以需要选择一个一般GMP限度（如何选择限度，请参见4.2.3）

无需计算每次产品转换的可接受标准，可以选择一个最坏情况。选择原料药活性最大的物质（TDD最低），且后续API的批量除以其标准治疗日剂量的值最小

（最小批量/标准治疗日剂量）。如果所有产品的安全因数相同，就可以这样做（否则应该选择MBS/(TDD* SF)比例最低的情况)。

4.2.2基于毒性数据

如果物质的治疗剂量未知（如，中间体和清洁剂的毒性数据无法得知），可以使用其毒性数据来计算。

程序

根据以下等式计算出NOEL（无效应剂量）值，再用NOEL值计算出MACO的

值。（见40页参考书目[3]）

LD50 (g/kg) x 70 (kg a person)

NOEL = -----------------------------------------

2000

按照以下等式，可以计算出MACO(最大允许带入量)：

NOEL x MBS

MACO = ------------------------------

SF x TDDnext

MACO最大允许带入量：验证研究产品(“前物质，previous”)的可接受转移量。NOEL无效应剂量

LD50以g/kg计量的动物至死量50。重要的是动物辨别(大鼠、小鼠等)和给药方式(静脉、口服等)。

70kg70kg是成年人的平均体重。

20002000是一个经验常量。

TDDnext后续产品的最大日常日剂量。

MBS后续产品的最小批量。

SF安全因子

安全因子(SF)因用药方式不同而不同。通常，口服制剂的原料药的安全因子为200。下文中，列举出各种物质/剂型的不同安全因子值。

安全因子：外用10 .－100

口服100 . －1000

注射1000 －. 10 000

注：对于开发中的原料药，由于还没有足够的认知，所以安全因子的值因相对较高。

如果治疗剂量数据未知或不相干时，一般使用毒性数据来计算最大允许带入量。如果前产品是一个中间体而后产品是一个原料药时，通常使用毒性数据来计算最大允许可带入量。

4.2.3一般限度

如果根据治疗剂量或毒性数据两个方法计算出的结果不可接受或中间体的毒

性数据未知时，就可以使用一般限度(参见4.2.1或4.2.2)。公司可以设定一个上限作为策略。一般限度通常被设定为污染物质在后续批次中的最高浓度的上限。

根据剂量计算，验证研究物质在后续其他产品批次中的可接受浓度（CONC）

为：

MACO

CONC = ------------------------------

MBS

MACO 最大允许带入量：验证研究产品(“前产品，previous”)的可接受转移量。由治疗剂量和/或毒理数据计算得出的。

MACOppm 最大允许带入量：验证研究产品(“前”previous产品，)的可接受转移量。由一般限度ppm计算得出的。

CONC“前”物质在后续批次中的浓度(kg/kg或ppm)。由治疗剂量和/或毒理数据计算出最大允许带入量（MACO），然后计算出污染物质的可接受浓

度。

MAXCONC“前”物质在后续批次中的最大允许浓度的一般限度(kg/kg或ppm)。MBS后续产品的最小批量

根据各个公司的产品的不同属性（如毒性，制药活性，原料药的MAXCONC 一般为10ppm），污染物质在后续批次中的最高浓度的一般上限（MAXCONC）在5-100之间而不等。

注-如果你确定使用清洁水平的理念（参考第5节，第12页），那么不同清洁水平的安全因子（ppm 限度）也不同。特别是，如果需要清除的产品和API处于同一合成链，且指标被API指标覆盖，那么可接受的清洁水平比较高。

如果计算得出的（由治疗剂量/毒性数据计算出的MACO而计算出的）前物质在后续批次中的浓度超出MAXCONC,那么以MAXCONC为限度。

程序

根据以下等式，由一般限度算出MACOppm。

MACOppm = MAXCONC x MBS

例如，如果一般上限为100ppm：最大允许带入量（MACO）= 后续产品最小批量（MBS）的0.01%，如果一般上限为10ppm：最大允许带入量（MACO）= 后续产品最小批量（MBS）的0.001%

注：ICH文件（Q3）指出，检测产品中可能出现高达0.1%的单个未知杂质或0.5%的未知总杂。

例如3:

清除产品B 。其标准日剂量为250mg,批量为50KG 。后续产品的标准日剂量为10mg,批量为200kg 。公司设定的一般上限为10ppm 。计算A 中B 的最大允许带入量MACO ppm 。

MACOppm = 0.00001 (mg/mg) x 200 000 000 (mg) = 2000 (mg) 结果： 最大允许带入量为2g(2 000 mg)

最差情况下，API A 中最多可以出现2g 的B 。这个结果相对于例2算出的5kg 更加合理。

4.2.4 擦拭限度

假定物质在设施表面的分布是均匀的，可以为每次擦拭设定一个值。这个可以作为分析方法和检测限度的制定提供基本信息。 程序

使用以下等式，计算出整个设备链的擦拭限度目标值。

]

[]

[]/[2

2dm TS g MACO dm g TV μμ=

TV ：目标值 TS ：总表面积

一条设备链和一件设备中的不同表面可以使用不同擦拭限度。但是使用这种方法，那么设备链的总限度必须低于MACO(见第9页的4.2.4.2-如果计算总限度。) 4.2.4.1对于每个检测项目，一般需要设定两个可接受标准（AC ）. 可接受标准1(AC1)：一般为“无可见残留”。

可接受标准2(AC2)。下列擦拭限度中要求最严格的一个。 根据治疗剂量或毒性计算得出的擦拭限度(见4.2.1节与4.2.2节)。 根据一般“ppm 限度”得到的擦拭限度(见4.2.3节)。

可接受标准AC3，设备链的擦拭总值不能超过最大允许带入量（MACO ）(见第4.2.4.2节)。

一般选择使用AC2和AC3其中的一种（擦拭限度是由MACO 计算所得）。然而，两者也可以同时采用，并对于不同类型的设备设臵不同的擦拭限度。如果有些部位的数值比较低，那么其他的擦拭限度可以比目标值高。只要计算出的总值比MACO 低即可（参见4.2.4.2）。

决定可接受限度时，应当考虑相关涉及设备中所有后续产品的情况。建议建一

个矩阵图，计算所有情况的限度。要么制定每种产品的可接受标准，要么选择所有产品组合的最差情况的限度。

例如4:

如下文列表所示，一个设备链（烘干机X）中生产多种物质。继物质C之后，可以生产其他六种物质中的任意一种。物质C的制剂给药方式为口服和注射。公司采取的方针基于以下三个要求：

1.任何产品中不能包含超过10ppm的来自上批次的污染物质。

2.病患者不得接触高于治疗剂量的1/1000（相同剂型的标准治疗日剂量）的其他原料药。

3.如果剂型相同，但是标准治疗剂量未知，那么患者不得接触高于无效应剂量的1/10000的其他原料药（相同剂型的TDD未知）。

计算物质C的MACO值及擦拭限度。这种情况下，所有设备表面可以使用同一个擦拭限度。

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一般上限的计算（10ppm ）

后续批次可以含有最高10ppm 的物质C. 物质C 的一般上限是由（第8页，4.2.3的等式）可能的最小后续产品批量计算所得；那么批量最小的就是物质B 和G 的50KG.

)(500)(105)(50)/(101046mg kg kg kg kg MACO ppm =?=??=-- 对应的擦拭限度目标值 (从 4.2.4的方程式得到):

]/[333]

[1500]

[500000][][]/[22

22dm g dm g dm TS g MACO dm g TV μμμμ===

所以，一般MACO 上限是500mg-对应的擦拭限度为333[μg/dm 2]。这个结果需要与根据剂量/无效应剂量计算出的限度相比较。

Matrix calculations of swab limit according to requirement based on therapeutic dose/NOEL:

根据基于治疗剂量/NOEL 要求的矩阵法计算擦拭限度:

可以根据4.2.1的公式（标准治疗剂量TDD 已知）或根据4.2.2的公式（如果TDD 未知，由NOEL 无效应剂量计算），计算出每个可能“后续产品”的最大允许带入量（MACO ）。根据4.2.3的公式，计算以ppm 计的相应浓度。然后根据4.2.4公式，计算出擦拭目标值。 口服和注射服用的物质C 的安全因数为1000，并保持常数。所有“口服计算”的TDD previous 都为40mg , “注射计算”使用的TDD previous 都为120mg 。“后续物质”的批量和TDD next /NOEL 可以根据不同物质的不同剂型，从数据表格中收集。结果插入到后续表格中（结果中两个有效值）。最大允许带入量和擦拭限度的最差情况用黑体字标示。在表格的最后一行用黑体表示口服与注射比较的总体最坏情况。

*符号”-”表示因为没有吸入产品，所以没有该数值。

如果继物质C 后生产物质E ，根据剂量计算得出的擦拭限度最低。那么可允许带入量（MACO ）(1000 mg = 1 g)也最低。从表格可明显看出，相应的CONC 是5ppm.由于物质E 的最小批量(200 kg)比最差情况的最小批量(50 kg)要大，所以得出的CONC 值比一般限度低。

下表格列出分别由一般限度10ppm 和TDD/NOEL 计算得出的最大允许带入量和擦拭限

经过对比可以发现，由10ppm 限度计算得出的结果要求更严。

烘干机X 中物质C 的擦拭限度为330μg/dm 2 ，最大允许带入量MACO 为500mg 。 在例4中，计算出物质C 的限度。为了确定其他物质的限度，每种物质应建立一个矩阵图。然后计算每种物质的可允许带入量（MACO ）和擦拭目标值。计算得出的限度应和由MAXCONC 计算的限度做比较，以要求更严格的那个限度为准。 4.2.4.2结果评估

如果所有表面都已取样，样品已经检测，那么将检测结果和可接受标准进行对比。下文的例子中，将MACO 设定为可接受标准。这种情况下，应该计算擦拭总值。有些样品检测结果可以高于目标值，而有些低于目标值。 程序

使用下面的公式，从擦拭结果计算出允许带入量(CO)：

]/[][(][22dm g m dm A g CO i i μμ?=∑

CO 由擦拭检测结果计算出的，洁净的、与产品接触的设备表面上，某种物质（可

能带入的）的真实（经过测量）总数量。

Ai 设备# i 上检测的面积。

mi 单位擦拭面积内的一次擦拭的数量，以μg/dm 2 计。 Example 5:

某公司已经按照批准的验证方案实施了清洗验证研究。擦拭结果如下表所示。每个擦拭结果进行带入CO 计算。

第10页/共43页

现在是时候评估擦拭检测结果!

a) 如果可接受标准为擦拭限度0.33 mg/dm2：那么上表中的结果是否可接受？ b)如果可接受标准为最大允许带入量0.50g: 那么上表中的结果是否可接受？

答案a) 结果不能接受。出口阀的擦拭结果不能接受。必须作为偏差来处理，并且采取相应解决措施。出口阀的现行清洗验证不符合要求（然而，现行清洗验证适合其他擦拭部位）。

答案b)：各个结果可以接受，因为各个部位的擦拭总量低于最大允许带入量MACO 。 从a)和b)的结果的差异可以看出，公司用最大允许带入量MACO 作为标准更简单一点。然而，建议也使用擦拭限度方针，原因之一就是分析方法在擦拭结果的一定范围内得到验证。另一个原因是某些设备部位的污染情况会非常严重。如果某些设备非常干净，而其他设备很脏，这种方法是不可取的。一种做法就是，MACO 和擦拭的限度都要设定，既使用以下可接受标准：

可接受标准3： 最大允许带入量MACO 必须不能超过设备链的擦拭总量(见4.2.4.2)。 可接受标准2：采用下列要求最严格的一项：

基于治疗剂量（见第4.2.1节）或NOEL （见第4.2.2节）计算的擦拭限度。 基于一般”ppm 限度”(见第4.2.3节)计算的擦拭限度

可接受标准AC2.1：除阀门之外的所有面积使用计算得出的擦拭限度。

可接受标准2.2：如果可接受限度AC 3的要求可以满足，阀门的可接受标准是计算擦拭限度的10倍。

正如上文所提到的，可接受标准AC2.2的意义就是，为了使阀门或某些部位的擦拭限度高一些，其他部位的擦拭结果就要比目标值低，从而让带入量CO 低于最大允许带入量。 4.2.5淋洗限度

假定设备中的残留量与最后一次清洗/蒸馏或淋洗溶剂中的残留量相同。这个假定是根据最坏情况的基础上作出的，即更多的清洗或淋洗所洗出的残留量不会高于用于检测的溶剂洗出的残留量。

一般根据第4.2.1和4.2.3中的计算程序，计算每次产品转换的最大允许带入量，且具体可接受标准由以下等式算出。

TV ：目标值

V ：淋洗或蒸馏体积[l]

取样（如1L ），用合适的分析方法测定样品中的残留量，并根据以下等式计算整个设备中的残留量。

][]

[]/[l V mg MACO l mg TV

M = V * (C - CB)

M 用mg计的清洁设备中的残留量

V 以l计的最后一次淋洗或清洗溶剂量

C 以mg/l计的样品中的杂质浓度

CB 以mg/l计的清洁或淋洗溶剂空白。如果一次取了多个样品，只要使用的溶剂是同一个批次，所有样品可以使用一个空白。

要求：M<目标值

5.0清洁水平

5.1简介

典型的API生产工艺包括各种化学反应和精制步骤，以及物理变化步骤。一般来说，早期步骤需要进一步加工和精制，去除前产品的带入量。

前物质量或者我们所说的清洁水平根据清洁步骤和同一设备（链）中将要生产的物质而确定。清洁水平可以保证API免于被不可接受水平的前物质所污染。

API或相关中间体通常在多用设备中生产，并且产品变换频繁，从而需要大量的清洗工作。在此章节中，将为读者介绍清洁水平的概念，将清洗和清洗验证次数降到最低，同时不影响API的安全性。

5.2 程序

CEFIC-APIC清洁验证指南推荐三个可以实施的清洁水平。这种方法在下面表中列出，然而值得一提的是，也可以根据工艺性质和公司具体情况添加更多清洁水平。

在原料药厂，多用设备变换产品时，如何建立清洁水平的一般性方法在图1中呈现。

API - Process A 原料药-工艺A API - Process B 原料药-工艺B

图1中的各清洁水平的建立依据是，随着合成路线的不断进行，从早期步骤到最终的成品，清洁的彻底性不断加强且对前产品的可带入量要求更严。因为早期步骤需要经过进一步加工和/或精制，可能的带入量也减少。

原则上，有两种产品转换情况会对清洁水平产生重大影响：

1.前产品和后续产品属于同一个合成路线（在工艺“A”或在工艺“B”内转换产品）

2.前产品和后续产品不属于同一合成路线（“A-x-”到“B-x”; x = 0; 1; 2; 3包括粗品和成品原料药“A”与”B”)。

如果是在同一合成链中转换产品（1）。那么可能有两种情况。

前产品和后续产品是完全一样的[是因为清洗计划（in campaign cleaning）]。

这种情况下，不需要清洁验证，可以使用水平0. 然而，应该考虑清洁剂，副产品积累和微生物滋生的情况。如果可以，应该建立清洁的间隔时间（每次设备彻底清洗之间的最大间隔时间）。

而有些情况下，如，在有些物理步骤中，换批时，没有进行设备清洁（烘干机，混合

机，微生物机）。

同一合成链中，不同步骤之间的清洁。

可能有两种情况：

1.后续产品是合成链的下一步骤。

其影响原料药成品质量的风险非常低，这是因为先前的产品是后续工艺的起始物料，并且应用在后续产品上的分析方法通常适合于检测先前产品，其在杂质概况中覆盖并且进行了限制。对于这样情况，也应用水平0。

2.后续产品不是合成路线的下一个步骤。

一般，如果后续产品在序列上接近成品原料药的步骤，对原料药的潜在污染就高些。如图1所述，随着从合成路线的早期步骤到后期步骤的递进，清洁水平也随之增长。由“A-2”转到“API A成品”时，如果“API A”的规格中没有辨识“A-2”或“A-2”是一种毒性化合物,可以选择使用水平2.如果辨识了“A-2”或无毒，那么选择使用水平1也可以接受。

如果转换的产品不是同一合成路线中(2)，所要求的清洁水平取决于生产阶段。如果后续产品处于API生产线的早期阶段，一般其清洁水平比处于中间体或成品阶段的后续产品的水平要低。

图1已经概述了清洁水平的递进情况，但是在每次产品转换执行之前，应该实施一次风险评估确定合适的清洁水平。风险评估应该关注以下问题：

先前产品的毒理/药理活性，其副产品或降解产物

后续产品的最大日剂量

微生物生长

后续产品的批量

去除前产品时的溶解度、经验与难度

无需调查每次清洁情况，而是应该使用分类概念将类似清洁情况分组和分类(ref. section 6, page 20)。

6.0 分类和最坏情况评估

6.1 简介

多用原料药设备的清洁程序取决于清洁验证的要求。验证的工作量很大。为了减少验证次数，可以采用验证最坏情况方法来减少验证次数。

1.通过分类程序，将物质分组。

2.选出每组中的最坏清洗情况。

3.验证最坏清洗情况。然而，要有最坏情况的筛选书面依据。

建议执行正规的“最坏情况评定项目”，包括支持“最坏情况评定”的研究。最终，

根据最坏情况评定的结果，得出验证工作的主要任务。

本章节概述需要执行的工作，数据分析的标准和方法。需要强调的是，本章节给出的例子只是一种指导。实际的设备、生产的物料和程序可能会不同。所以实际的解决方法和例中的解决方法可能不一致。

最坏情况评定出的首要任务就是证明清洗程序适合每种类别的所有原料药，包括那些没有具体检测的原料药。

6.2 分类程序

分类程序的目的就是让公司表明在清洁验证项目中，最坏情况评定有科学依据。分类程序的首要工作就是将清洗情况分成大小组——即“分类bracketing”，分类完成后，通过评估，选出最坏情况。分类规程应该包含在公司清洗验证策略或SOP或同等级别的文件中.

a)设备链

Clean company是一个合成和分离有机物质的多功能场地（见图1）。其由六个单独的、不同用途的设备链组成（早期API步骤，成品API精制，烘干等）。在设备链A中，可以生产9种物料；设备链B中，可以生产9种物料；在设备C中，可以生产8种物料，在设备D 中，可以生产8种物料，在设备链E种，可以生产10种物质，在设备链F中，可以生产11种物质。如果没有分类和最坏情况评定，55种物料都要进行清洁验证。

分组的第一个标准就是，同一组里的物料是在同一个设备链中。理想的状态是，每个设备链分为一组。那么就只需辨识6个最坏情况。但实际上，辨识出的最坏情况数量高于6且低于55。

CleanCompany

Train设备链A Train设备链C Train设备链D

Train设备单元D Train设备单元E Train设备单元F

图1 Clean company的理想状况是有6个最坏情况。

In this example the main classes in this bracketing are based on the different Trains.

The following equipment classes are maintained:

在这个例子中，每个设备链就是一组。

TrainA 设备链A

TrainB 设备链B

TrainC 设备链C

TrainD 设备链D

TrainE 设备链E

TrainF 设备链F

b) 物料

如果公司有两套以上设备用于同一用途（如早期API步骤，成品API精制，烘干等），那么就要决定每套设备中加工的产品种类。可以根据下文策略，选择每套设备链中的物料组合（起始原料，中间体或API）：

清洗程序相同的物料，放在同一设备链中。

治疗剂量低的以及日剂量低的和/或批量低的物料（后者相反），放在同一设备链中。治疗剂量低的物料，放在同一设备链中（后者相反）。

无毒物料放在同一设备链中。

溶解性高的物料，放在同一设备链中。

同样可以作最大适应性选择，但这会导致残留的低限度（如如果要被去掉的物质具有一个非常低的治疗剂量，后续物质有小批量和/或非常高的日剂量）和因此而带来的更长的清洗时间。与一个清洗程序相比，几个清洗规程的优劣将在章节6.3（page 22）中讨论。不同策略的影响方面更多的解释将在节6.4 (page 23)明析。

6.3 清洁规程

对于一个生产多种物质的设备链，多数使用多种清洗规程。那么针对这种情况，分组的第二个标准就是使用一种清洁规程的物质归为一组。

比如达到下列要求，清洁规程（产品变换前）可以被视为是相同的：

1.使用相同或等同的已发放的清洁批记录/清洁SOP。

2.溶剂、溶解度相同或性质相似。

原料药清洁规程的开发目的就是高效率，要求在较少时间内清除某种特定的物质。很多情况下，每个产品都有一个专门的清洁规程。下表将对照使用多种清洁规程和使用一种清洁规程两者的优缺点。

所有物料使用一种清洁规程（清洁规程能清洁最难清除的物质）

每种物料都有最优的清洁规程

就拿clean company的例子来说，清洁规程经过评估被分成几个类别。属于同一类别的物料，使用相同的清洁方法，相同的溶剂，且有化学相似性（如，盐、化学结构等）。总共有四种清洁规程类别。

_ Class I water soluble substances. 类别1 水溶物质

_ Class II substance - typeB. 类别II 物质-B类

_ Class III acetone soluble substances. 类别III 丙酮溶解物质

_ Class IV separate class for special substances. 类别IV 特殊物质的专门类别

2020年度WHO清洁验证指南

2020年度WHO清洁验证指南（中文版） 附录3 清洁验证 世界卫生组织药物制剂规范专家委员会第十四次报告。日内瓦，世界卫生组织；2006：附件4（世卫组织技术报告系列第937号） 1.原则 2.范围 3.概述 4.清洁验证方案和报告 5.人员 6.设备 7.清洁剂 8.微生物 9.取样 10.分析方法 11.确定可接受标准 （1）原则 1.1药品质量管理规范（GMP）的目标包括防止可能的污染、药物原料和产品的交叉污染。 1.2药品可能被各物质污染，如与微生物有关的污染物，产品（包括原料药和赋形剂残留）、清洁剂、空气传播的物料，如微尘和颗粒物。润滑剂和辅料材料，如消毒剂、残留降解产物：例如，在清洗的过程中使用强酸和强碱会导致产品残渣分解。洗涤剂、酸和碱的分解产物，可作为清洗工艺的一部分。 1.3适当的清洗程序对防止污染和交叉污染具有重要作用。清洗方法的验证需提供文件证明，经批准的清洗程序将提供与预期用途相适应的清洁设备。 1.4清洁验证的目的是证明设备对产品、洗涤剂和微生物残留物的清洗均能达到可接受水平，以防止可能的微生物污染和交叉污染。 1.5清洁验证对于非关键性的清洗并不一定是必须的，例如批次相同的产品（或散装过程中相同中间体的不同批次）、地板、墙壁、容器外部以及一些中间步骤

之间的清洗。 1.6清洁验证在多产品生产设备清洁中是很重要的，并应在设备、消毒程序和服装洗涤等方面进行验证。 2.范围 2.1指南里描述了清洁验证的一般方面，不包括可能需要的特殊清洁验证或灭活，例如，在生物制造业中去除病毒或支原体污染物。 2.2一般情况下，清洁验证适用于关键清洁，例如，在生产一种产品与另一种产品，与产品、药品和原料药接触的表面的清洗。 3.概述 3.1要有详细的书面标准操作规程（SOP），说明设备和仪器的清洗过程。清洗程序应该经过验证。 3.2制造商应制定清洗策略和一定的清洗验证程序，包括：与产品的接触表面；产品转换后的清洗（当一种药物配方被另一种完全不同的配方替换时）；在批次之间的活动（当同一配方是在一段时间内，在不同的日期生产）；用于清洁验证的产品组。（这种情况经常发生在产品中含有具有类似性质（如溶解度）或具有不同强度的相同物质的地方。一种可接受的策略是首先制造含量较低的剂型（不一定是最低剂量），然后是含量较高的形式。）有时产品的“组”在活性物质或赋形剂方面略有不同。需定期评估和再清洁验证之间生产的批次数。 3.3至少连续三次应用清洁程序，并证明是成功的，以证明该方法是有效的。 4.清洁验证方案和清洁验证报告 4.1清洁验证应在清洁方案中进行描述，该方案应得到正式批准，例由质量控制或质量保证部门批准。 4.2在制定清洁验证方案时，应考虑一下事项： 系统拆卸 预清洗 清洁剂、浓度、溶液体积、水的质量 时间和温度 流速、压力和冲洗 设备复杂性及设备设计

原料药生产设备清洁验证的范围和程度评估

原料药生产设备清洁验证的范围和程度评估 全合成前天 工艺设备的清洁很多年前已经成为药品生产安全的一部分，世界各国GMP 均对设备的清洁提出要求。我国新版GMP 中规定：清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。 美国FDA 的cGMP 中提到“间隔一定时间应该对设备和用具进行清洗、维护和消毒，防止可能的故障和污染及改变药品安全性、均一性、效价、质量和纯度”。欧盟GMP 中提到“生产设备的设计必须容易进行彻底清洁，必须按照详细的书面操作规程进行清洁并贮存在清洁干燥的条件下。洗涤和清洁设备必须正确选择，保证在使用时不会带来污染”。严格来说，任何一种清洁方法均无法将设备中的残留物完全清除，清洁验证的目的就是评价一个清洁方法的可行性和有效性。清洁验证的结论是否正确，是否能够证明某一清洁程序的有效性，则取决于清洁验证中所用策略或方法的科学性和合理性。 1 原料药生产的一般特点 原料药是指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的，经过一个或多个化学单元反应及其操作制成的，用于制造药物制剂的活性成分，简称API(active pharmaceutical ingredient)。原料药的工艺复杂多样，往往包含复杂的化学变化或生物变化过程。一般而言，在制剂生产过程中，物料很少有化学结构的变化，

但在API 生产过程中，物料的化学结构变化是经常发生的，往往会产生副产物，最终通常需要纯化。另外，由于API 制备工艺过程较长，往往包含多个子工序和反应步骤，因此涉及众多生产设备。根据化学合成API 的一般生产工艺流程( 图1) ，所需设备主要包括反应釜、过滤器、离心机、干燥机、粉碎机、混合机等。 清洁验证的最终目的是减少污染和交叉污染。API 生产中的污染可能更多地来自于设备中物料的降解。值得注意的是，API 生产中的同一反应设备可能会用于不同的反应，这种情况就需考虑交叉污染。API 生产的工艺特点以及设备特点，决定了其生产清洁验证是一项工程量很大的工作。因此，如何在有效合理的评估下确定清洁验证的范围和程度显得十分必要和需要。 2 原料药生产清洁验证范围的确定

清洗验证标准管理程序

1.目的PURPOSE 1.1.提供指导方针，以规范清洁验证需要进行的活动及程序。 2.范围SCOPE 2.1.适用于本公司在GMP生产过程中，所有存在潜在污染风险阶段的清洗验证。 3.职责RESPONSIBILITY 3.1.QA：质量保证负责验证文件的制定，负责组织清洁验证活动。 3.2.QC：负责审核验证文件，检验方法的验证，以及验证过程中的取样与分析。 3.3.PD：负责审核验证文件，并对清洗工艺及相关的提供技术支持。 3.4.Quality VP：质量副总负责所有确认和验证文件的批准。 4.术语DEFINITION 4.1.Cleaning清洗 清洗可定义为除去产品或非产品污染，包括除去表面的残留以有效地降低总污染和与下一个产品的交叉污染。清洗可使用清洗剂，如表面活性剂或消毒剂。清洗的目的是除去产品和非产品污染物料，以有效地降低微生物的滋生、总污染和与下一种物料潜在的交叉污染。 5.PROCEDURE程序 5.1.Cleaning Validation Project Plan (VPP) 清洗验证项目计划 5.1.1.工厂的生产设施/公用系统/设备都要制定一个清洗验证项目计划以规定验证的范围和 进度。 5.1.2.成立清洗验证项目组，项目组一般由QA、QC、生产、设备人员组成。清洗验证项目 组负责清洗验证项目计划的建立。 5.1.3.清洗验证计划至少3年修订一次，或者根据需要随时修订。清洗验证项目小组负责验 证清洗验证项目计划的更新。

5.2.清洁验证的一般要求 5.2.1.清洁程序通常应当进行验证，以证明清洁程序的有效性和重现性。一般来说，清洁验 证应当针对污染及物料易夹带给原料药质量带来最大风险的状况及步骤。 5.2.2.对于专用生产线或设备（指用于同一品种的生产），要求至少作连续3次的清洁验证。 对于专用生产线或一台非专用设备（指用于多品种生产），每种产品都必须做验证，且 要求至少作3次的清洁验证。 5.2.3.设备使用完后应及时清洗，若使用放置一段时间才清洗，应对清洗效果进行评估或验 证。因为放置时间不同，对于同一清洗方法，清洗效果可能会不同。 5.2.4.当设备用于同一中间体或API生产时，连续使用一段时间后（一个生产周期），为了防 止污染物、残留物及降解物聚结对后续产品造成污染，必须规定连续生产的最多批数 （或时间），并验证。 5.2.5.设备清洗后，在使用前会存放一定时间，在存放期内，设备可能会受到污染，因此， 需要对清洗后设备的存放时间/效期进行验证。 5.3.清洁残留验证 对于非专用生产线或非专用设备（指用于多品种生产），每种产品都必须做验证，且要求至少作3次的清洁验证。在进行清洗残留验证时，应对以下项目进行研究和确认： 5.3.1.确认清洗验证目标物/参照物 ?当清洁程序清洁的不只是一种物料时，即多个原料药或中间体都在同一设备内生产，而该设备用同一个程序清洗，那么就要选择代表性的中间体或原料药来作为清洗验证 的参照物。应根据溶解性、清洗难度及依据效价、毒性和稳定性计算出来的残留物的 限量来做选择。 对于原料药合成过程中使用到的试剂和溶剂也应进行研究确认； 5.3.2.清洁剂的选择：清洁剂选择一般应遵循以下几个原则： ?清洁剂不得对设备的材质产生影响 ?清洁剂本身易于清除 ?安全、无毒：参照ICHQ3C：残留溶剂指南； ?经济实惠 5.3.3.取样方法的确定和分析方法验证 ?取样方法确定：取样方法一般采用棉签擦拭取样、淋洗液取样、或者棉签擦拭和淋洗液相结合；也可采用其他可供选择方法，如萃取法； 擦拭工具确定：常用的擦拭工具为药签，在一定长度的尼龙或塑料棒的一端缠有不掉纤维的织物，药签应耐一般有机溶剂的溶解，不棉签容易脱落纤维，能被擦拭溶剂良 好地润湿；有一定的机械强度和韧性，足以对设备表面施加一定的压力和摩擦力；能 同擦拭和萃取溶剂相兼容，不对检测产生干扰； 擦拭溶剂确定：溶剂用于擦拭时溶解残留物并将吸附在擦拭工具上的残留物萃取出来以便检测。用于擦拭和清洗过程使用的溶剂可以相同也可不同。一般为水、有机溶剂 或两者的混合物，也可含有表面活性剂等以帮助残留物质溶解。溶剂不得在设备上遗 留有毒物质；应使擦拭取样有较高的回收率。 ?取样方法验证：清洁验证所用的取样方法应经过验证，以证明其适用性。一般通过百分回收率来研究确定所用溶剂是否能达到对残留物的萃取回收能力，通常对回收率要 求不低于70%。如果达不到此标准，应选用溶解度更大的其他溶剂来提高此方法的回 收率。 擦拭法回收率测定：将一定量产品（5倍限度量）均匀涂抹在模拟的一定面积的某种

fda清洗验证指南中文修订稿

f d a清洗验证指南中文 内部编号：（YUUT-TBBY-MMUT-URRUY-UOOY-DBUYI-0128）

FDA清洗验证检查指南 I．引言 自FDA各种文件（包括化学原料药检查指南、生物技术检查指南）首次提出这个问题之后，清洗过程的验证已经引发了很多讨论。FDA的文件明确指出要求对清洗过程进行验证。 本指南讨论了各种可接受（或不可接受）的验证方法，从而使FDA的检查具有一致性。但必须清楚地认识到：与其他工艺验证一样，清洗验证方法也不止一种。所有过程验证的检查标准是：检查其科学数据能否证明系统稳定一致地达到预期目的，系统结果稳定地符合预先制定的标准。 本指南仅适用于设备化学残留物的清洗验证。 II．背景 对于FDA而言，使用设备前进行清洗不是什么新要求。1963年GMP法（133.4）规定“设备应处于清洁、有序的状态”。1978年的cGMP中规定了设备清洗的章节（211.67）。要求清洗设备的主要目的还是防止污染或混料。由于设备清洗维护不当或防尘管理不当，FDA检查官曾十分注意检查卫生状况。过去FDA总是更注意检查青霉素类与非青霉素类药物之间的交叉污染、药品与甾类物质或激素之间的交叉污染问题。在过去二十年间，因实际或潜在的青霉素交叉污染问题已从市场上撤回了大量的药品。 另一个事件使FDA对交叉污染问题日益重视，即1988年从市场上撤回了消胆胺成品制剂，原因是规程不当。生产该制剂的原料药受到了农业杀虫剂生产中少量中间体和降解物质的污染。造成交叉污染的主要原因使用了回收溶媒。而回收溶媒受到了污染，原因是对溶媒桶的重复使用缺少监控。贮存杀虫剂产生的回收溶媒桶又重复地用于贮存该药品生产中的回收溶媒。而工厂没有对这些溶媒桶进行有效的监控，没有对其中的溶媒进行有效的检验，也没有对桶的清洗规程进行验证。 被杀虫剂污染的部份化学原料药运到了另一地点的第二家工厂生产制剂，使该工厂的流化床干燥器中物料袋受到了杀虫剂的污染，料造成各批产品受到污染，而该工厂根本就没有生产杀虫剂。 1992年，FDA对一家海外原料药生产厂发出了进口警告，该工厂使用同一设备生产强力甾类物质和非甾类物质。该工厂是多品种原料药生产厂。FDA认

美国FDA生产过程(工艺)验证总则指南中英文版

GUIDELINE ON GENERAL PRINCIPLES OF PROCESS VALIDATION May, 1987 Prepared by: Center for Drugs and Biologics and Center for Devices and Radiological Health Food and Drug Administration Maintained by: Division of Manufacturing and Product Quality (HFN-320) Office of Compliance Center for Drugs and Biologics Food and Drug Administration 5600 Fishers Lane Rockville, Maryland 20857 General Principles of Process Validation May 1987 GENERAL PRINCIPLES OF PROCESS VALIDATION I. PURPOSE This guideline outlines general principles that FDA considers to be acceptable elements of process validation for the preparation of human and animal drug products and medical devices. II. SCOPE This guideline is issued under Section 10.90 (21 CFR 10.90) and is applicable to the manufacture of pharmaceuticals and medical devices. It states principles and practices of general applicability that are not legal requirements but are acceptable to the FDA. A person may rely upon this guideline with the assurance of its acceptability to FDA, or may follow different procedures. When different procedures are used, a person may, but is not

设备清洁验证指南

第四节设备的清洁验证 关于清洁验证的原理及方法将在第三篇第二章详细介绍，制剂生产验证各章亦对相应设备的清洗验证要点进行介绍，可以参阅这些章节的内容。 考虑到制药设备验证的完整性，应包括设备的确认，变动控制程序、仪器仪表的校准和清洗验证。在此对设备的清洁验证从方法上作简单介绍。 设备清洗有自动清洗和人工清洗两种方法，或者两种方法的结合。 所谓清洗是从工艺设备或贮存设备中清除污染物的工艺过程，以保证设备能够安全地进行下一步的产品生产，它包括清洗、消毒和贮存。 设备清洁验证的目的是通过测试证明该设备的自动清洗程序(CIP)或人工清洗程 序能够清除设备部件上的活性药物残留物，并达到可接受的合格标准，并证明此清洁程序具有稳定性和重演性。 一、设备清洁验证中常用的术语 ①人体接触剂量限度(SEL，Subject E×posure Limit)。指一个没有药理学和毒理 学经验的人可以接触的某一药物的暴露剂量。 ②允许残留浓度(ARL，Allowable Residual Limit)．指某一设备经清洗后，其表面残留的药物(或清洁剂)的最大允许量。 ③活性成分(API，Active Pharmaceutical lngredient；或ADS，Active Drug Substance)：指在某一药物中代表效用的物质。这种物质在制造、工艺或包装过程中就变成了一种活性成分或者药物的最终成型形式。活性成分在疾病诊断、治疗、缓解、处理或预防方面提供药理上的活力或其他直接的作用，以致影响人体或动物的组织和功能。 API 在工艺制造过程中产生，如：①化学合成；②发酵；③重组DNA 或其他 生物工艺；④从自然资源上分离或取得；⑤ 其他工艺的任何组合等。对设备清洁验证来说，API 包括中间体及成品。 一般来说，SEL、ARL 的允许值应从药物安全评价部门获取。 二、验证设计 在验证取样测试时，若发现洗过的设备明显不干净，应立即停止验证，有明显的残留物存在表明现有的清洁程序是不合适的，因此必须在验证开始前重新评价清洁程序。从某种意义上来说，清洁验证就是对清洗标准操作规程的验证。 清洁验证主要是通过擦拭取样法和冲洗取样法对活性成分APl 进行测试。另外可根据日常使用的需要，增加一些其他项目的测试，如清洁剂、酸液、溶剂、消毒剂等残留量的测试。 大部分企业在设备清洗中使用的清洁剂是水(包括饮用水、纯化水和注射用水)，原因之 一就是使用化学清洁剂要作清洁剂残留量的测试，从而增加清洗的难度。 制造部门在设备清洁程序中任何关于清洁剂、溶剂、添加剂的改变必须填写变动控制表， 得到批准后执行。并非所有的设备清洁验证需做活性成分APl 的测试。根据APl 是否在特殊的清洁剂或溶剂中溶解而使设备难以清洗的程度来对APl 的浓度作 出评价o APl 允许浓度可根据公式来计 算，如果人体接触剂量限度SEL 太低无法达到时，可用替代基质来覆盖所有的 产品。 (一)验证次数

洁净区离心机清洁验证方案

洁净区离心机 （咪喹莫特用）清洁验证方案天方药业有限公司

目录 一、目的 (1) 二、适用范围 (1) 三、职责 (1) 四、内容 (1) 1、概述 (1) 2、风险评估结果 (1) 3、参考资料 (2) 4、验证小组成员 (2) 5、验证前资料检查 (3) 6、验证原理 (4) 7、清洁方法及清洁产品 (4) 8、接受标准限度 (4) 9、取样部位的确定 (5) 10、取样方法及回收率测定 (5) 11、检验方法 (7) 12、清洁验证结果 (7) 13、清洁有效期的验证 (8) 14、偏差分析与整改 (9) 15、结果分析及评价： (9) 16、再验证： (9) 17、相关文件： (9) 18、相关记录： (9) 19、文件发放范围： (9) 20、附件： (9)

洁净区离心机 （咪喹莫特用）清洁验证方案 一、目的 建立《洁净区离心机（咪喹莫特用）清洁验证方案》，确认用于咪喹莫特产品离心甩滤时，按《离心机(34)清洁标准操作规程》清洗后，设备上的的残留物不超过规定的清洁限度要求,不会对将生产的产品造成交叉污染，证明《离心机(34)清洁标准操作规程》的有效性，保证药品质量。 二、适用范围 适用于《离心机(34)的清洁标准操作规程》的验证。 三、职责 1、验证小组成员负责《洁净区离心机（咪喹莫特用）清洁验证方案》的起草与实施。 2、质量管理部负责验证方案的审核与验证过程的监督。 四、内容 1、概述 合成车间洁净区离心机(34)是咪喹莫特离心甩滤所用设备，在药品生产中主要通过高速旋转使结晶液固液分离。其规格型号为PSL-1000。本次验证对《离心机(34)清洁标准操作规程》的可行性进行确认，评价在整个设备内表面（或与物料所接触部位）的潜在残留量和微生物污染情况，以保证药品的生产是在符合GMP要求的情况下生产的。使用该设备生产产品时没有来自上批产品及清洗过程所带来污染的风险，从而制造出安全、符合质量标准的原料药。 2、风险评估结果 清洁验证实施前，对影响清洁验证效果的风险因素进行评估，评估结果如下： 低风险点:人员因素中人员培训不到位及身体健康状况不能满足卫生要求，设备因素中设备材质及维护、清洁剂的清洗设计参数不合理，原辅料因素中清洁剂残留量超标，环境因素中环境洁净度超标造成微生物污染、设备使用后清洁之前污染情况过于严重导致无法使用。 中风险点:人员因素中人员清洁操作失误、人员取样位置不具有代表性，原辅料

FDA清洁验证检查指南

Validation of Cleaning Processes (7/93) 清洁工艺验证 清洁工艺验证检查指南 注：此指南是FDA检查官和其工作人员的参考资料。此文件不约束FDA，也不赋予任 何人任何权利，特权，利益或豁免权。 介绍 自从FDA 的各文件，包括化学原料药检查指南和生物技术检查指南简单地提出了清洁验证这个话题之后，关于清洁工艺的验证已经引发了相当多的讨论。这些官方的文件， 都清楚地确定了对于清洁工艺需要被验证的期望。 通过讨论那些已被认为可接受的（或者不可接受的）实际情况，此指南是为了建立检查 的连贯一致性。同时，必须意识到，与其他工艺验证一样，清洁验证的方法也不止一种。最后，所有过程验证的检查标准是，检查其科学数据能否证明该系统始终如一地达到预 期目的，结果稳定地符合预先制定的标准。 本指南仅适用于设备的化学残留物的清洁验证。 背景 1963 年GMP 法规（133.4 节）要求如下“设备需要被维持在一个清洁、有序的状态”。还有一个很相似的关于设备清洁的章节是在1978 年GMP 法规（211.67 节）。同这些法规相比，FDA对于设备在使用前应被清洁的要求并不是什么新要求。当然，对于设备 清洁的总的原则是为了防止产品污染或掺杂其它物质。从历史事件看来，FDA检查官发 现了一些明显的不卫生是由于设备的清洁和维护不到位，或防尘控制系统不当。过去 FDA 更多的关注于非青霉素类产品和青霉素类产品，或药品与甾类产品和激素类产品之 间的交叉污染问题。在过去的十年中，有大量的产品召回事件都是由于实际的或潜在的 青霉素交叉污染。 1988 年的召回消胆胺树脂事件，使FDA 对于潜在交叉污染的问题日益重视。那次召回 的原因是用于生产制剂的原料药被农业杀虫剂生产中低剂量的中间体和降解物给污染 了。造成这次交叉污染的原因是由于重复使用了回收溶剂引起的。而回收溶剂被污染的 原因是由于对重复使用的溶剂桶缺乏控制。这些桶之前是用于贮存杀虫剂生产线产生的 回收溶剂，之后又被重复地用于树脂生产线使用的回收溶剂贮存。该公司对于这些溶剂 桶缺乏有效的控制，对于贮存的溶剂缺少适当的检测，对于溶剂桶的清洁过程也没有进 行验证。 一部分被杀虫剂污染的原料药被供给了在另一地址的厂进行最后的制剂生产，这就导致 2

(食品安全管理)FDA清洗验证检查指南

FDA清洗验证检查指南 I．引言 自FDA各种文件（包括化学原料药检查指南、生物技术检查指南）首次提出这个问题之后，清洗过程的验证已经引发了很多讨论。FDA的文件明确指出要求对清洗过程进行验证。 本指南讨论了各种可接受（或不可接受）的验证方法，从而使FDA的检查具有一致性。但必须清楚地认识到：与其他工艺验证一样，清洗验证方法也不止一种。所有过程验证的检查标准是：检查其科学数据能否证明系统稳定一致地达到预期目的，系统结果稳定地符合预先制定的标准。 本指南仅适用于设备化学残留物的清洗验证。 II．背景 对于FDA而言，使用设备前进行清洗不是什么新要求。1963年GMP法（133.4）规定“设备应处于清洁、有序的状态”。1978年的cGMP中规定了设备清洗的章节（211.67）。要求清洗设备的主要目的还是防止污染或混料。由于设备清洗维护不当或防尘管理不当，FDA检查官曾十分注意检查卫生状况。过去FDA总是更注意检查青霉素类与非青霉素类药物之间的交叉污染、药品与甾类物质或激素之间的交叉污染问题。在过去二十年间，因实际或潜在的青霉素交叉污染问题已从市场上撤回了大量的药品。 另一个事件使FDA对交叉污染问题日益重视，即1988年从市场上撤回了消胆胺成品制剂，原因是规程不当。生产该制剂的原料药受到了农业杀虫剂生产中少量中间体和降解物质的污染。造成交叉污染的主要原因使用了回收溶媒。而回收溶媒受到了污染，原因是对溶媒桶的重复使用缺少监控。贮存杀虫剂产生的回收溶媒桶又重复地用于贮存该药品生产中的回收溶媒。而工厂没有对这些溶媒桶进行有效的监控，没有对其中的溶媒进行有效的检验，也没有对桶的清洗规程进行验证。 被杀虫剂污染的部份化学原料药运到了另一地点的第二家工厂生产制剂，使该工厂的流化床干燥器中物料袋受到了杀虫剂的污染，料造成各批产品受到污染，而该工厂根本就没有生产杀虫剂。

APIC颁布原料药工厂清洁验证指南

APIC颁布原料药工厂清洁验证指南 An APIC multinational working group has compiled a new guidance on cleaning validation with the title "APIC Guidance on Aspects of Cleaning Validation in Active Pharmaceutical Ingredients Plants". Publication date is May 2014 and the document can be downloaded from the APIC website. The following is a summary description of the document. The document contains 55 pages and is subdivided into 13 chapters. APIC多国工作组汇编了新的清洁验证指南，题为“APIC原料药工厂清洁验证指南面面观”。颁布日期为2014年5月，文件可以从APIC官网下载。以下是该文件的摘要。文件包括55页，分为13章。 Foreword 前言 Objective 目的 Scope 范围 Acceptance Criteria 可接受标准 Levels of Cleaning 清洁水平 Control of Cleaning Process 清洁工艺控制 Bracketing and Worst Case Rating 括号法和最差情况分类法 Determination of the Amount of Residue 残留量的检测 Cleaning Validation Protocol 清洁验证方案 Validation Questions 验证问题 References 参考文献 Glossary 术语 Copyright and Disclaimer 版权和声明 The topic cleaning validation gained new importance in the EU with the publication of the EMA Guideline "Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities" and with the chapter Cleaning Validation in the draft of the revision of Annex 15. The foreword refers to the integration of cleaning validation within a quality system supported by quality risk management processes in order to protect the patients. According to the authors the document is aligned with ISPE Risk-MaPP

21世纪的清洁验证新版ISPE清洁指南概述

Cleaning Validation for the 21st Century: Overview of New ISPE Cleaning Guide 21世纪的清洁验证：新版ISPE清洁指南概述 By Andrew Walsh 本文为正在起草中的ISPE清洁指南概述。该指南将为实施清洁工艺与验证提供一种基于科学与风险的方法。 介绍 ISPE和制药界的代表一起合作开发出一种基于科学和风险的方法来避免交叉污染，并通过 各种案例来确定进行清洁验证的范围和程度。 本ISPE指南“基于科学和风险的清洁工艺开发和验证”将会使用基于科学和风险的方法，依照ICH Q7-Q10、FDA的21世纪cGMPs、FDA的PAT倡议、FDA的工艺验证指南，以及 统计学方法“六西格玛”和“卓越运营”中的新原理，来描述如何实施清洁程序。本指南也将描述如何实施符合FDA、EMEA和MHLW监管期望的清洁程序。参与编写本指南的全 球化团队包括参与原料药，临床用药品，药品和生物制品生产的清洁、清洁验证、质量保证、毒理学以及六西格玛的专业人士，以及FDA的代表。 背景 清洁验证是药品、生物制品、保健品以及医疗器械等行业所必须进行的工作。不论是从监 管还是行业的立场来看，清洁验证都被认为是一项能够使产品交叉污染受到控制，保证患 者安全性和产品质量的重要工作。 在众多cGxP合规要求的大环境下，清洁验证已经成为一项必须要投入大量资源和时间来 持续进行的活动。就拿一项简单的项目管理分析来说，一个生产多种产品，拥有多套设备，使用多套清洁规程的车间进行清洁验证很可能将需要数年时间来完成。考虑到生产企业不可能每一天都安排和实施清洁验证的事实，以及各种支持性工作诸如方法开发、方案撰写、实验室分析以及完成报告的需要，清洁验证将消耗企业相当可观的时间与资源。

中英对照-APIC 原料药厂清洁验证指南：7.0 分组法(括号法)

APIC 201405原料药厂清洁验证指南：7.0 分组法（括号法）和最差情况分级（中英文） 2014-07-15julia翻译蒲公英 7.0 Bracketing and Worst Case Rating 分组法（括号法）和最差情况分级 7.1 Introduction 介绍 The cleaning processes of multiple product use equipment in API facilities are subject to requirements for cleaning validation. The validation effort could be huge. In order to minimize the amount of validation required, a worst case approach for the validation can be used. 原料药工厂中的多产品设备清洁要求进行清洁验证。清洁工作量会比较大。为了减少验证的工作量，可以采用最差情形方法进行验证。 By means of a bracketing procedure the substances are grouped. 采用分组法时，物质按类进行分组。 A worst case rating procedure is used to select the worst case in each group. 然后在每组中采用最差情形分级法选择各组中最差的情况。 Validation of the worst case situation takes place. However, it is of utmost importance that a documented scientific rational for the chosen worst cases exists. 对最差情形进行验证。至关重要的是，选择最差情形的科学合理性要进行记录。This chapter gives an overview of the suggested work to be carried out, the acceptance criteria and the methodology for evaluation of the data. It should be emphasized that this is only an example to give guidance. The equipment, the substances produced and the procedures in place may vary; and this results in other solutions than those given in this example.

医疗器械产品清洗过程确认检查要点指南

医疗器械产品清洗过程确认检查要点指南（征求意见稿） 医疗器械产品由于生产环境、生产过程、原材料、人员等原因，往往不可避免的带有一些污染物，有必要对产品进行清洗。对于使用前需要灭菌或消毒的产品，清洗就是利用液体溶剂按照一定的程序除去产品上的污染物，减少产品灭菌前的初始污染，以保证产品最终灭菌或消毒效果。 产品清洗过程确认就是通过适宜的方法采集足够的数据，以证明按规定方法清洗后的产品，能始终如一地达到预定的清洗效果。为了避免产品清洗后再污染，减少灭菌前初始污染菌，还应当考虑并确认清洗后产品的干燥、初包装封口等环节，本检查指南未包含该部分容。 本检查指南旨在帮助北京市医疗器械监管人员增强对医疗器械产品清洗过程及工艺确认的了解，提高全市医疗器械监管人员对产品清洗过程确认监督检查水平。同时，为医疗器械生产企业开展产品清洗过程确认提供参考。 当相关法规、标准、检查要求发生变化时，应当重新讨论以确保本检查指南持续符合要求。 一、适用围 本检查指南可作为北京市食品药品监督管理局组织、实施的医疗器械注册质量管理体系现场核查、《医疗器械生产许可证》现场核查、医疗器械生产监督检查等涉及产品清洗过程确认检查的参考资料。 本检查指南适用于使用前需灭菌或消毒产品清洗过程确认，给出

了产品清洗工艺应当考虑的因素、过程确认的流程及要求。 二、检查要点 （一）清洗过程及过程确认应当考虑的因素 对于确定的产品，清洗效果取决于清洗的过程。企业应当根据产品的生产工艺及污染情况，选择适宜的清洗工艺，必要时可分阶段清洗，但应当确认各阶段的清洗工艺。 企业在选择产品清洗工艺及过程确认时应当考虑以下方面： 1.产品的污染 应当结合生产工艺分析评价各阶段的污染源，并评价由此可能带来的污染及污染程度。应当针对不同的污染采取适当的方式，使其污染程度减少到可接受水平。 2.清洗方法的选择 清洗方法的选择一般应当考虑产品的材料、结构及清洗需要达到的效果等方面。 医疗器械产品常见的清洗方法有手工清洗、自动化清洗，以及两种方法的结合。这两种清洗方法在实际生产中应用很广。手工清洗方法主要是手工持清洗工具，按预定的要求清洗产品。常用的清洗工具一般有能喷洒清洗剂和淋洗水的喷枪，刷子、尼龙清洁块等。自动清洗方法是由自动化的专门设备按一定的程序自动完成整个清洗过程的方式。常见的有超声波清洗、高压喷淋清洗等。由于手工清洗时，不同人员间存在一定的个体差异，而导致清洗工艺存在一定的不可控性，因此条件允许时应当尽量采取自动清洗方式。手工清洗时，应当

APIC原料药厂清洁验证指南(201405 中英文)

APIC原料药厂清洁验证指南（201405中英文） ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENTS COMMITTEE (APIC) GUIDANCE ON ASPECTS OF CLEANING VALIDATION IN ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT PLANTS APIC原料药工厂中清洁验证指南 May 2014 Table of Contents

1.0 FOREWORD 前言 The original version of this guidance document has now been updated by the APIC Cleaning Validation Task Force on behalf of the Active Pharmaceutical Ingredient Committee (APIC) of CEFIC. 本指南文件的原版本现已由APIC清洁验证工作组代表CEFIC的APIC委员会进行了更新。 The Task Force members are:- 以下是工作组的成员 Annick Bonneure, APIC, Belgium Tom Buggy, DSM Sinochem Pharmaceuticals, The Netherlands Paul Clingan, MacFarlan Smith, UK Anke Grootaert, Janssen Pharmaceutica, Belgium Peter Mungenast, Merck KGaA, Germany. Luisa Paulo, Hovione FarmaCiencia SA, Portugal Filip Quintiens, Genzyme, Belgium Claude Vandenbossche, Ajinomoto Omnichem, Belgium Jos van der Ven, Aspen Oss B.V., The Netherlands Stefan Wienken, BASF, Germany. With support and review from:- 以下为提供支持和进行审核的人员 Pieter van der Hoeven, APIC, Belgium Anthony Storey, Pfizer, U.K. Rainer Fendt, BASF, Germany. The subject of cleaning validation in active pharmaceutical ingredient manufacturing plants has continued to receive a large amount of attention from regulators, companies and customers alike. 原料药生产工厂的清洁验证一直是法规人员、公司和客户等关注的问题。 The integration of Cleaning Validation within an effective Quality System supported by Quality Risk Management Processes should give assurance that API Manufacturing Operations are performed in such a way that Risks to patients related to cleaning validation are understood, assessed for impact and are mitigated as necessary. 原料药生产企业应将清洁验证与有效的质量体系相结合，由质量风险管理来支持，了解与清洁验证相关的患者风险，评估其影响，并在必要时降低风险。 It is important that the requirements for the finished manufacturing companies are not transferred back in the process to active pharmaceutical ingredient manufacturers without consideration for the different processes that take place at this stage. 重要的是，不能将对制剂生产企业的要求直接用于原料药生产商，而不考虑在此阶段所用生产工艺的差异。 For example, higher limits may be acceptable in chemical production compared to pharmaceutical production because the carry-over risk is much lower for technical and chemical manufacturing reasons 例如，与制剂生产相比，化学生产可以接受较高的残留限度，因为技术原因，化学生产所带入后续产品的残留风险会低很多。

Paclitaxel_--FDA指南

Contains Nonbinding Recommendations Draft Guidance on Paclitaxel This draft guidance, once finalized, will represent the Food and Drug Administration's (FDA's) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. You can use an alternative approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. If you want to discuss an alternative approach, contact the Office of Generic Drugs. Active Ingredient: Paclitaxel Form/Route: Suspension/Injectable Recommended Studies: 2 studies 1. Type of study: Bioequivalence study with pharmacokinetic (PK) endpoints Design: Single-dose, two-way crossover, fasting, in vivo Strength: 100 mg/vial (260 mg/m2 dose administered in 30 minutes) Subjects: Breast cancer patients after failure of combination chemotherapy for metastatic disease or relapse within 6 months of adjuvant chemotherapy Additional comments: a.Submission of a Bio Investigational New Drug Application (Bio-IND) is required prior to the conduct of a bioequivalence in vivo study for a cytotoxic drug product such as paclitaxel (see 21 CFR § 320.31). b.The pivotal bioequivalence study should be conducted using test product manufactured on the proposed commercial scale. c.If the patient’s health status prevents fasting, the sponsor may provide a non- high-fat diet during the proposed study provided that both study periods are conducted under same conditions. d.If the patient’s health status necessitates a dose reduction or any change in the recommended 260 mg/m2 dose administered in 30 minutes, they are to be withdrawn from the study. e.Patients must have baseline neutrophil counts ≥ 1500 cells/mm3; Patients who experience a severe hypersensitivity reaction to ABRAXANE should not be rechallenged with the drug; Frequent peripheral blood counts are to be performed; Prior therapy should have included an anthracycline unless clinically contraindicated; Female patients should be nonpregnant and non- lactating; Women of childbearing potential should be advised to avoid becoming pregnant while receiving paclitaxel injectable suspension, and men should be advised not to father a child while receiving paclitaxel injectable suspension. f.The use of antiemetic prophylaxis is acceptable provided that the patient receives the same prophylaxis in both periods of the study. Analytes to measure: unbound and total paclitaxel in plasma Bioequivalence based on (90% CI): AUC and Cmax for unbound and total paclitaxel ________________________________________________________________________ Recommended Sep 20121