2018开篇丨肿瘤免疫治疗最新进展

2018开篇丨肿瘤免疫治疗最新进展

导读目前，肿瘤免疫治疗已经被证实能够在大量患者中产生持久反应。过继细胞转移和检查点阻断剂治疗均可产生显著的抗原特异性免疫反应。本文将介绍当前最新免疫治疗进展，以期令不同背景的临床工作者了解发展情况，把握当前问题，进一步推动肿瘤免疫治疗的发展。19世纪末，Coley 在细菌性疾病背景下进行了肿瘤转归研究。自此而后，免疫系统在控制肿瘤中发挥的重要作用得到确立。之后的一个世纪中，研究者对肿瘤免疫治疗为何发挥/不发挥作用的问题提出了“质疑”。近十年来，肿瘤免疫治疗取得了显著的进展，如检查点阻断剂，过继性细胞转移和疫苗的研发。这些成功源于两个方面：a)患者获得临床上完全持久反应; b)T细胞抗原特异性作用机制。这说明，基于现有知识的合理推断，治疗正在无限接近“治愈”。免疫系统与肿瘤现象和治疗密不可分。这代表了一种范式转变，即肿瘤不再仅仅被看作异常细胞的集合，而是一种系统性疾病。

免疫系统与肿瘤

免疫系统发挥作用的必要条件包括识别外来入侵者机制，触发和协调潜在复杂攻击方式，然后恢复至平衡状态。然而，该过程的关键在于免疫系统区分自我和非我的能力。脊椎动物中，强烈的反应也会导致免疫记忆形成。癌细胞可以通过

多种途径逃避免疫系统，如被视为自我，劫持防止损伤的抑制机制，攻击或破坏免疫系统药物，或生长速度缓慢。脊椎动物的免疫系统分为两个部分：固有免疫由生殖系编码，而B和T淋巴细胞介导的适应性免疫则需经历多样化和选择的过程。T细胞选择依赖于中枢耐受（胸腺）和外周耐受（成熟循环T细胞）过程。适应性免疫系统中，T细胞在识别病理过程中起关键作用。这一过程包括三个核心部分：呈递者（主要组织相容性复合体分子，MHC），抗原片段（肽）和识别者（T细胞受体，TCR）。T细胞受体“遭遇”表面具有同源肽MHC（pMHC）复合物的细胞时发生抗原识别。如果T细胞上CD28共刺激受体同时与提呈细胞表面表达的

CD80或CD86结合，那么，活化信号将会在TCR胞浆侧传播，导致细胞增殖，分化和细胞因子分泌。刺激信号缺乏将会引起低反应状态，即T细胞无能。抑制性检查点分子会使适应性免疫“刹车”，例如，CTLA-4通过与CD80/CD86竞争，与CD28结合，从而抑制活化。这种T细胞触发的检测限非常低（4个pMHC/TCR集群），事实上，体内104个呈递肽中，绝大多数属于正常“自我”肽，只有少数外来抗原。MHC 分子和T细胞分为两个亚型组。MHC I类分子（MHC-I）通常在所有有核细胞中表达，并呈递细胞内（内源）抗原片段。CD8 T细胞识别pMHC-I复合物，然后活化，分化为具有直接细胞杀伤能力的细胞毒性T细胞（CTL）。MHC II类分子

（MHC-II）在“专职性”抗原呈递细胞（APC），如DC细胞中表达，并提呈被APC吞噬的外源抗原。CD4 T细胞识别pMHC-II复合物，并分化为辅助性T细胞，激活其它免疫系统成分。

MHC-I类分子负载的多肽长度通常为8-12个残基，且凹槽

两端封闭，MHC-II类分子负载的多肽长度范围为12-25个

残基，凹槽两端开放。MHC和TCR的成分高度多样化，免疫系统将不表达MHC-I类分子的细胞认作异常细胞。每一个体的免疫系统均存在无法被识别的多肽，即“空洞”或“盲点”。原始抗原痕迹概念指出，这种空洞可能由初始抗原暴露产生，因为免疫系统对轻微变异体不会产生新的反应。肿瘤表型因基因组突变的选择性压力产生，从而无限生长，获得生存潜能。以T细胞为基础的免疫治疗

目前最受青睐的设计：?释放刹车：检查点阻断剂；?通过

抗原增强指令：肿瘤疫苗；?通过细胞转移，绕过呈递，增

强指令：过继性DC细胞疗法；?通过细胞转移，绕过指令，促进识别：过继性T细胞治疗；?通过细胞转移，绕过指令

和MHC限制，促进识别：过继性嵌合体抗原受体T细胞（CAR-T）治疗。以上所有治疗均基于T细胞。检查点阻

断剂治疗的特点为依靠经受训练的宿主免疫系统来靶向肿瘤，而CAR-T疗法并不依赖于宿主免疫系统杀伤肿瘤。当

前最显著的突破进展可能是抗CTLA-4检查点阻断剂的发展，

而PD-1/PD-L1检查点阻断剂也进一步证实了检查点阻断剂使疗效改善和毒性降低的事实。

免疫治疗对标准实践的影响

“免疫相关”不良事件（irAE）和应答标准（irRC）概念的引入，推动了肿瘤免疫治疗相关临床试验报告的改良。当前的进展标准必须允许为伪进展，即出现表明T细胞浸润的生长或新损伤。遵循“化验协调”，减少细胞免疫反应报告的变异性。生存标准必须考虑时间相关风险比，Kaplan-Meier生存曲线分离的药物特异性延迟范围为四个月至八个月。作为对靶向治疗（精准肿瘤学）的回应，临床实验设计本身开始并加速演变。目前已经出现了扩展队列，platform试验，桶式试验，适应性临床试验和无缝临床试验。通过解读队列和试验设计，解析结果将变得越来越重要。当前，随着免疫评分的提出，超越肿瘤细胞分期的研究开始启动。免疫评分量化了实体瘤CD3 和CD8 T细胞的密度。由于其预后价值，有人提出扩大传统肿瘤大小/淋巴结状态/远处转移（TNM）分期。最新进展引发了人们对传统治疗，如手术，化疗，放疗，以及分子靶向治疗疗效的重新审视。某些研究发现，癌基因，如Myc也可以调节免疫应答。当这种癌基因被灭活时，免疫应答将会恢复，并且在随后的“癌基因提取”中发挥作用。化疗也可能部分依赖于免疫系统的细胞毒性作用。原则上，相较于放，化疗，肿瘤免疫治疗的副作用更加温和。

临床实践中，肿瘤免疫治疗与一系列免疫相关不良事件相关。特别地，细胞因子释放综合征，即“细胞因子风暴”，会导致

器官衰竭和死亡。治疗疗效和不良事件与增殖性和持续性细胞反应相关，这一相关性随个体不同而变化，因此需要仔细检测。相较于过继细胞转移，检查点阻断剂和肿瘤相关抗原（TAA）疫苗治疗，过继性细胞转移相关不良事件可能相对温和。

文章编译自：Taku A. Tokuyasu1, Jian-Dong Huang. A primer on recent developments in cancer immunotherapy, with a focus on neoantigen vaccines.JCMT. Jan 2018.

肿瘤免疫治疗新方法

自体细胞免疫疗法 CIK （cytokine-induced killer，中文名：[自体细胞免疫疗法]多种细胞因子诱导的杀伤细胞） 是将人外周血单个核细胞在体外用多种细胞因子（如抗CD3单克隆抗体、IL-2和IFN-γ等）共同培养一段时间后获得的一群异质细胞。由于该种细胞同时表达CD3+和CD56+两种膜蛋白分子,故又被称为NK细胞样T淋巴细胞,兼具有T淋巴细胞强大的抗瘤活性和NK细胞的非MHC限制性杀瘤优点。因此,应用CIK细胞被认为是新一代抗肿瘤过继细胞免疫治疗的首选方案。CIK细胞中的效应细胞CD3+和CD56+细胞在正常人外周血中极其罕见，仅1%—5%。[1] CIK特点 CIK细胞中的效应细胞CD3+CD56+细胞在正常人外周血中极其罕见，仅1%～5%，在体外经多因子培养28～30天，CD3+CD56+细胞迅速增多，较培养前升幅可达1000倍以上。实验证明，扩增出的CD3+CD56+细胞来源于CD3+CD56-T细胞，而非 CD3-CD56+NK细胞。同时发现在CD3+CD56-的T 细胞中，除 CD4-CD8-T细胞外，其余三种T 细胞亚群（CD4-CD8+、CD4-CD8-、CD4+CD8+）均可通过体外多因子培养而获得CD56分子的表达，

而由于CD4+CD8+细胞和CD4-CD8-细胞在正常人外周血中含量极低而间接提示此CD3+CD56+细胞绝大多数来源于外周血中 CD4-CD8+T细胞。而由于CD4-CD8-T细胞在培养1个月后有近56%的T 细胞同时表达CD56和CD3，表明其也是CIK细胞的重要来源。比较CD3+CD56+CIK细胞中表达CD8+和CD8-,的两群细胞其杀瘤活性没有显著性差异，提示CIK细胞的细胞毒性与CD3CD56表达成相关趋势，而与CD8的表达未表现出相关性。 杀伤原理 CIK细胞能够通过三种途径杀灭肿瘤细胞和病毒感染细胞： ①CIK细胞对肿瘤细胞和病毒感染细胞的直接杀伤：CIK细胞可以通过不同的机制识别肿瘤细胞，释放颗粒酶/穿孔素等毒性颗粒，导致肿瘤细胞裂解。 ②CIK细胞释放的大量炎性细胞因子具有抑瘤杀瘤活性：体外培养的CIK细胞可以分泌多种细胞因子，如IFN-γ、TNF-α、IL-2等，不仅对肿瘤细胞有直接抑制作用，还可通过调节机体免疫系统反应性间接杀伤肿瘤细胞。 ③CIK细胞能够诱导肿瘤细胞的凋亡：CIK细胞在培养过程中表达FasL（Ⅱ型跨膜糖蛋白）通过与肿瘤细胞膜表达的Fas（Ⅰ型跨膜糖蛋白）结合，诱导肿瘤细胞凋亡。 CIK细胞发挥作用的三种途径

肺癌免疫治疗的进展

!!作者单位""##M )#北京$首都医科大学附属北京同仁医院呼吸内科 肺癌免疫治疗的进展 白!澎!综述!张沪生!王毓洲!审校 !!!摘!要"!近年来随着分子生物学和免疫学理论及实验技术的发展$逐步形成了手术,放疗,化疗和免疫治疗的综合治疗模式&肺癌的免疫治疗主要分为" 非特异性主动免疫治疗$特异性主动免疫治疗$抗肿瘤抗体及其导向治疗$过继性免疫治疗$抗肿瘤的细胞因子疗法及基因治疗& !关键词"!肺肿瘤) 免疫治疗!!肺癌是目前在全世界范围内发病率及死亡率均居于首位的恶性肿瘤$全球每年新发现肺癌患者超过"千万$占全世界新发现恶性肿瘤患者的"$J @[&仅$###年就有")##万人死于肺癌&由于以手术,化疗和放疗为主的综合治疗的疗效不能令人满意$寻找治疗肺癌的其它方法就成为人们研究的焦点&随着分子生物学和免疫学理论及科研技术的发展$免疫治疗再次引起了人们浓厚的兴趣$并逐渐成为肿瘤综合治疗的一个重要组成部分&本文仅对近年来在肺癌免疫治疗方面的研究状况作一综述&!!机体抗肿瘤免疫机制及肿瘤免疫治疗概述 很早以前人们就注意到$机体的免疫功能与肿瘤的发生,发展有着密切的关系&当宿主免疫力低下或受到抑制时$肿瘤的发生率明显增加&抗肿瘤免疫反应可分为细胞免疫和体液免疫两种$而细胞免疫占主导地位&免疫监视理论认为$正常机体每天都会有少量细胞发生恶变$而机体的免疫系统则在自然杀伤细胞,巨噬细胞,:细胞,P 细胞及其产生的相应抗体$以及某些细胞因子的作用下$通过细胞免疫和体液免疫两条途径将这些恶变细胞清除&但机体的免疫监视作用是有限的&当机体在致癌因素的作用下$ 大量细胞发生恶变时$免疫监视系统不能及时将其完全清除$而肿瘤细胞又可通过抗原调变,分泌封闭因子及免疫抑制因子或使机体逐渐对其产生免疫耐受等途径来逃避机体的免疫监视$使肿瘤得以在体内进一步发展& 肿瘤免疫治疗学的发展已有"##多年的历史&最初$人们发现患有感染性疾病的肿瘤患者$其预后往往要好于不伴有感染性疾病的肿瘤患者$并由此联想到这种现象有可能与免疫刺激有关&以后$人们又逐步观察到机体的某些抗癌免疫反应,机体对 肿瘤的免疫监视作用$并发现个别肿瘤有自发消退的情况$ 因而认识到肿瘤与免疫有密切的关系&早年人们采用非特异性免疫刺激剂来治疗肿瘤$取得了初步效果&自$#世纪M #年代以来$生物技术$特别是细胞工程和基因工程技术的发展$使肿瘤的免疫治疗得到了飞速进展$ 并逐步形成了手术,放疗,化疗和免疫治疗的综合治疗模式&而免疫治疗作为肿瘤综合治疗的内容之一$具备其特有的优势"首先$即使是类似于复杂蛋白质中单个氨基酸改变这种极其微小的变化也可以被免疫系统识别$并且免疫系统可对自体正常成分,异己成分及病变成分加以区别$因此不会产生化疗,放疗等疗法引起的强烈的甚至是致死性的毒副作用&其次$免疫系统可对常规方法不能发现和根除的肿瘤细胞隐匿性微转移灶加以清除$因此免疫治疗作为肿瘤患者术后辅助 治疗措施$其前景是乐观的*"+ &目前认为$ 免疫疗法能清除少量播散的肿瘤细胞$而对于实体瘤作用有 限*$ +& %!肺癌的免疫治疗 %+!!非特异性主动免疫治疗!许多物质#主要是微生物及其制剂%可以刺激网状内皮系统活性$非特异性的增强免疫功能&非特异性主动免疫治疗就是通过这些物质的刺激$以增强机体的抗肿瘤免疫功能&这种方法不依赖于肿瘤抗原的识别$也不受&类主要组织相容性复合体#BF O <&%限制&自$#世纪!#年代以来$ 卡介苗,短小棒状杆菌等相继应用于临床&随着时间的推移$不断有新的微生物制剂得到研究和应用&日本学者采用溶链菌制剂#X V <>)$%雾化吸入法治疗支气管肺泡癌$取得了很好的效果$进入肺泡内的X V <>)$在局部激活了肺泡内的巨噬细胞$诱导抗肿瘤细胞毒活性并产生多种细 胞因子#如S Y <$,:&A <(等%*)+&1 9Q 9G 3,3等将"!$#个手术切除原发灶后的非小细胞肺癌 #&1O Y O %患者随机分为两组$分别给予X V <>)$辅 ! "$!国外医学呼吸系统分册$##>年E 月第$>卷增刊!1-0,%-57*.1I 5A 3.-*4+B -C10*$26+J $##>$K 38J $>$16778　 万方数据

【ASCO 2017】“热议话题：肿瘤突变负荷(TMB)与免疫治疗”

【ASCO 2017】“热议话题：肿瘤突变负荷（TMB）与免疫 治疗” 蔡修宇教授：免疫检查点抑制剂开辟了肿瘤治疗的新时代，但对于生物标记物的寻找在一定程度上限制了其疗效。既往研究证实TMB升高与疗效呈正相关。您怎么看待这个问题？Siraj Ali 教授：TMB的定义非常重要，它指的是一份肿瘤样本中，所评估基因的外显子编码区每兆碱基中发生置换和插入/缺失突变的总数。TMB是如何真正起作用的呢？我们知道，体细胞的突变可转录/表达于在RNA/蛋白水平，产生新的抗原，蛋白片段或多肽段等，这些新的蛋白被自身免疫系统识别为非自身抗原，激活T细胞，引起免疫反应。因此，当每兆碱基中累积的基因变异数目增多时，就可以产生很多新的抗原。目前，在很多研究中都证实TMB和肿瘤新生抗原与免疫检查点抑制剂的疗效是相关的。蔡修宇教授：韩教授对此的观点如何？韩宝惠教授：TMB是本次大会讨论的热门话题。TMB是在预测肿瘤疗效及筛选获益人群方面的新尝试，与传统免疫治疗以及PD-L1的检测是互补的关系，甚至在未来具有更大的优势。要把TMB与驱动基因的概念区分开来。针对突变型患者，驱动基因用来预测靶向药物疗效是有效的，我们之所以讨论TMB，其原因在于其对于野生型驱动基因的患者指导免疫治疗具有重要作用。今年

ASCO会议上有大量关于TMB的报道，弥补了之前PD-L1检测的缺陷，我认为TMB的应用前景非常好。但目前尚无中国人TMB和疗效之间相关性的数据。 Section 2：2017 ASCO TMB研究进展蔡修宇教授：请两位专家对摘要1972中关于非小细胞肺癌患者检测TMB的相关内容发表评论。Siraj Ali 教授：摘要1972是关于NSCLC中BRAF基因融合检测的。如刚刚韩教授所言，目前NSCLC 可以分为驱动基因阳性和野生型两类。对于驱动基因阳性的患者，如EGFR突变和ALK融合的NSCLC，这类患者的TMB 通常较低，因为这类癌症中已经存在一个优势基因，所以整体的TMB较低。而TMB高的患者，驱动基因多为阴性。1972这一摘要中检测了NSCLC中的BRAF融合，我们知道BRAF 是一个重要的驱动基因，所以研究中BRAF融合的患者，TMB较低。目前，驱动基因阳性的患者，更适合接受靶向治疗，如BRAF融合的患者，可能从BRAF或MEK抑制剂的联合治疗中获益。对于驱动基因阴性，且TMB高的患者，更可能从免疫治疗中获益。此外，我们也注意到驱动基因的优势人群多为年轻，非吸烟，患者；而TMB高的患者特征正好与之相反。韩宝惠教授：此项研究中在1800余例患者的分析中发现，BRAF这一罕见基因，除了突变还可能存在融合现象，与BRAF突变可能有不同的治疗策略。BRAF融合的发生率较低，约0.2%，且这类患者的TMB较低，这些

肿瘤的免疫治疗现状及发展方向

World Journal of Cancer Research 世界肿瘤研究, 2019, 9(3), 98-103 Published Online July 2019 in Hans. https://www.wendangku.net/doc/5a7411532.html,/journal/wjcr https://https://www.wendangku.net/doc/5a7411532.html,/10.12677/wjcr.2019.93014 The Current Strategies and Developing Directions of Tumor Immunotherapy Yuwei Hu1, Yuan Tan1, Yanzhu Yao1, Yuting He1, Yu Xiong1, Qiongwen Liang1, Yingxi Shi1, Huozhen Hu2* 1School of Medicine UESTC, Chengdu Sichuan 2College of Life Science, Sichuan University, Chengdu Sichuan Received: Jul. 2nd, 2019; accepted: Jul. 19th, 2019; published: Jul. 26th, 2019 Abstract With the continuous development of oncology, immunology and molecular biology, tumor immuno-therapy and transformation research have made great achievements, bringing revolutionary changes to the anti-tumor treatment models. The development potential of immunotherapy is huge, and it will become a key weapon for precision medicine in the future, but it also faces many challenges. This re-view will discuss the current strategies and development directions of immunotherapy from specific and non-specific tumor adoptive immunotherapy, immunological checkpoint blockade (ICIs) etc. Keywords Tumor, Immunotherapy, Adoptive Cellular Immunotherapy, Tumor Vaccine, Immune Checkpoint 肿瘤的免疫治疗现状及发展方向 胡雨薇1，谭源1，姚妍竹1，何雨婷1，熊雨1，梁琼文1，时樱溪1，胡火珍2* 1电子科技大学医学院，四川成都 2四川大学生命科学学院，四川成都 收稿日期：2019年7月2日；录用日期：2019年7月19日；发布日期：2019年7月26日 摘要 随着肿瘤学、免疫学及分子生物学等学科的不断发展，肿瘤免疫治疗及转化研究也取得了巨大的成就，为抗肿瘤治疗模式带来了革命性的改变。免疫治疗发展潜力巨大，今后也将成为精准医疗的关键武器，但目前也面临着诸多挑战。本文将从特异性的及非特异性的肿瘤过继免疫治疗、免疫检验点阻断(ICIs)等几个方面来论述免疫治疗的现状及发展方向。 *通讯作者。

肿瘤免疫治疗进展

肿瘤免疫治疗CAR-T技术商业研发的进展 纽约辉瑞公司和巴黎Cellectis公司日前宣布，在肿瘤领域针对某些选择性肿瘤目标，进行全球战略性合作，开发嵌合性抗原受体的T细胞（CAR-T）免疫疗法。Cellectis公司的CAR-T技术平台提供了一个专利的，异基因途径的（利用单一供者来源的T细胞，经基因工程改造后产生的CAR-T，可用于多个病人）CAR-T疗法，这种方法不同于其他的自体来源的CAR-T方法（改造患者自身的T细胞针对肿瘤靶细胞进行治疗）。 根据协议条款，辉瑞公司在肿瘤治疗领域中，针对由辉瑞选定的15种肿瘤具有开发和商业化CAR-T疗法的独家权利。两家公司共同合作负责进行临床前研究，辉瑞公司将负责对于辉瑞选定肿瘤目标中的任何CAR-T疗法进行开发和商业化。此外，该协议也提出了Cellectis公司选定的总共12种肿瘤CAR-T目标。两家公司将共同对4种Cellectis选定的肿瘤CAR-T疗法进行临床前研究，Cellectis 公司对于其余8种肿瘤CAR-T进行独立的研发工作。Cellectis公司将负责对自己选定的肿瘤CAR-T疗法进行临床开发和商业化。辉瑞对Cellectis选定的4项肿瘤CAR-T有优先取舍权。 在合作协议范围内，Cellectis将接收8千万美元的预付款，

并接收用于辉瑞公司选定的CAR-Ts和Cellectis选定的4种CAR-Ts 的研究和开发成本资金。Cellectis有资格获得每项辉瑞产品开发，监管和里程碑性商业进展中的高达1.8亿美元的支付款。Cellectis 也有资格在任何辉瑞商品化产品的净销售额中提成。此外，辉瑞将通过一项股市协议，经由新发行的每股9.25欧元的股票，购买约10%的Cellectis资本，目前协议正待Cellectis股东批准。 Cellectis公司希望将在美国开放一个据点以便能与辉瑞公司的科研人员更加密切的合作。两家公司的结盟，提供了辉瑞所具有的最先进疗法的开发能力，也提供了一个仅有的机会来促进开发最好的CAR-T疗法这一创新性工作。这种CAR-T疗法将可能改变癌症治疗的现有方式。 Cellectis的CEO认为Cellectis的CAR-T技术平台，比其它T 细胞受体基因工程途径更具有真正的优势，而Cellectis与辉瑞的合作，为利用人自体免疫系统对抗癌症，实现该技术全部潜力迈出了重要的一步。辉瑞公司研发总裁认为，这项着眼于肿瘤免疫治疗领域的重要合作，是建立在Cellectis公司先进的基因编辑与细胞工程能力和辉瑞最前沿的癌症生物治疗平台基础上的合作。结合Cellectis的技术创新和科学潜力，加上辉瑞在肿瘤免疫治疗领域的深厚经验，这种强强联合的操作，创建了一个世界级的伙伴关系，

肿瘤免疫治疗新进展_宗金宝

第十一届全国免疫学学术大会 447467 / PS2-010 共载11种免疫分子的PLGA微粒式人工抗原提呈细胞的 制备及其抗肿瘤作用研究 张雷 Khawar Ali Shahzad 许涛万昕汪礼敏裴伟亚沈传来 东南大学医学院 病原生物学与免疫学系 210009 目的：在磁珠或胶乳微球表面共展现pMHC分子和共刺激分子的非细胞性人工抗原提呈细胞（aAPC）是特异性免疫疗法的新策略。但其不可生物降解性阻碍了体内应用。聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）具有生物降解和相容性，是被FDA批准的药物递送常用材料。本研究以PLGA微粒为载体共载11种免疫分子，制备多功能式人工抗原提呈细胞（MaAPC），验证其表面共吸附能力和包裹缓释特征；探讨其体外扩增肿瘤抗原特异性T细胞和体内抑瘤生长的能力。 方法：复乳溶剂挥发法制备内部包裹IL-2、IL-15、CCL21、anti-CTLA-4和anti-PD-1的PLGA微粒，EDC/NHS法使其表面功能化后联合共价吸附H-2Kb/TRP2180-188二聚体、H-2Db/gp10025-33二聚体、anti-CD28、anti-4-1BB、anti-CD2以及抗吞噬分子CD47-Ig，制备MaAPC；在体外，与C57BL/6鼠脾细胞共培养，流式检测TRP2和gp100抗原特异性CTL比例；尾静脉注射MaAPC至黑色素瘤皮下载瘤鼠体内，流式监测外周血，脾脏和肿瘤组织中抗原特异性CTL的频率变化，观察肿瘤生长进度。 结果：PLGA微粒对5种免疫分子的包裹率均在65%以上，均可缓慢释放，28天累积释放率大于80%。其表面对其他6种免疫分子也可有效共吸附，各分子间吸附干扰效应较小；在体外，MaAPC与C57BL/6鼠脾细胞共培养7天后使TRP2和gp100特异性CTL的比例分别提高至71%和68%；在体内，MaAPC输注可有效提升载瘤鼠外周血和脾脏中TRP2和gp100抗原特异性CTL的频率，显著提高肿瘤组织中抗原特异性CTL的浸润，明显抑制皮下瘤生长速度。 结论：PLGA微粒既可表面展现又可包裹缓释常见免疫分子，是理想的aAPC载体。共载11种免疫分子的MaAPC是一种新的、可生物降解的特异性主动免疫生物制剂。 关键词：PLGA，人工抗原提呈细胞，抗原特异性T细胞，抗肿瘤主动免疫 447594 / PS2-011 肿瘤免疫治疗新进展 宗金宝张晓春 青岛大学附属医院 266003 肿瘤免疫学治疗的方法种类繁多，已与现代生物高科技技术结合，发展成为继手术、化疗和放疗之后的第四种肿瘤治疗模式-肿瘤免疫治疗。以检查点抑制剂为代表的免疫疗法和嵌合抗原受体T细胞（Car-T）细胞和Car-NK细胞免疫疗法的成功运用使肿瘤免疫学得以复苏，改变了传统的免疫治疗方法。抗CTLA-4抗体是第一个临床应用有效的免疫检查点阻断药物。抗CTLA-4阻断抗体能够提升抗肿瘤免疫反应和长期生存的免疫力，使已经长成的肿瘤消退，促进了其在临床肿瘤治疗中的发展。PD-1阻断不仅影响T细胞在淋巴组织的活化，而且影响T细胞在表达PD-1配体的组织和肿瘤中的反应，减轻肿瘤微环境中的免疫抑制。嵌合抗原受体T细胞（Chimeric antigen receptor T-Cell，Car-T）免疫治疗，Car-T免疫治疗方法，可以特异性地识别 肿瘤相关抗原，最终达到治愈肿瘤的目的。目前，Car-T细胞治疗技术在国际上还处于临床试验阶段，国内还

肿瘤免疫治疗进展

癌症免疫疗法近几年27大进展事件 癌症免疫疗法是一种针对人体免疫系统而非直接针对肿瘤的疗法，其已有30多年历史，它治疗的是人体免疫系统而非直接针对肿瘤。Science认为，癌症研究界在2013年经历巨变，因为酝酿了数十年的癌症免疫疗法终于确定了它的潜力，在临床试验中表现出令人鼓舞的效果。本文中小编盘点了癌症免疫疗法近几年27大进展事件！* M$ [ N" C% | 1.默沙东免疫疗法Keytruda黑色素瘤一线治疗击败百时美Yervoy% g# {" v: H% u; ~; C; |0 n 默沙东近日在黑色素瘤免疫竞赛中取得伟大胜利。在一项头对头III期研究（KEYNOTE-006）中，该公司PD-1免疫疗法Keytruda （pembrolizumab）用于晚期黑色素瘤一线治疗时，疗效显著优于百时美施贵宝（BMS）免疫疗法Yervoy（ipilimumab，易普利姆）。这对于百时美不断增长的免疫专营权而言是一记重拳。目前，Keytruda已获FDA批准用于既往经Yervoy治疗的晚期黑色素瘤以及既往经一种BRAF抑制剂治疗的晚期黑色素瘤。这种二三线治疗，在很大程度上限制了Keytruda的患者群体。而此次Keytruda在初治晚期黑色素瘤一线治疗中击败Yervoy，将为默沙东带来更大的市场。 d( `' ]; H4 t+ D 截至目前，Keytruda是首个在晚期黑色素瘤一线治疗中与标准护理药物相比表现出生存优势的PD-1免疫疗法。默沙东共研发首席Roger Perlmutter在公布这个消息时暗示，该公司有意重新建立黑色素瘤的临床治疗标准。根据官网信息，Keytruda不仅延缓了癌症的恶化，也延长了患者的生命，达到了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）2个主要终点。独立数据监测委员会（IDMC）审查后认为，这些数据已经足够好，建议终止该项III期研究。详细的数据将在今年4月18-22日举行的美国癌症研究协会（AACR）年会上公布。# o, Q7 L: x) j 2.同病不同命？为何患者对肿瘤免疫疗法反应不一？. c* k) N% h9 u 经过数年的努力，肿瘤免疫疗法已经被公认成为新一代对抗肿瘤的利器。然而，在临床研究中科学家经常遇到一些癌症患者对肿瘤药物没有响应的状况。这一问题甚至已经严重影响了这类药物研发的进程甚至推广。& N; M0 F; h, } 研究发现，肿瘤细胞可以通过激活一种名为PD-1的受体来逃避人体免疫系统的监控。而最近火得无以复加的PD-1药物则正是针对这一问题，使得这些“逍遥法外”的肿瘤细胞重新纳入免疫系统的监控并进而被清除。 FDA最近批准了一系列此类PD-1药物用于治疗黑色素瘤，而其中nivolumab则成为首个被批准用于治疗肺癌的PD-1药物。然而，现有的临床研究显示，只有20%-30%的肺癌患者才能对此类药物出现反应。7 t0 l/ u, }7 S( [/ R / R: o9 h2 J) c 3.肿瘤免疫疗法再探华尔街底线，AduroIPO融资8600万美元) l+ Y! ~ K# n 最近几年，肿瘤免疫疗法在生物医药领域可谓是火得一塌糊涂。而这种趋势甚至影响到了资本市场。众多的生物医药公司都竞相开发肿瘤免疫疗法，并通过IPO获得了华尔街资本家的大力支持。而就在本周，Aduro医药公司再次向市场提交了IPO申请，计划融资8600万美元，此举也可检验经过数年的狂轰乱炸，华尔街的投资家是否仍然对肿瘤免疫疗法热情不减。7 O9 }( T6 R T8 Y3 {& 当然，敢从华尔街的金融大鳄钱包里掏钱，Aduro公司自非泛泛之辈。公司目前正在开发的肿瘤免疫疗法药物CRS-207结合肿瘤疫苗GVAX联合治疗方案刚刚发布了积极的临床研究数据结果。美国FDA此前也授予公司这项疗法突破性药物认证。 目前，该疗法正处于治疗胰腺癌的临床二期研究阶段，并有望在2016年上半年公布研究数据。事实上，早在去年十月份，医药巨头强生公司就已经看到了这种疗法的前景。强生公司和Aduro公司签订了合作开发这种肿瘤免疫疗法的协议，包括了3000万美元的预付款和高达10亿美元之多的里程碑奖金。由此可见强生公司对这一疗法的期待之情。$ R' Y2 h3 `( G" N% [" u1 v+ n 4.cell report：交叉呈递——肿瘤免疫疗法潜在药物靶点3 l, x1 v# T: ]2 \ 早期我们认为树突状细胞（DC，抗原呈递细胞的一种）的主要作用是激活CD4+T细胞。CD4+T细胞作为一类辅助性的免疫细胞，在后天免疫的许多方面具有非常重要的作用。但后来的一系列研究逐渐揭示了DC也具有直接激活CD8+T细胞的能力（即交叉呈递cross-presentation）。* C( }' \2 S7 `" U4 d( l* e 简单介绍一下两类T细胞分别被激活的机制：CD4+的激活需要受到抗原呈递细胞表面MHC-II-抗原复合体的刺激。它的生成依赖于DC等抗原呈递细胞对外界抗原物质的吞噬与消化，并且在内涵体中与空载的MHC-II分子组装，形成成熟的复合体运送到分子表面；CD8+的激活依赖于MHC-I-抗原复合体的刺激，MHC-I在各类细胞中均有表达，而且一般情况下在外界抗原物质通过"主动"的方式进入胞浆中，进而进行一系列消化与处理，最终在内质网中与空载的MHC-I进行组装，最终运送到细胞表面。 : u; W) Y, A; E! b! K

肝癌免疫治疗的研究现状及进展

肝癌免疫治疗的研究现状及进展 摘要】肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一。其发生与肿瘤的免疫逃逸密切相关。 随着免疫学和分子生物学的发展，免疫治疗已成为研究热点，并开始应用于临床，显示出广阔的应用前景。本文从主动免疫治疗和过继免疫治疗两个方面综述了肝 癌免疫治疗的现状和进展。 【关键词】肝癌免疫治疗 肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一。目前治疗方法主要有手术切除、化疗栓塞、射频治疗、生物反应调节剂治疗等。放化疗最大的缺点是无特异性杀伤作用，副作用大，易对机体造成继发性损伤，即使是根治性手术也只能解决局部问题， 复发转移率高，预后差。研究表明，肿瘤的发生发展与机体免疫系统密切相关， 免疫逃逸是主要原因之一。如何打破免疫耐受，激活肿瘤的杀伤功能是肿瘤免疫 治疗的主要方向。目前，肝癌的免疫治疗有多种策略。 1 主动免疫 主动免疫是指利用肿瘤细胞的特异性抗原诱导机体产生特异性免疫，从而主 动杀伤肿瘤细胞。目前，肝癌的主动免疫包括树突状细胞疫苗、肿瘤细胞疫苗和 异种重组甲胎蛋白疫苗。 1.1树突状细胞疫苗 树突状细胞（DC）是体内功能最强的抗原提呈细胞。DC最重要的功能是激活静息T细胞。由于许多肿瘤患者缺乏功能性DC，不能刺激抗原特异性T细胞反应，因此在体外诱导功能性DC对于主动免疫治疗具有重要意义。目前，大多数实验 都是利用细胞因子或转录因子激活，或热休克蛋白和肿瘤细胞负载DC制备DC疫苗，然后将这些致敏DC疫苗回流体内，诱导机体产生有效的肿瘤免疫排斥反应。MAGE-1在肝癌中的表达率高达80%，提示MAGE-1可作为肝癌免疫治疗的靶点。吴鸣宇等MAGE-1肽负载DC体外诱导高特异性抗癌免疫应答。肿瘤睾丸抗原（Tumor testis antigen，CT）是20世纪90年代发现的一种肿瘤特异性抗原，除 睾丸外，在正常组织中不表达，但在多种肿瘤组织中高表达。肿瘤睾丸抗原NY-ESO-1是CT抗原中免疫原性最强的抗原。结果表明，NY-ESO-1在肝癌组织中的表达率较高（30%-40%）。张文敏等。用原核表达纯化的NY-ESO-1蛋白肽攻击DC，体外诱导特异性CTL对肝癌细胞的杀伤作用。结果表明，融合蛋白肽刺激DC可 有效刺激T细胞增殖，诱导CTL的产生。 1.2 甲胎蛋白(AFP)多肽疫苗 AFP不仅是肝癌诊断的标志物之一，而且是肝癌免疫治疗的潜在靶点。甲胎 蛋白多肽疫苗是一种刺激肝癌特异性免疫反应的疫苗。巴特菲尔德等人。报道10 例Ⅲ-Ⅳ期肝癌患者用甲胎蛋白肽休克DC疫苗治疗。6例AFP特异性T细胞增多，6例AFP特异性T细胞合成IFN-γ的比例增加。提示AFP靶向疫苗具有免疫活性。 1.3 肝癌肿瘤疫苗 肝癌疫苗是通过物理、化学和生物因素的处理，改变或消除自身或同种肝癌 细胞的致瘤性，保持免疫原性，输入体内，刺激机体产生特异性免疫应答。Yang 等人。结果表明，H22全细胞疫苗可诱导肝癌小鼠产生特异性免疫应答，明显延 长小鼠的存活时间。 2 过继免疫治疗 ATT是一种将具有抗瘤活性的免疫细胞诸如:LAK、TIL、CTL细胞、细 胞因子诱导的杀伤细胞(CIK细胞),转移给肿瘤患者的被动免疫治疗方法.

2020版免疫检查点抑制剂治疗恶性肿瘤的PETCT评价专家共识(全文)

2020版免疫检查点抑制剂治疗恶性肿瘤的PET/CT评价专家共识 （全文） 【摘要】 免疫检查点抑制剂（ICIs）是恶性肿瘤治疗领域的重大突破，但由于其作用机制使然，出现了假性进展、超进展等特殊肿瘤应答模式，对临床治疗决策和疗效评价带来了困难与挑战。2017年，欧洲核医学年会根据已公布的临床试验数据，报道了应用F-FDG PET/CT评价肿瘤免疫治疗反应、判读免疫相关不良反应的优势。在中国，自2013年正式开始ICIs的临床研究以来，已有大量的研究数据产生，如何在肿瘤ICIs治疗中合理、规范地应用PET/CT成为亟待解决的临床和科学问题。鉴于此，由中华医学会核医学分会PET学组牵头，针对PET/CT检查规范、ICIs治疗后PET/CT 图像解读、疗效评价标准等内容，在结合文献、专家经验和委员会成员内部讨论的基础上，最终达成此共识，以期带动相应领域的技术普及与推广。【主题词】 恶性肿瘤；免疫检查点；PET/CT；专家共识 肿瘤免疫治疗是恶性肿瘤治疗领域的重大突破。2016年2月4日发布的美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）恶性肿瘤研究进展年报将免疫治疗评为2015年恶性肿瘤研究的最大进展。目前，肿瘤免疫治疗较成功的领域和研究的热点主要集中在免疫检查

点抑制剂（immune checkpoints inhibitor, ICIs）。免疫检查点是人体免疫系统中起保护作用的分子，正常情况下通过抑制T细胞分化增殖来调控免疫平衡。肿瘤组织过度表达免疫检查点分子，抑制T细胞活化增殖或诱导T细胞凋亡，导致免疫抑制性肿瘤微环境形成，使肿瘤细胞逃避机体的免疫监控和杀伤。目前，最受关注的ICIs包括细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4, CTLA-4）抑制剂和细胞程序性死亡受体1（programmed cell death-1, PD-1）/细胞程序性死亡受体配体1（programmed cell death-ligand 1, PD-L1）抑制剂等。目前，ICIs已经获批临床应用的恶性肿瘤包括恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、膀胱癌、头颈鳞癌、霍奇金淋巴瘤、胃癌、肝癌等。 然而，由于ICIs的作用机制不同，与既往的治疗手段（化疗、放疗、分子靶向治疗等）相比，肿瘤的治疗反应模式多样，除了出现延迟应答、假性进展、超进展等现象，还可能出现免疫相关不良事件 （immune-related adverse events, irAEs），对临床治疗决策和疗效评价带来了困难与挑战。尽管新的实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST），如免疫相关疗效评价标准（immune-related response criteria, irRC）、免疫相关实体瘤的疗效评价标准（immune-related RECIST, irRECIST）、实体肿瘤免疫疗效评价标准（immune response evaluation criteria in solid tumors, iRECIST）等应用于肿瘤免疫治疗，以避免误判假性进展等特殊治疗反应

肿瘤免疫治疗的研究进展

肿瘤免疫治疗的研究进展 摘要】近几年，对于癌症的研究不断增多，将免疫治疗应用在抗肿瘤治疗过程 中受到了广泛关注，要结合免疫治疗的应用机制以及机体免疫反应调节通路等特点合理性提升治疗效果。本文简要分析了免疫治疗的内涵，并对目前肿瘤免疫治疗的研究新进展予以讨论，仅供参考。 【关键词】肿瘤免疫治疗；研究进展；单克隆抗体；新生抗原 蔡尚,田野,徐波[1]等在研究中指出，肿瘤免疫治疗目前已经成为了癌症研 究的热点，如何有效进行疗效的评价需要结合临床试验等进行多元化分析，从而搭建更加系统化的研究平台。 1肿瘤免疫治疗的内涵 肿瘤免疫治疗是基于肿瘤免疫学的治疗机制，在激发并且调动人体免疫系统的基础上，强化肿瘤微环境抗肿瘤免疫力水平，一定程度上控制并且杀死肿瘤细胞。需要注意的是，肿瘤免疫学治疗方法不断增多，和现代生物科技技术的融合也是必然趋势，尽管在近代医学研究中对免疫系统的研究机制进行了全面深入的分析，但是依旧存在一些应用问题，其中，免疫治疗存在无法预测治疗结果以及患者反应的问题。特别是一些新的生物标志物，对疗效的评估以及耐药研究都将成为未来医学研究的重点。 2肿瘤免疫治疗的研究进展 为了进一步推动肿瘤免疫治疗的发展，相关学者也在不断研究和创新，旨在建立更加系统化的新型治疗机制，提高患者的治愈水平。 2.1单克隆抗体 宋征,马璟[2]在研究中指出，近几年单克隆抗体成为了癌症治疗中重要的组成部分，尤其是在研究人员全面开展癌细胞和正常细胞差异化分析工作的基础上，新型单克隆抗体附加到药物中能有效提升作用疗效，发挥单克隆抗体安全性治疗优势。值得一提的是，单克隆抗体本身组成成分是蛋白质，为了避免治疗效果不良，研发新型药物处理方式较为关键。其中，将不同抗体进行部分组合，形成双特异性抗体，使得一部分附着在癌细胞上，另一部分则附着在免疫细胞上，建立免疫应答，从而提升单克隆抗体的治疗效果。 2.2新生抗原 针对恶性肿瘤的免疫治疗方式主要集中在细胞因子、疫苗接种以及免疫检查点抑制剂等方面，而新生抗原能借助检查点抑制剂疗法提高治疗效果。陈弟,唐超,姚瑜[3]等在研究中指出，美国食品药品监督管理局在2011年批准了靶向程序性细胞死亡受体的单抗，并且对免疫检查点抑制剂进行了科学化规范，但是这种药品的实际治疗效果仅为10%到30%，加之药品价格较为昂贵，受众面存在一定的局限性。基于此，对于相应药品的研究进程也在不断深入，新生抗原能作为预测免疫检查点抑制剂的重要指标，借助分析新生抗原数量以及质量就能对CD8+T细胞的肿瘤浸润时间进行分析，从而合理性完善对应的治疗方案。另外，高克隆性新生抗原负荷也能作为分析免疫相关基因的标准，一般而言，肿瘤突变负荷较高的患者体内新生抗原负荷会随之增加，进而就会造成特异性CD8+T细胞和CD4+T 细胞发生细胞免疫反应，关注基因组层面有效对免疫环境进行分析，从而合理性预测免疫治疗效果，提升用药的针对性和实效性。 除此之外，过继细胞疗法也是目前较为常见的治疗方案，主要是将肿瘤特异

肿瘤免疫治疗的研究现状及应用

综 述 Zongshu 《中外医学研究》第17卷 第22期（总第426期）2019年8月- 184 - Chinese and Foreign Medical Research Vol.17, No.22 August , 2019 *基金项目：2017年度皖南医学院省级大学生创新创业训练计划项目(项目编号：201710368173) 2018年度皖南医学院国家级大学生创新创业计划项目(项目编号：201810368020) ①皖南医学院　安徽　芜湖　241000 肿瘤免疫治疗的研究现状及应用 * 王贝茹①　张思远①　魏陈秋① 【摘要】　与以往通过常规手术、放疗、化疗不同，肿瘤免疫治疗是一种通过激活机体自身免疫系统来对抗肿瘤的治疗方式。近年来，抗肿瘤免疫因其疗效显著而备受瞩目。目前，抗肿瘤免疫治疗已包括多种治疗策略，主要有免疫检查点抑制疗法、过继免疫细胞治疗、肿瘤疫苗等多种治疗手段，是较为经典且值得深入研究的科研方向。因此，本文对临床应用较为经典的肿瘤免疫疗法的研究现状及应用加以概括和评述。 【关键词】　免疫治疗；　免疫检查点抑制；　过继免疫细胞疗法；　肿瘤疫苗 doi：10.14033/https://www.wendangku.net/doc/5a7411532.html,ki.cfmr.2019.22.079 文献标识码　A 文章编号　1674-6805(2019)22-0184-03 The Current Situation and Application of Anti-tumor Immunotherapy/WANG Beiru，ZHANG Siyuan，WEI Chenqiu/.//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17(22)：184-186 【Abstract】　Different from conventional surgery，radiotherapy and chemotherapy，tumor immunotherapy is a method of anti-tumor therapy by activating the body ’s autoimmune system.In recent years，anti-tumor immunity has attracted much attention because of its remarkable effect.At present，anti-tumor immunotherapy has included a variety of treatment strategies，including immunological checkpoint inhibition therapy，adoptive immune cell therapy，tumor vaccine and other treatment methods，which is a more classical and worthy of further research direction.Therefore，the research current situation and application of classical tumor immunotherapy in clinic are summarized and reviewed. 【Key words】　Immunotherapy；　Immune checkpoint inhibitors；　Adoptive immunotherapy；　Tummor vaccine First-author ’s address：Wannan Medical College，Wuhu 241000，China 近年来，恶性肿瘤的发病率逐年提高，对人类的健康产生威胁。传统的治疗方法首要包括手术、放疗、化疗，但这三种治疗方式除直接杀伤肿瘤细胞以外，也对人体的正常组织细胞造成难以控制的损伤，使得肿瘤患者在治疗过程中要承受很大的痛苦，且治疗效果欠佳。因此，许多国内外医学和科研工作者在孜孜不倦地寻求一种新的治疗方法来弥补传统治疗上的不足。随着近代生物化学、医学免疫学、细胞分子生物学等有关学科理论和应用的迅速发展，肿瘤免疫治疗的临床应用得到了深入研究，为肿瘤患者的治疗带来新的希望。而应用当前的肿瘤免疫疗法主要包括靶向免疫检查点治疗、过继性免疫细胞疗法以及肿瘤疫苗等多种方法[1]。因肿瘤免疫治疗手段具有较高的疗效性和安全性，其已经成为国内外肿瘤治疗领域当中颇具研究前景的方向之一。本文就经典抗肿瘤免疫疗法的研究现状及应用进行综述，以期能够为相关研究提供新的思路。1　肿瘤免疫治疗的研究现状 肿瘤免疫治疗是指通过激活机体的细胞免疫系统和体液免疫系统的内在能力，从而直接靶向攻击肿瘤细胞，达到控制肿瘤发展和杀灭肿瘤的目的。借此，肿瘤免疫治疗成为继手术治疗，放疗和化疗之后的一种新型治疗方法[2]。这种疗法同时联合手术、放疗、化疗等治疗手段可以明显提高恶性肿瘤患者的存活率，在实践中呈现出常规放化疗方法无可比拟的优势。 美国科学家詹姆斯·艾利森(James P Allision)和日本免疫学 家本庶佑(Tasuku Honjo)教授在2018年被授予诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他们在癌症免疫治疗方面所做出的贡献，他们的研究发现创立了癌症疗法的一个全新理念，给肿瘤患者带来了生存的希望[3]。目前，肿瘤免疫治疗在黑色素瘤、卵巢癌、结直肠癌、肺癌等恶性肿瘤的治疗中都已经取得了重大突破[4-5]。 近年来，随着国际上肿瘤免疫治疗水平的快速发展，我国也随之进入了研究抗肿瘤免疫治疗的热潮[6]。在国内应用于临床的肿瘤免疫疗法中，主要有：抗体靶向治疗药物、肿瘤疫苗、过继免疫细胞疗法等治疗手段。但由于我国起步较晚，肿瘤免疫治疗水平与国外相比仍有较大进步空间。例如：针对免疫检查点的靶向治疗目前尚缺乏与之相关的临床数据，过继免疫细胞回输治疗规模几乎均局限于实验室层面，而对于肿瘤疫苗相关的临床研究仍亦缺乏大量的能够佐以证明的临床研究数据[7]；另外，对于如何增强肿瘤疫苗的免疫原性、如何制备同时激活CD4+T 细胞与CD8+T 细胞的肿瘤疫苗、如何克服肿瘤的免疫逃逸、如何结合不同的免疫效应细胞以获得高效免疫应答等[8]，都是肿瘤免疫治疗急需解决的问题。2　肿瘤免疫治疗的主要分类2.1　免疫检查点治疗 通过阻断肿瘤免疫检查点的方法是近年来治疗癌症较为有效的策略之一，现已经成为肿瘤研究和治疗领域的热点。随着免疫学等相关学科研究的逐渐发展，人们发现T 细胞表面具有许多的共刺激分子和共抑制分子，共同精准调控T 细胞的活化[9]。靶向免疫检查点治疗的基本原理就是通过采用共抑制分子或配体的拮抗剂以及其他药物来阻断信号通路，解除肿瘤患者的免疫抑制，进而刺激细胞毒性T 细胞的活化，增强其杀伤肿瘤细胞的能力[10]。在2018年诺贝尔医学奖得主发现免疫检查点疗法以前，其临床发展的进展都不大，但是目前关于“免疫

免疫超进展

免疫治疗超进展 近年来，以抗PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂在多种瘤种中均表现出不错的疗效，在治疗领域中的地位日益重要。 由于免疫治疗独特的作用机制，肿瘤对免疫治疗的反应也与传统治疗不尽相同。部分患者接受免疫治疗后会出现影像先进展再缓解的现象，也就是所谓的“假性进展”，这一现象促进了iRECIST评价标准的诞生，用于免疫治疗疗效的评估。也有部分患者在免疫治疗后出现肿瘤快速进展现象，称为“超进展”，不过，超进展也不是免疫治疗所特有，化疗和靶向治疗也有超进展的报道。

超进展的定义 在2016年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）会议上，免疫超进展的研究首次被报道，当时一份不太显眼的壁报提出“Paradoxical progressive disease”（PPD）这一概念，并使用肿瘤生长速率（TGR）＞50%来定义PPD，TGR则主要通过免疫治疗前后CT扫描测量的肿瘤大小改变，以及发生这些变化所用时间来进行计算。随后古斯塔夫·鲁西研究院的Champiat

团队明确提出了超进展(HPD)这一概念，在这之后，很多学者都对超进展现象进行了报道，并将其定义进行补充和完善。 目前，比较全面的超进展定义如下，在免疫治疗后肿瘤进展满足以下三个条件：①在免疫治疗中，肿瘤进展时间小于两个月；②肿瘤负荷相比于基线期增长超过50%；③免疫治疗后肿瘤生长速度超过之前速度2倍以上。 超进展的发生率及预后 超进展的发生率在不同的肿瘤类型及不同报道中有较大差异，目前报道在4%～29%之间，该差异除了与瘤种有关，可能还与研究中超进展的定义不同有关。非小细胞肺癌（NSCLC）免疫治疗超进展发生率最大样本量的研究,来自古斯塔夫·鲁西研究院的Ferrara团队，该团队回顾分析了法国8家中心的406例免疫治疗患者，发现NSCLC患者免疫治疗超进展的发生率为14%（56/406），是化疗组患者超进展发生率的3倍（5%，3/59）。 目前研究显示，超进展患者生存期更短。法国Ferrara的回顾性研究显示，HPD患者预后更差，中位总生存（OS）3.4个月，与非HPD患者的6.2个月相比，差异有统计学意义（P=0.003）；而在化疗组的59例患者中，未发现HPD患者与非HPD有生存差别，也可能因为样本量少。来自韩国的一项研究分析了263例免疫单药患者，该研究首次分析了普通疾病进展（PD）患者与HPD患者预后的不同，在99例PD患者中，55例发生HPD，PD患者（除去HPD）中位OS 205天, HPD患者中位OS仅为50 天。其他研究也报道了相似结果。