卡泊芬净(科赛斯)说明书

卡泊芬净(科赛斯)说明书

核准日期：2007年01月16日

修订日期：2007年07月20日 2007年12月21日 2008年03月09日 2008年11月14日【通用名称】

注射用醋酸卡泊芬净

【商品名称】

科赛斯® Cancidas®

【英文名称】

Caspofungin Acetate for Injection

【成份】

本品主要成分为醋酸卡泊芬净

化学名称：1-[(4R,5S)-5-[(2-氨乙酸)氨基]-N2-(10,12-二甲基-1-羰基十四烷基)-4-羟基-L-鸟氨酸]-5-[(3R)-3-羟基-L-鸟氨酸]肺白菌素B0 二乙酸盐

结构式：

分子式：C52H88N10O15·2C2H4O2

分子量：1213.42

辅料：蔗糖，甘露醇，冰醋酸和氢氧化钠(少量用于调节PH值)。

主要成份相关链接：醋酸卡泊芬净

【性状】

本品为白色或类白色冻干块状物。

【适应症】

本品适用于治疗对其它治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉菌病。

【规格】

(1)50mg；(2)70mg (以卡泊芬净计)

【用法用量】

一般建议

第一天给予单次70mg负荷剂量的注射用醋酸卡泊芬净，随后每天给予50mg的剂量。本品约需要1小时的时间经静脉缓慢地输注给药。疗程取决于病人疾病的严重程度、被抑制的免疫功能恢复情况以及对治疗的临床反应。虽然尚无证据证明使用更大的剂量能提高疗效，但是现有的安全性资料提示，对于治疗无临床反应而对本品耐受性良好的病人可以考虑将每日剂量加大到70mg。

对老年病人（65岁或以上）无需调整剂量。(见老年患者用药)

无需根据性别、种族或肾脏受损情况调整剂量。

当本品与具有代谢诱导作用的药物依非韦伦、奈韦拉平、利福平、地塞米松、苯妥英或卡马西平同时使用时，应考虑给予每日剂量70mg。

肝脏功能不全的病人

对轻度肝脏功能不全(Child-Pugh 评分5至6)的病人无需调整剂量。但是对中等程度肝脏功能不全(Child-Pugh 评分7至9)的病人，推荐在给予首次 70mg负荷剂量之后，将本品的每日剂量调整为35mg。对严重肝脏功能不全(Child-Pugh 评分大于9）的病人，目前尚无用药的临床经验。

注射用醋酸卡泊芬净的溶解

不得使用任何含有右旋糖（α-D-葡聚糖）的稀释液，因为本品在含有右旋糖的稀释液中不稳定。不得将本品与任何其它药物混合或同时输注，因为尚无有关本品与其它静脉输注物、添加物或药物的可配伍性资料。应当用肉眼观察输注液中是否有颗粒物或变色。

第一步溶解药瓶中的药物

溶解粉末状药物时，将储存于冰箱中的本品药瓶置于室温下，在无菌条件下加入10.5mL

的无菌注射用水、或含有对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的无菌注射用水、或含有0.9%苯甲醇的无菌注射用水。溶解后瓶中药液的浓度将分别为7mg/mL (每瓶70mg装) 或

5mg/mL ( 每瓶 50mg 装)。

白色至类白色的药物粉末会完全溶解。轻轻地混合，直到获得透明的溶液。应对溶解后的溶液进行肉眼观察是否有颗粒物或变色。保存于25℃或以下温度的此溶液，在24小时之内可以使用。

第二步配制供病人输注的溶液

配制成供病人输注用溶液的稀释剂为：无菌注射用生理盐水或乳酸化的林格氏溶液。供病人输注用的标准溶液应在无菌条件下将适量已溶解的药物(见下表)加入250mL的静脉输注袋或瓶中制备。如医疗上需要每日剂量为50mg或35mg，可将输注液的容积减少到100mL。溶液浑浊或出现了沉淀，则不得使用。如输注液储存于25℃或以下温度的环境中，必须在24小时内使用；如储存于2至8℃的冰箱中，则必须在48小时内使用。输注液须用大约1小时经静脉缓慢地输注。

【不良反应】

在临床研究中已有1440人使用过单剂或多剂注射用醋酸卡泊芬净：564名发热性中性粒细胞减少的病人（经验治疗研究），125名侵袭性念珠菌病病人，285名患有食道念珠菌病和/或口咽念珠菌病的病人，72名侵袭性曲霉菌病的病人和394名I期临床的参加者。在经验治疗研究中病人均接受过恶性肿瘤的化疗或进行过造血干细胞移植。在有明确诊断的念珠菌感染的病人进行的研究中，大多数病人的病情非常严重（例如血液系统恶性肿瘤或其他肿瘤，近期大的手术，艾滋病），需要同时进行多种治疗手段。在无对照的曲霉菌病研究中，病人的病情均严重，而且原有的疾病又复杂（例如骨髓或外周血干细胞移植，血液恶性肿瘤，实体瘤或器官移植），需要同时进行多种治疗手段。

在所有接受本品治疗的病人（总数989人）中，已报告与药物有关的临床和实验室检查异常一般都是轻微的，而且极少导致停药。

已报告的可能的组胺介导的症状包括皮疹、面部肿胀、搔痒、温暖感或支气管痉挛。有使用本品发生过敏性反应的报道。

上市后经验：

已报道有下列上市后不良事件的发生：

肝胆：罕见的肝脏功能失调

心血管：肿胀和外周浮肿

实验室异常：高钙血症

实验室检查发现:

已报告与药物有关的其它实验室检查异常有：低白蛋白、低钾、低镁血症、白细胞减少、嗜酸性粒细胞增多、血小板减少、中性白细胞减少、尿中红细胞增多、部分凝血激酶时间延长、血清总蛋白降低、尿蛋白增多、凝血酶原时间延长、低钠、尿中白细胞增多以及低钙。【禁忌】

对本品中任何成分过敏的病人禁用。

【注意事项】

已在健康受试者和患者中评价过本品与环孢霉素合用的情况。一些健康受试者在接受两次剂量为3 mg/kg 的环孢霉素且同时使用本品治疗后，丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)出现不到或等于3倍正常上限(ULN)水平的一过性升高。但停药后又恢复正常。当本品与环孢霉素同时使用时，本品的曲线下面积(AUC)会增加大约35%；而血中环孢霉素的水平未改变。在一项40名患者使用本品和环孢霉素1至290天不等（平均17.5天）的回顾性研究中，没有发现严重的肝脏不良事件。在进行同种异基因造血干细胞移植和实体器官移植的患者中，象事先预期的一样，肝酶异常经常发生；然而，没有患者ALT的升高被认为与用药有关。5名患者AST的升高被认为可能与使用本品或环孢霉素有关，但所有的升高低于正常上限的3.6倍。4名患者由于各种原因引起的实验室肝酶异常停药，其中2名患者被认为可能与使用本品或环孢霉素有关，也可能有其他原因。在前瞻性的侵袭性曲霉病和同情使用的研究中，6名患者同时使用本品和环孢霉素2至56天不等，没有发现患者肝酶升高的情况。所有这些结果显示当可能的益处超过可能的风险时可以将本品给予接受环孢霉素治疗的患者使用。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

孕妇

目前尚无有关妊娠妇女使用卡泊芬净的临床资料。在大鼠中，当给母鼠每天5mg /kg的中毒

剂量时，卡泊芬净导致了胎鼠体重下降，并使头颅和躯干不完全骨化的发生率上升。另外，在此剂量下，大鼠中颈肋的发生率升高。动物试验发现，卡泊芬净能穿过胎盘屏障。

除非一定必要，本品不得在妊娠期间使用。

哺乳妇女

尚不清楚本药物是否能由人类乳汁排出。因此接受本品治疗的妇女不应哺乳。

【儿童用药】

尚未在儿童病人中对醋酸卡泊芬净进行过研究。

不推荐18岁以下的病人使用本品。

【老年用药】

与健康年轻男性相比，健康老年男性和女性（65岁或65岁以上）的血浆卡泊芬净浓度略有升高（AUC大约升高28%）。在经验治疗或侵袭性念珠菌病治疗的病人中，也发现老年人相对于年轻人因年龄差异产生的同样的影响。老年病人（65岁或以上）无需调整药物剂量。【药物相互作用】

体外试验显示，醋酸卡泊芬净对于细胞色素P450(CYP)系统中的任何一种酶都不抑制。在临床研究中，卡泊芬净不会诱导改变其它药物经CYP3A4代谢。卡泊芬净不是P-糖蛋白的底物。对细胞色素P450而言，卡泊芬净是一种不良的底物。

在两项临床研究中发现，环孢霉素(4mg/kg一次给药或3mg/kg两次给药)能使卡泊芬净的AUC 增加大约35%。AUC增加可能是由于肝脏减少了对卡泊芬净的摄取所致。本品不会使环孢霉素的血浆浓度升高。当本品与环孢霉素同时使用时，会出现肝酶ALT和AST水平的一过性升高。在一项40名患者使用本品和环孢霉素1至290天不等（平均17.5天）的回顾性研究中，没有发现严重的肝脏不良事件（见注意事项）。

在健康受试者中进行的临床研究显示，本品的药代动力学不受伊曲康唑、两性霉素B、麦考酚酸盐、奈非那韦或他克莫司的影响。本品对伊曲康唑、两性霉素B、利福平或有活性的麦考酚酸盐代谢产物的药代动力学也无影响。

本品能使他克莫司(FK-506)的12小时血浓度(C12hr)下降26%。对于同时接受这两种药物治疗的病人，建议对他克莫司的血浓度进行标准的检测，同时适当地调整他克莫司的剂量。

两项药物相互作用的临床研究显示利福平既诱导又抑制卡泊芬净的消除，稳态显示净诱导作用。在其中一项研究中，同一天开始给予利福平和卡泊芬净合用14天。在第二项研究中，单独给予利福平14天使其诱导作用达到稳态，然后再给予利福平和卡泊芬净合用14天。当利福平的诱导作用达到稳态时，卡泊芬净AUC或输注末浓度变化很小，但卡泊芬净谷浓度减少了约30％。利福平的抑制作用表现在当同一天开始使用利福平和卡泊芬净时，卡泊芬净血浆浓度在第一天有短暂的升高（AUC升高约60％）。当卡泊芬净加至已进行的利福平治疗中，没有发现这种抑制作用，卡泊芬净的浓度没有升高。另外，群体药代动力学检查的结果提示，当本品与其他药物清除诱导剂（依非韦伦、奈韦拉平、苯妥英、地塞米松或卡马西平）同时使用时，可能使卡泊芬净的浓度产生有临床意义的下降。目前取得的数据显示在卡泊芬净消除中的可诱导药物清除机理更象一种摄取转运过程，而不是代谢。因此，当本品与药物

清除诱导剂如依非韦伦、奈韦拉平、利福平、地塞米松、苯妥英或卡马西平同时使用时，应考虑给予本品每日70mg的剂量 (见用法用量)。

【药物过量】

临床研究中，已使用过的最大剂量为210mg，这一剂量曾在6名健康受试者中单次给予过，耐受良好。另外，每日100mg连续给予21天曾在15名健康受试者使用过，结果耐受良好。卡泊芬净不能由透析清除。

【临床试验】

侵袭性曲霉菌病

在一项开放、无对照组的研究中，对患有肺部或肺部以外侵袭性曲霉菌病(IA)的病人（年龄：18岁至80岁）进行了使用本品的安全性、耐受性和疗效的研究。这些病人是对其它抗真菌治疗无效(采用其它疗法病情继续发展或没有改善），或者是不能耐受(肾脏毒性、与药物输注有关的反应或其它急性反应）的病人。患肺部曲霉菌病的病人其诊断是确定的，或者是很可能的。而患肺部以外曲霉菌病的病人其诊断都是确定的。病人在接受单剂量70mg的负荷剂量后，每日给药50mg。平均持续的治疗时间为31.1天（范围：1至162天）。81%的病人为对既往抗真菌治疗无效的病人，而且他们中的大多数病人患有血液系统恶性肿瘤，或者接受了同种异基因骨髓移植。

由一个独立的专家小组对病人的资料进行了分析。在接受了至少一剂本品治疗的病人中，有41%的病人(22/54)治疗有效。即所有体征和症状以及相关的放射学表现彻底消失(完全有效)或者出现有临床意义的改善(部分有效)。病情稳定、又未出现恶化被认为是治疗无效。在接受了7天以上本品治疗的病人中，有49%的病人（22/45）治疗有效。对于既往治疗无效或不能耐受的病人，本品治疗的有效率分别为34%（15/44）和70%（7/10）。

另外，还对206名患侵袭性曲霉菌病的病人（与上述研究较好地匹配）的医疗记录进行了回顾，以便分析标准治疗（非研究性）的疗效。与本品在开放、无对照组设计的研究中的有效率41%(22/54)相比，既往标准治疗的有效率为17%(35/206)。多变量分析的结果显示，本品的比值比大于3，而且95%可信限大于1，提示使用本品治疗将是有益的。

发烧、中性粒细胞减少病人中的经验性治疗

共1111名持续发热和中性粒细胞减少病人入组的一项临床试验使用的治疗药为本品（用药方式为首剂70mg负荷剂量，随后每日1次50mg）或两性霉素B脂质体（用药方式为3.0mg/kg/天）。合适入选的病人接受了恶性肿瘤的化疗或造血干细胞移植，都是抗生素治疗无效的中性粒细胞减少者（持续96小时小于500个细胞/mm3）和发烧者（>38.0 0C）。病人接受治疗直至中性粒细胞恢复正常，治疗期最长28天。然而，已确诊为真菌感染的病人可以延长治疗期。如果病人对药物耐受良好，但在治疗5天后发烧仍持续和临床症状加重，可以将用药剂量提高至70mg/天（对本品而言）和5.0mg/kg/天（对两性霉素B脂质体而言）。总体有效要符合以下5个标准：(1) 成功治疗任何基线的真菌感染，(2)用药期或治疗结束7日内无复发的真菌感染，(3)治疗结束后存活7日，(4)没有因为与药物有关的毒性或缺乏疗效导致的停药，(5) 在中性粒细胞减少期间发烧症状消退。总体看来，本品（33.9%）和两性霉素B脂质体（33.7%）一样有效[0.2%的差异（95.2% CI -5.6, 6.0）]。本品在成功治疗任何基线的真菌感染方面比两性霉素B脂质体的治疗有效率有明显的增高（本品组51.9％

[14/27] , 两性霉素B脂质体组25.9% [7/27]）；没有因为与药物有关的毒性或缺乏疗效导致的停药的病人的百分数（本品组89.7%[499/556], 两性霉素B脂质体组85.5%

[461/539]）;本品和两性霉素B脂质体对曲霉菌引起的真菌感染的治疗有效率分别为

41.7%(5/12) 和8.3% (1/12), 对念珠菌引起的真菌感染的治疗有效率分别为66.7%(8/12)和41.7%(5/12)。

侵袭性念珠菌病

在一项比较本品和两性霉素B治疗侵袭性念珠菌病的研究中，共入选了239名病人。最常见的诊断是经血流的感染(念珠菌菌血症)(占83%)和念珠菌腹膜炎(占10%)。本品的用药方式为首剂70mg负荷剂量，随后每日1次50mg。而两性霉素B的用药方式为非中性粒细胞减少症的病人0.6至0.7mg/kg/天，中性粒细胞减少症的病人0.7至1.0mg/kg/天。同时达到症状消失和念珠菌感染的微生物学检测阴性，可判定为治疗有效。共有224名病人纳入了主要疗效分析。其结果显示本品和两性霉素B治疗侵袭性念珠菌病的疗效相当,其中使用本品的有效率为73%[80/109]，两性霉素B的有效率为62%[71/115]。为支持此项主要疗效分析研究，对185名静注用药至少5天的病人进行了预定义的疗效分析，结果本品的疗效(有效率81%[71/88])在统计学意义上要优于两性霉素B的疗效(65%[63/97])。对患念珠菌菌血症的病人，主要疗效分析研究显示本品的有效率为72% (66/92)，两性霉素B的有效率为

63%(59/94)；预先定义的疗效分析研究显示本品的有效率为80%(57/71)，两性霉素B的有效率为65%(51/79)。针对此两项分析研究，本品和两性霉素B治疗念珠菌菌血症的疗效相当。

食道念珠菌病

大量的临床研究对本品用于治疗食道念珠菌病的疗效进行了评价。在这些临床研究中，所有病人都有食道念珠菌病的症状和微生物学检查结果，多数病人患有严重的艾滋病(CD4计数少于50/mm3)。在一项大型、随机双盲的研究中，对患有食道念珠菌病的病人持续给予本品每天50mg或静注的氟康唑每天200mg，给药时间为7至21天。两药的整体疗效(包括症状消除和内窥镜下病变有所改善)相当：本品的有效率为82%，氟康唑为85%。

另外两项剂量范围研究评价了本品的三种不同的剂量(每天35mg,50mg,70mg)和两性霉素

B(0.5mg/kg/天)。在第一项研究中，本品每天50mg的总有效率为74%(34/46)，两性霉素B 为63%(34/54)。在第二项研究中，本品每天50mg的总有效率为90%(18/20)，两性霉素B 为61%(14/23)。给予本品高于50mg的剂量对食道念珠菌病没有更好的疗效。

口咽念珠菌病

本品治疗口咽念珠菌病的疗效结果是从上述临床研究中入选病人的治疗情况中总结得来。在所有病人中，有效性被定义为所有口咽部症状和可见口咽病变的完全消除。一组病人只患有口咽念珠菌病(n=52),另一组病人同时患有口咽念珠菌病和食道念珠菌病(n=173)。在只患有口咽念珠菌的病人中，持续治疗7至10天，有14名病人用本品推荐剂量每天50mg治疗，其治疗有效率为93%(13/14)，而两性霉素B (0.5mg/kg/天)为67%(8/12)。

同时患有口咽念珠菌病和食道念珠菌病的病人的治疗结果，进一步证实本品(每天50mg)治

疗口咽念珠菌病的有效性。本品的疗效与两性霉素B和氟康唑相当。本品高于每天50mg

的剂量对治疗口咽念珠菌病没有更好的疗效。

【药理毒理】

醋酸卡泊芬净是一种由Glarea Lozoyensis发酵产物合成而来的半合成脂肽（棘白菌素，echinocandin）化合物。醋酸卡泊芬净能抑制许多丝状真菌和酵母菌细胞壁的一种基本成分---β（1,3）-D-葡聚糖的合成。哺乳类动物的细胞中不存在β（1, 3）-D-葡聚糖。

体外药理学研究显示，卡泊芬净对许多种致病性曲霉菌属和念珠菌属真菌具有抗菌活性。目前尚未建立针对β(1,3)-D-葡聚糖合成抑制剂检测的标准药物敏感性试验方法。而且药物敏感性试验的结果也不一定与临床结果有必然联系。

在小鼠和大鼠中，由静脉注射卡泊芬净，其LD50大约介于25mg/kg至50mg/kg之间。

尚未在动物中进行长期研究以评估卡泊芬净致癌的可能性。

在一系列的体外研究中，未发现卡泊芬净有致突变或具有遗传毒性。另外，在小鼠体内进行的骨髓染色体试验中，当经静脉注射的卡泊芬净剂量高达12.5mg/kg时，也没有发现有遗传毒性。

【药代动力学】

单剂量卡泊芬净经1小时静脉输注后，其血浆浓度下降呈多相性。输注后立即出现一个短时间的α相，接着出现一个半衰期为9至11小时的β相。另外还会出现一个半衰期为27

小时的γ相。影响卡泊芬净血浆清除的主要机制是药物分布而不是排出或生物转化。大约75%放射性标记剂量的药物得到回收：其中有41%在尿中、34%在粪便中。卡泊芬净在给药后的最初30个小时内，很少有排出或生物转化。卡泊芬净与白蛋白的结合率很高(大约97%)。通过水解和N-乙酰化作用卡泊芬净被缓慢地代谢。有少量卡泊芬净以原型药形式从尿中排出(大约为给药剂量的1.4%）。原型药的肾脏清除率低。

【贮藏】

未开封瓶的贮藏：密闭的瓶装冻干粉末应储存于2至8℃。

药瓶中溶解液的贮藏：在制备病人的输注液之前，溶解液可储存在25℃或25℃以下维持24小时。

稀释后用于病人的输注液：在静注袋或瓶中的最终用于病人的输注液可储存在25℃或25℃以下维持24小时。而在2至8℃的冰箱中可维持48小时。

【包装】

玻璃瓶，每盒1瓶。

【有效期】

24个月

【执行标准】

JX20050258

【进口药品注册证号】

50mg: H20080617

70mg: H20080616

【委托方企业】

Merck Sharp & Dohme (Australia) Pty., Ltd.【企业名称】 Merck Sharp & Dohme (Australia) Pty., Ltd.

【地址】 54-68 Ferndell Street, South Granville, New South Wales 2142

【办事处】中国联系电话：021-********

【生产企业】

OSO BioPharmaceuticals Manufacturing, LLC【企业名称】 OSO BioPharmaceuticals Manufacturing, LLC

【地址】 4272 Balloon Park Road NE, Albuquerque, NM 87109, U.S.A.

【包装企业】

Merck Sharp & Dohme (Australia) Pty., Ltd.【企业名称】 Merck Sharp & Dohme (Australia) Pty., Ltd.

【地址】 54-68 Ferndell Street, South Granville, New South Wales 2142

【办事处】中国联系电话：021-********