氯芬黄敏片变更药品规格(增加薄膜衣)药学研究资料综述课件资料

药品补充申请—5 申报资料5-1 变更药品规格（增加薄膜衣）

药学研究资料综述

xxxx制药有限公司

20xx年xx月

药学研究资料综述

氯芬黄敏片收载于《局颁国家药品标准化学药品地方标准上升国家标准》第十一册，有糖衣片和薄膜衣片，我公司生产的氯芬黄敏片为糖衣片，批准文号为国药准字H41024640。

氯芬黄敏片临床上用于感冒引起的头痛﹑发热﹑鼻塞﹑流涕﹑咽痛﹑痰多等症。由于疗效确切，价格低廉，临床使用十分广泛，但是由于现产品为糖衣片，限制了许多糖尿病患者的使用；同时，薄膜衣片比糖衣片具有以下优点：（1）质量好。由于成膜剂和多数辅助添加剂都是理化性能优异的高分子材料，使得包成的薄膜衣片不但能防潮、避光、掩味、耐磨，而且不易霉变，容易崩解，大大提高了药物的溶出度、生物利用度和药物有效期。（2）增重少。仅使片芯重增加2%～4%，而糖衣片剂往往可使片芯重量增大50%～100%，节约资源。（3）干燥快。包衣操作时间短，一般仅需2～3h，而包糖衣一般需16h，操作简便，节能降耗。（4）片型美观。（5）成本低。虽然薄膜包衣粉价格较糖和滑石粉贵，但由于用量小，且节约劳动力，厂房及设备需要少，节约材料和能源，总体计算比包糖衣成本低。

基于上述原因，我公司拟申请增加氯芬黄敏片（薄膜衣片）。

根据《药品注册管理办法》的有关规定，进行氯芬黄敏片（薄膜衣片）的研制工作，现将药学研究试验综述如下：

1 工艺、处方研究：

经过对氯芬黄敏片的处方和工艺进行筛选，处方和工艺如下：

1.1处方:

双氯芬酸钠 15g

人工牛黄 15g

马来酸氯苯那敏 2.5g

淀粉 g

糊精 g

蔗糖 g

预胶化淀粉 g

10%淀粉浆 g

羧甲淀粉钠 g

硬脂酸镁 g

制成1000片

1.2工艺规程:

1.2.1磨粉

将蔗糖、双氯芬酸钠、马来酸氯苯那敏分别粉碎并过100目筛网。

1.2.2筛粉

分别将淀粉、人工牛黄、糊精、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁用振荡筛过80目筛。

1.2.3配浆

称取处方量的淀粉，先加少量凉纯化水，与淀粉混匀；将沸纯化水倒入打浆盆中至处方量，搅拌均匀，使之成半透明的糊状，即得10%淀粉浆。

1.2.4制粒：

将蔗糖、糊精、预胶化淀粉、淀粉、双氯芬酸钠、人工牛黄、马来酸氯苯那敏依次倒入高速混合制粒机的锅中；混合搅拌x分钟，加入处方量的10%淀粉浆；搅拌x分钟制软材，用14目尼龙网制湿颗粒。

1.2.5干燥

将湿颗粒80℃干燥。

1.2.6整粒

用12目尼龙筛网整粒。

1.2.7总混

整粒后的颗粒加入处方量的羧甲淀粉钠、硬脂酸镁用三维运动混合机混合xx 分钟。

1.2.8压片

用直径5.5mm浅凹冲进行压片。

1.2.9包薄膜衣（详见2.3）

1.2.10内包装

使用多功能平板机进行铝塑泡罩包装。包装规格为：25片/板。

1.2.11外包装

将氯芬黄敏片铝塑板装入小盒并附上说明书，用热收缩机进行PO膜热封，后装箱。规格为2板/盒，400盒/箱。

1.3，经小试、中试验证，氯芬黄敏片（薄膜衣）工艺、处方合理，质量稳定、可控，能够指导工业化大生产。三批试制样品按氯芬黄敏片的质量标准检验均符合规定，

检验结果见下表：

三批小试数据汇总表：

2、质量研究：

将三批试制样品（批号为：xx04xx xx04xx xx04xx）和我公司生产的氯芬黄敏片（糖衣片）（批号：xx04xx），按《局颁国家药品标准化学药品地方标准上升国家标准》第十一册，进行了质量研究：

2.1【性状】按片剂的要求和三批小试实测数据进行描述：本品为薄膜衣片，除去包

衣后显浅黄色。见下表：

2.2【鉴别】按质量标准进行试验，检测数据见下表：

2.3【含量均匀度】按质量标准进行实验，HPLC图谱见附件1，检测数据见下表：

2.4 有关物质方法学研究

参考双氯芬酸钠原料项下的【有关物质】制定

取本品10片，除去包衣后,研细,精密称取 (约相当于双氯芬酸钠0.1g )，加乙醇20ml，超声处理10 、20、30分钟或加热回流30分钟，滤过，滤液挥干，残渣加乙醇10ml使溶解，作为供试品溶液（1ml 中约含10mg 的溶液）精密量取适量，加乙醇稀释制成每1ml 中含0.1mg 、0.2mg、0.4mg、1mg的溶液作为对照溶液，照

薄层色谱法试验，分别吸取上述溶液各10ul，分别点于硅胶GF254薄层板上以乙酸乙酯-三氯甲烷-冰醋酸(25：25：0.2)为展开剂，展开后，晾干，置紫外灯（254nm）下检视，供试溶液如显杂质斑点与对照溶液的主斑点比，不得更深。薄层色谱照片见附件2。结果为采用三种样品处理方法的供试溶液均不显杂质斑点，由此确定样品处理方法采用超声处理10分钟，对照溶液采用供试品溶液加乙醇稀释制成每1ml 中含0.1mg的溶液。

空白试验称取干淀粉xxg、糊精xxg、蔗糖xxg、预胶化淀粉xxg、羧甲淀粉钠xxg、硬脂酸镁xxg分别过80目筛网，得空白样品（辅料比例同处方）。分别取氯芬黄敏片样品10片和上述空白样品1.2g，按上述方法进行试验，结果表明辅料不会对该方法产生影响。

2.5 氯芬黄敏片方法学研究

2.5.1 仪器和试药

高效液相色谱仪 L-7420 日立

高效液相色谱仪岛津

电子天平 CP225D 赛多利斯分析仪器有限公司

2.5.2色谱条件与系统适用性试验

色谱柱填充剂：用十八烷基硅烷键合硅胶；流动相：庚烷磺酸钠溶液(庚烷磺酸钠15.2mg,加三乙胺0.8ml,加水800ml,用冰醋酸调pH值至 3.3±0.1,加水至1000ml)-甲醇-乙腈（25∶30∶18）检测波长：为262nm。

2.5.3专属性试验

2.5.

3.1辅料干扰试验（空白试验）

按处方量制备不含马来酸氯苯那敏和双氯芬酸钠原料药的样品，照上述实验条件，保留至样品峰保留时间的2倍，记录色谱图。HPLC图谱见附件3。

2.5.

3.2热稳定性试验

取本品适量，置120℃加热6h，取出放冷，研细，精密称取适量，置

50ml量瓶中，加流动相超声使溶解并稀释至刻度，摇匀，过滤，即得（每

1ml约双氯芬酸钠0.3mg），照上述试验件试验，保留至样品峰保留时间2倍。记录色谱图。HPLC图谱见附件3。

2.5.

3.3光照试验

取本品适量，置5000Lx光照24h，取出放冷，研细，精密称取适量，置50ml量瓶中，加流动相超声使溶解并稀释至刻度，摇匀，过滤，即得（每1ml约双氯芬酸钠0.3mg），照上述试验条件试验，保留至样品峰保留时间2倍。记录色谱图。HPLC图谱见附件3。

2.5.

3.4强酸破坏试验

取本品适量，加1mol?L-1 盐酸溶液 5mL溶解，放置2h，用1mol?L-1 氢氧化钠溶液中和，用流动相转移稀释至一50mL量瓶中，并稀释至刻度，摇匀，同法做空白试验，照上述试验条件试验，保留至样品峰保留时间2倍。记录色谱图。HPLC图谱见附件3。

2.5.

3.5强碱破环试验

取本品适量，加1mol?L-1 氢氧化钠溶液5mL溶解，放置2h，用1mol?L-1 盐酸溶液中和，用流动相转移稀释至一50mL量瓶中，并稀释至刻度，摇匀，同法做空白试验，照上述试验条件试验，保留至样品峰保留时间2倍。记录色谱图。HPLC图谱见附件3。

结论：上述条件所产生的降解杂质均能与主峰很好分离，说明本法的专属性良好，适用于本品的检测。

2.5.4线性关系考察

对照品贮备液的制备：精密称取马来酸氯苯那敏对照品，置50ml量瓶中，加流动相使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品贮备液⑴，（每1ml中含0.25mg）；精密称取双氯芬酸钠对照品g，置25ml量瓶中，加流动相使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品贮备液⑵，（每1ml中1.5mg）。

线性测定：分别精密量取对照品贮备液各0.5mL，1mL，3mL ，5mL ，10mL ，分置25mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，以上述色谱条件,分别精密量取20ul，注入色谱仪，记录色谱图，HPLC图谱见附件4。

结果以进样量（μg）为横坐标（X），以峰面积为纵坐标（Y）进行线性回归，得回归方程为：

马来酸氯苯那敏的回归方程为Y =185.78X + 0.3 r =0.9999

结果显示：在0.1040ug～2.0860ug范围内，进样量与峰面积呈良好线性关系。

双氯芬酸钠的回归方程为Y =373.79X + 32.91 r =0.9999

结果显示：在0.5940ug～11.8660ug范围内，进样量与峰面积呈良好线性关系。

2.5.5 稳定性试验

取上述线性关系项下的每1ml中含马来酸氯苯那敏0.05mg与双氯酚酸钠0.3mg对照品溶液；按以上述色谱条件,分别于样品制备后0、2.5、5、7.5、10小时，精密量取20ul，注入色谱仪，测定峰面积.记录色谱图，HPLC 图谱见附件5。

结果表明，对照品溶液10小时内稳定。

2.5.6重复性试验

对照品溶液的制备：精密称取马来酸氯苯那敏对照品，置50ml量瓶中，加流动相使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品贮备液，（每1ml中含

0.5mg）。精密称取双氯芬酸钠对照品，置50ml量瓶中，加流动相使溶解，并精密量入上述马来酸氯苯那敏对照品贮备液5ml，并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液（每1ml中含双氯酚酸钠0.3mg与马来酸氯苯那敏0.05mg）。

重复性试验:取氯芬黄敏片（批号：070401）20片，精密称定，研细，精密称取6份，分别置50ml量瓶中,加流动相适量,超声使溶解,加流动相至刻度,摇匀,滤过,即得。）精密量取上述溶液各20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图；计算，即得6份样品含量，马来酸氯苯那敏的平均含量为100.0%，RSD为0.79%。双氯芬酸钠的平均含量为99.9%，RSD为1.59%。HPLC图谱见附件6。

结果表明：供试品重复性良好。

2.5.7加样回收率试验

对照品溶液的制备：取重复性试验项下的对照品溶液。

加样回收率试验：取已知含量的氯酚黄敏片适量，精密称取9份，分别置50mL量瓶中，分别精密加入马来酸氯苯钠敏对照品，再分别精密加入双氯芬酸钠对照品，照重复性试验项下方法制成每1mL含马来酸氯苯钠敏约0.04mg、0.05mg、0.06mg、含双氯芬酸钠约0.24mg、0.3mg、0.36mg的溶液各3份，按重复性试验项下方法测定，9份溶液中的马来酸氯苯钠敏回收率

平均值为99.5%，RSD为0.08%。 9份溶液中的双氯芬酸钠回收率平均值为99.9%，RSD为0.01%。HPLC图谱见附件7。

2.6【溶出度】

仪器：电子天平型号：CP225D

智能溶出测定仪型号：RC-8D

高效液相色谱仪型号：L-7420

供试药品：氯芬黄敏片（薄膜衣）自制批号：xxxxxx xxxxxx xxxxxx 氯芬黄敏片（糖衣片） xxxxxx制药有限公司生产

批号：xxxxxx

2.6.1色谱条件与系统适用性试验

色谱柱填充剂：用十八烷基硅烷键合硅胶；流动相：庚烷磺酸钠溶液(庚烷磺酸钠15.2mg,加三乙胺0.8ml,加水800ml,用冰醋酸调pH值至 3.3±0.1,加水至1000ml)-甲醇-乙腈（25∶30∶18），检测波长：为262nm。

2.6.2溶出曲线

对照品溶液的制备：精密称取马来酸氯苯那敏对照品，置50ml量瓶中，加流动相使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品贮备液，（每1ml中含0.5mg）。精密称取双氯芬酸钠对照品，置50ml量瓶中，加流动相使溶解，并精密量入上述马来酸氯苯那敏对照品贮备液1ml，并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液（每1ml中含双氯芬酸钠0.06mg与马来酸氯苯那敏0.01mg）。

测定法：照溶出度测定法（附录Ⅹ C第三法），以水250ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经5，10，20，30，45，60分钟时，取溶液 5ml滤过（立即补加5ml水），取续滤液，作为供试品溶液；取上述供试品溶液及对照品溶液各20ul，注入色谱仪，依法测定，计算，即得。

溶出曲线图及HPLC图谱见附件8、9、10、11。

2.6.3溶出度

对照品溶液的制备：取溶出曲线项下的对照品溶液。

测定方法：照溶出度测定法（附录Ⅹ C第三法），以水250ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经45分钟时，取溶液滤过，取续滤液，作为供试品溶液；精密量取上述两种溶液各20ul，分别注入液相色谱仪，依法测定，计算每片

的溶出量。双氯芬酸钠及马来酸氯苯那敏限度为标示量的80%。HPLC图谱见附件12。

检测数据见下表：

2.7【含量测定】按质量标准进行试验， HPLC图谱见附件13，结果见下表：

2.8【微生物限度检查】

按微生物限度检查法（中国药典20xx年版二部附录XI J）进行实验，检测数据见下表，氯芬黄敏片微生物限度检查验证资料见附件21。

3、稳定性研究：

将试制的氯芬黄敏片(xxxxxx xxxxxx xxxxxx) （铝塑泡罩包装），按照稳定性试验的方法进行了加速试验和长期试验，具体工作如下：

3.1加速试验

20xx年xx月xx日到20xx年xx月xx日对氯芬黄敏片进行了加速试验，对性状、有关物质、溶出度、含量等项目进行了检测，试验结果见表1、表2、表3、表4。HPLC图谱见附件14、15、16、17。

3.2、长期试验

从20xx年xx月xx日开始对氯芬黄敏片进行了长期试验，对性状、有关物质、溶出度、含量等项目进行了检测，试验结果见表5、表6、表7。HPLC图谱见附件18、19、20。

表5、氯芬黄敏片长期试验结果 (0月)

表6、氯芬黄敏片长期试验结果 (3月)

稳定性试验结果表明，氯芬黄敏片加速试验（相对湿度75%±5%，温度40℃±2℃），长期试验（相对湿度60%±10%，温度25℃±2℃）分别连续观察6个月，其性状、有关物质、溶出度、含量等项目均无明显变化，均符合规定，故氯芬黄敏片质量稳定，有效期暂定24个月，长期试验仍在进行中。

总之，经工艺研究试验、质量研究试验、稳定性研究试验表明，该产品工艺可行，质量可控，能够指导工业化生产。