阿片样镇痛药
阿片样镇痛药
（Opioid Analgesics）
一、单项选择题
1．Morphine的化学结构
A．是由三个环稠合而成的复杂结构。B．是由四个环稠合而成的复杂结构。
C．是由五个环稠合而成的复杂结构。D．是由六个环稠合而成的复杂结构。2．Morphine的化学结构中
A．含有哌啶环B．含有菲环C．含有异喹啉环D．含有萘环3．(-)-Morphine分子结构中的手性碳原子为
A．C-5, C-6, C-10, C-13, C-14 B．C-4, C-5, C-8, C-9, C-14
C．C-5, C-6, C-9, C-10,C-14 D．C-5, C-6, C-9 , C-13, C-14 4．(-)-Morphine分子结构中B/C环，C/D环，C/E环的构型为
A．B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈反式
B．B/C环呈反式, C/D环呈反式, C/E环呈反式
C．B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式
D．B/C环呈顺式，C/D环呈顺式，C/E环呈顺式
5．Morphine分子结构中
A．3位上有酚羟基、6位上有酚羟基、17位上有甲基取代
B．3位上有酚羟基、6位上有醇羟基、17位上有甲基取代
C．3位上有醇羟基、6位上有酚羟基、17位上有甲基取代
D．3位上有酚羟基、6位上有醇羟基、17位上有乙基取代
6．下列对Morphine性质的叙述哪项最准确
A．Morphine 3位有酚羟基，呈弱酸性
B．Morphine 17位有叔氮原子，显碱性
C．Morphine 6位有酚羟基，显弱酸性
D．Morphine 3位有酚羟基，17位有叔氮原子，呈酸、碱两性
7．Morphine Hydrochloride 注射剂放置过久颜色变深，发生了以下哪种反应？
A．氧化反应B．水解反应C．还原反应D．重排反应8．Morphine Hydrochloride 水溶液易被氧化，是由于结构中含有哪种基团？
A．醇羟基B．双键C．酚羟基D．叔氨基
9．中国药典规定，Morphine Hydrochloride 水溶液加碳酸氢钠和碘试液，加乙醚振摇后，醚层不得显红色，水层不得显绿色，这是检查以下何种杂质？
A．双吗啡B．氢吗啡酮C．羟吗啡酮D．阿扑吗啡
10．按化学结构分类，Pethidine 属于哪种类型？
A．苯吗喃类B．哌啶类C．氨基酮类（芳基丙胺类）D．吗啡喃类11．按化学结构分类，Methadone属于
A．生物碱类B．哌啶类C．氨基酮类（芳基丙胺类）D．苯吗喃类
12．下列药物中属于吗啡喃类的合成镇痛药是
A．布托啡诺B．喷他佐辛C．芬太尼D．哌替啶
13．以下镇痛药中以其左旋体供药用的是
A．Phethidine B．Morphine C．Methadone D．Fentanyl 14．Naloxone 17位上有以下哪种基团取代？
A．甲基B．环丙基甲基C．环丁基甲基D．烯丙基15．Fentanyl的化学名为
A．N-甲基- N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]丙酰胺枸橼酸盐
B．N-乙基- N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]丙酰胺枸橼酸盐
C．N-丙基- N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]丙酰胺枸橼酸盐
D．N-苯基- N-[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]丙酰胺枸橼酸盐
16．下列哪个与Methadone性质不符？
A．分子结构中有一个手性碳原子B．分子结构中有羰基
C．可与羰基试剂发生反应。D．为μ-阿片受体激动剂
17．下列叙述中与Morphine及合成镇痛药共同结构特点不符的是
A．分子中具有一个平坦的芳环结构B．具有一个负离子中心
C．具有一个碱性中心D．含有哌啶环或类似哌啶环的空间结构18．Morphine及合成镇痛药具有镇痛活性，这是因为
A．具有相似的疏水性B．具有完全相同的构型
C．具有共同的药效构象D．化学结构相似
19．内源性阿片样肽类结构中第一个氨基酸均为
A．酪氨酸B．甘氨酸C．甲硫氨酸D．亮氨酸20．具有以下化学结构的药物为
CH2
A．烯丙吗啡B．纳洛酮C．纳曲酮D．纳布啡
二、填空题
1．阿片样镇痛药是指与体内受体结合，使疼痛减轻或消除的药物，本类多数药物有成瘾性，受国家颁布的管理。
2．镇痛药按作用机理可分为，和。
3．体内存在多种阿片受体，至少可分为、、三种。
4．Pethidine 的化学名为，按其作用机理属于。
5．Morphine 是由个环稠合而成的复杂立体结构，构成部分氢化的萘环，环C和环D构成部分氢化的异喹啉环，构成部分氢化的菲环，。
6．Morphine 结构中B/C环，呈反式，呈顺式，环D为构象，呈
半船式构象，镇痛活性与其分子构型密切相关。
7．Morphine 为酸碱两性物质，是因为分子结构中3位有存在，显性；17位有存在，显性。
8．Morphine Hydrochloride 易被氧化变色，是因为分子结构中有的缘故，氧化反应机理为。
9．Morphine 与亚硝酸反应后，加氨水至碱性时显黄棕色，中国药典用此反应检查中混入的微量。
10．Pethidine Hydrochloride 为酯类药物，其水溶液短时间煮沸水解，这是由于4位苯基的效应的影响。
11．Methadone镇痛时间较Morphine长，是由于代谢过程中生成半衰期长的活性代谢物，和的缘故。
12．Pentazocine按作用机理属于，其结构中氮原子上的取代基为。13．Naloxone为阿片样，其结构中氮原子上的取代基为基。
14．Butorphanol Tartrate化学名为,按其作用机理属于。
15．Methadone 的化学名为，分子中位为手性碳原子，其体有效，临床上常用其体。
16． 阿片受体激动剂的化学结构中均有A环和，3位酚羟基的存在使活性，叔胺结构对镇痛作用，氮原子上取代基的大小对具有激动或拮抗活性有重要影响，N-甲基取代通常具有好的激动活性，氮原子上的取代基增大到3～5个碳原子的碳链，例如、、等时，在某些或所有阿片受体表现为拮抗剂或阿片样激动/拮抗剂。
三、名词解释题
1．Opioid Analgesics
2．Opioid Antagonists and Opioid Agonists/Antagonists
3．Etorphine and Dihydroetorphine
4．Enkephalin
5．Opioid peptides
四、问答题
1．写出Morphine及Codeine 的化学结构，根据两者结构讨论它们在酸碱性、稳定性方面的异同和药理活性的差异。
2．试从Methadone的体内代谢过程，解释其镇痛作用时间较吗啡长的原因。
3．试写出Pethidine及Methadone 的化学名，并说明Pethidine及Methadone如何能保持与Morphine相似的构象。
4．试总结内源性阿片肽类共同结构特点及其与活性的关系。
5．讨论Pethidine 的体内代谢途径及与其作用时间、毒副作用的关系。
6．写出Fentanyl 的化学结构，举出两例对Fentanyl 结构改造发展的新药物，写出其结构式。7．剖析芬太尼的结构，讨论其合成路线的合理性，写出合成反应式。
参考答案
一、单项选择题
1．C 2．A 3．D 4．C 5．B 6．D 7．A 8．C 9．D 10．B 11．C 12．A 13．B 14．D 15．D 16．C 17．B 18．C 19．A 20．B
二、填空题
1．阿片；麻醉药品管理办法
2．阿片受体激动剂；阿片样激动/拮抗剂；阿片样拮抗剂
3．μ ；κ ；δ
4．1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯；μ阿片受体激动剂
5．5；环A和环B；环A、环B和环C6．呈顺式；C/D环；C/E环；椅式；环C
7．酚羟基；弱酸；叔氮原子；碱
8．酚羟基；自由基（游离基）反应
9．可待因；吗啡
10．不致被；空间位阻
11．美沙醇；去甲基美沙醇；二去甲基美沙醇
12．阿片样激动/拮抗剂；3-甲基-2-丁烯基
13．拮抗剂；烯丙基（2-丙烯基）
14．17-(环丁烷甲基)-吗啡喃-3，14-二醇酒石酸盐；阿片样激动/拮抗剂
15．6-二甲氨基-4，4-二苯基-3-庚酮；6；左旋；外消旋
16．叔胺氮原子；显著增强；也是必需的；烯丙基、环丙基甲基、环丁基甲基
三、名词解释题
1．Opioid Analgesics阿片样镇痛药：阿片样镇痛药包括阿片生物碱类的吗啡(Morphine)；对吗啡进行结构改造发展的合成镇痛药，例如：哌替啶(Pethidine)、美沙酮(Methadone)等；体内存在的内源性阿片样肽类，例如：脑啡肽(Enkephalin)、内啡肽(Endorphin)等。此类药物可用于减轻剧烈的锐痛或钝痛。对其作用机理的研究，认为是模拟内源性阿片样肽类与阿片样物质受体（Opioid receptor，以下简称：阿片受体）的作用，产生镇痛及其他治疗效用和副作用。Morphine等连续反复应用，易产生耐受性并致成瘾，一旦停药即出现戒断症状，危害极大，须严格按照国家颁布的《麻醉药品管理办法》管理。这类药物过去一直被称为麻醉性（或成瘾性）镇痛药（Narcotic Analgesics），由于“麻醉性”意为在产生镇痛作用的同时引起睡眠或意识消失，但实际上吗啡等在产生强镇痛作用的同时并未引起麻醉效应，而且近年来镇痛药的新发展，一些成瘾性小或尚未发现成瘾性的药物已在临床应用，因此，此类药物已不再被称为麻醉性（或成瘾性）镇痛药。
2．Opioid Antagonists and Opioid Agonists/Antagonists 阿片受体拮抗剂和阿片样激动/拮抗剂：
吗啡、吗啡喃类、苯吗喃类等刚性分子结构中氮原子上被烯丙基，环丙基甲基或环丁基甲基等3～5个碳原子的取代基取代后可得到阿片受体拮抗剂，或得到阿片样激动/拮抗剂。 例如纳洛酮(Naloxone)和纳曲酮(Naltrexone)为阿片受体拮抗剂，可用于吗啡等引起的呼吸抑制的解救。
CH 2
3
H
3C
CH 3
Naloxone Naltrexone Pentazocine Butophanol
例如喷他佐辛(Pentazocine)和布托啡烷Butophanol)，两者均为μ受体拮抗剂、κ受体激动剂， 这类混合的激动/拮抗剂用作镇痛药，一般成瘾性小。
3．Etorphine and Dihydroetorphine 埃托啡和二氢埃托啡：埃托啡是以蒂巴因(Thebaine)为原料，合成得到的一种高效μ阿片受体激动剂。与吗啡结构相比较，化学结构中6位和14位间有亚乙烯基桥链，使结构的刚性更强，动物试验镇痛作用为吗啡的2000~10000倍，但因其治疗指数低，仅用作研究阿片受体的工具药物。 Dihydroetorphine 二氢埃托啡，是埃托啡的二氢化物，结构中6位和14位间为亚乙基桥链，镇痛作用强于埃托啡，国内用作镇痛药，但是其成瘾性强，滥用潜力大，应按有关规定严加管理。
3
C CH 3
CH 3
OH
3
Etorphine Dihydroetorphine
4．Enkephalin 脑啡肽：脑啡肽是指从哺乳动物脑中分离出的两个具有吗啡样镇痛活性的多肽，即：亮氨酸脑啡肽(Leu-enkephalin)和甲硫氨酸脑啡肽(Met-enkephalin)，它们是两个结构相似的五肽，仅碳端残基不同，一个为亮氨酸(Leu)，另一个为甲硫氨酸(Met)，其余四个氨基酸依次为：酪氨酸(Try)，甘氨酸(Gly)，甘氨酸(Gly)，苯丙氨酸(Phe)。脑啡肽与阿片受体结合，产生吗啡样作用，镇痛作用强，但是在体内极易被多种肽酶水解失活，尚不能作为药物用于临床。但是，通过发展脑啡肽酶抑制剂和对脑啡肽进行结构改造，将可能开发出肽类镇痛药。
5．Opioid peptides 阿片样肽类：阿片样肽类是指体内存在的具有吗啡样作用的内源性肽类物质，包括：甲硫氨酸脑啡肽、亮氨酸脑啡肽及其后发现的β-内啡肽(β-Endorphin,31肽)、强啡肽(Dynorphin,17肽)等，这些内源性肽类物质统称内啡肽(Endorphin)，由于此名词易与β-内啡肽混淆，应此把它们称为阿片样肽类。在体内，阿片样肽类极易被多种肽酶水解，失去镇痛活性，目前正进行结构改造，研究开发肽类镇痛药。
四、问答题
1．Morphine 及Codeine 的化学结构如下：
H 3
Morphine Codeine
可待因(Codeine)是吗啡(Morphine)的3-甲基醚，两者结构不同处仅在3位上不同。吗啡结构中3位有游离的酚羟基，具有弱酸性，可与强碱成盐，但是与弱碱氢氧化铵不能生成稳定的盐。吗啡结构中17位有叔氮原子显碱性，可与强酸成盐。因此吗啡为两性物质。由于3位酚羟基的存在，吗啡盐类的水溶液不稳定，易被氧化变色，生成毒性较大的双吗啡(Dimorphine ，也称伪吗啡)，氧化反应机理为游离基（自由基）反应。pH4时较稳定，中性及碱性条件下氧化速度加快，空气中的氧、日光（紫外线）及重金属离子可催化此反应。可待因结构中无游离酚羟基，仅显碱性，可与酸成盐。化学性质较吗啡稳定，但遇光仍易变质。药理活性方面，因为3位酚羟基的存在可使镇痛活性增强。吗啡为μ受体强激动剂，镇痛作用强，还有镇静、镇咳作用，但有呼吸抑制等多种不良反应，成瘾性强。可待因结构中无游离酚羟基，药理活性仅为吗啡的1/10，为弱μ受体激动剂，呼吸抑制等不良反应也较吗啡轻，临床上主要用作中枢性镇咳药。
2．美沙酮体内代谢过程见下式。美沙酮在肝脏中被代谢，3位酮基可被醇脱氢酶还原生成美沙醇（Methadol ），进一步被代谢生成去甲基美沙醇（Normethadol ）和二去甲基美沙醇（Dinormethadol ），均为活性代谢物，且半衰期比美沙酮长，是美沙酮镇痛作用时间长于吗啡的原因。
NH 2
CH 3
CH 3HO
N
CH 3
CH 3H
CH 3HO
N
CH 3
CH 3CH 3
CH 3
HO
O
N
CH 3
CH 3CH 3
CH
3CYP450
CYP450
N CH 3CH 3
CH 3
Methadone
7-10
Methadol
Normethadol Dinormethadol
醇脱氢酶
3．哌替啶（Pethidine ）的化学名为1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯，化学结构可看作吗啡A 、D 环类似物，Pethidine 为柔性结构，结构中苯环与哌啶环之间可通过单键自由旋转，保持与吗啡有相似构象。
H 3C
N
O
CH 3
O
H 3C
N
O
CH 3
H 3C
H 3C
CH 3
Morphine Pethidine Methadone
美沙酮 (Methadone)化学名为6-二甲氨基-4，4-二苯基-3-庚酮。Methadone 为开链化合物，但由于结构中羰基极化，羰基碳原子带部分正电荷，与二甲氨基中氮原子尚未共用的电子对相互吸引，形成与Pethidine 哌啶环相似构象，使与吗啡有相似构象。
4．①前5个氨基酸序列与亮氨酸脑啡肽或甲硫氨酸脑啡肽相同。②第一个氨基酸均为酪氨酸，是活性必需的氨基酸。③第四个氨基酸为苯丙氨酸，改变它与第一个氨基酸酪氨酸的距离，或去除苯基将使活性消失。④脑啡肽为柔性分子，存在分子内氢键，可以用不同构象与不同的阿片受体或受体亚型结合。
5．Pethidine 的体内代谢途径见下式（R=葡糖醛酸基）。哌替啶为酯类药物，在肝脏中被代谢，易被酯酶水解生成无镇痛活性的哌替啶酸（Pethidinic Acid ），或脱甲基生成去甲基哌替啶（Norpethidine ），再水解成去甲基哌替啶酸（Norpethidinic Acid ），均无活性。因此哌替啶作用时间较短。去甲基哌替啶消除较慢，易被积累产生毒性。
CH 3
O
O
N R
N
CH 3
CH O
N H 3C
Pethidinic acid
H
O O
N R
O O
N H
H
H
O
N H 3C
Norpethidine
Norpethidinic acid
6．在芬太尼（Fentanyl ）结构中哌啶环的4位引入小的含碳或含氧基团，成为4,4-二取代哌啶衍生物，例如：阿芬太尼（Alfentanil ）和舒芬太尼(Sufentanil) ，镇痛作用强，作用时间短，且治疗指数最高，临床用作辅助麻醉。瑞芬太尼（Remifentanil ）是新的选择性 受体激动剂，已用于临床
H 3C
N
O
N
N N
N
O N N
N O C H 3C
OCH 3
H 3
Fentanyl Alfentanil
S
N
OCH 3
N H 3C
O
N
O
O O N
H 3C
O
O
CH 3
CH 3
Sufentanil Remifentanil
7．剖析芬太尼的结构，可由三部分缩合得到，I ：苯乙基部分，II ：哌啶基部分，III ：取代
苯胺基部分。可以经两条路线进行合成。
I II III H 3C
N
O
N
可以先合成Ⅱ-Ⅲ部分，再与Ⅰ部分相接。但是Ⅱ-Ⅲ部分有两个氨基，合成过程中需要保
护，使路线增长，影响收率。因此采用先制备Ⅰ-Ⅱ部分，再与Ⅲ部分相接更为合理。按此路线可用苯乙胺为原料，与丙烯酸甲酯进行加成反应得到N,N -双-(β-甲氧羰乙基)苯乙胺（3-1），在甲醇钠催化下3-1环合得到1-苯乙基-3-甲氧羰基-4-哌啶酮（3-2）以后，经水解脱羧反应得到1-苯乙基-4-哌啶酮（3-3），以哌啶为催化剂与苯胺缩和得到1-苯乙基-4-苯亚氨基哌啶（3-4），经催化氢化还原得到1-苯乙基-4-苯胺基哌啶（3-5），以丙酸酐进行丙酰化得到芬太尼，再制成枸橼酸盐（3-6）。
3-2
3-1
CH ONa
CH CHCOOCH H 2N
N
O
O O O H 3C
H 3C
N
O
O O H
3C
N
N
H N
N
N
O
HCl
3-3
H 2N
NH
3-4H 2 / Ni
3-5
N
N
H 3C
O N
O N
H 3C
(CH 2CH 2CO)2O
Citraic Acid
3-6
HOOC
COOH
COOH
HO
OCH 3
H
O OCH 3
H OH
H 3C
CH 3
NH 2
N H 3C
OH
H H CH 3
OCH 3
N H 3C
OH
H
H
CH 3
OCH 3
OH 2H O
N H 3C
OH CH 3OCH 3
,
H
3-12
3-15