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引起药物性肝损害的常见药物及相关机制

引起药物性肝损害的常见药物及相关机制
引起药物性肝损害的常见药物及相关机制

引起药物性肝损害得常见药物及相关机制

药物性肝损伤就是如何分型得?

临床上,药物性肝损伤可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型与混合型。如果以谷丙转氨酶升高(ALT)与/或谷草转氨酶(AST)明显升高为主要表现,通常提示肝细胞有损伤, ALT升高幅度超过3倍正常上限时,为肝细胞损伤型。如果以碱性磷酸酶(AKP)与/或谷氨酰转肽酶(GGT)明显升高为主要表现,AKP升高幅度超过2倍正常上限时,为胆汁淤积型。有些患者,既有ALT升高得表现,也有AKP或GGT升高得表现,为混合型、

哪些指标异常预示严重得肝损伤?

ALT/AST、ALP/GGT等酶学指标升高得幅度越大,通常反映肝脏得损伤也越大。此外,总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间等指标明显得异常,比如总胆红素明显升高、白蛋白明显降低、凝血酶原时间明显延长,通常意味着肝脏得损伤更严重,肝脏得真正功能受到了损害。临床上,出现“胆酶分离”(转氨酶水平下降,但总胆红素却明显升高)时,往往就是严重肝损伤得特征,这些患者得预后不良,可出现急性肝功能衰竭,死亡风险增加,此时得转氨酶下降并不就是好事情。在药物性肝损伤得患者中,如果ALT水平超过3倍正常上限,同时总胆红素水平超过2倍正常上限,那么,这些患者得预后同样不良,死亡率可高达10%。

前言

由于许多种药物有潜在得肝毒性,所以肝脏就是较易受损害得脏器之一。据世界卫生组织统计,药物性肝损害已上升至全球死亡原因得第5位。在美国,50%以上得急性肝功能衰竭就是由药物引起得。在我国,药物性肝炎约占急性肝炎住院患者得10%。此外,有研究发现,氨基转移酶升高得成人中有10%-50%就是由药物引起得。因此,在临床医务工作中,我们应该重视药物所引起得肝损害。

定义及流行病学

由于药物及其代谢产物得毒性作用或机体对药物产生过敏反应从而对肝脏造成损害,引起肝组织发炎,即为药物性肝损害(drug-induced liver injury, DILI)。DILI得发生大多数就是由于特异质或意外反应所致。同扑热息痛药所诱导得依赖过量药物所致得肝毒性相比,人们传统上认为特异质反应呈剂量非依赖性。然而,具有良好记载得致特质性药物性肝损伤得诸多药物已被证明有剂量依赖组分,对大多数药物而言,肝毒性就是非常罕见得,据估计,其发生率在1/10000 - 1/ 100000范围内, 在大多数临床药物试验中,因所包含得患者人数最多不超过10000,而且药物得肝毒性几乎都就是在上市阶段才得以发现得。所以,对多数药物而言,使用者用药后发生DILI得频率仍就是未知得,在这方面,大多数流行病学得研究受到研究方法得局限性。在既往报道得许多研究中,药物与肝损伤得关系尚不确定。大部分流行病得逻辑研究就是回顾性得,且缺乏标准化得诊断检查以排除引起肝损伤得其她原因。而且,许多研究来自于三级转诊中心,且许多研究有偏倚,药品不良反应少报漏报情况人所共知,当然DILI也不例外。因此,我们对DlLI真正发病率情况,仍然知之甚少。到目前为止,仅在法国有

一个以人群为基础得针对DILI发生率所着手进行得研究,本研究表明,居民得DlLI发病率就是13、9/100000, 此结果可作为DILI真实发生率得金标准[8]、来自瑞典与英国得回顾性研究,据报道粗发病率就是每年每10万居民中有2-3人出现本病,这一结果可能被低估了。因黄疸住院得患者中有2-10%就是源于药物性急性肝损害。在瑞典,6、6%(77/1164)得肝病门诊患者就是DILI所致,其中一半就是新发病者,另一半就是因为DILI住院治疗后门诊随访者。来自瑞士得一个研究表明,在住院患者中,DILI得总发病率就是1、4%。

引起肝损害药物得种类

引发药物性肝损害得药物品种几乎遍及各类药物,约有1 000多种,其中包括我们一直认为安全可靠得中草药[17]。不同种类药物引起肝损伤得比例国内外报道不一致,但归纳起来主要有以下几类:

1. 抗微生物药物: 包括利福平,阿奇霉素,异烟肼,克拉霉素,左氧氟沙星,氟康唑,伊曲康唑,头孢她啶,阿昔洛韦,阿莫西林,头孢呋辛,头孢曲松,更昔洛韦,替卡西林/克拉维酸,头孢羟氨苄,头孢唑啉,头孢克洛,头孢哌酮,头孢噻肟,亚胺培南+西司她丁钠,红霉素,罗红霉素,庆大

霉素,米诺环素,去甲万古霉素,吡哌酸,环丙沙星,呋喃妥因,甲硝唑,替硝唑,丙硫异烟胺,帕司烟肼,伏立康唑,利巴韦林等。

2. 中草药:包括雷公藤多甙,血脂康,小金丸,追风透骨丸,复方青黛丸,脉络宁,鳖甲煎丸,六味安消,壮骨关节丸,消核片,松龄血脉康,西黄丸,桃红清血丸,正天丸,大黄蔗虫丸,龙胆泻肝丸,双黄连口服液,生精胶囊,骨疏康,珍宝丸,痔血胶囊,骨康,癃闭舒,降脂片,仙灵骨葆,胃痛定,九郡败毒丸,银屑敌,通栓灵1 号,降压宝,鹿茸红参胶囊,4 号蜜丸,跌打止痛类中成药,含土茯苓汤剂,含何首乌汤剂,含藏红花汤剂,含全蝎、僵蚕、白附子汤剂,795 与792 号汤剂,土三七,溪黄草,何首乌等。

目前已知得能够引起肝损伤得常用中药包括:黄药子、菊三七、苍耳子、何首乌、雷公藤、艾叶、望江南、苍术、天花粉、桑寄生、贯众、蒲黄、麻黄、柴胡、番泻叶、蜈蚣、合欢皮、丁香、川楝子、鸦胆子、毛冬青、蓖麻子、黎芦、丹参、罂粟、姜半夏、泽泻、大黄、虎杖、贯众、千里光、防己、土荆芥、肉豆蔻、商陆、常山、大枫子、朱砂、斑蝥、穿山甲、黄芩、缬草、乌头、白果等。已知可引起肝损伤得中药复方制剂包括有: 壮骨关节丸、小柴胡汤、大柴胡汤、复方青黛胶囊(丸)、克银丸、消银片(丸)、消核片、白癜风胶囊、白复康冲剂、白蚀丸、六神丸、疳积散、麻杏石甘汤、葛根汤、大黄牡丹皮汤、防风通圣散、湿毒清、血毒丸、追风透骨丸、消咳喘、壮骨伸筋胶囊、骨仙片、增生平、牛黄解毒片、天麻丸、复方丹参注射液、地奥心血康、昆明山海棠片等。需注意,即使就是一些外用中药也可致不同程度得肝损伤:如鱼胆、鱼藤、海兔、雄黄、薄荷油、生棉子油、桐子及桐油等。因此,在服用上述中药时,尤其应该谨慎,无法用其她药物替代而必须选择上述中药治疗时,应注意定期到医院随访监测,以期早期发现肝损伤得信号。

3. 激素、抗甲状腺及降糖药物: 包括泼尼松,甲泼尼龙,妊马雌酮,孕三烯酮,甲巯咪唑,丙硫氧嘧啶,格列喹酮,二甲双胍,格列吡嗪等。

4. 抗肿瘤药物:包括环磷酰胺,甲氨蝶呤,吡柔比星,阿柔比星,紫杉醇,门冬酰胺酶,索拉非尼,多西她赛,长春地辛,长春瑞宾,阿糖胞苷,氟脲嘧啶,氟达拉滨,奥沙利铂,舒尼替尼,阿那曲唑,托瑞米芬,曲妥珠单抗,亚砷酸,替吉奥,CHOP 方案(环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松)等。

5. 循环系统用药:包括辛伐她汀,阿托伐她汀钙,非诺贝特,吉非贝齐,氟伐她汀,洛伐她等。

汀,普伐她汀,瑞舒伐她汀,阿昔莫司,藻酸双酯钠,氟桂利嗪,胺碘酮,硝酸异山梨酯,吲达帕胺,复方利血平氨苯蝶啶,1,6-二磷酸果糖等。

6. 神经系统用药:包括对乙酰氨基酚,别嘌醇,布洛芬,卡马西平,阿司匹林,安乃近,双氯芬酸,洛索洛芬,美洛昔康,尼美舒利,去痛片,复方氨酚烷胺片(含对乙酰氨基酚),氨咖黄敏胶囊(含对乙酰氨基酚),苯溴马隆,地西泮,米氮平,氯美扎酮等。

7. 调节机体免疫功能药物: 包括环孢素(15),吗替麦考酚酯,她克莫司(各2),西罗莫司, 硫唑嘌呤,来氟米特,干扰素等。

8. 血液系统用药:低分子肝素, 噻氯匹定,尿激酶,蚓激酶等。

9. 消化系统用药:西咪替丁,美沙拉嗪等。

10.其她:坦洛新,依达拉奉,异维A 酸,阿法骨化醇,阿苯达唑等。

药物在肝内得生物转化

肝脏在药物(或外源性毒物)得代谢与处置中起着十分重要得作用,大多数药物与毒物在肝内经生物转化作用而排出体外。肝脏得病理状态可以影响药物在体内得代谢过程,从而影响药物得疗效与不良反应。另一方面,药物得代谢过程中得产物,可以造成肝损害。药物在肝内所进行得生物转化过程,可分为两个阶段:①氧化、还原与水解反应;②结合作用。

1. 第一相反应

多数药物得第一相反应在肝细胞得光面内质网(微粒体)处进行。此系由一组药酶(又称混合功能氧化酶系)所催化得各种类型得氧化作用,使非极性脂溶性化合物产生带氧得极性基因(如羟基),从而增加其水溶性。有时羟化后形成得不稳定产物还可进一步分解,脱去原来得烷基或氨基等。其反应可概括如下:

D+A→DA NADPH+DA+H+→DAH2+NADP- DAH2+O2+HADPH→

A+DOH+H2O+NADP- (注:D=药物;A=细胞色素P450)

药酶就是光面内质网上得一组混合功能氧化酶系,其中最重要得就是细胞色素P450(以下简称P450),其她有关得酶与辅酶包括:NADPH细胞色素P450还原酶、细胞色素b5、磷脂酰胆碱与NADPH等。P450就是一种铁卟啉蛋白,能进行氧化与还原。当外源性化学物质进入肝细胞后,即在光面内质网上与氧化型P450结合,形成一种复合物,再在NADPH细胞色素P450还原酶作用下,被NADPH所提供得电子还原,并形成还原型复合物。后者与分子氧(O2)作用,产生含氧复合物,并接受NADPH所提供得电子,与O2形成H2O,同时药物(或毒物)被氧化成为氧化产物。P450:药物代谢得第一相反应,主要在肝细胞得光面内质网(微粒体)进行,此过程系由一组混合功能氧化酶系(又称药酶)所催化促进,其中最重要得就是

P450与有关得辅酶类。P450酶系包括二个重要得蛋白质组分:含铁得血红素蛋白与黄素蛋白,后者能从NADPH将电子转移至P450底物复合体。药物与P450结合位点与血红素分子非常接近,有利于电子得转移。药物与氧化型P450结合,此时血红素得铁为三价铁(Fe3+),通过NADPH还原酶得作用,将NADPH得电子转移给P450,使其还原,血红素铁成二价(Fe2+)。还原型得P450药物复合物与氧分子作用,成为含氧复合物,并接受NADPH所提供得电子,与氧生成H2O,同时药物也被氧化,P450又成为氧化型(Fe3+)。如此反复循环,使药物进行第一相得代谢。

P450实际上为同一家庭得多种异构型。迄今为止,人类P450得基因已发现有27种,编码多种P450。基本上分成至少4个基因族,又可进一步区分为不同亚族。其分类为

CYP1,CYP2,CYP3与CYP4,亚族得分类按英语A、B、C……与阿拉伯数字1,2,3,……进一步分类。按其功能,人类得P450可分成二类。CYP1,2,3,主要代谢外源性化合物,如药物、毒物等,有交叉得底物特异性,常可被外源性物质诱导,在进化过程中,其保守性差。GYP4则主要代谢内源性物质,有高度特异性,通常不能被外源性物质诱导,在进行过程中相对保守。此类P450在类固醇、脂肪酸与前列腺素代谢中起作用。在药物代谢中起重要作用得P450。

一般说来,药物经过第一相得氧化、还原等作用,变为极性与水溶性较高而活性低得代谢物,再经过第二相得结合作用,通过胆汁或尿液排到体外。但有些药物,在P450药酶作用下,转化为对肝细胞肝毒性得代谢物。

2. 第二相反应

药物经过第一相反应后,往往要通过结合反应,分别与极性配体如葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰基、硫基、谷胱甘肽、甘氨酸、谷酰胺等基因结合。药物得结合反应有两种类型,第一种药物与活性基团结合(表39-2),第二种就是被激活得药物与有关化合物结合通过结合作用,不仅遮盖了药物分子上某些功能基因,而且还可改变其理化性质,增加其水溶性,通过胆汁或尿液排出体外。药物结合作用得相对能力也有不同,如葡萄糖醛酸结合、乙酰化与甲基化就是高能力组,甘氨酸、谷酰胺与硫酸结合为低能力组。例如,与硫酸结合通常就是代谢苯环化合物得主要途径之一,但它有一定得限度,可能就是可利用得“活性硫酸盐”(PAPS)含量有一定得限度。如低剂量得扑热息痛,主要就是与硫酸结合,高剂量时则主要与葡萄糖醛酸结合;很大剂量时,由于结合能力耗竭,可能通过第一种途径,生成N-羟基衍生物,造成肝损害。

发病机制

药物在体内代谢过程中,大多数需经肝脏生物转化后被消除,药物或其代谢产物均可能对肝

脏造成损伤。不同药物所导致得肝脏损伤机制不同。有些药物可以直接导致肝脏损伤,有些则需要在肝内转化成为另外一些物质对肝脏产生直接或间接得损害。

药物性肝病可能得发病机制有:

1.非免疫机制:包括直接损害及间接损害。直接损害主要有毒性代谢产物得作用,即某

些药物在肝内经过P450药酶得作用,代谢转化为一些毒性产物,例如亲电子基、自由基与氧基,与大分子物质(蛋白、核酸)结合造成脂质过氧化,最终导致肝细胞坏死与凋亡。

间接损害则就是由于胆汁排泌机制出现障碍时,导致肝内胆汁淤积,肝细胞膜结构完整性被破坏,进而对肝脏造成损害。

2.免疫机制:主要有药物作为半抗原造成变态反应与药物诱发得CYP抗体反应。前者

为药物或其活性代谢产物作为半抗原与肝特异蛋白结合形成抗原,经抗原呈递细胞加工后,与MHC(组织相容复合物)分子一起被免疫活性细胞识别,导致变态反应,进而出现不同程度得肝脏损害;后者为药物在CYP转化为活性代谢产物,与CYP共价结合修饰蛋白质形成抗原,激活Th、B细胞产生抗体,进而对肝细胞产生损害。

易感性因素

药物性肝损害得易感性因素有以下几个方面:

1. 遗传性因素由于遗传基因差异可使得某些个体肝脏药酶系统与众不同, 故可呈现药物代谢得个体差异, 其中以CYP450 得酶基因变异最为重要。如CYP2D6 缺陷为异喹呱肝毒性得主要决定因子,实际上,超过75 %得异喹呱肝毒性患者为CYP2D6 缺陷,这种酶缺乏为常染色体隐性遗传。CYP2C19 缺陷与At rium 肝毒性有关,一项既往有At rium肝毒性得小量患者研究表明所有患者均有部分或完全得CYP2C19 缺陷,而在对照组中只有

3 %~5 %存在缺陷,结论尚需大样本试验证实。

乙酰化功能缺陷与2 型N2乙酰基转移酶(NAT2) 失活有关, NAT2 缺陷可致磺胺及肼苯酞嗪肝毒性;另在N2乙酰转移酶2 个基因位点发生得突变者,人群中存在着乙酰化快型与慢型两种类型。在乙酰化慢型者,异烟肼性肝损害发病得危险性较高。

巯氧化缺陷可能与氯丙嗪肝炎有关; 谷胱甘肽合成缺陷对扑热息痛肝毒性更敏感。免疫系统得遗传变异可能与药物肝毒性有关, 一些HLA 单倍型与一些药物代谢有关,在HLA A11者,氟烷、三环类抗抑郁剂、双氯芬酸导致得肝损害发生率高,在HLA DR6 者,氯丙嗪导致得肝损伤发生率高,尤其就是阿莫西林/克拉维酸肝毒性与HLA DRB1 1501 关系更密切。

2. 酶诱导及抑制因素

就是指某些亲脂性药物或外源性物质(农药、毒物等) 可以使肝内药酶得合成明显增加, 从而对其她药物得代谢能力增加。到目前为止, 已知有200 多种得药物与环境中得化学物质, 具有酶诱导作用。例如苯巴比妥、保泰松、苯妥英钠、利福平、灰黄霉素、DDT、杀虫剂等。药酶得诱导有时会造成药物性肝损害或化学致癌。酶抑制作用正好与前者相反,有时药物通过抑制药酶, 使另外一种药物得代谢延迟, 药物得作用加强或延长。鉴于以上作用, 一种药物或毒物在体内代谢时, 对另一种药物得代谢可以产生巨大影响。这也就是联合用药更容易发生药物性肝损害得重要原因。

3. 获得性因素:这些因素包括:

(1) 年龄: 大于60 岁为异烟肼及呋喃坦啶得肝毒性促进因子;而儿童多对水杨酸盐毒性敏感,常可引起微囊泡性脂肪肝及Reye′综合征。

(2) 性别:相比男性而言,女性更易出现甲基多巴及硝基呋喃肝毒性,而男性易患硫唑嘌呤所致肝炎。

(3) 营养状况:可通过不同途径影响肝毒性。例如,肥胖可促进氟烷得肝毒性,而禁食及营养不良由于消耗肝细胞谷胱甘肽得储存,可促进扑热息痛性肝炎。

(4) 妊娠:亦可为影响因素。例如,大部分四环素所致严重肝炎可在妊娠妇女接受静脉用药时发生。动物实验中,孕鼠对扑热息痛肝毒性更为敏感,可能由于胎儿及胎盘对谷胱甘肽过度利用有关。

(5) 慢性酒精滥用:促进扑热息痛肝毒性,可能由复杂机制引起,包括CYP450 得诱导,由CYP2 E1 形成得毒性代谢产物,及由于谷胱甘肽缺陷降低了对这些代谢产物得抵抗力。(6) 药物相互作用: 可由不同途径产生药物肝毒性。如:酶得诱导可增加某种药物得毒性代谢产物,如在利福平-异烟肼合用时,利福平加速了异烟肼向毒性代谢产物得转换;苯巴比妥

得酶诱导可因同样机制加速抗抑郁药得肝毒性。相反,酶阻滞亦可起作用,如在三乙酰夹竹桃毒素-雌激素相互作用时,三乙酰夹竹桃毒素通过阻滞CYP3A4 ,阻滞了雌激素得代谢,导致雌激素过量性胆汁淤积。

(7) 自体合并得肝脏疾病或肝外疾病:自身合并有急性或慢性肝病并不更易有肝中毒,但在有进展性肝病得患者,肝损易于发生,部分就是由于肝容量、对组织损伤得修复能力及重生肝细胞得减少所致。某些肝外疾病可加重药物得肝毒性,如甲亢可促进卤烷性肝炎, HIV 感染加重磺胺甲基异恶唑得肝毒性。

(8) 炎症反应: 炎症反应本身可致动物对药物损伤敏感,亦可能就是个体肝毒性易感性得重要决定因素之一。在急性与慢性炎症状态下可影响药物毒性得敏感性。在急性炎症,炎症调节因子得增加会加速甚至启动细胞死亡过程,促进药物得肝毒性作用,例如:在人体中,雷尼替丁可导致很轻微并可逆转得异质性肝损,而对于小鼠没有肝毒性,但当预先用小剂量得脂多

糖内毒素(LPS)使小鼠对雷尼替丁肝毒性易感,即可产生类似于人得药物异质性反应,考虑与LPS 导致得炎症调节作用有关。而在慢性炎症中,细胞会有适应得改变以减少药物得损伤。

临床病理类型及其表现

药物引起得肝细胞毒性包括几乎任何急性或慢性肝损害得临床与病理表现, 在所有类型中

最常见得就是急性肝炎。据报道由药物引起得急性肝损伤占因黄疽住院患者得5-10%, 占急性肝衰竭得1/3-1/2,而药物就是美国与欧洲暴发性肝衰竭最常见原因。

药物性肝损害得主要临床表现类似于急性黄疽性肝炎或胆汁淤积性肝病,,急性肝炎分3种

类型:

1.肝细胞损伤型(急性肝细胞性肝炎)最常见, 约占52、1%, 通常与病毒性肝炎相似,

可导致暴发性肝衰竭与数天内死亡或致隐袭性肝硬化, 如氟烷。多表现为发热、乏力、纳差与转氨酶升高至正常得2倍以上。引起此型肝损害得药物多见于扑热息痛、异烟腆、曲格列酮与抗病毒药等, 多在服药1周到1个月发病, 停药后恢复较快。

2.胆汁淤积型急性胆汁淤积性肝炎约26、2%,, 可能被误解为胆道阻塞。这种类型

得损伤可能与免疫介导得门静脉炎(氯丙嗪)或单独归因于转运系统得抑制(环抱菌素A),但预后较好, 不常危及生命, 表现为黄疽、瘙痒,ALT中度增加。常见药物血管紧张素转换酶抑制剂、阿莫西林/克拉维酸、冬眠灵、红霉素等。起病隐匿, 服药时间都在1个月以上, 停药后恢复较慢;

3.混合型(混合性肝炎)约21、5%,多由苯妥英钠、磺胺类药物引起。兼具肝细胞性肝

炎与胆汁淤积性肝炎得特点,ALT, 与ALP中等至显著增加, 类似于非典型肝炎或颗粒区肝炎,此外, 还可出现急性肝坏死。

药物性肝损害得预防

临床工作中,可以通过以下几个方面尽可能减少或避免药物性肝损害得发生:

1.用药前,认真评价患者机体得基础情况,严格掌握适应症;

2.对于曾有药物过敏史或过敏体质得患者,选用得药物、剂量及给药途径应倍加注意;

3.具有肝毒性得药物应避免联用,对于肝功能不良患者、老年人及儿童应慎用或减量使

用;

4.制定合理给药方案:尽可能减少多药并用,避免剂量偏大,疗程过长;

5.注意观察患者体征、监测肝功能,一旦发现肝功能异常或黄疸,尽快查明原因,更换治

疗药物,使药物性肝损害降至最低。

临床药师应积极向患者宣传安全合理用药,并应消除患者一些错误观念。如中药同样可致不良反应,而且近年发生率呈不断上升趋势。临床药师应与医师与护师通力协作,积极开展药物不良反应监测工作,并注意收集国内外文献报道得药物性肝损伤信息,协助医师对药物性肝损伤尽快做出判断,及早采取相应。

引起药物性肝损害的常见药物及相关机制

. 引起药物性肝损害的常见药物及相关机制药物性肝损伤是如何分型的? 如果以谷丙转氨酶升高胆汁淤积型和混合型。临床上,药物性肝损伤可分为肝细胞损伤型、升ALT/或谷草转氨酶(AST)明显升高为主要表现,通常提示肝细胞有损伤,(ALT)和或谷氨酰转)和/高幅度超过3倍正常上限时,为肝细胞损伤型。如果以碱性磷酸酶(AKP倍正常上限时, 为胆汁淤积型。升高幅度超过2GGT)明显升高为主要表现,AKP肽酶(. GGT升高的表现,为混合型升高的表现,也有AKP或有些患者,既有ALT哪些指标异常预示严重的肝损伤?等酶学指标升高的幅度越大,通常反映肝脏的损伤也越大。 ALP/GGTALT/AST、此外,总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间等指标明显的异常,比如总胆红素明显通常意味着肝脏的损伤更严重,凝血酶原时间明显延长,升高、白蛋白明显降低、肝脏的真正功能受到了损害。临床上,出现“胆酶分离”(转 氨酶水平下降,但总胆红素却明显升高)时,往往是严重肝损伤的特征,这些患者的预后不良,可在药物此时的转氨酶下降并不是好事情。出现急性肝功能衰竭,死亡风险增加,2倍正常上限,同时总胆红素水平超过水平超过3性肝损伤的患者中,如果ALT。10%倍正常上限,那么,这些患者的预后同样不良,死亡率可 高达 言前 据世界卫生组织统计,由于许多种药物有潜在的肝毒性,所以肝脏是较易受损害的脏器之一。以 上的急性肝功能衰竭是由位。在美国,50%药物性肝损害已上升至全球死亡原因的第5。此外, 有研究发现,氨药物引起的。在我国,药物性肝炎约占急性肝炎住院患者的10%是由药物引起的。因此,在临床医务工作中,我们应基转移酶升高的成人中有10%-50% 该重视药物所引起 的肝损害。定义及流行病学引起肝由于药物及其代谢产物的毒性作用或机体对药物产生过 敏反应从而对肝脏造成损害,的发生大多数DILI组织发炎,即为药物性肝损害(drug-induced liver injury, DILI)。人同扑热息痛药所诱导的依赖过量药物所致的肝毒性相比,是由于特异质 或意外反应所致。具有良好记载的致特质性药物性肝损伤的然而,们传统上认为特异质反应呈剂 量非依赖性。对大多数药物而言,肝毒性是非常罕见的,据估计,其诸多药物已被证明有剂量依 赖组分,因所包含的患者人数, 在大多数临床药物试验中,发生率在1/10000 - 1/ 100000范 围内,而且药物的肝毒性几乎都是在上市阶段才得以发现的。所以,对多数10000最多不超过 的频率仍是未知的,在这方面,大多数流行病学的研究DILI药物而言,使用者用药后发生大部 分在既往报道的许多研究中,受到研究方法的局限性。药物与肝损伤的关系尚不确定。而流行病 的逻辑研究是回顾性的,且缺乏标准化的诊断检查以排除引起肝损伤的其他原因。药品不良反应 少报漏报情况人所共且许多研究有偏倚,且,许多研究来自于三级转诊中心,真正发病率情况,仍然知之甚少。到目前为也不例外。因此,我们对知,当然DILIDlLI. .

2015药物性肝损伤诊治指南

2015药物性肝损伤诊治指南 16 2015 10 25 DILI的诊断推荐意见 1.DILI临床诊断?前仍为排他性诊断,应结合?药史、临床特征和肝脏?化学指标动态改变的特点、药物再刺激反应、其他肝损伤病因的排除等进?综合分析。肝活检组织学检查有助于诊断和鉴别诊断。(1B) 2.推荐RUCAM因果关系评分量表作为临床实践中DILI临床诊断的应?量表。>8分为极可能(Highly probable),6~8分为很可能(Probable),3~5分为可能(Possible),1~2分为不太可能(Unlikely),≤0分为可排除(Excluded)。(1B) 3.完整的DILI临床诊断应包括诊断命名、临床类型、病程、RUCAM评分结果、严重程度分级。(1B) 4.在??免疫性肝炎(AIH)基础上发?的DILI、药物诱导的AIH和伴有??免疫特征的AIH样DILI(AL-DILI)常难以鉴别。应详细采集?药史和分析??免疫指标,动态观察临床治疗应答及免疫抑制剂停药后的反应,必要时?肝组织学检查加以鉴别。(2C) 5.有基础肝病背景或存在多种肝损伤病因的患者,应?具有潜在肝毒性的药物时应注意更密切的监测。诊断DILI时应?分慎重,需排除原有肝病的发作和加重,仔细甄别肝损伤的最可能原因,以便正确治疗。(1B) DILI的治疗推荐意见 6.DILI的?要治疗措施是及时停?导致肝损伤的可疑药物,对固有型DILI可停药或减少剂量。(1A) 7.为避免贸然停药可能导致原发疾病加重的风险,FDA药物临床试验中的停药标准可供参考(出现下列情况之?):(1)?清ALT或AST>8U LN;(2)ALT或AST>5U LN,持续2周;(3)ALT或AST>3 ULN,且TBil>2 ULN或INR>1.5;(4)ALT或AST>3 ULN,伴疲劳及消化道症状等逐渐加重,和/或嗜酸性粒细胞增多(>5%)。(1B) 8.对成?药物性ALF和SALF早期,建议尽早选?N-?酰半胱氨酸(NAC)。视病情可按50~150 mg/(kg·d)给药,疗程?少3 d。(1A) 对于?童药物性ALF/SALF,暂不推荐应?NAC。(2B)

药物性肝损伤的机制

药物性肝病的发病机制 造成药物性肝病的机制基本上可分为:内源性肝毒性(可预测性肝毒剂)和特异质性反应(非预测性肝毒剂)二类。近年来由于对新药筛选有严格的要求,由于可预测性肝毒剂很少能通过临床的试验,因而临床上的药物性肝病绝大多数是非预测性肝毒药物所引起的,仅有少数服药者出现不良反应,没有明显的量效关系,在实验动物中常不易复制。这类药物性肝病的机制又进一步分为代谢异常和过敏反应二种。 近年来对药物性肝病的发病机制已有相当深入的了解,但与完全明了还有一定的差距。现概述几种重要的机制。 一、毒性代谢产物的作用 某些药物在肝内经过细胞色素P450 药酶作用,代谢转化为一些毒性产物,如亲电子基、自由基和氧基,与大分子物质如蛋白质、核酸共价结合或造成细胞质膜的脂质过氧化,最终导致肝细胞坏死亲电子基:药物被P450 氧化产生的亲电子基与肝细胞的大分子蛋白质的巯基(半胱氨酸)部位共价结合。谷胱甘肽则为内源性解毒剂,如毒性代谢物产生超过了肝内谷胱甘肽含量的阈值,就会造成肝毒性作用。典型的例子是乙酰氨基酚。在正常情况下,绝大部分的乙酰氨基酚与葡萄糖醛酸和硫酸结合而解毒,但也有一部分在CYP1A2 CYP2E和CYP3A4 的作用下,转化为毒性产物NAPQ1在服用治疗剂量时,NAPQ在细胞内与GSH 结合形成硫醇尿酸和半胱氨酸衍生物而解毒。如果服用过量,可耗竭肝细胞内的GSH NAPQ便与肝细胞的大分子结合,造成肝细胞坏死。动物实验证明,如先用药酶诱导剂(苯巴比妥或3- 甲胆蒽)处理,可显著增加肝坏死的程度。若及时用谷胱甘肽前体乙酰半胱氨酸或硫乙胺治疗,可使肝坏死减轻。另一个例子是溴苯在肝内经环氧化作用形成3,4- 环氧化合物,可被谷胱甘肽结合解毒,如产生过多则与大分子结合,造成肝细胞死亡。 自由基:药物经P450氧化或还原后形成带有不成对电子的代替物,即自由基,造成细胞膜和细胞器膜的不饱和脂肪酸过氧化,从而改变膜的流动性与通透性,使膜的Ca2+-ATP酶失活,胞质内Ca2+浓度增高,破坏细胞骨架,激活磷脂

2015_年最新版《药物性肝损伤诊治指南》

「药物性肝损伤(DILI)」是临床极具挑战的难题,中华医学会消化病学分会曾在2007 年发布了「急性药物性肝损伤」诊治建议草案,内容仅针对急性DILI,2014 年7 月美国胃肠病学会(ACG)发布了首个药物性肝损伤临床实践指南,迈出了药物性肝损伤规范化诊治的第一步,然而该指南仅适用于特异质性肝损伤。 近期,中华医学会肝脏分会发布了国内首个药物性肝损伤指南,该指南同时适用于固有型DILI(InDILI)和特异质性DILI(IDILI)。下面就为大家总结一下本指南的要点。 流行病学 1. 我国尚缺乏面向普通人群的大规模DILI 流行病学数据,其主要原因为我国DILI 数据多来自医疗相关机构的门诊及住院患者,难以明确DILI 在人群中的确切发病率。 2. 明确指出DILI 的危险因素,包括宿主因素(遗传因素如药物代谢酶等的HLA 遗传多态性、非遗传因素如年龄、性别、妊娠、基础疾病等)、药物因素和环境因素(酒精、吸烟等)。 DILI 的耐受性、适应性及敏感性的定义 指南明确了DILI 耐受性、适应性以及敏感性的定义,耐受性是指个体在药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据;适应性是指个体在药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据,但继续用药生化学指标恢复正常;易感性是指个体在药物治疗过程中甚至停药后出现DILI,且不能呈现适应性缓解。准确区分上述概念对DILI 的治疗决策有重要意义。 发病机制 发病机制仍然分为药物及其代谢产物的直接肝毒性和特异质性肝毒性两大类,而亦有学者将其概括为药物及其代谢产物所致的「上游」事件以及肝脏靶细胞损伤通路和保护通路失衡构成的「下游」事件,目前观点倾向于认为「适应性免疫攻击」是最后的共同事件。

肝功能异常及药物性肝病处理参考预案

附件一:肝功能异常及药物性肝病处理参考预案 参照国家食品药品监督管理局药品神评中心2013年10月发布的《中药新药临床研究一般原则(上网征求意见稿)》制定 药物性肝损伤(drug induced liver injury,DILI) 是指在正常治疗或临床试验剂量范围内的药物使用过程中,因药物本身或其代谢产物引起的程度不同的直接或间接的肝脏损害。 (一) 药物性肝损伤的发生机制 DILI的发生分为可预测性和不可预测性,前者通常与药物剂量相关,后者多为特异质性。DILI的发病机制与药物、宿主或环境因素相关,也可能三者协同作用,目前认为多由药物代谢相关的酶缺陷、酶活性低下或个体免疫应答异常所致。 (二)药物性肝损伤的诊断 DILI的诊断主要是一个排除性诊断过程,即使依靠肝活检也难以确诊。目前国内外有数种半定量的DILI诊断标准,其中RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment Method ,Roussel Uclaf 因果关系评估法)评分表为国际医学科学组织委员会(Council for International Organizations of Medical Sciences,CIOMS)制定的用于DILI诊断的量表(见附录1)[1],较为广泛地得到肝病学专家的认可[2,3]。其主要参数是:用药、停药与发病的关系,风险因素(年龄、酒精、怀孕),其他肝损伤因素的排除,合并用药,对当前潜在肝毒性药物的认识水平和激发试验的结果。 DILI有急慢性之分,急性DILI是最常见的发病形式,占90%以上

[4]。CIOMS将药物导致的急性肝损伤分为肝细胞型、胆汁淤积型和混合型。 1.肝细胞型: 仅丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)>2×正常值上限(upper limit of normal,ULN)或R≥5[R值为ALT实测值相对于正常值上限的倍数与碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)实测值相对于正常值上限倍数的比值]; 2.胆汁淤积型:仅ALP>2×ULN或R≤2; 3.混合型:ALT (>2×ULN)及ALP均升高且2 < R< 5[5]。 (三)药物性肝损伤的严重程度分级 通常将急性DILI的严重程度分为5级: 1级(轻度):仅肝酶增高,大多数患者适应。患者血清转氨酶(aminotransferase)或ALP水平升高,但总胆红素(total bilirubin,TBil)<2.5 mg/dl(42.75umol/L),这种变化为可恢复性,并且无凝血功能异常(国际标准化比值,international normalized ratio,INR<1.5)。又可分为有症状(S)和无症状(A)2组,症候群包括:疲乏、恶心、右上腹疼痛、瘙痒、皮疹、黄疸、虚弱、厌食或体重减轻,这些症候群被认为是由DILI所引起; 2级(中度):检测到肝细胞功能轻度丧失。患者转氨酶或ALP 水平升高,且TBil≥2.5 mg/dl(42.75umol/L)或虽无高胆红素血症但存在凝血功能异常(INR≥1.5); 3级(中至重度):血清ALT、ALP、胆红素或INR升高,且因

引起药物性肝损害的常见药物及相关机制

引起药物性肝损害得常见药物及相关机制 药物性肝损伤就是如何分型得? 临床上,药物性肝损伤可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型与混合型。如果以谷丙转氨酶升高(ALT)与/或谷草转氨酶(AST)明显升高为主要表现,通常提示肝细胞有损伤, ALT升高幅度超过3倍正常上限时,为肝细胞损伤型。如果以碱性磷酸酶(AKP)与/或谷氨酰转肽酶(GGT)明显升高为主要表现,AKP升高幅度超过2倍正常上限时,为胆汁淤积型。有些患者,既有ALT升高得表现,也有AKP或GGT升高得表现,为混合型、 哪些指标异常预示严重得肝损伤? ALT/AST、ALP/GGT等酶学指标升高得幅度越大,通常反映肝脏得损伤也越大。此外,总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间等指标明显得异常,比如总胆红素明显升高、白蛋白明显降低、凝血酶原时间明显延长,通常意味着肝脏得损伤更严重,肝脏得真正功能受到了损害。临床上,出现“胆酶分离”(转氨酶水平下降,但总胆红素却明显升高)时,往往就是严重肝损伤得特征,这些患者得预后不良,可出现急性肝功能衰竭,死亡风险增加,此时得转氨酶下降并不就是好事情。在药物性肝损伤得患者中,如果ALT水平超过3倍正常上限,同时总胆红素水平超过2倍正常上限,那么,这些患者得预后同样不良,死亡率可高达10%。 前言 由于许多种药物有潜在得肝毒性,所以肝脏就是较易受损害得脏器之一。据世界卫生组织统计,药物性肝损害已上升至全球死亡原因得第5位。在美国,50%以上得急性肝功能衰竭就是由药物引起得。在我国,药物性肝炎约占急性肝炎住院患者得10%。此外,有研究发现,氨基转移酶升高得成人中有10%-50%就是由药物引起得。因此,在临床医务工作中,我们应该重视药物所引起得肝损害。 定义及流行病学 由于药物及其代谢产物得毒性作用或机体对药物产生过敏反应从而对肝脏造成损害,引起肝组织发炎,即为药物性肝损害(drug-induced liver injury, DILI)。DILI得发生大多数就是由于特异质或意外反应所致。同扑热息痛药所诱导得依赖过量药物所致得肝毒性相比,人们传统上认为特异质反应呈剂量非依赖性。然而,具有良好记载得致特质性药物性肝损伤得诸多药物已被证明有剂量依赖组分,对大多数药物而言,肝毒性就是非常罕见得,据估计,其发生率在1/10000 - 1/ 100000范围内, 在大多数临床药物试验中,因所包含得患者人数最多不超过10000,而且药物得肝毒性几乎都就是在上市阶段才得以发现得。所以,对多数药物而言,使用者用药后发生DILI得频率仍就是未知得,在这方面,大多数流行病学得研究受到研究方法得局限性。在既往报道得许多研究中,药物与肝损伤得关系尚不确定。大部分流行病得逻辑研究就是回顾性得,且缺乏标准化得诊断检查以排除引起肝损伤得其她原因。而且,许多研究来自于三级转诊中心,且许多研究有偏倚,药品不良反应少报漏报情况人所共知,当然DILI也不例外。因此,我们对DlLI真正发病率情况,仍然知之甚少。到目前为止,仅在法国有

脂肪肝指南解读

非酒精性脂肪性肝病诊疗指南诊断标准解读 上海交通大学附属第一人民医院脂肪肝诊治中心范建高 随着肥胖和糖尿病的高发,非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)现已成为我国常见的慢性肝病之一,严重危害了人民健康。为了进一步规范NAFLD的诊断、治疗和疗效评估,2006年2月,中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组在参考国内外最新研究成果的基础上,按照循证医学的原则,制定了《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》(以下简称《指南》)。本文针对该指南中的诊断标准进行了详细解读。 一、概论 1、非酒精性脂肪性肝病的命名和定义 2002年,美国肝病学会召开了脂肪性肝病的命名研讨会,根据组织学命名,将脂肪性肝病分为脂肪肝(肝细胞脂肪变性程度分为轻、中、重度)和脂肪性肝炎,后者根据坏死炎症活动度分为三级,根据肝纤维化程度分为四期;根据临床病因命名,将其分为酒精性和非酒精性脂肪肝,后者又包括胰岛素抵抗、药物、脂质紊乱、毒物中毒、减重(快速减重/消瘦)以及原因不明的隐源性脂肪肝。因此,广义的非酒精性脂肪性肝病既有原发的,也有继发的。原发性多为胰岛素抵抗、多源性代谢紊乱和代谢综合征所导致的脂肪肝,继发性多为营养不良、药物和遗传相关的代谢性疾病所引起的脂肪肝。 目前,非酒精性脂肪性肝病定义为除外酒精和其他明确的损肝因素所致的,以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征。其疾病谱包括单纯性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及NASH相关肝硬化。NAFLD为获得性代谢应激性肝脏损伤,系肥胖及其相关代谢综合征累及肝脏的常见病理表现,胰岛素抵抗和遗传易感性与其发病密切相关。 从疾病谱发展来看,临床上最为广泛的NAFLD,即单纯性脂肪肝,部分会发生脂肪性肝炎,进而通过

药物性肝损伤的研究现状及存在问题_李保森

DILI 分型 肝细胞型 胆汁淤积型混合型ALT/ALP 比值≥5,或ALT >2×ULN ,ALP 正常 ≤2,或ALP >2×ULN ,ALT 正常 2<ALT/ALP 比值<5及ALT >2×ULN , ALP >1×ULN 常见药物 对乙酰氨基酚、 别嘌呤醇、胺碘酮、阿莫西林、高效抗反转录病毒药物、异烟肼、酮康唑、氨甲喋呤、非甾体类抗炎药、吡嗪酰胺、利福平、他汀类药物、特比萘芬、四环素类、托吡酯和丙戊酸等 甲基睾丸酮及口服避孕药 阿莫西林-克拉维酸、 血管紧张素转换酶抑制剂、卡马西平、氯林可霉素、环丙沙星、红霉素、非甾体类抗炎药、苯妥英钠、他汀类药物、磺胺类药物、特比萘芬、他莫昔芬和四环素 表1DILI 分型及常见导致DILI 的药物[2-3] Table 1 Classification of DILI and common drugs inducing DILI [2-3] 注:ULN.正常值上限1概述1.1定义药物性肝损伤 (drug-induced liver injury,DILI )指药物和(或)其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤,或药物及其代谢产物的过敏反应所致的疾 病,临床上可表现为急/慢性药物性肝炎和药物性肝 硬化。 1.2DILI 分型及常见导致DILI 药物在西方国家, 解热镇痛药、 抗生素、抗惊厥药物和精神药品是常见导致DILI 的药物,在我国中草药、抗结核药物及 保健营养品所致DILI 较为常见。根据用药后ALT 和ALP 水平升高的特点,DILI 主要分为3种类型: 肝细胞型、胆汁淤积型和混合型[1]。导致不同分型肝 损伤的药物见表1。胆汁淤积型和急性肝细胞型 DILI 患者比较, 后者病死率明显高于前者,但胆汁淤积型极易慢性化,而出现黄疸的急性肝细胞型DILI 病死率可高达10%[2-4]。根据DILI 发病机制不 同,可分为可预知型和不可预知型。可预知型是由 药物或其代谢物的直接毒性所致,以对乙酰氨基酚 引起的肝损伤为代表,这种肝损伤有浓度依赖性,在欧洲和北美是十分常见的导致DILI 原因。然而 部分DILI 是不可预知型的,此类肝损伤的发生与药 物剂量无明显相关性,这可能与机体为特异性体 质有关。特异性体质DILI 又可进一步分为免疫介 导的DILI 和非免疫介导的DILI ,前者由于患者出现 过敏反应而致肝损伤,后者由于肝毒性代谢产物作 用于具有特异性体质的个体而出现肝损伤。 1.3发病机制DILI 的发病机制尚未完全明确, 目前认为DILI 的发生除了受性别、年龄、营养状态、 肝脏基础疾病、联合用药及饮酒等因素影响外,主 要与遗传因素有关。Kaplowitz [5]认为DILI 应包括环境因素和遗传易感性共同作用引起的初始肝细胞特异性损伤的“上游”事件和发生在线粒体中的细胞损伤途径及细胞保护途径平衡破坏的非特异性“下游” 事件。Russmann 等[6]提出了DILI 发病的三步机制学说,即首先药物及其代谢产物直接引起细胞应激,并抑制细胞内线粒体功能或活化机体特异性的免疫反应(内在途径);细胞损伤(初始损伤)引起线粒体通透性转变 (mitochondrial permeability tran-[作者单位] 100039北京, 解放军第三〇二医院非感染性肝病诊疗中心(李保森、孙颖)药物性肝损伤的研究现状及存在问题 李保森,孙 颖 [摘要]药物性肝损伤是由于药物和(或)其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤,或药物及其代谢产物引起的过敏反应所致 的疾病。因其发生范围广,预测性差,且无特异性治疗方案,日益成为威胁人类健康的“隐形杀手”。本文针对药物性肝损伤的研究现状和存在问题进行探讨,以期加强临床医生在用药时的关注。 [关键词]药物性肝损伤;肝疾病;肝功能衰竭[中国图书资料分类号]R575.1[文献标志码]A [文章编号]1007-8134(2013)05-0263-04 Research status of drug-induced liver injury and its existing problems LI Bao-sen,SUN Ying Diagnosis and Treatment Center for Non-Infectious Liver Diseases,302Hospital of PLA,Beijing 100039,China [Abstract]Drug-induced liver injury (DILI)is a type of hepatotoxicity damage caused by drugs and/or their metabolites,or the disease caused by allergic reactions to drugs and their metabolite.DILI is an invisible killer and threatens human health due to a wide occurrence,poor predictability and no specific treatment strategies.In this paper,the research status and existing problems of DILI are discussed for improving clinicians 'attention to the use of drugs. [Key words]drug-induced liver injury;liver diseases;liver failure

ACG+特异质性药物性肝损伤临床诊治指南解读

ChineseHepatology,Aug.2014,Vol.19,No.8 ·药物性肝损伤专题讨论· ACG特异质性药物性肝损伤 临床诊治指南解读 于乐成 陈成伟 作者单位: 210002 南京解放军第八一医院全军肝病中心(于乐成);上海南京军区肝病临床研究中心(陈成伟) 药物诱导性肝损伤( DILI)已成为临床用药及药物研发过程中一个越来越引起重视的问题,是药物不能获准上市、添加黑框警示或撤市的首要原因。目前已发现约1000种药物可引起DILI,其中在美国LiverTox网站(http://www.livertox.nih.gov/)上收录的肝损伤相关药物有近700种,在中国HepaTox网站(http://www.hepatox.org/)上收录的肝损伤相关药物已有400余种。在美国,DILI导致的急性肝功能衰竭(ALF)超过其他病因的总和。目前临床医师对DILI的相关概念、诊断策略、治疗原则和治疗手段等的理解及把握均较困惑。今年6月,美国胃肠病学会(TheAmericanCollegeofGastroenterology,ACG)在美国胃肠病学杂志(TheAmericanJournalofGastroenterology,2014)上发布了《ACG临床指南:特异质性药物诱导性肝损伤(idiosyncraticDILI,IDILI) 的诊断和处理》(以下简称《指南》)。该指南基于不同质量的循证证据, 并结合相关专家的诊治经验和观点,提出了13条诊治建议[1] 。本文对相关内容作 一解读,供读者参考。 一、关于指南建议的强度和相关证据的质量针对DILI的诊断策略、 因果关系评估及治疗措施,指南共提出13条建议。建议的强度分为“强”和“有条件”,证据的质量分为“高”、“中”、“低”和“很低”。大部分建议的强度为“强”,而证据质量均为“低”或“很低”,这正说明关于DILI的合理诊治亟需开展更多、更深入、更有说服力的研究。 建议1、对疑似肝细胞型或混合型DILI患者:(1)应采用标准血清学方法,并检测HCVRNA,排除急性甲型、乙型、丙型病毒性肝炎及自身免疫性肝炎(强/很低);(2)不建议常规检测抗-HEV-IgM,因为目前的商业试剂不够稳定;但近期有流行区旅游史等高 度可疑的临床线索时,应考虑检测(强/很低);(3)已排除典型的病毒性肝炎,有非典型淋巴细胞增多或淋巴结肿大,应除外急性巨细胞病毒、EB病毒及单纯疱疹病毒感染(强/很低);(4)若有相关临床表现,应排除Wilson’s病和Budd-Chiari综合征( 强/低)。建议2、对疑似胆汁淤积型DILI患者:(1)所有病例均应进行B超/CT等腹部影像检查,以除外胆道疾病(强/低);(2)腹部影像检查未发现明确胆道疾病证据的患者,应作原发性胆汁性肝硬化(PBC)的血清学检测(强/低);(3)内窥镜逆行胰胆管检查应限于常规影像检查不能除外胆道结石、原发性硬化性胆管炎(PSC) 或胰胆管恶性肿瘤者(强/很低)。建议3、关于肝活检的时机:(1)怀疑自身免疫性肝炎和考虑给予免疫抑制治疗时( 强/低),应考虑肝活检;(2)停用可疑肝损伤药物后,肝脏生化指标仍持续升高或有肝功能恶化的征像(强/很低),或肝细胞损伤型DILI患者在发病后30~60天ALT下降仍未超过峰值的50%、胆汁淤积型DILI患者在发病后第180天ALP下降仍未超过峰值的50%( 强/很低),或可疑肝损伤药物仍需继续使用或再暴露(强/很低),或持续生化异常超过180天、需要评估是否存在慢性肝病(chronicliverdiseases,CLD)及慢性DILI时(条件性/很低),可考虑肝活检。 建议4、除非原发疾病威胁患者生命且无其他合适替代药物,应禁止避免肝损伤药物再暴露,尤其是初始肝损时氨基转移酶显著升高者(如>5ULN,符合Hy’s法则或有黄疸) (强/低)。建议5、对疑似DILI患者,尤其是肝脏生化指标上升迅速或有肝功能异常的证据时,应立即停用可疑肝损伤药物(强/低)。 建议6、对IDILI,无论是否伴急性肝衰竭(acute · 075·

药物性肝损伤药物种类、发病机制、治疗

药物性肝损伤 一、常见肝损伤药物: 1)中药复方制剂:常中草药(何首乌、大黄、雷公藤) 关节炎:追风透骨九、壮骨伸筋胶囊、养血伸筋胶囊、养血荣筋丸、 皮肤病:克银丸、消银片(丸)、白癜风胶囊、白蚀丸、湿毒清、血毒丸、银屑散 补肾:肾宝片、肾宝合剂、龟鹿补肾丸 心脑血管:保心片、益脑宁片、通乐颗粒、心通口服液、通脉养心丸、心元胶囊、心脑康胶囊、利脑心胶囊、培元通脑胶囊、血脂灵片、更年安片、降脂灵片、血脂宁丸、人参再造丸、再造丸、天麻丸、 肝病:乙肝宁颗粒、龙胆泻肝丸、小柴胡、大柴胡、 脱发白发:滋补生发片、养血生发胶囊、七宝美髯丹、斑秃丸、除脂生发片、天麻首乌片、 人参首乌胶囊、 失眠:精乌胶囊、百乐眠、安神补脑液、安神胶囊、活力苏口服液、 补气血:生血宝颗粒、产复康颗粒、津力达颗粒、软脉灵口服液、益气养血口服液、通脉养心口服液、生血宝合剂、芪参胶囊、更年安胶囊、造生血片、坤宝丸、 2)心脑血管:降压药---硝苯地平、卡托普利、替米沙坦片 调脂药----辛伐他丁、阿托伐他汀钙片、瑞舒伐他汀 抗血栓----- 阿司匹林肠溶片 3)结核:异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、比嗪酰胺、对氨基水杨酸、乙硫异 烟肼、氨硫脲、环丝氨酸、卷曲霉素、卡那霉素 4)肿瘤:阿霉素、卡铂、阿霉素、顺铂、5-氟尿嘧啶等 5)内分泌: 1、胰岛素增敏剂:二甲双胍、噻唑烷二酮 2、调脂药:阿昔莫司、氯贝丁酯/苯扎贝特/非诺贝特 3、磺酰脲类:格列本脲、格列齐特、格列吡嗪 4、促胰岛素分泌药:瑞格列奈、那格列奈 5、α-糖苷酶抑制剂:阿卡波糖、米格列醇 5、甲亢用药:丙硫氧嘧啶、甲巯咪唑 6)抗精神病:氯丙嗪、甲硫哒嗪、奋乃静、氯噻吨、氟哌啶醇、舒比利 7)免疫抑制剂:环磷酰胺、羟氯喹 8)解热镇痛剂:对乙酰氨基酚、吡罗昔康、阿司匹林、保泰松、双氯芬酸钠、布洛芬 9)抗癫痫:卡马西平、丙戊酸钠、苯妥英钠 10)抗生素:大环内酯类、青霉素类、喹诺酮类、四环素、土霉素; 11)抗真菌:氟康唑、伊曲康唑、特比萘芬、伏立康唑: 二、药物性肝损伤的发生机制 药物主要通过两种机制来造成肝损伤:

2015年版《药物性肝损伤诊治指南》

药物性肝损伤诊治指南 中华医学会肝病学分会药物性肝病学组 2015年10月 一、背景 药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药(TCM)、天然药(NM)、保健品(HP)、膳食补充剂(DS)及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤[1-4]。TCM是指在我国中医等传统民族医药学理论指导下生产和使用的各种草药和非草药类的中药材、饮片和复方中成药,NM是指应用现代医药理论和技术制备的天然药用物质及其制剂。DILI是最常见和最严重的药物不良反应(ADR)之一[1,5],重者可致急性肝衰竭(ALF)甚至死亡[6]。迄今仍缺乏简便、客观、特异的诊断指标和特效治疗手段。 美国于2003年创立了DILI协作网络(DILIN),2004年启动了DILIN前瞻性研究(DILIN-PS)[2]。2012年发布了LiverTox网站(https://www.wendangku.net/doc/5d16207332.html,)[7],2014年美国胃肠病学会(ACG)基于有限证据出台了全球首个针对特异质型DILI(IDILI)的临床指南[3]。我国于2014年发布了中国HepaTox 网站(https://www.wendangku.net/doc/5d16207332.html,)[8]。LiverTox和HepaTox网站分别记录了近700种和400余种常见药物的肝损伤信息,为临床医生慎重处方具有潜在肝毒性的药物及评估其风险和收益提供了重要依据。 近年来国内有多个非肝病专业学会发布了各自领域的DILI相关专家共识,但相应的证据选择和评估标准欠规范。为提高我国临床医生对DILI的认知并开展相关科研工作,避免诊疗实践中的困惑,中华医学会肝病学分会组织国内有关专家系统总结了国内外研究进展,力求公正和客观地起草了本指南。本指南适用于固有型DILI(intrinsic DILI,InDILI)和IDILI的防治。根据循证医学原则,对涉及DILI临床诊治的部分提出了相关建议。随着DILI研究新证据的确认,指南将适时更新。 本指南采用GRADE系统对推荐意见的级别(见表1)和循证医学证据的质量(见表2)进行评估。 在形成推荐意见时,不仅考虑到证据的质量,还要权衡干预的利弊与负担、患者偏好和价值观的可变性,以及资源的合理利用、推荐措施的公平性与可实施性等。 表1 GRADE系统推荐强度等级 推荐强度具体描述 强推荐(1级)明确显示干预措施利大于弊或者弊大于利 弱推荐(2级)利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利弊相当

药物性肝损伤基层诊疗指南(2019年)

药物性肝损伤基层诊疗指南(2019年) 一、概述 (一)定义 药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI),是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂以及传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂(TCM-NM-HP-DS)及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤,亦称药物性肝病。在药物使用过程中,因药物本身和/或其代谢产物导致,或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低导致DILI发生,是最常见和最严重的药物不良反应(ADR)之一,临床上可表现为急性或慢性肝病。 引起DILI的常见药物包括:非甾体抗炎药(NSAIDs)、抗感染药物(含抗结核药物)、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、某些生物制剂和TCM-NM-HP-DS等。对乙酰氨基酚(APAP)是引起急性肝衰竭最主要的原因。我国报道较多的TCM-NM-HP-DS有:何首乌、含吡咯双烷生物碱的植物土三七,治疗骨质疏松、关节炎、白癜风、银屑病、湿疹、痤疮等疾病的某些复方制剂。导致妊娠期DILI常见的药物有:抗高血压药物(如甲基多巴和肼苯达嗪)、抗甲状腺功能亢进症药物(如丙基硫氧嘧啶)、抗菌药物(尤其是四环素)和抗逆转录病毒药物等。常见药物见表1。 表1 引起药物性肝损伤的常见药物

(二)流行病学

DILI占非病毒性肝病的20%~50%,暴发性肝衰竭的13%~30%,发达国家患病率为1/10万~20/10万。目前报告的DILI病例主要来源于住院或门诊患者。我国近期一项多中心大型回顾性研究报告,普通人群DILI的年发病率为23.80/10万,高于西方国家。我国急性DILI诊断病例逐年上升,急性DILI患者约占急性肝损伤住院患者的20%,传统中草药和膳食补充剂以及抗结核药是我国DILI的主要原因。DILI已成为一个不容忽视的严重公共卫生问题。 (三)分类 1.DILI按病程可分为急性和慢性。急性DILI指DILI发生6个月内,肝功能恢复正常,无明显影像学和组织学肝功能损伤证据。慢性DILI指DILI 发生6个月后,血清丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)及总胆红素(TBil)仍持续异常,或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。DILI绝大多数为急性。 2.DILI按受损靶细胞可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型。其中前3种类型可根据R值划分,R值=血清[ALT实测值/ALT的正常值上限(ULN)]/(ALP实测值/ALP的ULN)。 (1)肝细胞损伤型:占DILI的90%。血清生化特征为ALT≥3倍ULN且R值≥5,临床表现类似急性病毒性肝炎,常于停药1~2个月恢复正常,少数并发肝衰竭者死亡率高达90%,组织学以肝细胞坏死以及汇管区淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润为特征。APAP和异烟肼为代表性药物。

药物性肝损伤诊治指南

2015 最新「药物性肝损伤诊治指南」要点总结 2015-11-06 15:18 来源:丁香园作者:galaxy-sk 字体大小 - | + 「药物性肝损伤(DILI)」是临床极具挑战的难题,中华医学会消化病学分会曾在 2007 年发布了「急性药物性肝损伤」诊治建议草案,内容仅针对急性DILI,2014 年7 月美国胃肠病学会(ACG)发布了首个药物性肝损伤临床实践指南,迈出了药物性肝损伤规范化诊治的第一步,然而该指南仅适用于特异质性肝损伤。 近期,中华医学会肝脏分会发布了国内首个药物性肝损伤指南,该指南同时适用于固有型DILI(InDILI)和特异质性DILI(IDILI)。下面就为大家总结一下本指南的要点。 流行病学 1. 我国尚缺乏面向普通人群的大规模DILI 流行病学数据,其主要原因为我国DILI 数据多来自医疗相关机构的门诊及住院患者,难以明确DILI 在人群中的确切发病率。 2. 明确指出DILI 的危险因素,包括宿主因素(遗传因素如药物代谢酶等的HLA 遗传多态性、非遗传因素如年龄、性别、妊娠、基础疾病等)、药物因素和环境因素(酒精、吸烟等)。 DILI 的耐受性、适应性及敏感性的定义 指南明确了DILI 耐受性、适应性以及敏感性的定义,耐受性是指个体在药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据;适应性是指个体在药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据,但继续用药生化学指标恢复正常;易感性是指个体在药物治疗过程中甚至停药后出现DILI,且不能呈现适应性缓解。准确区分上述概念对DILI 的治疗决策有重要意义。 发病机制 发病机制仍然分为药物及其代谢产物的直接肝毒性和特异质性肝毒性两大类,而亦有学者将其概括为药物及其代谢产物所致的「上游」事件以及肝脏靶细胞损伤通路和保护通路失衡构成的「下游」事件,目前观点倾向于认为「适应性免疫攻击」是最后的共同事件。 指南提出,将DILI 的发生发展完全归因于活性代谢产物增多而导致毒性增加的传统观念并不准确,目前观点认为,肝组织修复状态可能是肝损伤进展或消退的内在决定性因素。 指南新引进「恢复性组织修复(RTR)」的概念,RTR 以肝细胞再生和肝组织修复为特征。 近年提出的「两阶段模型」备受重视,阶段I 是DILI 的启动阶段,与药物的中间产物、自由基生成等机制有关,而阶段II 是肝损伤的「进展或消退阶段」,与RTR 的「缺乏」或「充分」相对应。

引起药物性肝损害的常见药物及相关机制

引起药物性肝损害的常见药物及相关机制 药物性肝损伤是如何分型的? 临床上,药物性肝损伤可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型。如果以谷丙转氨酶升高(ALT)和/或谷草转氨酶(AST)明显升高为主要表现,通常提示肝细胞有损伤,ALT升高幅度超过3倍正常上限时,为肝细胞损伤型。如果以碱性磷酸酶(AKP)和/或谷氨酰转肽酶(GGT)明显升高为主要表现,AKP升高幅度超过2倍正常上限时,为胆汁淤积型。有些患者,既有ALT升高的表现,也有AKP或GGT升高的表现,为混合型. 哪些指标异常预示严重的肝损伤? ALT/AST、ALP/GGT等酶学指标升高的幅度越大,通常反映肝脏的损伤也越大。此外,总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间等指标明显的异常,比如总胆红素明显升高、白蛋白明显降低、凝血酶原时间明显延长,通常意味着肝脏的损伤更严重,肝脏的真正功能受到了损害。临床上,出现“胆酶分离”(转氨酶水平下降,但总胆红素却明显升高)时,往往是严重肝损伤的特征,这些患者的预后不良,可出现急性肝功能衰竭,死亡风险增加,此时的转氨酶下降并不是好事情。在药物性肝损伤的患者中,如果ALT水平超过3倍正常上限,同时总胆红素水平超过2倍正常上限,那么,这些患者的预后同样不良,死亡率可高达10%。 前言 由于许多种药物有潜在的肝毒性,所以肝脏是较易受损害的脏器之一。据世界卫生组织统计,药物性肝损害已上升至全球死亡原因的第5位。在美国,50%以上的急性肝功能衰竭是由药物引起的。在我国,药物性肝炎约占急性肝炎住院患者的10%。此外,有研究发现,氨基转移酶升高的成人中有10%-50%是由药物引起的。因此,在临床医务工作中,我们应该重视药物所引起的肝损害。 定义及流行病学 由于药物及其代谢产物的毒性作用或机体对药物产生过敏反应从而对肝脏造成损害,引起肝组织发炎,即为药物性肝损害(drug-induced liver injury, DILI)。DILI的发生大多数是由于特异质或意外反应所致。同扑热息痛药所诱导的依赖过量药物所致的肝毒性相比,人们传统上认为特异质反应呈剂量非依赖性。然而,具有良好记载的致特质性药物性肝损伤的诸多药物已被证明有剂量依赖组分,对大多数药物而言,肝毒性是非常罕见的,据估计,其发生率在1/10000 - 1/ 100000范围内, 在大多数临床药物试验中,因所包含的患者人数最多不超过10000,而且药物的肝毒性几乎都是在上市阶段才得以发现的。所以,对多数药物而言,使用者用药后发生DILI的频率仍是未知的,在这方面,大多数流行病学的研究受到研究方法的局限性。在既往报道的许多研究中,药物与肝损伤的关系尚不确定。大部分流行病的逻辑研究是回顾性的,且缺乏标准化的诊断检查以排除引起肝损伤的其他原因。而且,许多研究来自于三级转诊中心,且许多研究有偏倚,药品不良反应少报漏报情况人所共知,当然DILI也不例外。因此,我们对DlLI真正发病率情况,仍然知之甚少。到目前为

好医生--药物性肝损伤题库及答案

好医生药物性肝损伤(1) 1.药物性肝损伤哪一年中华肝病学会制定相关指南,统一命名? D A:2012年 B:2013年 C:2014年 D:2015年 E:2016年 2.全球有多少种上市药物具有潜在肝毒性? B A:1000多种 B:1100多种 C:1200多种 D:1300多种 E:1400多种 3.我国引起肝损伤的药物比例最大的是A A:中药 B:抗生素 C:抗肿瘤药 D:激素 E:抗结核药 4.我国抗生素引起的肝损伤比例是B A:0.23 B:0.176 C:0.14 D:0.1 E:0.087 5.引起DILI的常见药物有E A:氟氯唑西林 B:阿托伐他汀 C:双硫仑 D:双氯芬酸 E:以上都是 6.严重肝损伤的非遗传因素不包括E A:年龄 B:妊娠 C:慢性乙肝 D:丙肝 E:肺炎 药物性肝损伤(2)

1.RUCAM 因果关系评分量表于哪一年发布, RUCAM评分量表是设计最合理、要素最全面、操作最方便、诊断准确率相对较高的DILI 诊断工具 D A:1990年 B:1991年 C:1992年 D:1993年 E:1994年 2.药物性肝损伤按严重程度分为几级?D A:3 B:4 C:5 D:6 E:7 3.ALT和(或)ALP升高,TBil≥5×ULN,伴或不伴INR≥1.5属于哪级肝损伤? C A:轻度肝损伤 B:中度肝损伤 C:重度肝损伤 D:致命 E:无损伤 4. VBDS代表什么?A A:胆管消失综合征 B:肝小静脉闭塞症 C:结节性再生性增生 D:肝窦阻塞综合征 E:胆汁淤积性肝炎 5.DILI肝组织病理学包括 E A:肝脏炎症 B:胆汁淤积 C:脂肪变性 D:血管病变 E:以上都是 6.固有型DILI的特征包括A A:潜伏期短 B:不可预测 C:个体差异明显 D:与药物剂量密切相关 E:以上都是 药物性肝损伤诊治(三)考试

哪些药物会引起药物性肝损伤

哪些药物会引起药物性肝损伤(专家推荐)-郑州好的肝病医院 俗话说“是药三分毒”,每一种药物都有它的作用于副作用,药物性肝炎是指使用不同的药物导致肝脏出现损伤的肝病,很多药物都有可能会引起药物性肝炎,所以患者要小心这10类易致药物性肝炎的药物。 哪些药物会引起药物性肝损伤 1、中草药部分 雷公藤多甙、血脂康、小金丸、追风透骨丸、复方青黛丸、脉络宁、鳖甲煎丸、六味安消、壮骨关节丸、消核丸、松龄血脉康、西黄丸、桃红清血丸、正天丸、大黄蛰虫丸、龙胆泻肝丸、双黄连口服液、生精胶囊、骨疏康、九郡连翘败毒丸、银屑敌、癃闭舒、降脂片、仙灵骨葆、胃痛定、珍宝丸、痔血胶囊、通栓灵1号、降压宝、鹿茸红参胶囊、4号蜜丸、跌打止痛类中成药、含土茯苓汤剂、含何首乌汤剂、含藏红花汤剂、含全蝎汤剂、含僵蚕汤剂、含白附子汤剂、795和792号汤剂、土三七、溪黄草等。 2、抗微生物药物 利福平、阿奇霉素、异烟肼、卡拉霉素、左氧氟沙星、氟康唑、伊曲康唑、头孢他啶、阿昔洛韦、阿莫西林、头孢呋辛、头孢曲松、

更昔洛韦、替卡西林/克拉维酸、头孢羟氨苄、头孢唑啉、头孢克洛、头孢哌酮、亚胺培南+西司他丁钠、红霉素、罗红霉素、庆大霉素、米诺环素、去甲万古霉素、吡哌酸、环丙沙星、呋喃妥因、甲硝唑、替硝唑、丙硫异烟胺、帕司烟肼、伏立康唑、利巴韦林等 3、激素、抗甲状腺及降糖药物 泼尼松、甲泼尼龙、妊马雌酮、孕三烯酮、甲硫咪唑、丙硫氧嘧啶、格列喹酮、二甲酸胍、格列吡嗪等 4、循环系统用药 辛伐他汀、阿托伐他汀钙、非诺贝特、吉非贝齐、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、阿昔莫司、藻酸双脂钠、氟桂利嗪、胺碘酮、硝酸异山梨醇、吲达帕胺、复方利血平氨苯蝶啶、1、6-二磷酸果糖等 5、调节机体免疫功能药物 环孢素、吗替麦考酚酯、他克莫司、西罗莫司、硫唑嘌呤、来氟米特、干扰素等 6、抗肿瘤药 环磷酰胺、甲氨蝶呤、吡柔比星、阿柔比星、紫杉醇、门冬酰胺酶、索拉非尼、多西他赛、长春地辛、长春瑞滨、阿糖胞苷、氟脲嘧

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