莫达非尼的合成新方法
Studies in Synthetic Chemistry 合成化学研究, 2014, 2, 51-55
Published Online September 2014 in Hans. https://www.wendangku.net/doc/5a18595218.html,/journal/ssc
https://www.wendangku.net/doc/5a18595218.html,/10.12677/ssc.2014.23006
New Synthesis Way of Modafinil
Yunzheng Shi1,2, Xiaohui Zhang1,2, Yi Zhou1, Depeng Li1,2*
1Institute of Environment and Chemical Engineering, Dalian University, Dalian
2Liaoning Key Laboratory of Bio-Organic Chemistry, Dalian University, Dalian
Email: *lidepeng@https://www.wendangku.net/doc/5a18595218.html,
Received: Aug. 12th, 2014; revised: Sep. 10th, 2014; accepted: Sep. 18th, 2014
Copyright ? 2014 by authors and Hans Publishers Inc.
This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY).
https://www.wendangku.net/doc/5a18595218.html,/licenses/by/4.0/
Abstract
Modafinil is a novel central stimulant drug and relatively small in side effects. The new synthetic route of Modafinil was designed in this paper. Improved synthetic route of modafinil and opti-mized synthetic conditions were investigated. The reaction time was greatly shortened, the reac-tions condition was mild and the operation of synthesis was simple. Key products were characte-rizated by IR, MS and 1H NMR.
Keywords
Modafinil, 2-Benzhydrylsulfanylacetamide, Thiourea, Synthesis
莫达非尼的合成新方法
史云争1,2，张晓辉1,2，周毅1，李德鹏1,2*
1大连大学环境与化学工程学院，大连
2大连大学辽宁省生物有机化学重点实验室，大连
Email: *lidepeng@https://www.wendangku.net/doc/5a18595218.html,
收稿日期：2014年8月12日；修回日期：2014年9月10日；录用日期：2014年9月18日
摘要
莫达非尼是一种新型的中枢神经精神兴奋药物，毒副作用小。本文提出了中枢神经兴奋药物莫达非尼合*通讯作者。
成的新方法，改进了莫达非尼合成路线，优化了合成工艺条件，大大地缩短了反应时间，反应条件温和，合成操作简便。用IR 、MS 、1H-NMR 表征了主要产物结构。
关键词
莫达非尼，二苯甲硫代乙酰胺，硫脲，合成
1. 引言
莫达非尼是由Lafon 公司于1979合成[1]该药物最初用于治疗自发性嗜睡症和发作性睡眠症[2] [3]。同传统的中枢兴奋药物咖啡因、苯丙胺类等相比，莫达非尼无明显毒副性及成瘾性，对抑郁症、多发性硬化症、性能力等[4] [5]，都有很好的改善且具有耐受性。我们前期对莫达非尼的合成工作进行了报道[6]，文献[7] [8]对Lafon 合成路线进行改进，把酰氯化、氨解合二为一，相对地缩短了工艺过程和减少了后处理的麻烦。但我们设计的路线更为简便，二苯甲醇、硫脲、氢溴酸、氢氧化钠、氯乙酸一步得到二苯甲基硫代乙酸(2)，产率高达99.1%；而后酰氯化和氨化合为一步，最后用双氧水氧化得莫达非尼(1)，总产率也提高到84.6%。具体合成路线见图1。
2. 实验部分
2.1. 仪器与试剂
X-4数字显示显微熔点测定仪(北京泰克仪器有限公司)，傅立叶变换红外光谱仪Nicolet 550 (Nicolet company USA)，核磁共振仪Bruker A V400 (内标TMS)(BRUKER 公司)，气质联用仪HP 6890/5973 GC-MS (美国Hewlett-Packard 公司)，试剂为分析纯或化学纯，使用前未进一步纯化。
2.2. 二苯甲基硫代乙酸(2)的合成
将1.84 g (10.00 mmol)二苯甲醇、0.92 g (12.00 mmol)硫脲和5 mL 水加入三口瓶，再加入3 mL (22.00 mmol)浓氢溴酸后，70℃反应0.5 h ；滴加4 mL 45% NaOH ，再加入1.7 g (18.00mmol)氯乙酸反应2.0 h ，倒入冷水中，pH = 1~2，有大量的白色固体生成，过滤、洗涤、干燥，得到二苯甲基硫代乙酸2.56 g ，收
率99.1%，mp 120℃~122℃，(文献[1]：mp 122℃~124℃)。1H NMR (CDCl 3, 400 MHz) δ：7.16~7.39 (m, 10H,
Ar)，5.36 (s, H, CH)，3.04 (s, 2H, CH 2)；IR (KBr) v ：2952 (CH 2)，1689 (C=O)，1488 (-Ph)，695 (C-S)；MS (m/z ) (%)：167，152。
S
NH 2
O
Ph +
H 2N
NH 2
S OH Ph
Ph
S
NH 2
O Ph
Ph
H 2O 2
O
+ HB r
1. N a OH (46%)2S
OH
O
Ph
Ph
1.SOCl 2
2.NH 3
23
1Ph
Figure 1. The synthetic route of modafinil
图1. Modafinil 的合成路线
2.3. 二苯甲基硫代乙酰胺(3)的合成
将2.58 g (10.00 mmol)二苯甲基硫代乙酸溶于10 mL的二氯甲烷中、滴加1.3 mL (18.00 mmol)氯化亚砜，40℃反应2 h，蒸出过量的氯化亚砜，得到棕色的液体，再加入10 mL的二氯甲烷溶剂，滴加7 mL (50.00 mmol)的浓氨水，然后40℃反应3 h (TLC监测)，倒入冷水中，析出棕色固体，过滤、柱分离(V石油醚:V乙
1H 酸乙酯= 2:1)干燥，得到二苯甲基硫代乙酰胺2.30 g，收率89.4%，熔点108℃~109℃。(文献值[1]：mp 110℃) NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：7.2~7.4 (m, 10H, Ar-H)，6.49 (s, 1H, NH2)，5.71 (s, 1H, NH2)，5.14 (s, 1H, CH)，3.06 (s, 2H, CH2)；13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ：171.4，140.4，129.0，128.4，127.8，55.0，35.7；IR (KBr) v：3375 cm?1 (NH2)，2952 (CH2)，1629 (C=O)，1598，1494，1452 (-Ph)，1373 (C-N)，694 (C-S)；MS (m/z) (%)：257(M+)，199，167，152，139，121，77。
2.4. 莫达非尼(1)的合成
将2.57 g (10.00 mmol)二苯甲硫代乙酰胺(5)溶于10 mL二氯甲烷，搅拌升温到40℃，加入1.5 mL (15.00 mmol)过氧化氢，以TLC监测，反应结束后蒸出二氯甲烷后倒入冰水中，有白色固体析出，过滤，柱分离(V石油醚:V乙酸乙酯= 1:1)，干燥，得到莫达非尼固体2.61 g，收率95.5%，mp 164℃~165℃(文献值[1]：mp 164℃~166℃)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ：7.40-7.51 (m, 10H, Ar-H)，7.07 (s, 1H, NH2)，5.66 (s, 1H, NH2)，5.22 (s, 1H, CH)，3.52 (d, J = 14.6, 1H, CH2)，3.14 (d, J = 14.6, 1H, CH2)；13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ：166.2，134.5，134.3，129.7，129.6，129.1，129.1，129.0，129.0，72.0，51.4；IR (KBr) v：3378 (NH2)，2987 (CH2)，1675 (C=O)，1501，1452 (-Ph)，1030 (S=O)，701 (C-S)；MS (m/z)：167，152。
3. 结果与讨论
3.1. 氢溴酸对二苯甲基硫代乙酸产率的影响
由表1可以看出，在其它物质量不变情况下，只改变氢溴酸的用量考察反应产率，二苯甲醇和氢溴酸摩尔比为1.0:2.2时，二苯甲基硫代乙酸的产率达99.1%。
3.2. 氢氧化钠对二苯甲基硫代乙酸产率的影响
合成二苯甲基硫代乙酸时，碱的量一般要稍大于总酸的量，二苯甲巯基甲脒氢溴酸盐要消耗NaOH，氯乙酸也要转变为氯乙酸钠；但是NaOH也不能过量太多，碱过多会使氯乙酸钠发生水解反应而导致产率降低，所以合成时选用摩尔比为1.0:1.2:2.0:3.5:1.7(表2)。
3.3. 温度对二苯甲基硫代乙酰胺产率的影响
二苯甲基硫代乙酸:氯化亚砜:氨水为 1.0:1.8:6保持恒定，改变反应温度考察其对产率的影响。从表3可以看出，最适宜的温度是在40℃，产率最高。反应温度过低时产率低，而反应温度过高，也会使水解副反应增加而导致产率降低。
3.4. 氯化亚砜用量对二苯甲基硫代乙酰胺产率的影响
从表4可以看出，氯化亚砜在进行酰氯化反应时，一般需要氯化亚砜过量。在二苯甲基硫代乙酸:氯化亚砜为1.0:1.8时产率最好，氯化亚砜过量太多，对产率增加影响不大，造成氯化亚砜的浪费。
3.5. 氨水的量对二苯甲基硫代乙酰胺产率的影响
二苯甲基硫代乙酰氯用氨水氨解时，由于氨上的氮原子亲核性强于水中的氧原子，故氨解反应的同时还伴随着水解，为保障有足够的氨参与亲核取代，氨水需要大大过量。在其它量不变的情况下，二苯
Table 1.Effect of different quantum of hydrobromic acid
on reaction
表1.氢溴酸用量的影响
二苯甲醇:硫脲:氢溴酸:氢氧化钠:氯乙酸温度℃产率%
1.0:1.2:
2.0:4.0:1.7 70 97.2
1.0:1.2:
2.2:4.0:1.7 70 99.1
1.0:1.2:
2.4:4.0:1.7 70 95.2
Table 2.Effect of different quantum of sodium hydroxide
on reaction
表2.NaOH用量的影响
二苯甲醇:硫脲:氢溴酸:氢氧化钠:氯乙酸温度℃产率%
1.0:1.2:
2.2:
3.0:1.7 70 96.3
1.0:1.2:
2.2:
3.5:1.7 70 98.5
1.0:1.2:
2.2:4.0:1.7 70 99.1
1.0:1.2:
2.2:4.5:1.7 70 9
3.8
Table 3.Effect of different temperature on reaction
表3.反应温度的影响
二苯甲基硫代乙酸:氯化亚砜:氨水温度℃产率%
1.0:1.8:6.0 30 58.1
1.0:1.8:6.0 40 89.4
1.0:1.8:6.0 50 86.7
1.0:1.8:6.0 60 80.5
Table 4.Effect of different quantum of thionyl chloride on
reaction
表4.氯化亚砜用量的影响
二苯甲基硫代乙酸:氯化亚砜:氨水温度℃产率%
1.0:1.2:6.0 40 79.5
1.0:1.5:6.0 40 81.7
1.0:1.8:6.0 40 89.4
1.0:
2.0:6.0 40 89.6
1.0:
2.3:6.0 40 89.5
甲基硫代乙酸:氯化亚砜:氨水为1:1.8:4.0得到好的产率(表5)。
3.6. 过氧化氢对氧化反应的影响
硫代化合物氧化时，可氧化生成砜，一般选择氧化能力较弱的有机过氧酸或过氧化氢[9] [10]，应控制过氧化氢的量，防止过度氧化，当摩尔比为1:1.5时产率最佳(表6)。
4. 结论
文中设计了合理的莫达非尼合成路线，由反应得到氢溴酸盐不经分离在碱中直接与氯乙酸反应，一步合成二苯甲基硫代乙酸，减少了分离提纯操作。再经酰氯化、氨化，最后双氧水氧化高产率的得到了
Table 5.Effect of different quantum of ammonium hydrox-
ide on reaction
表5.氨水用量的影响
二苯甲基硫代乙酰氯:氯化亚砜:氨水温度℃产率%
1.0:1.8:
2.040 7
3.9
1.0:1.8:3.040 81.7
1.0:1.8:4.040 89.4
1.0:1.8:5.040 89.4
Table 6.Effect of different quantum of Hydrogen peroxide
on reaction
表6.过氧化氢用量的影响
二苯甲基硫代乙酰胺:过氧化氢温度℃产率%
1.0:1.0 40 59.3
1.0:1.3 40 66.7
1.0:1.5 40 95.5
1.0:1.8 40 70.3
1.0:
2.0 40 58.6
莫达非尼，具有反应条件温和、操作简便、总产率高等优点。
参考文献(References)
[1]Lafon, L. (1979) Acetamide derivatives. US Patent 4177290.
[2]Lyons, T.J. and French, J. (1991) The unique properties of a new stimulant. Aviation,Space,and Environmental
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《合成高分子化合物的基本方法》教案
第一节合成高分子化合物的基本方法 一、教材分析和教学策略 1、新旧教材对比： 教材的要求与过渡教材不一样，如要求学生书写缩聚物结构式要在方括号外侧写出链节余下的端基原子和原子团，而加聚物的端基不确定，通常用横线表示。 2、本节的内容体系、地位和作用 本节首先，用乙烯聚合反应说明加成聚合反应，用乙二酸与乙二醇生成聚酯说明缩合聚合反应，不介绍具体的反应条件，只介绍加聚与缩聚反应的一般特点，并借此提出单体、链节（即重复结构单元）、聚合度等概念，能识别加聚反应与缩聚反应的单体。利用“学与问”“思考与交流”等栏目，初步学会由简单的单体写出聚合反应方程式、聚合物结构式或由简单的聚合物奠定基础。 本节是在分别以学科知识逻辑体系为主线（按有机化合物分类、命名、分子结构特点、主要化学性质来编写）和以科学方法逻辑发展为主线（先介绍研究有机化合物的一般步骤和方法，再介绍有机合成，最后介绍合成高分子化合物的基本方法），不断深入认识有机化合物后，进一步了解合成有机高分子化合物的基本方法。明显可以看出来是《有机化学基础》第三章第四节“有机合成”基础上的延伸。学习本讲之后，将有助于学生理解和掌握高分子材料的制取及性质。
3、教学策略分析 1）开展学生的探究活动： “由一种单体进行缩聚反应，生成小分子物质的量应为（n-1）；由两种单体进行缩聚反应，生成小分子物质的量应为（2n-1）”；由聚合物的分子式判断单体。 2）紧密联系前面学过的烯烃和二烯烃的加聚反应、加成反应、酯化反应、酯的水解、蛋白质的水解等知识，提高运用所学知识解决简单问题的能力，同时特别注意官能团、结构、性质三位一体的实质。 3）运用多煤体生动直观地表现高分子化合物合成的基本方法。 二、教学设计方案 （一）教学目标： 1、知识和技能 ①能举例说明合成高分子的组成与结构特点，能依据简单合成高分子的结构分析其链节和单体。 ②能说明加聚反应和缩聚反应的特点 2、过程与方法 了解高分子化合物合成的基本方法。 3、情感、态度与价值观 使学生感受到，掌握了有机高分子化合物的合成原理，人类是可以通过有机合成不断合成原自然界不存在的物质，从而为不断提高人类生活水平提供物质基础。 （二）教学重点： 通过具体实例说明加成聚合反应和缩合聚合反应的特点，能用常见的单体写出简单的聚合反应方程式和聚合物的结构式，或从简单的聚合物结构式分析出单体。 （三）教学难点： 理解加聚反应过程中化学键的断裂与结合，用单体写出聚合反应方程式和聚合物结构式；从聚合物结构式分析出单体。
莫达非尼的合成新方法
Studies in Synthetic Chemistry 合成化学研究, 2014, 2, 51-55 Published Online September 2014 in Hans. https://www.wendangku.net/doc/5a18595218.html,/journal/ssc https://www.wendangku.net/doc/5a18595218.html,/10.12677/ssc.2014.23006 New Synthesis Way of Modafinil Yunzheng Shi1,2, Xiaohui Zhang1,2, Yi Zhou1, Depeng Li1,2* 1Institute of Environment and Chemical Engineering, Dalian University, Dalian 2Liaoning Key Laboratory of Bio-Organic Chemistry, Dalian University, Dalian Email: *lidepeng@https://www.wendangku.net/doc/5a18595218.html, Received: Aug. 12th, 2014; revised: Sep. 10th, 2014; accepted: Sep. 18th, 2014 Copyright ? 2014 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). https://www.wendangku.net/doc/5a18595218.html,/licenses/by/4.0/ Abstract Modafinil is a novel central stimulant drug and relatively small in side effects. The new synthetic route of Modafinil was designed in this paper. Improved synthetic route of modafinil and opti-mized synthetic conditions were investigated. The reaction time was greatly shortened, the reac-tions condition was mild and the operation of synthesis was simple. Key products were characte-rizated by IR, MS and 1H NMR. Keywords Modafinil, 2-Benzhydrylsulfanylacetamide, Thiourea, Synthesis 莫达非尼的合成新方法 史云争1,2，张晓辉1,2，周毅1，李德鹏1,2* 1大连大学环境与化学工程学院，大连 2大连大学辽宁省生物有机化学重点实验室，大连 Email: *lidepeng@https://www.wendangku.net/doc/5a18595218.html, 收稿日期：2014年8月12日；修回日期：2014年9月10日；录用日期：2014年9月18日 摘要 莫达非尼是一种新型的中枢神经精神兴奋药物，毒副作用小。本文提出了中枢神经兴奋药物莫达非尼合*通讯作者。
吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌效果观察
吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌效果观察 发表时间：2018-08-23T11:17:58.380Z 来源：《心理医生》2018年8月23期作者：王佳梅谭小飞 [导读] 晚期非小细胞肺癌患者采用吉非替尼治疗可进一步提高临床疗效且不良反应发生率低，值得在临床治疗工作中推广使用。 （自贡市第一人民医院四川自贡 643000） 【摘要】目的：观察吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌的临床疗效。方法：采用配对比较法将我院2016年12月—2017年12月收入的70例晚期非小细胞肺癌患者分为接受多西他赛治疗的对照组及接受吉非替尼治疗的观察组各35例，对两组临床疗效进行观察和比较。结果：观察组总有效率高于对照组，不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论：晚期非小细胞肺癌患者采用吉非替尼治疗可进一步提高临床疗效且不良反应发生率低，值得在临床治疗工作中推广使用。 【关键词】吉非替尼；晚期；非小细胞肺癌；不良反应 【中图分类号】R73 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2018）23-0065-02 非小细胞肺癌属于临床中常见的肺癌类型，约占肺癌总数的80%～85%且受多因素影响，该病症发病率逐渐提高[1]。由于非小细胞肺癌早期缺乏特异性症状表现而容易被患者所忽视，一旦确诊时往往已经处于晚期，丧失了最佳手术治疗时机。化疗是治疗晚期非小细胞肺癌的首选治疗手段，尤其是随着医药技术的发展，化疗用药种类日益多样。为探寻吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌效果，本次研究内容如下。 1.资料与方法 1.1 一般资料 采用配对比较法将我院2016年12月—2017年12月收入的70例晚期非小细胞肺癌患者分为接受多西他赛治疗的对照组及接受吉非替尼治疗的观察组各35例。对照组中男20例、女15例；年龄48岁～68岁，平均年龄（57.84±1.06）岁；临床分型：鳞癌17例、腺癌10例、大细胞癌8例；TNM分期：ⅢB期19例、Ⅳ期16例。观察组中男18例、女17例；年龄50岁～68岁，平均年龄（57.89±1.04）岁；临床分型：鳞癌16例、腺癌10例、大细胞癌9例；TNM分期：ⅢB期23例、Ⅳ期12例。纳入标准：（1）男女不限；（2）TNM分期ⅢB期及以上者。排除标准：（1）小细胞肺癌者；（2）未签署知情同意书者。两组晚期非小细胞肺癌患者一般资料差异不明显，可分组比对。 1.2 方法 两组均接受为期2个月的治疗，对照组采取多西他赛（江苏恒瑞医药有限公司，国药准字H20020543）75mg/m2静脉滴注，滴注时间≥60min、每月1次。观察组口服吉非替尼（英国阿斯利康公司，国药准字H20140471）250mg/次、1次/d。 1.3 观察指标 选取总有效率、不良反应发生率作为观察指标，其中总有效率包括完全缓解率和部分缓解率，具体判定标准如下：完全缓解：目标病灶完全消失；部分缓解：目标病灶长径总和缩小≥30%；好转：目标病灶长径总和缩小0%～30%；病变进展：目标病灶长径总和增加或出现新发病灶，上述标准维持时间均在4周以上；不良反应包括骨髓抑制、恶心/呕吐、脱发。 1.4 统计学方法 本次研究中所有数据均采用SPSS22.0统计软件进行处理，计数资料采用率（%）表示，以χ2检验，等级资料以Z检验，P＜0.05表示差异具有统计学意义。 2.结果 2.1 两组总有效率比较 两组总有效率相比较，观察组更高且差异尤为明显，见表1。 3.讨论 近些年来非小细胞肺癌发病率逐年升高，已经引起了全球医学界的高度重视。经过多年的临床摸索与实践，非小细胞肺癌疗效得到了明显提高，尤其是随着医药技术的快速发展，治疗该病症的药物日益多样，患者生存率大幅提高。吉非替尼是一种新型选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，因其摆脱了既往化疗药物静脉给药的不足，口服给药更加方便且患者依从性更高，日益引起临床的重视。 本次研究中观察组通过口服吉非替尼治疗，总有效率51.43%，明显高于同期接受多西他赛治疗的对照组37.14%。疗程结束后两组骨髓抑制发生率、恶心/呕吐发生率、脱发发生率分别为40%、20%、51.43%和25.71%、8.57%、37.14%，二者相比较，观察组均低于对照组且各指标差异尤为明显。据此结果可知，吉非替尼治疗非小细胞肺癌可取得更为理想的疗效。原因在于该药物能够竞争表皮生长因子受
莫达菲尼
详细说明 特价供应产品莫达非尼片 【通用名称】莫达非尼片 【中文名称】莫达非尼 【英文名称】Modafinil 【英文别名】2-[(Diphenylmethyl)sulfinyl]-acetamide 【汉语拼音】Modafeini 【适应症状】抑郁症患者.特发性嗜睡或发作性睡眠症. 【用法用量】口服.每日睡前1.5小时服50～100mg,每4～5天增加50毫克,直至最适剂量(每日200～400毫克) 【性状】本品为白色或类白色的结晶性粉末；无臭、几乎无味.本中种在甲醇中略溶,在乙醇或乙酸乙酯中微溶,在水中几乎不溶. 【注意事项】严重肝损害的患者剂量减半,肾功能不全和老年患者服用剂量要酌减,左室肥大、有缺血性心电图改变、胸痛、心律失常或有临床表现的二尖瓣脱垂的患者及近期发生心肌梗塞、不稳定型心绞痛或有精神病史者禁用或慎用. 【包装规格】胶囊剂(片剂):每粒(片)含本品20mg,100mg,200mg,瓶装100粒(片) 【剂型】片剂(胶囊剂) 【价格】 20mg×100粒(片):￥180/瓶 100mg×100粒(片):￥860/瓶 200mg×100粒(片):￥1100/瓶 20mg×1000粒(片):￥1800/瓶 莫达非尼片 药品名称:
通用名称：莫达非尼片 英文名称：Modafinil 适应症: 抑郁症患者。特发性嗜睡或发作性睡眠症 用法用量: 口服。每日睡前1.5小时服50～100mg，每4～5天增加50毫克，直至最适剂量（每日200～4 00毫克） 注意事项: 严重肝损害的患者剂量减半，肾功能不全和老年患者服用剂量要酌减，左室肥大、有缺血性心电图改变、胸痛、心律失常或有临床表现的二尖瓣脱垂的患者及近期发生心肌梗塞、不稳定型心绞痛或有精神病史者禁用或慎用 不良反应: 本品具有较大的安全性，对血压和心率无影响，无活动增多、耐受性或反弹性思睡等不良反应，也无潜在的成瘾性。主要不良反应有恶心、神经过敏和焦虑，加量过快服药可出现轻至中度头痛。 因而，用药宜从小剂量(每日50～100毫克)开始，每4～5天增加50毫克，直至最适剂量(每日2 00~400毫克)。严重肝损害的患者剂量减半，肾功能不全和老年患者服用剂量要酌减，左室肥大、有缺血性心电图改变、胸痛、心律失常或有临床表现的二尖瓣脱垂的患者及近期发生心肌梗塞、不稳定型心绞痛或有精神病史者禁用或慎用。 https://www.wendangku.net/doc/5a18595218.html,
易瑞沙(吉非替尼片)
易瑞沙(吉非替尼片) 【药品名称】 商品名称：易瑞沙 通用名称：吉非替尼片 英文名称：Gefitinib Tablets 【成份】 吉非替尼 【适应症】 本品适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。 【用法用量】 推荐剂量为250mg(1片)每日1次，空腹或与食物同服。不推荐用于儿童或青少年，对于这一患者群的安全性和疗效尚未进行研究。如果有吞咽困难，可将片剂分散于半杯饮用水中(非碳酸饮料)，不得使用其他液体。将片剂丢入水中，无需压碎，搅拌至完全分散(约需10分钟)，即刻饮下药液。以半杯水冲洗杯子，饮下。也可通过鼻-胃管给予该药液。 无需因下述情况不同调整给药剂量：年龄、体重、性别、种族，肾功能，因肝转移而引起的中至重度肝功能损害。 剂量调整：当患者出现不能耐受的腹泻或皮肤不良反应时，可通过短期暂停治疗(最多14天)解决，随后恢复每天250 mg的剂量。 【不良反应】 1.最常见(发生率20%以上) 的药物不良反应( ADRs ) 为腹泻和皮肤反应(包括皮疹、痤疮、皮肤干燥和瘙痒) ，一般见于服药后的第一个月内，通常是可逆性的。大约8%的患者出现严重的药物不良反应(CTC标准3或4级) 。因ADR停止治疗的患者有约3%。 2.各
身体系统发生的不良事件按发生频率以降序排列(多见：＞10%；常见：＞1%且0.1%且0.01%且＜0.1%；极罕见：＜0.01%)(1)基于在全球进行的临床研究，扩大用药/同情用药以及上市后使用中的数据，在日本以外的地区间质性肺病总的 【禁忌】 已知对该活性物质或该产品任一赋形剂有严重过敏反应者。 【注意事项】 接受吉非替尼治疗的患者，偶尔可发生急性间质性肺病，部分患者可因此死亡（见“可能出现的不良反应”节）。伴发先天性肺纤维化/间质性肺炎/肺尘病/放射性肺炎/药物诱发性肺炎的患者出现这种情况时死亡率增加。如果患者气短，咳嗽和发热等呼吸道症状加重，应中断治疗，及时查明原因。当证实有间质性肺病时，应停止使用吉非替尼并对患者进行相应的治疗。已观察到无症状性肝转氨酶升高（见“可能出现的不良反应”节）。因此，建议定期检查肝功能。可谨慎的用于肝转氨酶轻中度升高的患者。如果肝功能损害严重，应考虑停药。诱导CYP3A4活性的物 【特殊人群用药】 儿童注意事项： 目前尚无本品用于儿童或青春期患者安全性与疗效的资料，故不推荐使用。 妊娠与哺乳期注意事项： 1.妊娠期使用目前尚无本品用于妊娠期女性的资料。在器官发生期给予可产生母体毒性剂量的吉非替尼，在大鼠中可观察到成骨不全的发生率升高，在家兔中可观察到胎儿体重下降。在大鼠中未观察到畸型，仅在产生严重母体毒性的剂量下可在家兔中观察到畸型。在接受本品治疗期间，要劝告育龄女性避免妊娠。 2.哺乳期使用(1)在接受本品治疗期间，应建议哺乳母亲停止母乳喂养。(2)目前尚无本品用于哺乳期女性的资料。尚不知吉非替尼或其代谢
EGFR抑制剂类抗癌药吉非替尼合成工艺研究
目录 目录 第1章绪论 (1) 1.1 癌症研究现状 (1) 1.2 非小细胞肺癌及研究现状 (2) 1.3 癌症的治疗 (3) 1.3.1 癌症的综合治疗 (3) 1.3.2 癌症的化学预防 (3) 1.4 酪氨酸激酶简介 (5) 1.5 EGFR概况 (5) 1.5.1 表皮生长因子（EGFR）简介 (5) 1.5.2 表皮生长因子（EGFR）结构与作用 (6) 1.6 部分已上市或进入临床研究的多靶点酪氨酸激酶抑制剂类抗癌药 (7) 第2章吉非替尼研究简介 (10) 2.1 吉非替尼的发现 (10) 2.2 吉非替尼的化学及物理性质 (10) 2.3 吉非替尼抗癌作用机制 (11) 2.4 吉非替尼的临床试验与应用 (11) 2.5 吉非替尼对几种癌症细胞的作用 (12) 2.5.1 吉非替尼对非小细胞肺癌作用 (12) 2.5.2 吉非替尼对食管癌细胞的作用 (12) 2.5.3 吉非替尼对胃癌细胞放射增敏作用 (12) 2.5.4 吉非替尼对乳腺癌细胞作用 (12) 2.5.5 吉非替尼对宫颈癌细胞作用 (13) 2.5.6 吉非替尼对卵巢癌细胞作用 (13) 2.6 吉非替尼治疗效果及优点 (13) 2.7 吉非替尼合成研究概况 (13) 2.7.1 合成路线 (13) IV
目录 2.8 本文研究主要内容 (18) 2.9 本文吉非替尼合成路线 (18) 第3章实验仪器与设备 (19) 3.1 实验仪器与设备 (19) 3.1.1 常用仪器 (19) 3.1.2 其他仪器 (19) 3.2 主要试剂 (19) 3.3 主要原料 (21) 3.3.1 异香兰素 (21) 3.3.2 盐酸羟胺 (21) 3.3.3 吗啡啉 (21) 3.3.4 1-溴-3-氯丙烷 (22) 3.3.5 3-氯-4-氟苯胺 (22) 第4章氰基化实验及工艺优化 (23) 4.1 引言 (23) 4.2 氰化异香兰素合成工艺选择 (23) 4.2.1 氰基化原理与工艺优化 (23) 4.3 氰基化实验过程与结果分析 (27) 4.4 本章小结 (29) 第5章氧烷基化实验及工艺优化 (30) 5.1 引言 (30) 5.2 氯丙基吗啉合成工艺选择 (30) 5.2.1 氯丙基吗啉合成原理 (30) 5.3 氯丙基吗啉合成过程与分析 (31) 5.4 氧烷基化合成工艺选择 (32) 5.4.1 氧烷基化合成原理与工艺优化 (32) 5.5 氧烷基化实验过程与结果分析 (35) 5.6 本章小结 (38) 第6章硝化实验及工艺优化 (39) V
芬太尼透皮贴的使用方法及注意事项
一、芬太尼透皮贴：是一种长方形、透明的透皮贴剂，它的主要成分是枸橼 酸舒芬太尼，芬太尼是一种强阿片类镇痛药，它的主要作用为止痛和镇静。多瑞吉主要适用于中重度疼痛。不适用于急性疼痛，包括术后疼痛。 二、芬太尼透皮贴剂的药代动力学 多瑞吉在72小时的应用期间可持续地、系统地释放芬太尼。芬太尼的释放速率保持恒定。该速率由异分子聚合物释放膜及芬太尼透皮的速率所决定。在开始使用多瑞吉的时候，血清芬太尼的浓度逐渐增加，在12-24小时内达到稳定，并在此后保持相对稳定直至72小时。芬太尼的血清浓度一般在首次使用后的24至72小时内达到峰值。芬太尼的血清浓度与多瑞吉贴剂的大小成正比。在持续使用同样大小的72小时贴剂时，则血清浓度保持稳定。在取下多瑞吉贴剂后，血清芬太尼浓度逐渐下降，在大约17(13-22)小时内下降50%。与静脉注射相比通过皮肤持续吸收芬太尼的方法，其药物浓度的降低比静脉注射法缓慢。老年、恶液质或虚弱的患者其芬太尼的清除率可能会降低，因此在这些患者中，芬太尼的半衰期可能延长。芬太尼主要在肝脏代谢。约75%的芬太尼主要以代谢产物的形式排泄入尿，原形药物少于10%。约9%的使用量以代谢产物的形式排泄入粪便。血浆中未结合的芬太尼平均值估计为13-21%。 三、芬太尼透皮贴的特点 1）芬太尼是合成的强阿片类药物，其镇痛效果可达吗啡的100 倍。 2）芬太尼具有低分子量和高脂溶性的特点，其皮肤渗透率是吗啡的40 多倍，仅需少量的芬太尼就能透过皮肤止痛，且在经皮渗透过程中不会出现生物转化，因此适宜制成透皮贴应用于临床。 3）芬太尼透皮贴是一个全身作用的药物，并非哪儿疼贴哪儿的局部作用贴，不需要贴于疼痛部位。 4）芬太尼透皮贴不适用于急性疼痛，包括术后疼痛。因为在急性疼痛情况下，没有机会短期内缓慢增加用量，而芬太尼的高脂溶性特性使其可以迅速进入中枢，所以有较高的潜在呼吸抑制风险。而且术后病人多存在发热，会导致芬太尼释放加速，会增大其呼吸抑制风险。 5）芬太尼透皮贴不能马上起效果，通常需要12-24 小时才能达到稳态，因此刚使用芬太尼透皮贴的前24 小时也有可能出现疼痛控制不佳，需要使用短效镇痛药处理，24 小时后则可以持续有效72 小时。 四、芬太尼头皮贴的优点 1）透皮给药，无须口服、注射，使用方便，无创治疗疼痛； 2）通过皮肤吸收药物，无首过效应； 3）止痛时间长达72小时，且止痛效果显著； 4）不良反应轻，可显著改善癌痛患者的生活质量。 五、药品规格
“状元神药”：小心补脑变脑残
“状元神药”：小心补脑变脑残
一年一度的高考盛事即将来临。这几天媒体广泛报道了湖北某中学一个班都在集体输 氨基酸补脑的新闻，场面颇为“壮观”。…[详细]
以往各种各样的“补药脑”、“提神药”好歹是内服外用的，如今的“打吊瓶”陡然将“学生补药”又给升级换代。 而每每这些补药的宣传都会带上某某高考状元的形象，让人觉得这简直就是“状元神药”。
这些药真的有用吗？这其中可是有真真假假的传说。
真的有补脑的神药吗
2012-05-15 第 2065 期 今日话题
“状元神药”的伪传说泛滥
集体打吊瓶的场面很震撼
伪命题举例一：补充氨基酸可以补充能量 学生们为什么会打氨基酸？按照学校的说法就是，这是“补充能量的氨基酸”。总结起来，一是为了 提高记忆力，二是为了增强体质，三是为了缓解疲劳。 其实，不光是这次新闻中的氨基酸注射液，市面上还有一些厂家在生产各种各样的氨基酸片剂、饮 料，都拿以上三点做卖点。 真相：输这么多氨基酸还不如吃二两肉 氨基酸是构成蛋白质的基本单位， 有些氨基酸人体可直接合成， 健康人群依靠正常规律饮食便可获 得身体所需氨基酸，高三学生也一样。…[详细] 往往一瓶复方氨基酸注射液中的总氨基酸数量不会超过 20 克， 这个量正常人吃二两肉就能获得了。 而注入多了还会徒然给身体增加负担。最为重要的是，这可能会带来很多不良反应，常见的有静脉炎、 过敏性休克、过敏反应、药疹，甚至急性肾衰竭、咯血等。…[详细] 类似例子：蛋白质粉 吃蛋白质粉其实并不比吃牛奶、鸡蛋好，平时通过食物，人体是可以摄取足够的蛋白质的，花高价 去买蛋白质粉显然是浪费。…[详细]
伪命题举例二：吸氧可以提神解压 有些考生因为高考复习压力过大使大脑疲惫、情绪紧张，并出现失眠、头疼头晕等症状，一些家长 便想通过吸氧来减轻孩子的脑疲劳情况。更有一些家长认为多吸纯净氧气，可以帮助孩子提高记忆，使 头脑更加清醒，有利于取得更好成绩。学生们不仅去医院吸氧，有的更是买了便携式吸氧设备在家里， 随时备用。…[详细] 真相：多吸入的氧气不仅无用，且有害
合成高分子化合物的基本方法
互动课堂 疏导引导 一、有机合成题的解答方法 解答有机合成题时，首先要正确判断合成的有机物属于哪一类、带有何种官能团，然后结合所学过的知识或题给信息，寻找官能团的引入、转换、保护或消去的方法，尽快找出合成目标有机物的突破点。基本方法有： （1）顺合成法。采用正向思维方法，从已知原料入手，找出合成所需要的直接或间接的中间产物，逐步推向目标合成有机物，其思维程序是：原料→中间产物→产品。 （2）逆合成法。采用逆向思维方法，从目标合成有机物的组成、结构、性质入手，找出合成所需要的直接或间接的中间产物，逐步推向已知原料，其思维程序是：产品→中间产物→原料。 （3）综合比较法。采用综合思维的方法，将正向或逆向推导出的几种合成途径进行比较，得到最佳的合成路线。 二、有机合成遵循的原则 （1）起始原料要价廉、易得、低毒性、低污染，通常采用四个碳以下的单官能团化合物和单取代苯。 （2）尽量选择步骤最少的合成路线。 （3）合成路线要符合“绿色、环保”的要求。 （4）有机合成反应要操作简单、条件温和、能耗低，易于实现。 （5）要按一下的反应顺序和规律引入官能团，不能臆造不存在的反应事实。 三、官能团的消除 （1）通过加成消除不饱和键。 （2）通过加成（加H）或氧化（加O）消除醛基。 （3）通过消去或氧化或酯化等消去羟基。 四、官能团的引入 （1）引入羟基（—OH）：烯烃与水加成，卤代烃水解，酯的水解，醛、酮与H2加成等。（2）引入卤原子（—X）：烃的取代，不饱和烃与卤素（X2）、HX的加成，醇与HX的取代等。 五、官能团的衍变 （1）利用衍生关系引入官能团，如醇醛羧酸 （2）通过化学反应增加官能团 如C2H5OH CH2==CH2 （3）通过某种手段，改变官能团位置 如：CH3CH2CH2OH CH3CH==CH2 六、各类烃的衍生物的相互转化，其实质是官能团之间的互换和变化，一般来说有以下几种情况
IPASS —— 吉非替尼(易瑞沙 IRESSA)晚期非小细胞肺癌一线治疗新选择
IPASS ——吉非替尼（易瑞沙 IRESSA）:晚期非小细胞肺癌一 线治疗新选择 发表者：李昀 (访问人次：1588) 吉非替尼(易瑞沙)泛亚洲研究(IPASS)结果表明,对于经选择的晚期非小细胞肺癌患者,吉非替尼一线治疗疗效显著优于常规化疗。 据主要研究者、中国香港中文大学莫树锦教授介绍,这项随机开放Ⅲ期临床研究从亚洲多个国家和地区共纳入了1217例ⅢB/Ⅳ期非小细胞肺癌患者。所有肺癌患者均未接受过化疗,无吸烟史或曾轻度吸烟,WHO体能状态(PS)评分为0~2,组织学检查结果为肺腺癌。随机化后,609例肺癌患者接受吉非替尼250 mg/d治疗,608例肺癌接受卡铂+紫杉醇(CP方案)治疗。研究主要目的是在意向治疗分析(ITT)人群中比较吉非替尼与CP方案治疗的无进展生存(PFS),次要终点包括总生存(OS)、客观有效率(ORR)、生活质量改善、症状改善和患者对药物的耐受性。 经22个月随访发现,吉非替尼组肺癌患者PFS显著优于CP方案组[风险比(HR)为 0.74,P<0.0001]。值得注意的是,在治疗的前6个月,CP方案组PFS优于吉非替尼组,但随后16个月则吉非替尼组PFS显著优于CP方案组。这可能与肺癌表皮生长因子受体(EGFR)突变相关,在治疗的前6个月,常规化疗对无EGFR突变肺癌患者疗效较好,但化疗疗效不能长期维持。而吉非替尼的疗效则长期稳定,因此,随时间推移,吉非替尼的优势就显现出来了。EGFR 突变分析结果也支持了这一点,在突变人群中,吉非替尼治疗者PFS期长于CP方案治疗者(HR=0.48,P<0.0001),在无突变人群中则相反。 另外,吉非替尼组ORR显著高于CP方案组(43.0%对32.2%,P=0.0001),该组肺癌患者耐受性较好,生活质量显著提高(FACT-L 48%对41%,P=0.0148;TOI 46%对33%,P<0.0001)。初步分析表明,吉非替尼组肺癌患者OS、症状改善与CP方案组相似,目前正在进一步随访。 在亚洲,肺癌患者中不吸烟的腺癌者比例很高,其中50%~60%存在EGFR突变,对这部分患者吉非替尼一线治疗能获得更好的转归,尽管目前吉非替尼仅用于晚期非小细胞肺癌二线治疗,但对于这些经选择的患者,IPASS研究使吉非替尼有可能成为一线治疗新选择。
华南师范大学有机合成试卷讲解
密 封 线 学校 班级 姓名 学号 密 封 线 内 不 得 答 题 化学与环境学院2014—2015学年第二学期期末考试《有 机合成》试卷 命题人：陈致远 20122401147 专业 年级 班级 姓名 学号 题号 一 二 三 四 五 六 七 总分 得分 1、考试时间120分钟。 2. 答题前，考生务必将自己的姓名、准考证号填写在本试题相应的位置。 3. 全部答案在答题卡上完成，答在本试题上无效。 4. 考试结束，将本试题和答题卡一并交回 一、单选题（每题1分，共1×10=10分） 1、1773年，伊莱尔·罗埃尔（Hilaire Rouelle ）发现尿素。1828年，德国化学家弗里德里希·维勒在合成某种无机物时候无意中首次合成了尿素，由此揭开了有机合成的序幕。维勒在最初打算合成的是哪一种物质 （ ） A 、氯化铵 B 、氰酸银 C 、硫酸铵 D 、氰酸铵 2、莫达非尼是一种新型的中枢神经精神兴奋药物，同传统的中枢兴奋药物咖啡因、苯丙胺类等相比，莫达非尼无明显毒副性及成瘾性，对抑郁症、多发性硬化症、性能力等，都有很好的改善且具有耐受性。在合成该药物的最后一个步骤硫代化合物氧化时，需要用到有机过氧酸。以下哪种不是常见的有机过氧酸？ （ ） A 、过氧醋酸 B 、过氧乙酸 C 、过氧苯甲酸 D 、过氧三氟甲酸 3、下列化合物，其亲电取代活性由大到小排列为 （ ） A 、③＞①＞②＞④ B 、④＞②＞①＞③ C 、①＞③＞②＞④ D 、①＞②＞③＞④ 4、以下关于格氏试剂和Wittig 试剂的说法正确的是 （ ） A 、制备格氏试剂时使用到的乙醚的作用主要是作为溶剂、溶剂、络合剂、驱赶不利气体 B 、格氏试剂主要用于制备羧酸和制备一些醇、成环反应； C 、Wittig 试剂生成环外双键、成环反应； D 、格氏试剂和Wittig 试剂体现了元素在有机化合物中的应用。 5、发生 Diels-Alder 反应的立体选择性为 （ ） A 、加热时，同面/同面允许 B 、光照时，同面/同面允许 C 、加热时，同面/异面允许 D 、加热和光照时都没有立体选择性 6、以下方法不可以用来合成酚的是 （ ） A 苯磺酸盐碱熔法 B.氯苯水解法 C. 醇脱水法 D. 异丙苯水解法· 7、与CHCl 3反应所得产物为 （ ）
高分子合成工艺学
第一章绪论 高分子合成材料：塑料、合成纤维、合成橡胶、涂料、粘合剂、离子交换树脂等材料。 三大合成材料：塑料、合成纤维、合成橡胶 高分子合成工业的任务：将基本有机合成工业生产的单体，经过聚合反应合成高分子化合物，从而为高分子合成材料成型工业提供基本原料。 塑料的原料：是合成树脂和添加剂（包括稳定剂、润滑剂、着色剂、增塑剂、填料以及根据不同用途而加入的防静电剂、防霉剂、紫外线吸收剂等）。 塑料成型方法：注塑成型、挤塑成型、吹塑成型、模压成型等。 合成橡胶：高弹性体，制造橡胶制品时加入的添加物通常称为配合剂（硫化剂、硫化促进剂、助促进剂、防老剂、软化剂、增强剂、填充剂、着色剂等）。 自由基聚合方法：本体聚合、乳液聚合、悬浮聚合、溶液聚合 离子聚合及配位聚合实施方法主要有本体聚合、溶液聚合两种方法。在溶液聚合方法中，如果所得聚合物在反应温度下不溶于反应介质中而称为淤浆聚合。 1、简述高分子化合物的生产过程。 (1)原料准备与精制过程：包括单体、溶剂、去离子水等原料的贮存、洗涤、精制、干燥、调整浓度等过程相设备。 (2)催化剂(引发剂)配制过程：包括聚合用催化剂、引发剂和助剂的制造、溶解、贮存、调整浓度等过程与设备。 (3)聚合反应过程：包括聚合和以聚合釜为中心的有关热交换设备及反应物料输送过程与设备。 (4)分离过程：包括未反应单体的回收、脱除溶剂、催化剂，脱除低聚物等过程与设备。 (5)聚合物后处理过程：包括聚合物的输送、干燥、造粒、均匀化、贮存、包装等过程与设备。 (6)回收过程：主要是未反应单体和溶剂的回收与精制过程及设备。 此外三废处理和公用工程如供电、供气、供水等设备。 2、比较连续生产和间歇生产工艺的特点。 间歇聚合：聚合物在聚合反应器中分批生产的，当反应达到要求的转化率时，将
吉非替尼 Gefitinib说明书
吉非替尼Gefitinib说明书 【药品名称】 通用名称：吉非替尼片 商品名称：吉非替尼片(易瑞沙) 拼音全码：JiFeiTiNiPian(YiRuiSha) 【主要成份】吉非替尼Gefitinib 化学名：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺分子式：C22H24ClFN4O 分子量：446.90 【性状】褐色，椭圆形或圆形（不同国家上市的药形状不一样），双凸面，薄膜衣片；一面印有 “250”，每片含吉非替尼250mg。 【适应症/功能主治】吉非替尼适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。 【规格型号】0.25g*10s 【用法用量】推荐剂量为250mg(1片)每日1次，空腹或与食物同服。不推荐用于儿童或青少年，对于这一患者群的安全性和疗效尚未进行研究。如果有吞咽困难，可将片剂分散于半杯饮用水中(非碳酸饮料)，不得使用其他液体。将片剂丢入水中，无需压碎，搅拌至完全分散(约需10分钟)，即刻饮下药液。以半杯水冲洗杯子，饮下。也可通过鼻-胃管给予该药液。 无需因下述情况不同调整给药剂量：年龄、体重、性别、种族，肾功能，因肝转移而引起的中至重度肝功能损害。 剂量调整：当患者出现不能耐受的腹泻或皮肤不良反应时，可通过短期暂停治疗(最多14天)解决，随后恢复每天250 mg的剂量。 【不良反应】最常见(发生率20％以上)的药物不良反应为腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮，一般见于服药后的第1个月内，通常是可逆性的。大约8％的患者出现严重的药物不良反应(CTC标准3或4级)。因不良反应停止治疗的患者仅有1％。 各身体系统发生的不良事件按发生频率以降序排列(多见：≥(greaterthanorequalto)10％；常见： ≥(greaterthanorequalto)1％且<10%；少见：≥(greaterthanorequalto)0.1％且<1％；罕见： ≥(greaterthanorequalto)0.01％且<0.1％；极罕见：<0.01％)。 可出现的不良事件总结如下： 消化系统：多见腹泻，主要为轻度(CTC1级)，少有中度(CTC2级)，个别报道严重伴脱水的腹泻(CTC3级)。常见恶心，主要为轻度(CTC1级)；呕吐，主要为轻度或中度(CTC1或2级)；厌食，轻度或中度(CTC1或2级)；口腔粘膜炎，多为轻度(CTC1级)；继发于腹泻，恶心，呕吐或厌食的脱水口腔溃疡。
芬太尼注射液使用
【药品名称】 通用名：枸橼酸芬太尼注射液 英文名：Fentanyl Citrate Injection 汉语拼音：Juyuansuan Fentaini Zhusheye 本品主要成分及其化学名称为：N-[1-(2-苯乙基)4-哌啶基]-N-苯基-丙酰胺枸橼酸盐。 分子式：C22H28N2O·C6H8O7 分子量：528.60 【性状】本品为无色的澄明液体。 【药理毒理】本品为人工合成的强效麻醉性镇痛药。镇痛作用机制与吗啡相似，为阿片受体激动剂，作用强度为吗啡的60～80倍。与吗啡和哌替啶相比，本品作 用迅速，维持时间短，不释放组胺、对心血管功能影响小，能抑制气管插管时的应 激反应。本品对呼吸的抑制作用弱于吗啡，但静脉注射过快则易抑制呼吸。有成瘾 性。纳洛酮等能拮抗本品的呼吸抑制和镇痛作用。 急性毒性LD50（mg/kg）：小鼠，皮下62；静脉11.2。 【药代动力学】口服经胃肠道吸收，但临床一般采用注射给药。静脉注射1分钟 即起效，4分钟达高峰，维持30～60分钟。肌内注射时约7～8分钟发生镇痛作用， 可维持1～2小时。肌内注射生物利用度67%，蛋白结合率80%，消除T1/2约3.7小 时。本品主要在肝脏代谢，代谢产物与约10%的原形药由肾脏排出。 【适应症】本品为强效镇痛药，适用于麻醉前、中、后的镇静与镇痛，是目前复 合全麻中常用的药物。 1. 用于麻醉前给药及诱导麻醉，并作为辅助用药与全麻及局麻药合用于各种手术。与氟哌利多(Droperidol) 2.5mg和本品0.05mg的混合液，麻醉前给药，能使病人 安静，对外界环境漠不关心，但仍能合作。 2. 用于手术前、后及术中等各种剧烈疼痛。 【用法用量】 1. 成人静脉注射；全麻时初量①小手术按体重0.001～0.002mg/kg （以芬太尼计，下同）；②大手术按体重0.002～0.004mg/kg；③体外循环心脏手术 时按体重0.02～0.03mg/kg计算全量，维持量可每隔30～60分钟给予初量的一
新型提神醒脑药物莫达非尼的合成_穆报春
收稿日期:1999-01-05 1通讯联系人 新型提神醒脑药物莫达非尼的合成 穆报春1 雷光清 何小伟 杜秀宝 (中国人民解放军药物化学研究所,北京102205) 摘 要 以二苯甲基氯和巯基乙酸乙酯为起始原料,经醚化,氨解,氧化三步反应得到新型提神醒 脑药物莫达非尼(1),总收率:41%.实验结果表明:该方法具有合成路线短、反应条件温和、产物易 纯化、收率高等优点,完全适合工业化生产. 关键词 莫达非尼;中枢兴奋药物;合成 莫达非尼(Modafinil ,1)是由法国Lafon 公司开发的一种新型的作用于中枢神经系统提神醒脑效果最好的药物.于1994年首先在法国上市,之后相继在英国、德国上市.主要用于治疗发作性睡眠症及自发性睡眠过度〔1〕. Lafon 公司报道〔2,3〕的莫达非尼合成路线(如图1所示)不仅路线长,而且反应过程中用到强腐蚀剂氯化亚砜及剧毒品硫酸二甲酯等.为此设计了一种新的合成路线(见图2所示),提供了一种简捷方便、收率较高的合成方法 . Fig .1 Route of the reported synthesis 在图2中由(10)到(11),以无水甲醇为溶剂,采用连续通入干燥的氨气的方法进行.这样较文献报道的用氨水进行氨解反应,后处理方便,且容易纯化. 第9卷第2期1999年6月 总32期中国药物化学杂志 Chinese Journal of Medicinal Chemistry Vol .9No .2p .132Jun .1999Su m .32 DOI :10.14142/j .cn ki .cn21-1313/r .1999.02.015
Fig .2 Route of the newly designed s ynthesis 1 实验部分 所用仪器为TSQ -70型质谱仪、UNITY -500核磁共振仪、Bio -Rad FTS 185型红外光谱仪、SM -LUX 熔点测定仪(温度未校正).柱层析用硅胶(200～300目)为青岛海洋化工厂产品. 1.1 二苯甲基硫代乙酸乙酯(10)的制备〔4〕 在250mL 单口烧瓶中加入2.3g (25mmol )巯基乙酸乙酯、5g (25mmol )二苯甲基氯及二甲基甲酰胺50mL ,氮气保护下,于120℃磁力搅拌反应9h .TLC 检测反应完全后,减压除去二甲基甲酰胺.剩余物倒入冰水中,搅拌.用40mL 二氯甲烷萃取,有机层用20mL 水洗涤两次.无水硫酸钠干燥过夜.减压除去溶剂后得粗品.粗品用硅胶G 柱层析,洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯,得化合物(10)5g ,收率:70%.该结构经红外光谱、质谱分析得到了确证.IR (KBr ) νc m -1:1736(C O ),1600,1493(Ar ),702(C —S ).MS m /e :286(M + ),258,199,167(基峰),152,87,72,45. 1.2 二苯甲基硫代乙酰胺(11)的制备 在100mL 单口烧瓶中,加入3g 化合物(10)和60mL 无水甲醇,磁力搅拌,冰水浴冷却下连续通入干燥的氨气2h ,然后室温反应6h .TLC 检测反应完全后,减压除去甲醇,得到粗品化合物.用乙醚重结晶,得白色粉末状固体2g ,收率:74%.mp 108.5℃(文献〔2〕mp 110℃).经红外光谱、质谱分析,结构得到了确证.IR (KBr ) νcm -1:1644(N —C O ),1600(Ar ),699(C —S ).MS m /e :257(M +),199,167(基峰),152,139,121,115. 1.3 二苯甲基硫酰乙酰胺(1)的合成〔2〕 在50mL 单口烧瓶中,加入1.6g 化合物(11)和20mL 冰醋酸,室温磁力搅拌使全溶后,开始逐滴加入1.4mL 30%过氧化氢.温度升至40℃,反应过夜.TLC 检测反应完全后,向反应液中加入22mL 水,振荡,静止片刻,析出大量固体.过滤,洗涤,干燥,得粗品.用甲醇重结晶,得 白色粉末状固体1.34g ,收率:79%.mp 163～165℃(文献〔2〕mp 164～166℃).经红外光谱、质谱 分析,结构得到了确证〔5〕.IR (KBr ) νcm -11687(N —C O ),1495(Ar ),1034(S ※O ),702(C —S ). MS m /e :274(M +),167(基峰),152,115.1H -NMR (500MHz ,CDCl 3)δ:7.28,7.52(m ,10H ,Ar ),5.24(s ,1H ,C H —),3.15,3.51(d ,J =14Hz ,2H ,—CH 2),5.78,7.11(s ,2H ,—C O —NH 2). 参 考 文 献 1 Terence J Lyons ,French J .The unique properties of a ne w sti mulant .Aviat Space Environ Med ,1991,62(5):432～435 2 Lafon ,Louis (Laboratoire L .Lafon S .A .).Acetamide derivatives .US Pat ,U S 4177290,Dec 04,1979 3 Gr ǜnecker A ,Kinkeldey H ,Stockmair W .Acetamide derivatives .Ger Offen 2809625,Oct 05,1978 133 2期穆报春等:新型提神醒脑药物莫达非尼的合成
五项措施强化芬太尼整类物质列管落到实处
五项措施强化芬太尼整类物质列管落到实处 芬太尼类物质整类列管公告公布实施后，中国政府相关主管部门将抓紧制定出台“办理芬太尼类物质犯罪案件适用法律指导意见”“芬太尼类物质犯罪案件立案追诉标准”等一系列规范性文件。加快推进毒品实验室建设，开发通用型现场快速筛查设备和安全防护装备，制定芬太尼类物质检验鉴定公共安全行业标准，推进基于可疑物质和谱图分析的芬太尼类物质监测体系建设，全面提升芬太尼类物质等新型毒品监测预警、现场查缉、检验鉴定和危害评估水平，为日常监管和执法打击提供科学高效的技术保障，确保整类列管在执法和司法实践中落到实处，取得实效。 在立法上，我国实现对芬太 尼类物质整类列管以后，政府相 关主管部门将采取一系列措施， 确保这项规定落到实处，取得实 效。主要采取如下措施： 第一，部署排查清理。深入摸 排重点地区生物医药基地和化工 园区，查清排除非法制造芬太尼 类物质的风险点。清理互联网涉 毒信息，切断不法分子网上联络 交易渠道。 第二，强化查缉堵截。督促物 流寄递公司落实实名寄递、开箱 验视、过机安检“三项制度”，部署 海关重点关区加大对高风险国际 邮包的查缉力度，提高查验比例 和频次，有效拦截芬太尼类物质 走私出境。 第三，开展立案调查。系统梳 理涉芬太尼类物质违法犯罪线 索，组织专门力量破案攻坚，经营 侦破一批制贩和走私芬太尼类物 质等新型毒品案件。 第四，深化执法合作。主动加 强与有关国家的情报交流和个案 合作，联合侦控走私案件，追上 家、打下家，最大限度地摧毁跨国 贩毒团伙网络，切断走私贩运通 道。 第五，加强技术研究。加强芬 太尼类物质检验鉴定技术研究和 标准制定，加快现场查缉和实验 室检验设备研发，建立符合我国 国情的芬太尼类物质成瘾性和危 害性快速评估体系。 （禁毒网）上海化工第44卷 领域深化改革、完善发展带来机遇。对芬太尼类物质进行整类列管，并启动有关法规的调整等工作，既是提前防范和应对化解新型毒品问题带来的风险危害、保障人民群众身心健康的重要举措，又是参与全球毒品治理、维护世界安全稳定的重要体现。 链接： 何为芬太尼？ 芬太尼是新精神活性物质的一种。 新精神活性物质（英文简称NPS），又称“策划药”或“实验室毒品”，是不法分子为逃避打击而对管制毒品进行化学结构修饰得到的毒品类似物，具有与管制毒品相似或更强的兴奋、致幻、麻醉 等效果。 当前，新精神活性物质迅速 蔓延，已成为继传统毒品、合成毒 品后全球流行的第三代毒品。新 精神活性物质大多尚未列入国际 管制目录，具有制造上的主观故 意性、法律上的非管制性、种类上 的多样性和快速更新性、滥用人 群的广泛性以及社会危害的严重 性等特点。 芬太尼属于阿片类物质，芬 太尼类新精神活性物质均为芬太 尼的衍生物，是人工合成的强效 麻醉性镇痛药，药理作用与吗啡 类似，因药性强、易成瘾、危害大 而备受国际社会关注。 芬太尼类物质在医疗中作为 镇痛药和麻醉剂使用，但是，由于 药物滥用问题，已在国外酿成了 严重的危机。 据《环球时报》报道：在美国， 芬太尼在毒品中的占比大幅上 升。美国每年与过量使用芬太尼 和类似毒品有关的死亡人数已经 骤增至2.9万多名，而5年前该 数字仅为3000名。 之所以会造成如此严重的伤 害，是因为芬太尼类物质药效极 强，极少量的摄入即可对人体造 成伤害乃至危及生命。一般来说， 芬太尼的药效是吗啡的50耀100 倍，而芬太尼类物质的典型代 表—— —卡芬太尼，其药效大约为 吗啡的10000倍，成人的致死量 约为2mg！（禁毒网） 40··