具有杀菌活性的2-乙氧羰基-4-芳基-1,5-苯并硫氮杂卓的初步构效关系

Vol.35高等学校化学学报No.4

2014年4月 CHEMICAL JOURNAL OF CHINESE UNIVERSITIES 766~775 doi:10.7503/cjcu20130688

具有杀菌活性的2?乙氧羰基?4?芳基?1,5?

苯并硫氮杂卓的初步构效关系

康　旺1,卜辉娟1,李文红2,李　媛1

(1.河北师范大学化学与材料科学学院,石家庄050024;2.河北工业职业技术学院环境与化学工程系,石家庄050091)

摘要　以2?乙氧羰基取代的1,5?苯并硫氮杂卓A 1和A 2为模型化合物,合成了3个系列34个1,5?苯并硫氮杂卓衍生物11~17,考察了它们对新生隐球菌的抑菌活性及杂卓A 1和A 2的构效关系.研究结果表明,杂卓A 1和A 2分子中2?位的乙酯基与七元杂环直接相连对其抗真菌活性是必要的.

关键词　1,5?苯并硫氮杂卓;抑真菌活性;构效关系

中图分类号　O626 文献标志码　A 收稿日期:2013?07?19.

基金项目:国家自然科学基金(批准号:20972040)二河北省教育厅青年基金(批准号:Q2012001)和河北工业职业技术学院青年基金(批准号:Qz1102)资助.

联系人简介:李　媛,女,教授,主要从事有机合成研究.E?mail:liyuanhbsd@https://www.wendangku.net/doc/62774307.html,

1,5?苯并硫氮杂卓具有扩张血管二抑制心率失常[1~3]二抑制溃疡[4,5]二杀菌及抗病毒[6~11]等多种生

物活性,因此备受关注[12,13].近年来,本研究组[14~16]一直进行具有抗真菌活性的1,5?苯并硫氮杂卓类化合物的设计合成及活性研究,发现了一类对真菌具有较强抑制作用的新型苯并硫氮杂卓衍生物,尤其是2?乙氧羰基?4?苯基/对氟苯基?1,5?苯并硫氮杂卓A 1和A 2(图1)对新生隐球菌的抑制效果更为突出,具有进一步的研究价值.对杂卓A 1和A 2的初步构效关系研究表明,当用丙氧羰基和丁氧羰基等代替杂环上的乙氧羰基时,杂卓活性消失.这一结果从一个侧面揭示了2?位乙酯基与其活性的密切关系[15].为了进一步考察A 1和A 2分子中2?位乙酯基存在的必要性以及乙酯基与七元杂环的距离对其活性的影响,本文以杂卓A 1和A 2为模型化合物,设计合成了3类共计34个新型结构的杂卓化合物.这3类化合物分别为:乙酯基与C2相隔1至4个亚甲基的化合物11~14二去掉C2乙酯基的化合物15以及C2乙酯基被甲基或乙基取代的化合物16和17.通过考察它们对新生隐球菌的抑菌活性,探讨了高活性杂卓A 1和A 2的构效关系.Fig.1　Structures of model compounds A1,A2and other designed compounds

1　实验部分

1.1　仪器与试剂X?4型数字显示显微熔点测定仪(河南巩义予华仪器有限责任公司);AVⅢ500Q 超导核磁共振仪(德国Bruker 公司,TMS 为内标);Waters 2998型质谱仪(美国Waters 公司,70eV);Apex Ultra 型高分辨质谱仪(德国Bruker 公司);VarioELⅢ型元素分析仪(德国Elementar 公司);Vertex 70FT?IR 型红外光谱仪(德国Bruker 公司,KBr 压片).2?氨基苯硫酚(纯度99%,江西仁明医药化工有限公司);4?氯?

2?氨基苯硫酚(纯度99%,浙江寿尔福化学有限公司);丁内酯(纯度98%,天津市光复精细化工研究所);戊内酯和己内酯(纯度98%,北京偶合科技有限公司);其它试剂均为市售分析纯,大部分试剂使用前进行了无水处理.1.2　目标化合物的合成1.2.1　2?乙氧羰基烷基?1,5?苯并硫氮杂卓11~14的合成　化合物11~14的合成路线见Scheme 1.

11a:R =H,X =H;11b:R =H,X =Cl;11c:R =F,X =H;11d:R =F,X =Cl;11e:R =Cl,X =H;

11f:R =Cl,X =Cl;11g:R =CH 3,X =H.

n =2:12a:R =H,X =H;12b:R =H,X =Cl;12c:R =F,X =H;12d:R =F,X =Cl;12e:R =CH 3,X =H.n =3:13a:R =H,X =H;13b:R =H,X =Cl;13c:R =F,X =H;13d:R =F,X =Cl;13e:R =Br,X =H;

13f:R =Br,X =Cl;13g:R =CH 3,X =H;13h:R =CH 3,X =Cl.

n =4:14a:R =H,X =H;14b:R =H,X =Cl;14c:R =F,X =H;14d:R =F,X =Cl;14e:R =Br,X =H;

14f:R =Br,X =Cl;14g:R =CH 3,X =H;14h:R =CH 3,X =Cl.Scheme 1　Synthetic routes of 1,5?benzothiazepines 11 14

化合物1a ~1d 参考文献[16]方法合成,化合物5,6a ~6d 和7参考文献[17~19]方法合成.中间体4?芳甲酰基?3?丁烯酸乙酯(2)的合成:在50mL 三口瓶中加入7mmol 化合物1和10mL 三氯甲烷,冰水浴下滴加浓硫酸1~2滴,再缓慢滴加10mL 三氯甲烷和1.1g(7mmol)溴组成的溶液,用TLC 监测至原料点基本消失,停止反应,冷却至室温后,加入2.0g(20mmol)三乙胺,加热回流3h.冷却,反应液用5%稀盐酸中和,再用饱和NaHCO 3溶液中和,水洗,分液,干燥,过滤,减压蒸除溶剂,得粘稠溶液,粗品用二氯甲烷重结晶得浅棕色固体2.2?乙氧羰基烷基?4?芳基?1,5?苯并硫氮杂卓11~14的合成:在50mL 单口烧瓶中加入6.0mmol 化合物2(或化合物7)和15mL 甲醇,搅拌使固体完全溶解,加入6.0mmol 邻氨基苯硫酚或对氯邻氨基苯硫酚,室温下搅拌20min,加入冰乙酸3~5滴,继续搅拌5h,停止反应,滴加少量三乙胺使反应液呈中性或弱碱性,减压蒸除溶剂,得黄色油状液体,粗品经柱层析[展开剂V (石油醚)∶V (乙醇乙酯)

=8∶1]提纯得化合物11~14.1.2.2　2?氢/2?烷基?1,5?苯并硫氮杂卓15~17的合成　化合物15~17的合成路线见Scheme 2.

1?芳基?2?丙烯酮8的合成(以8a 为例):在100mL 单口烧瓶中加入1.5g(4mmol)芳甲酰亚甲基三苯基膦6a 和60mL 二氯甲烷,搅拌下加入4.5g 多聚甲醛,加热回流.用TLC 监测至化合物6几乎完全反应后停止加热,冷却至室温.过滤除去剩余的多聚甲醛,将滤液减压浓缩,析出白色固体.过滤,减压浓缩液体得浅黄色油状物即为8a 的粗品,直接用于下一步反应.1?芳基?2?丁烯酮9的合成(以9a 为例):在50mL 三口瓶中加入2.7g(20mmol)无水AlCl 3和10mL 苯,室温及搅拌下缓慢滴加1.9mL(20mmol)2?丁烯酰氯,反应15min.将反应液倒入100g 冰和767　No.4　康　旺等:具有杀菌活性的2?乙氧羰基?4?芳基?1,5?苯并硫氮杂卓的初步构效关系

8:n =0;9:n =1;10:n =2.a:R =H;b:R =F.15:n =0;16:n =1;17:n =2.

Scheme 2　Synthetic routes of 1,5?benzothiazepines 15,16,17

50mL HCl 溶液(2mol /L)中,用乙醚萃取水相(30mL×2),合并有机相,依次用2mol /L NaOH 溶液及饱和食盐水洗涤,分液,干燥,过滤,减压蒸除溶剂,得淡黄色油状物即为9a 的粗品,直接用于下一步反应.

化合物10参考文献[19]方法合成,2?氢/2?烷基?1,5?苯并硫氮杂卓15~17的合成方法与杂卓

11~14类似.1.3　目标化合物的表征

11a:淡黄色固体,产率76%,m.p.42~43℃.1H NMR(CDCl 3,500MHz),δ:7.15~8.23(m,9H,Ar H ),4.25(dd,J 1=4.0Hz,J 2=11.0Hz,1H,SC H ),2.62~2.69(m,1H,CHC H 2),2.33~2.39(m,1H,CHC H 2),4.16(q,2H,J =7.0Hz,COC H 2),1.94~2.01(m,1H,CHC H 2),1.60~1.68(m,1H,CHC H 2),1.27(t,3H,J =7.0Hz,CH 2C H 3);13C NMR(125MHz,CDCl 3),δ:14.3,34.1,37.6,41.1,60.3,122.3,124.9,125.0,128.7,128.9,129.7,135.5,136.6,137.2,152.6,168.9,173.6;IR(KBr),~ν/cm ?1:1718.5,1606.6;MS,m /z (%):326.0(M+H +,100);元素分析(%,C 19H 19NO 2S 计算值):C 69.98(70.12),H 5.90(5.88),N 4.31(4.30).

11b:白色固体,产率80%,m.p.57~59℃.1H NMR(CDCl 3,500MHz),δ:7.12~8.19(m,8H,Ar H ),4.22(dd,J 1=5.0Hz,J 2=12.5Hz,1H,SC H ),2.59~2.66(m,1H,CHC H 2),2.32~2.36(m,1H,CHC H 2),4.15(q,2H,J =7.5Hz,COC H 2),1.92~2.00(m,1H,CHC H 2),1.58~1.65(m,1H,CHC H 2),1.24(t,3H,J =7.5Hz,CH 2C H 3);13C NMR(125MHz,CDCl 3),δ:14.3,34.1,37.7,41.1,60.5,122.4,123.9,125.0,128.5,128.9,129.9,135.5,136.8,137.2,153.7,168.7,173.7;IR (KBr),~ν/cm -1:1720.4,1610.5;MS,m /z (%):360.8(M +H +,100);元素分析(%,C 19H 18ClNO 2S 计算值):C 63.43(63.41),H 5.05(5.04),N 3.90(3.89).11c:淡黄色固体,产率82%,m.p.40~41℃.1

H NMR(CDCl 3,500MHz),δ:7.01~8.23(m,8H,Ar H ),4.23(dd,J 1=4.0Hz,J 2=11.0Hz,1H,SC H ),2.62~2.68(m,1H,CHC H 2),2.33~2.38(m,1H,CHC H 2),4.16(q,2H,J =7.0Hz,COC H 2),1.93~2.01(m,1H,CHC H 2),1.60~1.67(m,1H,CHC H 2),1.26(t,3H,J =7.0Hz,CH 2C H 3);13C NMR(125MHz,CDCl 3),δ:14.3,34.0,37.7,41.0,60.4,115.5,115.9,120.9,124.7,124.9,129.6,133.9,135.4,136.2,153.7,164.6,168.7,173.3;IR(KBr),~ν/cm -1:1720.2,1606.9;HRMS(C 19H 18FNO 2S +H +计算值),m /z :344.1117(344.1115).

11d:白色固体,产率88%,m.p.56~57℃.1H NMR(CDCl 3,500MHz),δ:7.02~8.18(m,7H,

Ar H ),4.22(dd,J 1=5.0Hz,J 2=12.5Hz,1H,SC H ),2.59~2.66(m,1H,CHC H 2),2.31~2.35867高等学校化学学报 Vol.35　

(m,1H,CHC H 2),4.15(q,2H,J =7.5Hz,COC H 2),1.91~1.99(m,1H,CHC H 2),1.58~1.64(m,1H,CHC H 2),1.24(t,3H,J =7.5Hz,CH 2C H 3);13

C NMR(125MHz,CDCl 3),δ:14.4,34.3,37.3,41.2,60.3,115.5,115.8,120.9,124.6,124.9,129.5,134.9,135.4,138.2,153.7,164.8,168.7,173.3;IR (KBr ),~ν/cm -1:1726.4,1616.8;HRMS (C 19H 17ClFNO 2S +H +计算值),m /z :378.0778(378.0725).

11e:淡黄色固体,产率85%,m.p.45~46℃.1H NMR(CDCl 3,500MHz),δ:7.01~8.22(m,8H,Ar H ),4.23(dd,J 1=4.0Hz,J 2=11.0Hz,1H,SC H ),2.62~2.68(m,1H,CHC H 2),2.33~2.38(m,1H,CHC H 2),4.16(q,2H,J =7.0Hz,COC H 2),1.93~2.00(m,1H,CHC H 2),1.60~1.67(m,1H,CHC H 2),1.26(t,3H,J =7.0Hz,CH 2C H 3);13C NMR(125MHz,CDCl 3),δ:14.3,34.1,37.4,41.0,60.4,122.9,124.9,125.0,128.3,128.9,129.7,136.5,136.6,137.2,154.0,168.3,173.9;IR(KBr),~ν/cm -1:1720.4,1600.8;MS,m /z (%):360.8(M +H +,100);元素分析(%,C 19H 18ClNO 2S 计算值):C 63.39(63.41),H 5.06(5.04),N 3.87(3.89).

11f:白色固体,产率81%,m.p.60~61℃.1H NMR(CDCl 3,500MHz),δ:7.02~8.17(m,7H,Ar H ),4.22(dd,J 1=5.0Hz,J 2=12.5Hz,1H,SC H ),2.59~2.67(m,1H,CHC H 2),2.32~2.36(m,1H,CHC H 2),4.15(q,2H,J =7.5Hz,COC H 2),1.92~1.99(m,1H,CHC H 2),1.58~1.65(m,1H,CHC H 2),1.25(t,3H,J =7.5Hz,CH 2C H 3);13C NMR(125MHz,CDCl 3),δ:14.3,34.1,37.6,41.1,60.4,122.7,124.9,125.6,128.3,129.9,131.7,133.5,135.6,137.2,153.9,168.7,173.5;IR (KBr),~ν/cm -1:1728.1,1610.5;MS,m /z (%):394.9(M +H +,100);元素分析(%,C 19H 17Cl 2NO 2S 计算值):C 57.89(57.87),H 4.34(4.35),N 3.57(3.55).

11g:淡黄色固体,产率68%,m.p.38~40℃.1H NMR(CDCl 3,500MHz),δ:7.05~8.21(m,8H,Ar H ),4.24(dd,J 1=4.0Hz,J 2=11.0Hz,1H,SC H ),2.65~2.69(m,1H,CHC H 2),2.34~2.39(m,1H,CHC H 2),4.16(q,2H,J =7.5Hz,COC H 2),1.94~2.03(m,1H,CHC H 2),1.61~1.68(m,1H,CHC H 2),1.27(t,3H,J =7.5Hz,CH 2C H 3),2.23(s,3H,ArC H 3);13C NMR(125MHz,CDCl 3),δ:14.3,21.5,34.1,37.4,41.0,60.4,122.3,124.7,125.0,127.3,128.9,129.7,135.5,136.6,137.2,152.0,168.4,173.3;IR (KBr),~ν/cm -1:1720.4,1608.5;MS,m /z (%):394.9(M+H +,100);元素分析(%,C 20H 21NO 2S 计算值):C 70.80(70.77),H 6.25(6.24),N 4.10(4.13).

12a:淡黄色固体,产率46%,m.p.45~46℃.1H NMR(CDCl 3,500MHz),δ:7.03~7.92(m,9H,Ar H ),3.81~3.87(m,1H,SC H ),3.14(dd,J 1=5.0Hz,J 2=13.0Hz,1H,CHC H 2),2.52~2.58(m,1H,CHC H 2),4.11~4.17(m,2H,COC H 2),2.40~2.50(m,2H,CH 2C H 2),1.85~2.04(m,2H,C H 2CH 2),1.26(t,3H,J =7.5Hz,CH 2C H 3);13C NMR(125MHz,CDCl 3),δ:14.2,31.5,32.6,36.2,56.9,60.6,120.2,124.7,124.9,127.4,128.8,131.4,135.6,136.4,137.5,153.9,171.0,172.9;IR(KBr),~ν/cm -1:1717.5,1607.3;MS,m /z (%):340.2(M +H +,100);元素分析(%,C 20H 21NO 2S 计算值):C 70.75(70.77),H 6.22(6.24),N 4.13(4.13).12b:白色固体,产率50%,m.p.53~54℃.1H NMR(CDCl 3,500MHz),δ:7.06~8.04(m,8H,

Ar H ),3.85~3.91(m,1H,SC H ),3.18(dd,J 1=5.0Hz,J 2=13Hz,1H,CHC H 2),2.51~2.57(m,1H,CHC H 2),4.12~4.16(m,2H,COC H 2),2.44~2.49(m,2H,CH 2C H 2),1.86~2.04(m,2H,

C H 2CH 2),1.26(t,3H,J =7.5Hz,CH 2C H 3);13C NMR(125MHz,CDCl 3),δ:14.3,31.5,32.7,

36.2,56.9,60.6,122.9,124.7,124.9,129.6,131.4,133.9,135.4,136.2,153.9,169.3,173.6;IR(KBr ),~ν/cm -1:1733.9,1600.8;MS,m /z (%):374.1(M +H +,100);元素分析(%,C 20H 20ClNO 2S 计算值):C 69.23(64.25),H 5.40(5.39),N 3.76(3.75).12c:淡黄色固体,产率42%,m.p.49~50℃.1H NMR(CDCl 3,500MHz),δ:7.07~8.06(m,

8H,Ar H ),3.83~3.89(m,1H,SC H ),3.14(dd,J 1=5.5Hz,J 2=13.0Hz,1H,CHC H 2),2.55~967　No.4　康　旺等:具有杀菌活性的2?乙氧羰基?4?芳基?1,5?苯并硫氮杂卓的初步构效关系

077高等学校化学学报 Vol.35　2.60(m,1H,CHC H2),4.11~4.17(m,2H,COC H2),2.45~2.52(m,2H,CH2C H2),1.87~2.04 (m,2H,C H2CH2),1.26(t,3H,J=7.5Hz,CH2C H3);13C NMR(125MHz,CDCl3),δ:14.3,31.5, 32.6,36.0,56.8,60.6,115.6,115.8,120.9,123.7,124.8,129.6,132.9,135.5,153.7,163.8, 165.7,170.0,173.5;IR(KBr),~ν/cm-1:1718.5,1608.5;HRMS(C20H20FNO2S+H+计算值),m/z: 358.1270(358.1272).

12d:白色固体,产率48%,m.p.58~60℃.1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.03~7.92(m,7H, Ar H),3.85~3.91(m,1H,SC H),3.18(dd,J1=5.0Hz,J2=13Hz,1H,CHC H2),2.51~2.57(m, 1H,CHC H2),4.12~4.16(m,2H,COC H2),2.44~2.49(m,2H,CH2C H2),1.86~2.04(m,2H,

C H2CH2),1.26(t,3H,J=7.0Hz,CH2C H3);13C NMR(125MHz,CDCl3),δ:14.3,31.5,32.6,

36.1,56.8,60.6,121.9,124.3,124.9,129.5,133.9,134.4,136.2,153.5,154.8,169.2,173.8; IR(KBr),~ν/cm-1:1718.5,1610.5;HRMS(C20H19ClFNO2S+H+计算值),m/z:392.0883(392.0882). 12e:淡黄色固体,产率38%,m.p.40~41℃.1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.05~7.93(m, 8H,Ar H),3.83~3.87(m,1H,SC H),3.12(dd,J1=5.0Hz,J2=12.5Hz,1H,CHC H2),2.52~ 2.58(m,1H,CHC H2),4.12~4.16(m,2H,COC H2),2.46~2.51(m,2H,CH2C H2),1.87~2.04 (m,2H,C H2CH2),1.26(t,3H,J=7.0Hz,CH2C H3),2.42(s,3H,ArC H3);13C NMR(125MHz, CDCl3),δ:14.3,21.5,31.6,37.7,36.0,56.9,60.6,121.7,122.3,124.6,124.9,127.8,129.5, 133.8,135.6,136.2,153.1,170.0,173.5;IR(KBr),~ν/cm-1:1733.9,1606.6;MS,m/z(%): 354.2(M+H+,100);元素分析(%,C21H23NO2S计算值):C71.34(71.36),H6.55(6.56),N3.96 (3.96).

13a:淡黄色固体,产率65%,m.p.42~43℃.1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.06~7.57(m, 9H,Ar H),3.78~3.84(m,1H,SC H),3.04(dd,J1=5.0Hz,J2=13.0Hz,1H,CHC H2),2.49(dd, J1=7.5Hz,J2=12.5Hz,1H,CHC H2),4.13(q,2H,J=7.0Hz,COC H2),2.31~2.34(m,2H, CH2C H2),1.84~1.92(m,2H,CH2C H2),1.65~1.74(m,2H,C H2CH2),1.25(t,3H,J=7Hz, CH2C H3);13C NMR(125MHz,CDCl3),δ:14.3,24.6,33.9,35.9,37.5,57.5,60.5,122.7,123.5, 125.6,128.5,128.9,129.9,135.1,136.7,137.3,153.7,170.1,173.6;IR(KBr),~ν/cm-1:1733.9, 1612.4;MS,m/z(%):354.2(M+H+,100);元素分析(%,C21H23NO2S计算值):C71.38(71.36), H6.55(6.56),N3.93(3.96).

13b:白色固体,产率72%,m.p.57~58℃.1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.06~7.57(m,8H, Ar H),3.78~3.83(m,1H,SC H),3.04(dd,J1=5.0Hz,J2=13.0Hz,1H,CHC H2),2.49(dd,J1= 7.5Hz,J2=12.0Hz,1H,CHC H2),4.13(q,2H,J=7.0Hz,COC H2),2.30~2.34(m,2H, CH2C H2),1.84~1.90(m,2H,CH2C H2),1.65~1.74(m,2H,C H2CH2),1.25(t,3H,J=7.0Hz, CH2C H3);13C NMR(125MHz,CDCl3),δ:14.3,24.6,34.1,36.1,37.6,57.5,60.5,122.5,124.6, 124.9,129.6,134.2,135.1,136.3,153.5,169.8,173.9;IR(KBr),~ν/cm-1:1733.9,1616.2;MS, m/z(%):388.1(M+H+,100);元素分析(%,C21H22ClNO2S计算值):C65.01(65.02),H5.70 (5.72),N3.63(3.61).

13c:淡黄固体,产率61%,m.p.42~44℃.1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.07~7.90(m,8H, Ar H),3.78~3.84(m,1H,SC H),3.04(dd,J1=5.0Hz,J2=13.0Hz,1H,CHC H2),2.46(dd,J1= 7.0Hz,J2=12.5Hz,1H,CHC H2),4.13(q,2H,J=7.0Hz,COC H2),2.31~2.33(m,2H, CH2C H2),1.85~1.89(m,2H,CH2C H2),1.65~1.74(m,2H,C H2CH2),1.25(t,3H,J=7.0Hz, CH2C H3);13C NMR(125MHz,CDCl3),δ:14.3,24.5,34.1,36.1,37.6,57.5,60.6,115.4,115.9, 121.9,124.3,124.9,129.5,131.9,135.4,135.9,153.7,164.0,169.8,173.4;IR(KBr),~ν/cm-1: 1733.9,1609.3;HRMS(C21H22FNO2S+H+计算值),m/z:372.1421(372.1428).

13d:白色固体,产率70%,m.p.55~56℃.1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.07~7.89(m,7H,

Ar H ),3.79~3.83(m,1H,SC H ),3.04(dd,J 1=5.5Hz,J 2=13.0Hz,1H,CHC H 2),2.46(dd,J 1=6.0Hz,J 2=12.5Hz,1H,CHC H 2),4.13(q,2H,J =7.0Hz,COC H 2),2.30~2.33(m,2H,CH 2C H 2),1.84~1.88(m,2H,CH 2C H 2),1.65~1.74(m,2H,C H 2CH 2),1.25(t,3H,J =7.0Hz,CH 2C H 3);13C NMR(125MHz,CDCl 3),δ:14.3,24.6,34.1,36.1,37.6,57.5,60.5,115.2,115.9,121.9,124.3,124.9,129.6,132.9,135.3,136.1,153.9,163.1,170.2,173.8;IR(KBr),~ν/cm -1:1733.9,1608.5;HRMS(C 21H 22ClFNO 2S+H +计算值),m /z :406.1140(406.1038).

13e:淡黄固体,产率68%,m.p.43~44℃.1H NMR(CDCl 3,500MHz),δ:7.03~8.00(m,8H,Ar H ),3.79~3.85(m,1H,SC H ),3.11(dd,J 1=5.0Hz,J 2=13.0Hz,1H,CHC H 2),2.46(dd,J 1=11.5Hz,J 2=13.0Hz,1H,CHC H 2),4.12(q,2H,J =7.0Hz,COC H 2),2.30~2.37(m,2H,CH 2C H 2),1.82~1.90(m,2H,CH 2C H 2),1.63~1.73(m,2H,C H 2CH 2),1.25(t,3H,J =7.0Hz,CH 2C H 3);13C NMR(125MHz,CDCl 3),δ:14.3,24.6,34.2,36.0,37.5,57.5,60.5,122.9,123.3,123.9,124.7,124.9,131.6,133.9,134.8,136.2,153.8,170.4,173.9;IR(KBr),~ν/cm -1:1728.1,1612.4;MS,m /z (%):432.2(M+H +,100);元素分析(%,C 21H 22BrNO 2S 计算值):C 58.35(58.33),H 5.12(5.13),N 3.26(3.24).

13f:白色固体,产率73%,m.p.60~61℃.1H NMR(CDCl 3,500MHz),δ:7.04~7.88(m,7H,Ar H ),3.79~3.85(m,1H,SC H ),3.11(dd,J 1=5.0Hz,J 2=13.0Hz,1H,CHC H 2),2.46(dd,J 1=11.5Hz,J 2=13.0Hz,1H,CHC H 2),4.12(q,2H,J =7.0Hz,COC H 2),2.30~2.37(m,2H,CH 2C H 2),1.82~1.90(m,2H,CH 2C H 2),1.63~1.73(m,2H,C H 2CH 2),1.25(t,3H,J =7.0Hz,CH 2C H 3);13C NMR(125MHz,CDCl 3),δ:14.3,24.6,34.1,36.0,37.6,57.5,60.5,122.6,124.7,124.9,125.3,129.6,130.2,133.9,135.4,136.2,153.7,170.3,173.7;IR(KBr),~ν/cm -1:1728.1,1612.4;MS,m /z (%):466.0(M +H +,100);元素分析(%,C 21H 21BrClNO 2S 计算值):C 54.05(54.03),H 4.53(4.53),N 2.99(3.00).

13g:淡黄固体,产率55%,m.p.40~41℃.1H NMR(CDCl 3,500MHz),δ:7.04~7.87(m,8H,Ar H ),3.77~3.82(m,1H,SC H ),3.05(dd,J 1=5.0Hz,J 2=13.0Hz,1H,CHC H 2),2.45(dd,J 1=7.0Hz,J 2=13.0Hz,1H,CHC H 2),4.13(q,2H,J =7.0Hz,COC H 2),2.30~2.33(m,2H,CH 2C H 2),1.80~1.90(m,2H,CH 2C H 2),1.62~1.70(m,2H,C H 2CH 2),1.25(t,3H,J =7.0Hz,CH 2C H 3),2.49(s,3H,ArC H 3);13C NMR(125MHz,CDCl 3),δ:14.3,21.5,24.6,34.2,35.9,37.7,57.5,60.6,121.8,123.7,124.5,129.6,131.9,135.4,135.8,136.2,153.7,153.9,154.3,169.8,173.8;IR(KBr),~ν/cm -1:1728.1,1598.9;MS,m /z (%):368.0(M +H +,100);元素分析(%,C 22H 25NO 2S 计算值):C 71.92(71.90),H 6.84(6.86),N 3.82(3.81).

13h:白色固体,产率65%,m.p.69~70℃.1H NMR(CDCl 3,500MHz),δ:7.04~7.88(m,7H,Ar H ),3.78~3.82(m,1H,SC H ),3.51(dd,J 1=5.0Hz,J 2=13.0Hz,1H,CHC H 2),2.40(dd,J 1=7.0Hz,J 2=13.0Hz,1H,CHC H 2),4.13(q,2H,J =7.0Hz,COC H 2),2.30~2.32(m,2H,CH 2C H 2),1.80~1.87(m,2H,CH 2C H 2),1.62~1.70(m,2H,C H 2CH 2),1.25(t,3H,J =7.0Hz,CH 2C H 3),2.47(s,3H,ArC H 3);13C NMR(125MHz,CDCl 3),δ:14.3,21.5,24.5,34.1,35.9,37.6,57.5,60.4,121.9,124.0,124.7,124.9,129.3,133.9,135.4,136.2,137.5,153.3,170.0,173.5;IR (KBr),~ν/cm -1:1728.1,1598.9;MS,m /z (%):368.0(M +H +,100);元素分析(%,C 22H 24ClNO 2S 计算值):C 65.72(65.74),H 6.03(6.02),N 3.49(3.48).

14a:淡黄色膏状固体,产率80%.1H NMR(CDCl 3,500MHz),δ:7.06~8.03(m,9H,Ar H ),3.80~3.86(m,1H,SC H ),3.09(dd,J 1=5.0Hz,J 2=13.0Hz,1H,CHC H 2),2.50(dd,J 1=11.5Hz,J 2=12.5Hz,1H,CHC H 2),4.13(q,2H,J =7.0Hz,COC H 2),2.31(t,2H,J =7.0Hz,CH 2C H 2),1.39~1.69(m,6H,CH 2C H 2),1.26(t,3H,J =7.0Hz,CH 2C H 3);13C NMR(125MHz,CDCl 3),δ:14.3,24.6,26.5,34.1,36.0,37.6,57.8,60.3,122.4,124.8,127.4,128.7,129.6,177　No.4　康　旺等:具有杀菌活性的2?乙氧羰基?4?芳基?1,5?苯并硫氮杂卓的初步构效关系

277高等学校化学学报 Vol.35　131.0,135.4,138.2,152.9,170.3,173.5;IR(KBr),~ν/cm-1:1732.13,1610.49;MS,m/z(%): 368.2(M+H+,100);元素分析(%,C22H25NO2S计算值):C71.96(71.9),H6.95(6.86),N3.85 (3.81).

14b:白色固体,产率78%,m.p.42~44℃.1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.04~8.02(m,8H, Ar H),3.80~3.86(m,1H,SC H),3.07(dd,J1=5.0Hz,J2=13.0Hz,1H,CHC H2),2.48(t,1H, CHC H2),4.13(q,2H,J=7.0Hz,COC H2),2.31(t,2H,J=7.0Hz,CH2C H2),1.35~1.69(m,6H, CH2C H2),1.26(t,3H,J=7.0Hz,CH2C H3);13C NMR(125MHz,CDCl3),δ:14.3,24.6,26.4, 34.1,36.0,37.5,57.7,60.3,121.0,124.7,124.8,127.4,128.7,131.3,135.3,136.2,137.8, 153.9,171.2,173.5;IR(KBr),~ν/cm-1:1732.13,1608.69;MS,m/z(%):402.2(M+H+,100);元素分析(%,C22H24ClNO2S计算值):C65.83(65.74),H6.19(6.02),N3.36(3.48).

14c:淡黄色固体,产率79%,m.p.42~44℃.1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.08~8.05(m, 8H,Ar H),3.79~3.85(m,1H,SC H),3.07(dd,J1=5.0Hz,J2=13.0Hz,1H,CHC H2),2.49(t, 1H,CHC H2),4.13(q,2H,J=7.0Hz,COC H2),2.32(t,2H,J=7.0Hz,CH2C H2),1.41~1.69(m, 6H,CH2C H2),1.26(t,3H,J=7.0Hz,CH2C H3);13C NMR(125MHz,CDCl3),δ:14.3,24.6, 26.5,34.1,35.9,37.6,57.6,60.3,115.6,115.8,122.3,124.8,124.9,129.5,129.6,129.7, 135.4,152.7,163.6,165.6,168.9,173.5;IR(KBr),~ν/cm-1:1732.13,1614.47;HRMS (C22H24FNO2S+H+计算值),m/z:386.1589(386.1512).

14d:白色固体,产率70%,m.p.49~51℃.1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.05~8.04(m,7H, Ar H),3.78~3.84(m,1H,SC H),3.07(dd,J1=5.0Hz,J2=13.0Hz,1H,CHC H2),2.47(t,1H, CHC H2),4.14(q,2H,J=7.0Hz,COC H2),2.32(t,2H,J=7.0Hz,CH2C H2),1.37~1.68(m,6H, CH2C H2),1.26(t,3H,J=7.0Hz,CH2C H3);13C NMR(125MHz,CDCl3),δ:14.3,24.5,26.4, 34.1,36.0,37.5,57.6,60.3,115.7,115.9,120.9,124.7,124.9,129.6,133.9,135.4,136.2, 153.7,163.8,165.8,170.0,173.5;IR(KBr),~ν/cm-1:1735.13,1602.90;HRMS(C22H23ClFNO2S+ H+计算值),m/z:420.1200(420.1122).

14e:淡黄色固体,产率80%,m.p.72~73℃.1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.07~7.90(m, 8H,Ar H),3.78~3.84(m,1H,SC H),3.02(dd,J1=5.0Hz,J2=13.0Hz,1H,CHC H2),2.48(t, 1H,CHC H2),4.13(q,2H,J=7.0Hz,COC H2),2.31(t,2H,J=7.0Hz,CH2C H2),1.37~1.69(m, 6H,CH2C H2),1.26(t,3H,J=7.0Hz,CH2C H3);13C NMR(125MHz,CDCl3),δ:14.3,24.6, 26.5,34.1,35.8,37.6,57.7,60.3,122.3,124.9,125.0,125.7,128.9,129.7,131.9,135.5, 137.0,152.6,169.1,173.5;IR(KBr),~ν/cm-1:1724.42,1604.83;MS,m/z(%):448.0(M+H+, 100);元素分析(%,C22H24BrNO2S计算值):C59.18(59.19),H5.47(5.42),N3.20(3.14).　14f:白色固体,产率84%,m.p.56~57℃.1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.07~7.92(m,7H, Ar H),3.78~3.84(m,1H,SC H),3.07(dd,J1=5.0Hz,J2=13.0Hz,1H,CHC H2),2.47(t,1H, CHC H2),4.14(q,2H,J=7.0Hz,COC H2),2.31(t,2H,J=7.0Hz,CH2C H2),1.37~1.68(m,6H, CH2C H2),1.26(t,3H,J=7.0Hz,CH2C H3);13C NMR(125MHz,CDCl3),δ:14.3,24.5,26.4, 34.1,35.9,37.5,57.7,60.3,120.9,124.7,125.1,126.1,129.0,132.0,135.4,136.3,136.5, 153.6,170.2,173.5;IR(KBr),~ν/cm-1:1722.49,1610.61;MS,m/z(%):482.1(M+H+,100);元素分析(%,C22H23BrClNO2S计算值):C55.07(54.95),H4.87(4.82),N2.99(2.91).

14g:淡黄色膏状固体,产率71%.1H NMR(CDCl3,500MHz),δ:7.04~7.93(m,8H,Ar H), 3.78~3.84(m,1H,SC H),3.07(dd,J1=5.0Hz,J2=13.0Hz,1H,CHC H2),2.48(dd,J1=11.5 Hz,J2=12.5Hz,1H,CHC H2),4.13(q,2H,J=7.0Hz,COC H2),2.31(t,2H,J=7.0Hz, CH2C H2),1.37~1.69(m,6H,CH2C H2),1.26(t,3H,J=7.0Hz,CH2C H3),2.43(s,3H,ArC H3); 13C NMR(125MHz,CDCl3),δ:14.3,21.5,24.6,26.5,34.1,35.8,37.6,57.7,60.3,122.4,

124.7,124.9,127.4,129.3,129.4,129.6,135.4,141.3,153.0,170.0,173.6;IR(KBr),~ν/cm -1:1733.06,1611.54;MS,m /z (%):382.1(M+H +,100);元素分析(%,C 23H 27NO 2S 计算值):C 72.56(72.40),H 7.24(7.13),N 3.69(3.67).14h:白色固体,产率72%,m.p.60~61℃.1H NMR(CDCl 3,500MHz),δ:7.02~7.91(m,7H,Ar H ),3.78~3.84(m,1H,SC H ),3.08(dd,J 1=5.0Hz,J 2=13.0Hz,1H,CHC H 2),2.46(t,1H,CHC H 2),4.13(q,2H,J =7.0Hz,COC H 2),2.31(t,2H,J =7.0Hz,CH 2C H 2),1.37~1.68(m,6H,CH 2C H 2),1.26(t,3H,J =7.0Hz,CH 2C H 3),2.43(s,3H,ArC H 3);13C NMR(125MHz,CDCl 3),δ:

14.3,21.5,24.6,26.5,34.1,35.9,37.5,57.7,60.3,121.0,124.6,124.7,127.4,129.5,135.0,135.3,136.2,141.8,154.0,171.0,173.5;IR(KBr),~ν/cm -1:1730.21,1602.90;MS,m /z (%):416.2(M+H +,100);元素分析(%,C 23H 26ClNO 2S 计算值):C 66.66(66.41),H 6.44(6.30),N 3.46(3.37).15a:淡黄色固体,产率78%,m.p.70~73℃.1H NMR(CDCl 3,500MHz),δ:7.07~8.06(m,9H,Ar H ),3.66(t,J =7.0Hz,2H,SC H 2),3.00(t,J =7.0Hz,2H,SCH 2C H 2);13C NMR(125MHz,CDCl 3),δ:29.6,42.0,123.4,125.2,125.4,127.7,129.2,130.1,131.6,134.9,137.7,153.2,171.2;IR(KBr),~ν/cm -1:1610.61;MS,m /z (%):240.1(M+H +,100);元素分析(%,C 15H 13NS 计算值):C 75.20(75.28),H 5.43(5.47),N 5.93(5.85).15b:淡黄色固体,产率82%,m.p.96~98℃.1H NMR(CDCl 3,500MHz),δ:7.06~8.05(m,8H,Ar H ),3.64(t,J =7.0Hz,2H,SC H 2),2.96(t,J =7.0Hz,2H,SCH 2C H 2);13C NMR(125MHz,CDCl 3),δ:29.6,41.5,115.6,115.8,123.2,125.0,125.1,129.4,129.5,129.6,134.0,134.8,152.9,163.7,165.7,170.0;IR (KBr),~ν/cm -1:1614.47;HRMS (C 15H 12FNS +H +计算值),m /z :258.0750(258.0674).

16a:淡黄色固体,产率83%,m.p.64~66℃.1H NMR(CDCl 3,500MHz),δ:7.06~8.04(m,9H,Ar H ),4.01~4.09(m,1H,SC H ),3.05(dd,J 1=5.0Hz,J 2=13.0Hz,1H,CHC H 2),2.53(dd,J 1=11.0Hz,J 2=13.0Hz,1H,CHC H 2),1.41(t,3H,J =6.5Hz,CH 2C H 3);13C NMR(125MHz,CDCl 3),δ:24.3,37.7,52.6,122.6,124.8,124.9,127.4,128.7,129.6,130.9,135.4,138.3,152.7,170.2;IR (KBr),~ν/cm -1:1608.69;MS,m /z (%):254.0(M +H +,100);元素分析(%,C 16H 15NS 计算值):C 75.65(75.85),H 6.02(5.97),N 5.59(5.44).

16b:淡黄色固体,产率83%,m.p.65~66℃.1H NMR(CDCl 3,500MHz),δ:7.08~8.06(m,9H,Ar H ),4.00~4.07(m,1H,SC H ),3.02(dd,J 1=5.5Hz,J 2=13.0Hz,1H,CHC H 2),2.53(dd,J 1=10.5Hz,J 2=13.0Hz,1H,CHC H 2),1.41(t,3H,J =7.0Hz,CHC H 3);13C NMR(125MHz,CDCl 3),δ:24.3,37.6,52.5,115.6,115.7,122.5,124.9,129.5,129.6,134.5,135.4,152.5,163.6,166.6,168.9;IR(KBr),~ν/cm -1:1599.04;HRMS(C 17H 16FNS +H +计算值),m /z :286.1063(286.0987).17a:淡黄色固体,产率81%,m.p.72~73℃.1H NMR(CDCl 3,500MHz),δ:7.06~8.04(m,9H,Ar H ),3.81~3.75(m,1H,SC H ),3.10(dd,J 1=5.0Hz,J 2=13.0Hz,1H,CHC H 2),2.54(dd,J 1=11.5Hz,J 2=12.5Hz,1H,CHC H 2),1.63~1.74(m,2H,CH 2C H 2),1.03(t,3H,J =7.5Hz,CH 2C H 3);

13C NMR(125MHz,CDCl 3),δ:11.6,31.1,35.7,59.8,122.7,124.8,124.9,127.4,

128.7,129.5,130.9,135.4,138.3,152.9,170.3;IR (KBr),~ν/cm -1:1610.61;MS,m /z (%):268.1(M+H +,100).元素分析(%,C 17H 17NS 计算值):C 76.32(76.36),H 6.45(6.41),N 5.32

(5.24).17b:淡黄色固体,产率82%,m.p.69~70℃.1H NMR(CDCl 3,500MHz),δ:7.07~8.06(m,

8H,Ar H ),3.73~3.79(m,1H,SC H ),3.06(dd,J 1=5.0Hz,J 2=13.0Hz,1H,CHC H 2),2.52(dd,J 1=12.0Hz,J 2=12.5Hz,1H,CHC H 2),1.64~1.74(m,2H,CH 2C H 2),1.03(t,3H,J =7.5Hz,377　No.4　康　旺等:具有杀菌活性的2?乙氧羰基?4?芳基?1,5?苯并硫氮杂卓的初步构效关系

477高等学校化学学报 Vol.35　CH2C H3);13C NMR(125MHz,CDCl3),δ:11.5,31.1,35.7,59.7,115.6,115.8,122.6,124.9, 129.5,129.6,134.5,135.4,152.6,169.1;IR(KBr),~ν/cm-1:1608.69;HRMS(C17H16FNS+H+计算

值),m/z:286.1063(286.0987).

1.4　抑菌活性测试

采用滤纸片法测定目标化合物对C.neoformans(ATCC34874)和C.neoformans(clinical strains)的抑菌活性.将上述菌种接种到MH液体培养基中,于37℃震荡培养24~28h至对数生长期,用新鲜的MH液体培养基将对数生长期的菌液稀释到106/mL CFU,取0.1mL该溶液,滴在MH琼脂平板上,用涂棒将其涂布均匀,然后将6mm的滤纸片放在培养基上.将供试样品分别用DMSO配成一定浓度的溶液,用微量加样器取5μL加到滤纸片上,使待测物的含量为200μg/片,于37℃培养48h,测量抑菌圈的直径,平行测定3次,结果取平均值.以2?乙氧羰基?4?苯基?1,5?苯并硫氮杂卓A1为阳性对照. 2　结果与讨论

2.1　化合物的合成

中间体α,β?不饱和酮2和7的合成是2?位不同链长酯基取代杂卓11~14合成的关键.合成α,β?不饱和酮2的方法是将化合物1与溴反应,生成α?溴代酮,后者在碱性条件下脱除溴化氢生成α,β?不饱和酮.溴代时需用氯仿将溴稀释,再缓慢滴加到反应体系中.反应过程中要始终防止溴过量,以避免生成二溴代物.合成α,β?不饱和酮7时采用了如下路线:内酯3经酯交换反应生成ω?羟基酸酯4,后者被吡啶?三氧化铬氧化生成ω?甲酰基酸酯5,化合物5与芳甲酰亚甲基三苯基膦6反应,生成不饱和酮7.研究发现,随着内酯碳原子数的增加,酯交换反应越容易进行,产率越高,即酯交换反应的产率为己内酯>戊内酯>丁内酯.其原因可能是丁内酯和戊内酯是比较稳定的五元环和六元环结构,不容易发生开环的酯交换反应.此外,与戊内酯的开环产物相比,丁内酯的开环产物ω?羟基丁酸酯的羟基与酯基距离较近,开环产物容易重新环合成内酯.氧化ω?羟基酸酯时要注意保持反应体系的干燥,因为三氧化铬以及吡啶?三氧化铬络合物很容易吸潮,该络合物要现制现用,反应需在氮气保护下进行.实验中发现,随着ω?羟基酸酯4碳链的增长,氧化反应的产率逐渐增加,此结果与文献[20]报道的 分子量大的醇更容易被Coll试剂氧化”的实验现象相符.Wittig试剂6与ω?甲酰基羧酸酯5比较容易反应生成中间体7,且产率较高.

合成杂卓15~17时,其中间体α,β?不饱和酮8~10的制备采用了2种方法,一是酰氯与苯(氟苯)的Friedel?Crafts酰基化,二是醛的Wittig反应.实验结果表明,在无水三氯化铝作用下,苯或氟苯与2?丁烯酰氯在室温下反应十几分钟即可得到化合物9a和9b,且反应产物较单一,收率较高.但当苯与丙烯酰氯在相同条件下反应时,副反应很多,几乎得不到目标产物.本文用芳甲酰亚甲基三苯基膦6与多聚甲醛在二氯甲烷中加热回流8h,得到了目标产物8a和8b,产率约为90%.中间体10的制备方法与8类似.

2.2　2?乙氧羰基?4?芳基?1,5苯并硫氮A1和A2的初步构效关系

目标化合物11a,11c,12a,12c,13a,13c,14a和14c与杂卓A1和A2在结构上非常相似,不同之处仅在于2?位上的乙酯基与杂环相隔的距离不同(相隔1至4个亚甲基),然而它们对新生隐球菌均无活性.这说明在杂卓A1和A2中乙酯基与杂卓的2?位直接相连对保持其抑真菌活性是非常必要的.第一系列化合物11~14中除以上8个化合物以外的其它杂卓不仅2?位上的乙酯基与七元环被若干个亚甲基隔开,而且分子的其它部位,如芳环上的取代基与杂卓A1和A2也有较大的差别,因此这些化合物都没有抑菌活性.杂卓15在2?位上去酯基化,杂卓16和17的2?位酯基被甲基和乙基取代,这些化合物的抑菌活性均完全丧失.根据药物化学原理,药物或活性化合物与受体的分子识别和相互作用是引发药理活性的基础,并且具有很高的特异性.因此,当药物分子的结构,包括分子的极性二电性二大小以及空间结构等因素发生变化时,都可能导致其活性发生变化.本文所考察的杂卓衍生物由于2?位上取代基的变化可能影响到杂卓与受体的相互识别及作用,从而使其抑菌活性降低直至消失.以上研究结果进一步证明了杂卓A1和A2分子中2?位的乙酯基对其抑真菌活性的重要性.

参　考　文　献

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菲,刘倩,李媛.高等学校化学学报,2013,34(3),579 589)[17]　Ren L.K.,Tang X.Z.,Tang X.,Wang Y.,You Y.C.,Jia K.P.,Chem.J.Chinese Universities ,2013,34(6),1403 1407(任立轲,唐先忠,唐翔,王洋,游英才,贾鲲鹏.高等学校化学学报,2013,34(6),1403 1407)

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Preliminary Structure?activity Relationship of 2?Ethoxycarbonyl?4?aryl?1,5?benzothiazepines with Antifungal Activity ?

KANG Wang 1,BU Huijuan 1,LI Wenhong 2,LI Yuan 1*

(1.College of Chemistry and Material Science ,Hebei Normal University ,Shijiazhuang 050024,China ;2.Department of Environment and Chemical Engineering ,Hebei College of Industry and Technology ,

Shijiazhuang 050091,China )Abstract Using 2?ethoxycarbonyl?substituted 1,5?benzothiazepines A 1and A 2as the prototy?pical structure,three series of thirty?four 1,5?benzothiazepine derivatives 11 17were synthesized and evalu?ated for their an?tifungal activity against C.neoformans .The results suggested that the ethoxycarbonyl group at the position 2of

benzothiazepines A 1and A 2was essential for their antifungal activity.Keywords　1,5?Benzothiazepine;Antifungal activity;Structure?activity relationship

(Ed.:P ,H ,Y ,K )?Supported by the National Natural Science Foundation of China(No.20972040),the Youth Science Foundation of Hebei Education Depart?ment of China(No.Q2012001)and the Youth Science Foundation of Hebei College of Industry and Technology,China(No.Qz1102).5

77　No.4　康　旺等:具有杀菌活性的2?乙氧羰基?4?芳基?1,5?苯并硫氮杂卓的初步构效关系

药理学问答补充

1.试述毛果芸香碱降低眼内压的作用机制 答眼内压由房水的形成与回流所决定。房水是从睫状体上皮细胞分泌及血管渗出而产生经 瞳孔流入前房，到达前房角间隙，主要经小梁网(滤帘)流入巩膜静脉窦，最后进入血流。毛果芸香碱可通过缩瞳作用使虹膜向中心拉紧，虹膜根部变薄，从而使处在虹膜周围部分的前房角间隙扩大，房水易于通过小梁网及巩膜静脉窦而进入循环，结果使 眼内压下降。 2.胆碱受体激动药分几类？各举一代表药 答胆碱受体激动药按其对不同胆碱受体亚型的选择性，可分为： ①M，N胆碱受体激动药（乙酰胆碱）； ②M胆碱受体激动药（毛果芸香碱）； ③N胆碱受体激动药（烟碱）。 3.与阿托品相比，东莨菪碱用于麻醉前给药有哪些优势? 答东茛菪碱用于麻醉前给药具有以下优点：其抑制腺体分泌作用强于阿托品;有明显的中枢镇静作用,可增强麻醉药的效果;具有兴奋呼吸中枢的作用,可缓解麻醉药引起的呼吸抑制,减少毒性反应。 4．试比较肾上腺素、去甲肾上腺素及异丙肾上腺素在药理作用答肾上腺素、去甲肾上腺素和异丙肾上腺素均为肾上腺受体激动药，由于它们作用的受体有类型有相同也有不同，因此它们在药理作用上既有相同之处亦有差别。 相同之处 （1）血管效应在于三药都能舒张冠脉，但三者的舒张机理不尽相同，去甲肾上腺素的舒张作用是心脏兴奋腺苷增加所致，肾上腺素和异丙肾上腺素则是通过激动β2 可使冠脉舒张， （2）兴奋心脏三药均可作用于β1受体，使心肌收缩力加快，心率增加和传导加快不同之处在于： （1）去甲肾上腺素激动血管α1受体，可使冠状血管以外的小动脉和小静脉收缩，使外周阻力增加，收缩压和舒张压均增高，小剂量脉压加大大剂量脉压减少，对机体的代谢影响较弱； （2）肾上腺素可兴奋血管的α受体和β2受体，使皮肤粘膜血管和内脏平滑肌血管强烈收缩，骨骼肌血管和冠状血管舒张，血压表现为收缩压升高，舒张压下降或不变，肾上腺素还能激动支气管平滑肌的β2受体，发挥强大的舒张作用，它能提高机体代谢。 （3）异丙肾上腺素作用于血管β2受体，使骨骼肌血管和冠状血管舒张，血压表现为收缩压升高，舒张压下降。尚能激动支气管平滑肌的β2受体缓解支气管平滑肌痉挛，也会使糖元和脂肪分解加快，耗氧量增加。 5、异丙肾上腺素的临床用途有哪些？ 答：①支气管哮喘。用于控制支气管哮喘急性发作,舌下或喷雾给药,疗效快而强。②房

药理学简答题

药理学简答题 1、胆碱能神经递质、去甲肾上腺素能神经递质的生化过程。 答：胆碱能神经末梢内存在的胆碱和乙酰辅酶A，在胆碱乙酰化酶的催化下，促进胆碱乙酰化形成乙酰胆碱。乙酰胆碱形成后即进入囊泡并与ATP和囊泡蛋白结合，贮存于囊泡中。当神经冲动到达神经末梢时，以胞裂外排的方式将囊泡中的乙酰胆碱释放至突出间隙，在发挥作用的同时被突出部位的胆碱酯酶水解。 去甲肾上腺素能神经元内的酪氨酸经酪氨酸羟化酶催化生成多巴，再经多巴脱羧酶催化转变为多巴胺，多巴胺进入囊泡后经多巴胺-B-羟化酶催化成去甲肾上腺素。去甲肾上腺素形成后与ATP及嗜铬颗粒结合，贮存于囊泡中。当神经冲动到达神经末梢时，以胞裂外排的方式释放去甲肾上腺素，其灭活主要靠突触前膜将其摄入神经末梢而失活，少量去甲肾上腺素可被胞浆线粒体膜上的MAO破坏，或经心肌、平滑肌等部位摄取，被细胞内的COMT 破坏。 2、乙酰胆碱扩张血管的分子机制。 答：激动血管内皮细胞的M2受体，使内皮细胞释放内皮细胞依赖性松弛因子NO。NO弥散到平滑肌细胞内即可激活鸟苷酸环化酶，提高平滑肌细胞内的环磷鸟苷浓度，引起血管平滑肌松弛。 3、毛果芸香碱对眼睛的作用及降低眼内压的机制。 答：作用—缩瞳、降低眼压、调节痉挛 机制：1.激动瞳孔括约肌上的M受体，使瞳孔缩小；2.通过缩瞳作用，使虹膜向中心拉紧，前房角间隙扩大，使房水易于进入血液循环；3.激动睫状肌上的M受体，使睫状肌向瞳孔中心方向收缩，结果使悬韧带松弛，晶状体变凸，屈光度增加，视近物清楚，视远物模糊。 4、磷酸酯类中毒的有机机制及碘解磷定复活AchE的机制。 答：有机磷酸酯类以其分子中的磷原子与胆碱酯酶的酯解部位丝氨酸羟基形成共价键结合，但其结合更加牢固，生成难以水解的磷酸化胆碱酯酶，结果使胆碱酯酶失去水解乙酰胆碱的能力，导致乙酰胆碱在体内大量堆积，引起一系列中毒症状。 碘解磷定分子中的季铵氮与磷酰化胆碱酯酶的阴离子部位以静电引力结合，结合后使其肟基趋向磷酰化胆碱酯酶的磷原子，进而与磷酰基形成共价键结合，形成解磷定－磷酰化胆碱酯酶复合物，进一步裂解为磷酰化解磷定，游离胆碱酯酶，恢复其水解乙酰胆碱的活性。 5、非除极化刑肌松药、除极化型肌松药的特点。 答：非除极化－1.肌松前无肌束震颤；2.与抗胆碱酯酶药之间有相互拮抗作用，故过量中毒时可用新思的明解救；3.兼有不同程度的神经节阻断作用，可使血压下降。 除极化型－1.肌松前可出现短时肌束震颤；2.连续用药可产生快速耐受性；3.抗胆碱酯酶药可增加此类药物过量时不能用新思的明解救；4.无神经节阻断作用。 6、肾上腺素、麻黄碱的临床应用。★ 答：肾上腺素可用于心脏骤停、过敏性休克、支气管哮喘的急性发作、与局麻药配伍延缓局麻药的吸收而减少不良反应、局部止血。 麻黄碱可用于轻度支气管哮喘的防治、某些低血压状态、鼻粘膜充血引起的鼻塞、缓解荨麻疹和血管神经性水肿的皮肤粘膜症状。 7、去甲肾上腺素的作用、作用机制、不良反应。 答：药理作用－收缩血管、兴奋心脏、升高血压 作用机制－激动血管平滑肌上的α1受体，引起全身血管（除冠脉）收缩； 激动心脏β1受体，使心肌收缩力增强，心输出量增加。在整体情况下，由

实验八 食品中总抗坏血酸的测定(2,4-二硝基苯肼比色法)

实验八食品中总抗坏血酸的测定（2，4-二硝基苯肼比色法） Method for determination of ascorbic acid in foods （by colorimetry with 2,4-dinitrophenylhydrazine） (一)目的 掌握2，4-二硝基苯肼比色法测定食品中总抗坏血酸含量。 (二)原理 总抗坏血酸包括还原型、脱氢型和二酮古乐糖酸，样品中还原型抗坏血酸经活性炭氧化为脱氢抗坏血酸，再与2，4-二硝基苯肼作用生成红色脎，根据脎在硫酸溶液中的含量与总抗坏血酸含量成正比，进行比色定量。 (三)仪器与试剂 1.仪器和设备 1.1 恒温箱(37±0.5)℃。 1.2 可见—紫外分光光度计 1.3 捣碎机 2.试剂 本实验用水均为蒸馏水。试剂纯度均为分析纯。 2.1 4.5 mol／L硫酸谨慎地加250mL硫酸(相对密度1.84)于700 mL水中，冷却后用水稀释至1000 mL。 2.2 85％硫酸谨慎地加900 mL硫酸(相对密度1.84)于100 mL水中。 2.3 2％2，4—二硝基苯肼溶液溶解2g 2，4—二硝基苯肼于100 mL 4.5 mol／L 硫酸内，过滤。不用时存于冰箱内，每次用前必须过滤。 2.4 2％草酸溶液溶解20g草酸(H2C2O4)于700 mL水中，稀释至1000mL。2.5 1％草酸溶液稀释500mL 2％草酸溶液到1000mL。 2.6 1％硫脲溶液溶解5g硫脲于500 mL 1％草酸溶液中。 2.7 2%硫脲溶液溶解10g硫脲于500mL 1％皋酸溶液中。 2.8 l mol／L盐酸取100mL盐酸，加入水中，并稀释至1200 mL。 2.9 抗坏血酸标准溶液溶解100mg纯抗坏血酸于100 mL l％草酸中，配成每毫升相当于l mg抗坏血酸。 2.10 活性炭将100g活性炭加到750mL l mol／L盐酸中，回流1—2h，过滤，用水洗数次，至滤液中无铁离子(Fe3+)为止，然后置于110℃烘箱中烘干。

2,4-二硝基苯肼化学品安全技术说明书.

2,4-二硝基苯肼化学品安全技术说明书 说明书目录 第一部分化学品名称第九部分理化特性 第二部分成分/组成信息第十部分稳定性和反应活性 第三部分危险性概述第十一部分毒理学资料 第四部分急救措施第十二部分生态学资料 第五部分消防措施第十三部分废弃处置 第六部分泄漏应急处理第十四部分运输信息 第七部分操作处置与储存第十五部分法规信息 第八部分接触控制/个体防护第十六部分其他信息 第一部分：化学品名称 化学品中文名称：2,4-二硝基苯肼 化学品英文名称：2,4-dinitrophenylhydrazine 中文名称2： 英文名称2： 技术说明书编码：468 CAS No.: 119-26-6 分子式：C6H6N4O4 分子量：198.14 第二部分:成分/组成信息 有害物成分含量CAS No. 2,4-二硝基苯肼119-26-6

第三部分：危险性概述 危险性类别: 侵入途径: 健康危害：对眼和皮肤有刺激性。对皮肤有致敏性。本品吸收进入体内，可引起高铁血红蛋白血症，岀现紫绢。 环境危害: 燃爆危险：本品易燃，具爆炸性，具刺激性，具致敏性。 第四部分：急救措施 皮肤接触：脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤。 眼睛接触：提起眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗。就医。 吸入： 迅速脱离现场至空气新鲜处。保持呼吸道通畅。如呼吸困难，给输氧。如呼吸停止，立即进行人工呼吸。就医。 食入：饮足量温水，催吐。就医。 第五部分：消防措施 危险特性： 遇明火极易燃烧爆炸。干燥时经震动、撞击会引起爆炸。燃烧时放出有毒的刺激性烟雾。与氧化剂混合能形成爆炸性混合物。有害燃烧产物：一氧化碳、二氧化碳、氮氧化物。 灭火方法： 尽可能将容器从火场移至空旷处。喷水保持火场容器冷却，直至灭火结束。灭火剂：二氧化碳、泡沫、干粉、砂土。 第六部分：泄漏应急处理 应急处理： 隔离泄漏污染区，限制出入。切断火源。建议应急处理人员戴防尘面具（全面罩），穿防毒服。小量泄漏： 避免扬尘，小心扫起，置于袋中转移至安全场所。大量泄漏：用塑料布、帆布覆盖。使用无火花工具收集回收或运至废物处理 场所处置。 第七部分：操作处置与储存 操作注意事项：密闭操作，局部排风。操作人员必须经过专门培训，严格遵守操作规程。建议操作人员佩戴自吸过滤式防尘

实验 总维生素C的测定—二硝基苯肼比色法

实验总维生素C的测定 —二硝基苯肼比色法 The following text is amended on 12 November 2020.

实验：总维生素C的测定—2，4-二硝基苯肼比色法 一、实验目的 1.了解天然维生素C 的结构功能以及天然存在形式。 2.掌握测定总维生素C 的原理与方法。 二、实验原理 总抗坏血酸包括还原型Vc、脱氢型Vc 和二酮古龙糖酸。样品中还原型抗坏血酸经活性炭氧化为脱氢抗坏血酸，再与2，4 -二硝基苯肼作用生成红色脎。脎在硫酸溶液中的含量与总抗坏血酸含量成正比，由此通过比色可对样品中总坏血酸进行定量。 三、仪器和试剂 仪器：恒温水浴锅（37±0.5℃）、紫外-可见分光光度计、组织捣碎机。 试剂：本实验用水均为蒸馏水，试剂纯度均为分析纯。 1、4.5mol/L 硫酸：小心将250mL 硫酸(比重1.84)加入到700mL 水中，冷却后用水稀释至1000mL。 2、(9+1)硫酸：小心将900mL 硫酸(比重1.84)加入到100mL 水中，搅拌均匀。 3、2% 2，4-二硝基苯肼溶液(20g/L2，4 -二硝基苯肼溶液)：溶解2g 2，4 - 二硝基苯肼于100mL 4.5mol/L 硫酸内，过滤使用（不用时存于冰箱内，每次用前过

滤）。 4、2%草酸溶液(20g/L 草酸溶液)：溶解20g 草酸(422O C H )于700mL 水中，再加水 稀释至1000mL 。 5、1%草酸溶液(10g/L 草酸溶液)：稀释500mL 2%草酸溶液到1000mL 。 6、1%硫脲溶液(10g/L 硫脲溶液)：溶解5g 硫脲于500mL 1%草酸溶液中。 7、2%硫脲溶液(20g/L 硫脲溶液)：溶解10g 硫脲于500mL 1%草酸溶液中。 8、1mol/L 盐酸：取100mL 盐酸，加入水中，并稀释至1200mL 。 9、抗坏血酸标准溶液(1mg/mL)：溶解100mg 纯抗坏血酸于100mL 1%草酸中。 10、活性炭：将100g 活性炭加到750mL 1mol/L 盐酸中，水浴回流1-2h ，过滤，用水洗数次，至滤液中无铁离子（ 3e F ）为止，然后置于110℃烘箱中烘干。 检验铁离子方法：利用普鲁士蓝反应。将2%亚铁氰化钾（20g/L 亚铁氰化钾）与1%盐酸等量混合，将上述洗出滤液滴入，如有铁离子则产生蓝色沉淀。 四、操作步骤 （全部实验过程应避光） (一)样品的测定 1.浸提： 鲜样的制备：称100g 鲜样和100g 2%草酸溶液(20g/L 草酸溶液)，倒入捣碎机中

苯二氮卓类药物中毒 相关知识

艾司唑仑： 本品为短效苯二氮卓类镇静、催眠和抗焦虑药，对人有镇静催眠作用。在肝脏代谢。经肾排泄，排泄缓慢。过量引起呼吸抑制或低血压，中枢神经抑制。轻度依赖，突然停用可有戒断症状。 阿普唑仑： 本品为新的BDZ类药物，具有同地西泮相似的药理作用，有抗焦虑、抗抑郁、镇静、催眠、抗惊厥及肌肉松弛等作用。在肝脏代谢。经肾排泄。突然停用可有戒断症状。 苯二氮卓类药物分类： 长效类：地西泮、利眠灵、氟安定、氯硝安定 中效类：舒乐安定、阿普唑仑、氯氮 短效类：三唑仑、普拉安定、克罗西培、咪唑安定。 苯二氮卓类药物中毒的临床表现 轻度：头晕、嗜睡、语言含混不清，共济失调、意识模糊。 重度：可出现昏迷、呼吸抑制、血压下降等表现，一般较巴比妥类药物轻。 苯二氮卓类药物中毒的治疗 1.清除药物：洗胃，活性炭吸附，血液灌流 2.对症治疗：呼吸道通畅、防止误吸、监测生命体征、升压、呼吸支持、维持内环境、防治感染及脏器功能损伤等。 3.特效解毒药：氟马西尼（半衰期短，需要重复用药）。 急救要点： 1、排出毒物：催吐 2、洗胃 3、补液 4、应用利尿剂 5、应用特异解毒剂 6、血液灌流 7、中枢兴奋剂 护理： 1、饮食清淡，多喝水，富含膳食纤维的食物 2、昏迷患者，压疮、坠积性肺炎、泌尿系感染等的预防 3、躁动患者防止受伤镇静保护性约束 4、生命体征的观察：呼吸抑制低血压 5、心理护理 氟马西尼 适应症：苯二氮卓类药物之中毒解救。也可用于乙醇中毒之解救。 药理学：本品为有选择性的苯二氮卓类拮抗药。其化学结构与苯二氮卓类近似，作用于中枢的苯二氮卓（BZD）受体，能阻断受体而无BZD样作用 注意事项：（1）哺乳妇女、混合性药物中毒者慎用。（2）用药注意：①使用本品前，曾经长期使用苯二氮卓类的病人，如快速注射本品，会出现戒断症状，如焦虑、心悸、恐惧等，故应缓慢注射。戒断症状较重者，可缓慢静脉注射地西泮5mg或咪达唑仑5mg。②使用本

2,4-二硝基苯肼

化学品安全技术说明书 化学品中文名：2,4-二硝基苯肼 化学品英文名：2,4-dinitrophenylhydrazine 企业名称： 生产企业地址： 邮编: 传真: 企业应急电话： 电子邮件地址： 技术说明书编码: √纯品混合物 有害物成分浓度CAS No. 2,4-二硝基苯肼119-26-6 危险性类别：第4.1类易燃固体 侵入途径：吸入、食入、经皮吸收 健康危害：对眼和皮肤有刺激性。对皮肤有致敏性。本品吸收进入体内，可引起高铁血红蛋白血症，出现紫绀。 环境危害：对环境有害。 燃爆危险：易燃。受撞击、磨擦，遇明火或其它点火源极易爆炸。 皮肤接触：脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤。如有不适感，就医。眼睛接触：提起眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗。如有不适感，就医。 吸入：迅速脱离现场至空气新鲜处。保持呼吸道通畅。如呼吸困难，给输氧。呼吸、心跳停止，立即进行心肺复苏术。就医。 食入：用水漱口，就医。 危险特性：遇明火极易燃烧爆炸。干燥时经震动、撞击会引起爆炸。燃烧时放出有毒的刺激性烟雾。与氧化剂混合能形成爆炸性混合物。

有害燃烧产物：一氧化碳、氮氧化物。 灭火方法：用二氧化碳、泡沫、干粉、砂土灭火。 灭火注意事项及措施：消防人员须戴好防毒面具，在安全距离以外，在上风向灭火。 尽可能将容器从火场移至空旷处。喷水保持火场容器冷却，直至灭火结 束。 应急行动：隔离泄漏污染区，限制出入。消除所有点火源。建议应急处理人员戴防尘口罩，穿防毒、防静电服。禁止接触或跨越泄漏物。小量泄漏：用洁净 的铲子收集泄漏物，置于干净、干燥、盖子较松的容器中，将容器移离 泄漏区。大量泄漏：用水润湿，并筑堤收容。防止泄漏物进入水体、下 水道、地下室或密闭性空间。 操作注意事项：密闭操作，局部排风。操作人员必须经过专门培训，严格遵守操作规程。建议操作人员佩戴自吸过滤式防尘口罩，戴化学安全防护眼镜，穿 防毒物渗透工作服，戴防毒物渗透手套。远离火种、热源，工作场所严 禁吸烟。使用防爆型的通风系统和设备。避免产生粉尘。避免与氧化剂 接触。搬运时要轻装轻卸，防止包装及容器损坏。禁止震动、撞击和摩 擦。配备相应品种和数量的消防器材及泄漏应急处理设备。倒空的容器 可能残留有害物。 储存注意事项：为安全起见，储存时常以不少于25％的水润湿、钝化。储存于阴凉、通风的库房。远离火种、热源。库温不宜超过35℃。包装密封。应与氧 化剂分开存放，切忌混储。采用防爆型照明、通风设施。禁止使用易产 生火花的机械设备和工具。储区应备有合适的材料收容泄漏物。 接触限值： MAC(mg/m3): 未制定标准PC-TWA（mg/m3）: 未制定标准 PC-STEL（mg/m3）: 未制定标准TLV-C(mg/m3): 未制定标准 TLV-TWA(mg/m3): TLV-STEL(mg/m3): 监测方法：无资料。 工程控制：密闭操作，局部排风。 呼吸系统防护：可能接触其粉尘时，必须佩戴过滤式防尘呼吸器。 眼睛防护：戴化学安全防护眼镜。 身体防护：穿防毒物渗透工作服。 手防护：戴防毒物渗透手套。 其他防护：工作现场禁止吸烟、进食和饮水。工作完毕，淋浴更衣。注意个人清洁卫生。

苯二氮卓类药物的作用机制

苯二氮卓类药物的作用机制、药理作用、临床用途及代表药？ 作用机制: 苯二氮卓类口服吸收良好，约lh达血药峰浓度。其中三唑仑吸收最快；奥沙西泮和氯氮卓口服吸收较慢，肌内注射吸收也缓慢，且不规则。欲快速显效时，应静脉注射。 苯二氮卓类血浆蛋白结合率较高，其中安定的血浆蛋白结合率高达99％。因 其脂溶性很高，故能迅速向组织中分布并在脂肪组织中蓄积。静脉注射时首先分布至脑和其他血流丰富的组织和器官。脑脊液中浓度约与血浆游离药物浓度相等。随后进行再分布而蓄积于脂肪和肌组织中其分布容积很大，老年患者更大。 此类药物主要在肝药酶作用下进行生物转化。多数药物的代谢产物具有与母体药物相似的活性，而其t1/2 则比母体药物更长。例如氟两泮的血浆t1/2，仅2～ 3h，而其主要活性代谢产物N－去烷基氟西泮的血浆t1/2 却在50h以上。连续应用长效类药物时，应注意药物及其活性代谢物在体内蓄积。苯二氮卓类及其代谢物最终与葡萄糖醛酸结合而失活，经肾排出。结构中含羟基者可直接与葡萄糖醛酸结合而失活，这一途径较少受其他因素影响。结构上7位上有硝基者（如硝西泮）在生物转化时，硝基还原成氨基，进一步乙酰化为乙酰氨基，两种代谢物均无生物活性，且此代谢途径也较少受其他因素影响。但本类药物在体内的氧化代谢则易受肝功能、年龄和同时饮酒的影响，使t1/2 延长。 药理作用以及临床应用: 1.抗焦虑作用：苯二氮卓类药物小剂量对人有良好抗焦虑作用。作用发生快而确实，能显著改善患者恐惧、紧张、忧虑、不安、激动和烦躁等焦虑症状。地西泮的抗焦虑作用选择性高，对各种原因导致的焦虑症均有效，且可产生暂时记忆缺失，麻醉前给药，可缓解患者对手术的恐惧情绪，减少麻醉药用量，增加其安全性，使患者对术中的不良刺激在术后不复记忆。这些作用优于吗啡和氯丙嗪。临床也常用于心脏电击复律或内镜检查前给药，多用地西泮静脉注射。 2.镇静催眠作用：苯二氮卓类随着剂量加大，出现镇静催眠作用。对人的镇静作用温和，能缩短诱导睡眠时间，提高觉醒阈，减少夜间觉醒次数，延长睡眠持续时间。苯二氮卓类可诱导各类失眠的患者入睡。 苯二氮卓类对REMS影响较小，停药后出现REMS反跳性延长较巴比妥类轻，因而停药后多梦较巴比妥类少见。此外，苯二氮卓使NREMS的2期延长，4期缩短，可减少发生于4期的夜惊或夜游症，巴比妥类则无此作用。一般来说，苯二氯卓类催眠作用较近似生理性睡眠。 3.抗惊厥、抗癫痫作用：苯二氮卓类药物有抗惊厥作用，其中地西泮和三唑仑的作用尤为明显，临床用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥和药物中毒性惊厥。

1,4-苯并二氮杂卓类衍生物的合成方法研究进展

本科毕业论文 题目：1,4-苯并二氮杂?类衍生物的 合成方法研究进展 学院：化学与环境工程学院 班级：09应化3班 姓名：陈伟伟 指导教师：解海职称：讲师完成日期：2013 年06 月05 日

1,4-苯并二氮杂?类衍生物的合成方法研究进展 摘要: 1,4-苯并二氮杂?类衍生物是一类具有特殊环结构的杂环化合物，在十九世纪被首次发现。其拥有广泛的药用价值和生理活性，而且很多合成出来的化合物,如具有镇静催眠等作用的已经作为临床用药。由于其拥有很高的应用前景和研究价值，所以其合成方法的研究也已经成为了有机化学合成的一个热点。本文对1,4-苯并二氮杂?类衍生物的合成方法进行了比较详细的综述。 关键词: 1,4-苯并二氮杂?，合成方法，研究进展

目录 1 前言 (1) 1.1 1,4-苯并二氮杂?的基本结构 (1) 1.2 1,4-苯并二氮杂?在医药方面的应用 (1) 2 1,4-苯并二氮杂?的合成 (2) 2.1 1,4-苯并二氮杂?的合成方法分类 (2) 2.1.1 多组分“一锅反应”制备法 (3) 2.1.2 氨基与卤素之间的交叉偶联反应制备法 (6) 2.1.3 氨基与羰基的缩合反应制备法 (8) 展望 (9) 参考文献 (9) 致谢 (14)

1 前言 1,4-苯并二氮杂?类衍生物是一类具有特殊环结构的杂环化合物，在十九世纪被首次发现。拥有广泛的药用价值和生理活性，其合成方法的研究以引起了相关领域研究人员的重视。 1.1 1,4-苯并二氮杂?的基本结构 1,4-苯并二氮杂?是一类特殊的七元杂环苯并稠环化合物。其基本骨架结构见图1。根据七元杂环的不饱和程度，可以将其分为四氢或二氢化合物。另外，与七元杂环并环的除了苯环，还可以是吡啶、吡咯、呋喃和噻吩等杂环； 也可以是多并的稠环化合物，还可以是单并的二环化合物。 N N 1234 5 6 7 89 图1 Scheme 1 1.2 1,4-苯并二氮杂?在医药方面的应用 1,4-苯并二氮杂?类衍生物是苯并二氮杂?类化合物的一个重要分支, 具有极其广泛的药用价值和生理活性[1]。如具有抑郁抗、抗惊厥、抗焦虑、止痛[2] 、安眠、镇静、抗神经过敏和消炎等特性[3] 。多年来对其进行的深入研究使得具有抗焦虑、消炎等作用的药物被合成生产出来。 由于1,4-苯并二氮杂?类化合物所具有的药用价值和生理活性，而且相关药物在使用过程中所引发的副作用小，使得药学界对其比较关注, 从而研究他们的药理活性与分子结构之间的关系也逐渐引起人们极大的兴趣。 1,4-苯并二氮杂?(1,4-benzodiazepine)，是最先被发现的具有―特权结构‖的一类化合物。特权结构是来源于药物的发明过程中筛选的先导化合物，它指的是能够与多种受体结合的单一的分子骨架(a single molecular framework able to provide ligands for diverse receptors)[4] ，是可以承载多种药理活性的药物分子的亚结构。1988年，特权结构的概念由Evans 正式提出，他发现 1,4-苯并二氮杂?化合物能够与多种受体，如胃泌激素、胆囊收缩素等多种受体结合。除此之外，苯并二氮杂?骨架还可以作为钾离子通道阻断剂，法呢基蛋白质转移酶抑制剂、k-分泌酶抑制剂、神经激肽-1 拮抗剂、抗组胺、抗肿瘤、抗过敏等很多的生理活性。像这种可以作用在多个生物靶点上的结构骨架就被称为特权结构，在研究1,4-苯并二氮杂?的药理活性和分子结构之间关系的过程中而慢慢的形成了这一概念[5] 。 由于特权结构的特殊性，引起很多研究小组的注意，而且一些小组在研究特权结

硝基苯肼

一、 理化特性： 二、 危险性概述： 1、 危险性类别：对眼和皮肤有刺激性。对皮肤有致敏性。本品吸收 进入体内，可引起高铁血红蛋白血症，出现紫绀。 2、 GHS-分类：易燃固体 (类别1)；急性毒性, 经口 (类别4)；严 重眼睛损伤/眼睛刺激性 (类别2B)。 3、 图标或危害标志： 信号词：危险 4、 危险信息：本品易燃，吞咽有害，造成眼刺激。 5、 预防措施：

远离热源/火花/明火。禁止吸烟。容器和装载设备接地/等势联 接。使用防爆的电气/通风/照明设备。作业后彻底清洗皮肤。使 用本产品时不要进食、饮水或吸烟。戴防护手套/戴防护眼罩/戴 防护面具。 三、急救措施 1、皮肤接触：脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤。 2、眼睛接触：提起眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗。就医。 3、吸入：迅速脱离现场至空气新鲜处。保持呼吸道通畅。如呼吸困难，给输氧。如呼吸停止，立即进行人工呼吸。就医。 4、食入：禁止催吐。切勿给失去知觉者喂食任何东西。用水漱口。请教医生。 四、消防措施 1、危险特性：遇明火极易燃烧爆炸。干燥时经震动、撞击会引起爆炸。燃烧时放出有毒的刺激性烟雾。与氧化剂混合能形成爆炸性混合物。 2、灭火方法与灭火剂：尽可能将容器从火场移至空旷处。喷水保持火场容器冷却，直至灭火结束。灭火剂：二氧化碳、泡沫、干粉、砂土。 3、灭火注意事项及措施：隔离泄漏污染区，限制出入。切断火源。建议应急处理人员戴防尘面具（全面罩），穿防毒服。小量泄漏：避免扬尘，小心扫起，置于袋中转移至安全场所。大量泄漏：用塑料布、帆布覆盖。使用无火花工具收集回收或运至废物处理场所处置。 五、泄漏应急措施 1、作业人员防护措施：使用个人防护装备。避免粉尘生成避免吸入蒸气、

苯并二氮杂卓类药物

苯并二氮杂卓类药物 一）典型药物与化学性质 1,4-苯并二氮杂卓类药物是目前临床上应用最广泛的抗焦虑 药典型药物有氯氮卓、地西泮 主要化学性质 1.弱碱性。苯并二氮杂卓的环氮原子具有碱性，可用非水滴定。 2.可与某些金属离子生成沉淀,如与碘化铋钾生成红色沉淀。 3.结构中具有共轭体系在紫外区有特征吸收 4.硫酸一荧光反应。苯并二氮杂卓类药物溶于硫酸后，在紫外光（365nm）下, 呈现不同颜色的荧光。 5.分解产物的性质地西泮经水解后得到甘氨酸可呈茚三酮反应氯氮卓水解后呈 芳伯胺反应 二鉴别反应 1.硫酸-荧光反应该类药物溶于硫酸后在紫外光下（365nm）呈现不同颜色的荧光，且在浓硫酸中荧光的颜色与在稀硫酸中的颜色不同 药物浓硫酸稀硫酸 地西泮黄绿色黄色 氯氮卓黄色紫色 硝西泮淡蓝色蓝绿色 艾司唑仑亮绿色天蓝色 2.沉淀反应 苯骈二氮杂卓类药物，在盐酸溶液中可与碘化铋钾试液反应生成红色碘化铋盐沉淀。 3.1 位氮未被取代的苯骈二氮杂卓药物水解后呈芳伯胺反应。氯氮卓、艾司唑仑和奥沙西泮的盐酸溶液（1~2）缓缓加热煮沸，放冷，加恶霸硝酸钠和碱性萘吩试液生成橙红色沉淀。 4.地西泮水解后得甘氨酸，水解液经碱中和后，加茚三酮试液，加热，溶液呈紫色。 5.紫外光谱特征苯骈二氮杂卓类药物分子结构中有共轭体系，在紫外光区有特征 吸收。目前 各国药典均利用这一物性鉴别本类药物。 如药物溶剂max(nm) 地西泮0.5%硫酸甲醇溶液242,284,366 氯氮卓盐酸（9 1000）溶液244~248,306~31 6.薄层色谱法 由于本类药物结构相似，不易分离、鉴别，因此薄层色谱法常被用于本类药 物的系统鉴别。（详细请参阅其它有关研究报道） 三.含量测定 （一）非水滴定法

实验总维生素C的测定—二硝基苯肼比色法

实验：总维生素C 的测定—2，4-二硝基苯肼比色法 一、实验目的 1.了解天然维生素C 的结构功能以及天然存在形式。 2.掌握测定总维生素C 的原理与方法。 二、实验原理 总抗坏血酸包括还原型Vc 、脱氢型Vc 和二酮古龙糖酸。样品中还原型抗坏血酸经活性炭氧化为脱氢抗坏血酸，再与2，4 -二硝基苯肼作用生成红色脎。脎在硫酸溶液中的含量与总抗坏血酸含量成正比，由此通过比色可对样品中总坏血酸进行定量。 三、仪器和试剂 仪器：恒温水浴锅（37±0.5℃）、紫外-可见分光光度计、组织捣碎机。 试剂：本实验用水均为蒸馏水，试剂纯度均为分析纯。 1、4.5mol/L 硫酸：小心将250mL 硫酸(比重1.84)加入到700mL 水中，冷却后用水稀释至1000mL 。 2、(9+1)硫酸：小心将900mL 硫酸(比重1.84)加入到100mL 水中，搅拌均匀。 3、2% 2，4-二硝基苯肼溶液(20g/L2，4 -二硝基苯肼溶液)：溶解2g 2，4 - 二硝基苯肼于100mL 4.5mol/L 硫酸内，过滤使用（不用时存于冰箱内，每次用前过滤）。 4、2%草酸溶液(20g/L 草酸溶液)：溶解20g 草酸(422O C H )于700mL 水中，再加水

稀释至1000mL。 5、1%草酸溶液(10g/L草酸溶液)：稀释500mL 2%草酸溶液到1000mL。 6、1%硫脲溶液(10g/L硫脲溶液)：溶解5g 硫脲于500mL 1%草酸溶液中。 7、2%硫脲溶液(20g/L硫脲溶液)：溶解10g 硫脲于500mL 1%草酸溶液中。 8、1mol/L 盐酸：取100mL 盐酸，加入水中，并稀释至1200mL。 9、抗坏血酸标准溶液(1mg/mL)：溶解100mg 纯抗坏血酸于100mL 1%草酸中。 10、活性炭：将100g 活性炭加到750mL 1mol/L 盐酸中，水浴回流1-2h，过滤，用水洗数次，至滤液中无铁离子（ 3e F）为止，然后置于110℃烘箱中烘干。 检验铁离子方法：利用普鲁士蓝反应。将2%亚铁氰化钾（20g/L亚铁氰化钾）与1%盐酸等量混合，将上述洗出滤液滴入，如有铁离子则产生蓝色沉淀。 四、操作步骤 （全部实验过程应避光） (一)样品的测定 1.浸提： 鲜样的制备：称100g 鲜样和100g 2%草酸溶液(20g/L草酸溶液)，倒入捣碎机中打成匀浆，取10-40g 匀浆(含1-2mg 抗坏血酸)倒入100mL 容量瓶中，用1%草酸溶液(10g/L草酸溶液)稀释至刻度，混匀。

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苯并二氮杂卓类药物 （一）典型药物与化学性质 1,4-苯并二氮杂卓类药物是目前临床上应用最广泛的抗焦虑药。 典型药物有氯氮卓、地西泮 主要化学性质 1.弱碱性。苯并二氮杂卓的环氮原子具有碱性，可用非水滴定。 2.可与某些金属离子生成沉淀,如与碘化铋钾生成红色沉淀。 3.结构中具有共轭体系在紫外区有特征吸收 4.硫酸—荧光反应。苯并二氮杂卓类药物溶于硫酸后，在紫外光（365nm）下，呈现不同颜色的荧光。 5.分解产物的性质 地西泮经水解后得到甘氨酸可呈茚三酮反应 氯氮卓水解后呈芳伯胺反应 二鉴别反应 1.硫酸-荧光反应 该类药物溶于硫酸后在紫外光下（365nm）呈现不同颜色的荧光，且在浓硫酸中荧光的颜色与在稀硫酸中的颜色不同 药物浓硫酸稀硫酸 地西泮黄绿色黄色. 氯氮卓黄色紫色 硝西泮淡蓝色蓝绿色 艾司唑仑亮绿色天蓝色 2.沉淀反应 苯骈二氮杂卓类药物，在盐酸溶液中可与碘化铋钾试液反应生成红色碘化铋盐沉淀。 3.1位氮未被取代的苯骈二氮杂卓药物水解后呈芳伯胺反应。氯氮卓、艾司唑仑和奥沙西泮的盐酸溶液（1~2）缓缓加热煮沸，放冷，加恶霸硝酸钠和碱性β-萘吩试液生成橙红色沉淀。 4.地西泮水解后得甘氨酸，水解液经碱中和后，加茚三酮试液，加热，溶液呈紫色。 5.紫外光谱特征 苯骈二氮杂卓类药物分子结构中有共轭体系，在紫外光区有特征吸收。目前各国药典均利用这一物性鉴别本类药物。 如药物溶剂λmax(nm) 地西泮0.5%硫酸甲醇溶液242,284,366 氯氮卓盐酸(9→1000)溶液244~248,306~310 6.薄层色谱法 由于本类药物结构相似，不易分离、鉴别，因此薄层色谱法常被用于本类药

二硝基苯肼测羰基方法

ASTM E411-00 2，4-二硝基苯肼测定微量的羰基化合物 1范围 1．1本标准测定总羰基的范围为0.5-50ug，以一氧化碳计。 1．2这是一个常规方法，不包括样品的制备。 1．3本标准还测定在实验条件下水解的乙缩醛。 1．4羰基化合物容易水解形成可以用选择性步骤测定的乙缩醛及亚胺。 1．5所生成的颜色不稳定，必须在指定的时间内测量。 1．6对于毒性、急救方法、处理及安全预防的详细信息，查阅近期的材料安全数据表。 1．7这些数值的单位与国际标准单位一致。 2 方法概要 样品中微量的羰基化合物组分与2，4-二硝基苯肼在酸性溶液中反应生成腙。腙进一步与氢氧化钾反应产生深红色，与醌产生共轭分子。红色的强度反应了羰基化合物的含量，用分光光度计进行测定，羰基化合物的含量从事先绘制的校正曲线上读取。本标准是基于Lappin和Clark的工作。 3 意义及用途 本标准能测定水溶液及多种有机试剂中微量的醛和酮。 4 干扰 4．1本标准确立了相关的干扰信息，这是有必要的。对于样品测试尽量避免干扰。 4．2含有不饱和共轭分子的羰基化合物在不同的波长下测定吸光度时，会干扰其它的羰基化合物。 4．3有干扰存在的条件下，乙缩醛只能部分的水解，完全水解需要更高的反应温度。 4．4某些羰基化合物组分，例如二异丁基酮因反应不完全而使结果偏低。如果对有问题的组分进行校正，这些组分也是可以测定的。 4．5因为本标准的灵敏度很高，在室内排除丙酮或其它羰基化合物组分的蒸汽对测试是有必要的。 5 设备

5．1分光光度计：可以用1cm的比色池在480nm处测量吸光度。 5．2比色池：1cm。 5．3所有的玻璃器皿在使用前必须是干净的，先用水，最后用甲醇。不要用丙酮来干燥玻璃器皿。 6 试剂 6．1试剂纯度：除非特别指定，所有的试剂都要符合美国化工协会分析试剂委员会的技术规定。其它级别的试剂如纯度更高或不影响测定的精密度，也是可以使用的。 6．2纯水：除非特别指定，所用的水是规范D 1193中指明的2级或3级试剂水。6．3无羰基化合物的甲醇：于4升甲醇中加入20g 2，4二硝基苯肼与2mL浓盐酸。用2-3英尺的分馏柱回馏2小时。弃去先前的200mL馏出液。继续蒸馏直到约75%的甲醇被蒸馏。 6．3．1不要使用壶去蒸馏，因为会导致残渣剧烈分解。（见8.2）如果贮存于一个盖紧瓶盖的瓶中，在甲醇中会残留不确定的游离羰基。合理的准备甲醇是用空白时吸光度在0.8以下。 6．4氢氧化钾溶液（100g/L）：溶解100克氢氧化钾于200mL水中，冷却后用甲醇稀释至1升。 6．5 2，4-二硝基苯肼(1g/L)：用4mL浓盐酸的50mL的无羰基的甲醇溶解0.01g2，4二硝基苯肼，并用水稀释至100mL，此溶液在2周后需重新配制。 7 取样 为确保用于分析的所取全部样品的代表性，规定注意事项是有必要的。详细讨论取样步骤，参考Practice E300。 8 校正 8．1于100mL具塞玻璃容量瓶中加入50mL无羰基的甲醇，将待测的25mg的羰基化合物转移至容量瓶中，称取重量精确至0.1mg（见注4）。用无羰基的甲醇稀释容量瓶至刻度并混匀。（见注5） 注4：正确的称取重量可以通过下式计算： W=0.893×E

2020年春季学期《药理学Ⅱ》在线考试试题_2.doc

1.下列哪项不属于氯丙嗪的药理作用?（） A.抗精神病作用 B.使体温调节失灵 C.镇吐作用 D.激动多巴胺受体 E.阻断α受体 【参考答案】: D 2.有关肝素的药理作用机制，下列说法正确的是（） A.直接灭活凝血因子ⅡA.ⅦA.ⅨA.Ⅹa B.直接与凝血酶结合，抑制其活 性 C.抑制凝血因子的生物合成 D.拮抗维生素K E.增强抗凝血酶Ⅲ的活性 【参考答案】: E 3.能增加左旋多巴抗帕金森病疗效，减少不良反应的药物是（） A.卡比多巴 B.维生素B6 C.利血平 D.苯乙肼 E.苯海索 【参考答案】: A 4.苯二氮卓类与巴比妥类比较，前者没有下列哪一项作用?（） A.镇静、催眠 B.抗焦虑 C.麻醉作用 D.抗惊厥 E.抗癫痫作用 【参考答案】: D 5.抑制脑内NE.5-HT的再摄取与转运的是（） A.抗癫痫药的作用机制 B.抗抑郁药的作用机制 C.抗精神病药的作用机制 D.抗焦虑药的作用机制 E.抗惊厥药的作用机制 【参考答案】: B 6.肝素过量所引起的严重出血，可以用下列哪个药物解救（） A.维生素K B.硫酸鱼精蛋白 C.氨甲环酸 D.凝血酶 E.叶酸 【参考答案】: B

7.长期应用氯丙嗪引起的最常见的不良反应是（） A.体位性低血压 B.过敏反应 C.锥体外系反应 D.内分泌失调 E.消化道症状 【参考答案】: C 8.强心苷的正性肌力作用机理是（） A.解除迷走神经对心脏的抑制 B.使心肌细胞内游离Ca2+增加 C.使心肌细胞内游离K+增加 D.兴奋心肌细胞Na+-K+-ATP酶 E.激动心脏β受 体 【参考答案】: B 9.昂丹司琼的止吐作用机制是（） A.激动5-HT3受体 B.阻断5-HT3受体 C.阻断多巴胺受体 D.激动多巴胺受体 E.激动5-HT4受体 【参考答案】: B 10.环孢素选择性抑制（） A.T细胞 B.B细胞 C.巨噬细胞 D.NK细胞 E.树突状细胞 【参考答案】: A 11.西咪替丁抑制胃酸分泌的机制是（） A.阻断H1受体 B.阻断H2受体 C.阻断M胆碱受体 D.中和胃酸 E.保护胃粘膜 F.荨麻疹、过敏性鼻炎等皮肤粘膜变态反应 【参考答案】: B 12.氯沙坦是（） A.非强心苷类正性肌力药 B.血管紧张素I转化酶抑制药 C.血管紧张素II受体拮抗药 D.钙拮抗药 E.血管扩张药

2,4-二硝基苯肼显色剂配制方法

一药典附录试液配制: 1、二硝基苯肼乙醇试液取2,4-二硝基苯肼1g，加乙醇1000ml使溶解，再缓缓加入盐酸10ml，摇匀，即得。 2、二硝基苯肼试液取2,4-二硝基苯肼1.5g，加硫酸溶液(1→2)20ml，溶解后，加水使成100ml，滤过，即得。 二、其它配制方法 （一）有机试剂中微量羰基化合物测定用 1、0.050g2，4-二硝基苯肼溶于25mL无羰基的甲醇和2mL盐酸溶液中，用水稀释至50mL。2周内有效。 2、0.030g2，4-二硝基苯肼溶于94mL无羰基甲醇中，加1 5mL盐酸，混匀，当日 配制。 注：在酸性介质中，羰基化合物与本试剂反应，生成2，4-二硝基苯腙，在碱性溶液中呈暗红色，可用于分光光度法（445nm处测吸光度）或目视比色法测定羰基化合物。 （二）羰基化合物定性用 1、在50mL30%高氯酸中溶解1 2g2，4-二硝基苯肼。贮于棕色瓶中，长期不坏。 2、2g2，4-二硝基苯肼溶于15mL浓硫酸中，把所得溶液缓缓注入150mL95%乙醇 中，用水稀释至500mL，必要时过滤。贮于棕色瓶中。 注：醛或酮与2，4-二硝基苯肼反应生成黄色、橙色或红色的2，4-硝基苯腙沉淀。2，4-二硝基苯腙的颜色与醛、酮的分子结构有一定的联系，不含共轭双键的醛、酮所形成的腙一般为黄色；和碳碳双键或芳环共轭的醛、酮所形成的腙一般为橙色或红色。 试剂1在水中溶解度大，可以检定稀水溶液中的醛，而试剂2差得多，用浓硫酸配成的试剂，日久会产生沉淀，影响试验的灵敏度。 （三）油脂羰基价测定用 1、50mg2，4-二硝基苯肼溶于100mL精制苯中 注1：油脂经氧化所生成的过氧化物会进一步分解为含羰基的化合物，羰基化合物与本试剂反应生成腙，在碱性条件下形成醌离子，呈褐红色或酒红色，在440nm处测吸光度值，可计算油品中的总羰基价。 注2：精制苯方法：取500mL苯，置1L分液漏斗中，加入50mL浓硫酸，小心振摇5min，开始振摇时注意放气，静置分层，弃去酸液，再加50mL浓硫酸，重复处理一次。将苯层移入另一分液漏斗中，用水洗涤3次，然后用无水硫酸钠脱水。用全玻璃蒸馏装置蒸馏，收集馏液

食品工程：2,4-二硝基苯肼测定食品中Vc含量

2,4-二硝基苯肼法Vc的测定方法 实验原理： 总抗坏血酸包括还原型、脱氧型和二酮古乐糖酸，样品中还原型抗坏血酸经活性氧化为脱氢抗坏血酸，在与2,4-二硝基苯肼作用生成红色脎，其呈色强度与总坏血酸含量呈正比，可进行比色定量。 仪器与试剂： 1.仪器 恒温箱或电热恒温水浴锅，可见光分光光度计，捣碎机。 2.试剂 （1）4.5mol/L硫酸：谨慎地加入250mL硫酸（相对密度1.84）于700mL，水中，冷却后用水稀释至1000mL。 （2）85%硫酸：谨慎地加入900mL硫酸（相对密度1.84）于100mL水中。 （3）2，4-二硝基苯肼溶液（20g/L）：溶解2g 2，4-二硝基苯肼于100mL 4.5mol/l硫酸中，过滤。不用时存于冰箱内，每次用前必须过滤。 （4）草酸溶液（20g/L）：溶解20g草酸于700mL水中，稀释至1000mL。 （5）草酸溶液（10g/L）：取500mL草酸（20g/L）稀释至1000mL。 （6）硫脲溶液（10g/L）：溶解5g硫脲于500mL草酸溶液（10g/L）中 （7）硫脲溶液（20g/L）：溶解10g硫脲于500mL草酸溶液（10g/L）中 （8）1mol/L盐酸：取100mL盐酸，加入水中，并稀释至1200mL。 （9）抗坏血酸标准溶液：称取100mg纯抗坏血酸溶解于100mL 20g/L草酸溶液中，此溶液每毫升相当于1mg抗坏血酸。 （10）活性炭：将100g活性炭加到750mL 1mol/L盐酸中，回流1h～2h，过滤，用水洗数次，至滤液中无铁离子为止，然后置于110℃烘箱中烘干。 检验铁离子方法；利用普鲁士蓝反应。将20g/L亚铁氰化钾与1%盐酸等量混合，将上述洗出滤液滴入，如有铁离子则产生蓝色沉淀。 实验步骤： 1、称2g～5g样品放入乳钵内，加入10g/L 草酸溶液磨成匀浆，倒入100mL容量瓶内，用10g/L草酸溶液稀释至刻度，混匀。将样品液加入10%钨酸钠数滴至底面有沉淀，过滤，离心，备用。 2、氧化处理 取25mL上清滤液，加入2g活性炭，振摇1min过滤，弃去最初数毫升滤液。取10mL此氧化提取液，加入10mL 20g/L硫脲溶液，混匀，此试样为稀释液 3、呈色反应 取三个试管，各加入4mL氧化处理稀释液。一个试管作为空白，在其余每支试管中加入1.0mL 20g/L 2，4-二硝基苯肼溶液，将所有试管放入37℃±0.5℃水浴中，保温3h。 3h后取出，除空白管外，将所有试管放入冰水中。空白管取出后使其冷却到室温，然后加入1.0mL 20g/L 2，4-二硝基苯肼溶液，在室温中放置10min～15min后放入冰水内。其余试管同试样。 4、85%硫酸处理 当试管放入冰水后，向每一试管中加入5mL 85%硫酸，滴加时间至少需要1min，需边加边

苯二氮卓和巴比妥类药物抗惊厥作用

苯二氮卓类和巴比妥类药物的抗惊厥作用 【实验目的】 了解大剂量中枢兴奋药尼可刹米致惊厥作用；了解苯二氮卓类和巴比妥类药物抗惊厥作用；了解实验性惊厥动物模型的制备方法。 【实验原理】 用电、声刺激或化学药物可制备实验性惊厥动物模型，并用此模型来筛选抗惊厥药物。化学法是指使用化学药品引起实验动物惊厥发作，以观察受试药物对其防治的效果。常用的致惊厥化学药品有戊四氮、氨基脲、尼可刹米等。本实验用大剂量尼可刹米致惊厥发作，观察苯二氮卓类和巴比妥类药物的抗惊厥作用。 【实验对象】 雄性昆明种小白鼠，体重25-30g。 【实验器材和用品】 天平，注射器3支（1.0ml），5号针头3个，鼠罩；1%地西泮（安定注射液），3.75%尼可刹米，0.5%苯巴比妥钠，生理盐水（NS）。 【实验步骤与方法】 （1）取体重相近小白鼠3只，编号，称其体重，观察正常活动。 （2）分别在实验鼠腹腔注射 3.75%尼可刹米（可拉明）0.08ml/10g。待发生惊厥时，甲鼠腹腔注射0.5%地西泮0.2ml/10g，乙鼠腹腔注射0.25%苯巴比妥钠0.2ml/10g, ，丙鼠腹腔注射生理盐水0.2ml/10g，继续观察各实验鼠的活动情况。 （3）观察：观察并记录各组小鼠惊厥发生情况（肌张力升高、抽搐、尾直立、痉挛性蹦跳等）。【实验结果】 表1 苯二氮卓类和巴比妥类药物的抗惊厥作用 鼠号体重（g）致惊厥药处理结果 甲尼可刹米0.5%地西泮 0.2ml/10g i.p 乙尼可刹米0.25%苯巴比妥钠 0.2ml/10g, i.p 丙尼可刹米生理盐水（NS） 0.2ml/10g i.p 【注意事项】 1、尼可刹米后小鼠出现惊厥时应立即注射药物。 2、每次腹腔注射药物时均须先回抽，无回血时方可注射。 3、致惊厥亦可用0.08%二甲弗林（回苏灵）溶液0.1ml/10g腹腔注射。 在巡视中发现问题和解答学生提的问题，启发和指导学生解决问题。 实验结果记录和分析：将观察到的各项目感情况进行比较并分析其作用机制。 介绍预期结果和解释，比较并分析实验结果与预期结果不同之处。 预期结果和解释： 1、尼可刹米腹腔注射后10－20秒内即可出现惊厥，表现为肌张力升高、抽搐、尾直立、痉挛 性蹦跳等。尼可刹米为一呼吸兴奋剂，剂量增大也可以兴奋中枢神经其它部位。 2、尼可刹米致惊厥后腹腔注射生理盐水不能缓解惊厥，因为生理盐水不能降低中枢神经系统 地兴奋性。 3、尼可刹米致惊厥后腹腔注射地西泮，10－20秒即可见到惊厥现象得到缓解。地西泮为苯二 氮卓类药物，腹腔注射后经血液循环到达中枢神经系统后与γ－氨基丁酸（GABA）受体结合，引起GABA受体开放频率增加，Cl－内流增加，导致细胞膜超级化，中枢兴奋性降