囊泡的应用
表面活性剂缔合结构作为药物载体的研究进展——微乳液、囊泡体系2. 3 囊泡体系
2.3.1 囊泡的形成
从胶体化学的角度出发, 囊泡( vesicle) 是两亲分子有序组合体的一种形式, 是由闭合的双分子层所形成的球型或者椭球型的缔合结构, 有单层囊泡( SUV )和多层囊泡( LMV) . 在生命科学界, 囊泡作为细胞膜的最好的模拟体系受到人们极大的关注。
2. 3. 2囊泡作药物载体
囊泡所具有的双层膜结构使其成为潜在的理想的体内药物载体, 既可以携带水溶性药物( 如氨基酸、多肽、蛋白类药物) , 将药物包封在微水相内, 也可以携带油溶性药物, 将药物增溶在双层膜中. 与胶束、微乳液相比, 囊泡体系作为药物载体有如下特点: ( 1) 更大的增溶量;( 2) 双层膜具有更强的牢固性和稳定性; ( 3) 比表面大, 可通过组成、pH、盐来调节粒径的大小和药物分子的渗透率.目前在形成稳定囊泡方面, 一个成功的尝试是在囊泡表面键合一定数目的亲水性的聚氧乙烯链以改变囊泡表面的物理化学性质[ 24].用以多氧乙烯为亲水基的传统的非离子表面活性剂形成的囊泡比由磷脂形成的脂质体具有更好的稳定性, 聚氧乙烯链为囊泡提供了一个空间屏障, 一方面降低血浆蛋白与囊泡表面的相互作用, 减少了囊泡被血液中的调理素识别并清除的机会; 而且有效地保护了囊泡不被巨噬细胞吞噬, 使之可以到达更多的组织器官,提高了体内稳定性; 另一方面减少了囊泡-囊泡的相互接触和融合, 提高了体外稳定性. 更有吸引力的是, 由表面活性剂性形成的囊泡具有比脂质体更小的粒径, 可以在循环系统停留更长的时间, 实现持续药效, 大大拓宽了囊泡作为药物载体的应用范围.此外, 两性嵌段共聚物也可自发形成囊泡, 以其良好的稳定性、流动性和渗透性正逐渐引起药物载体研究的兴趣[ 20]
聚合表面活性剂囊泡的研究为囊泡的稳定性开辟了另一条路径. 长链的氨基酸酯能形成多肽囊泡, 具有良好取向的高密度的反应基团在囊泡中形成肽键. 而且聚肽囊泡还具有良好的生物降解性,是潜在的药物载体体系[ 49]。
表面活性剂在药物载体中的应用
表面活性剂是一类能够改变溶液性质的表面活性物质。表面活性剂的种类繁多, 其中,非离子表面活性剂由于其稳定性高、相容性好及耐酸、碱、盐的影响使得其在制药工业中的应用尤为突出。特别重要的是非离子表面活性剂毒性和溶血作用小, 能与大多数药物配伍, 所以既可供外用也可供内服,甚至可用于注射剂。天然的卵磷脂和甘油酯及聚氧乙烯脂肪醇醚( POE)等非离子表面活性剂是目前载药表面活性剂缔合结构的主要选择。
3 囊泡
由磷脂双分子层组成的单室或多室囊泡 即脂质体, 是目前研究最多的靶向药物载体, 大多用于抗肿瘤药及抗利什曼病的锑制剂, 可显著降低药物毒性且能使药物保持更长时间的活性。方莹等研究建立了一种包封率高、重现性好、简便易行的阿霉素脂质体制备法,所制得的阿霉素脂质体体外对人肝癌细胞系及人低分化胃癌细胞系MGC803具有高度的杀伤活性, 且作用比单纯阿霉素更持久。陈强等研究比较了注射用紫杉醇脂质体与传统紫杉醇注射液(紫烷素)治疗乳腺癌和非小细胞肺癌疗效及不良反应的差别, 结果表明, 紫杉醇脂质体治疗晚期乳腺癌和晚期非小细胞肺癌效果良好, 且过敏反应发生率明显低于紫烷素。扈本荃等制备了荧光素钠阳离子脂质体,测定了该脂质体的包封率和体外释药规律, 并通过流式细胞术( FASC)检测了该脂质体向金黄色葡萄球菌内转运的效率,结果发现, 制备的阳离子脂质体能够有效地向革兰阳性细菌内转运,可作为向细菌内递药的良好载体。
脂质体作为药物载体经过多年的发展, 取得了一系列进展, 但脂质体的性能仍存在缺点( 1)脂质体在体内很容易被免疫系统识别和吞噬, 还没有到达靶区,就可能被机体清除掉; ( 2)由于其化学不稳定性, 制备及贮藏困难, 药物包裹率不高且易发生渗漏而失去靶向性; ( 3)所用原料磷脂难以纯化,且易氧化变质而降低膜流动性导致被包裹药物的渗漏。基于以上原因,一方面为了提高脂质体药物的靶向性,近年来研究开发了新型脂质体药物, 如隐形脂质体、热敏脂质体、p H
敏感型脂质体等, 例如在脂质体表面覆盖一层聚乙二醇凝胶,就可以成功地避免免疫系统的吞噬和破坏; 另一方面,人们广泛地研究了化学组成确定、性质较稳定、能构成脂质体样囊泡的载体,研究表明,一些非离子表面活性剂可单独使用或
与其它脂质混和物形成非离子表面活性剂囊泡, 其在体内非常稳定,无毒,具有生物相容性和可降解性, 易大量生产,已成为磷脂的首选替代材料, 这些表面活性剂有: 单(双)烷基聚三醇醚类、司盘类、吐温类、苄泽类等。
近十多年来囊泡作为药物载体已有注射剂、口服混悬液或乳剂、滴眼液、滴鼻液及外用剂型等许多报道, 大多仍处于动物实验阶段, 也有一些临床观察报告。从药物来看最多的是抗癌药如甲氨蝶呤、长春新碱、阿霉素等; 抗利什曼病的葡萄糖酸锑钠也有较多报告。此外还有雌二醇、胰岛素、安替比林、利福平、双氯芬酸、血红蛋白、牛血清白蛋白等试验报告。非离子表面活性剂囊泡是一种有效的药物输送载体, 它能大大提高药物疗效, 降低药物毒副作用,又能缓慢释放药物, 改变药物的体内动力学, 同时还具有靶向性能。非离子表面活性剂囊泡正在不断改进发展, 有希望成为多方面应用的药物载体。