顽固性高血压药物治疗
顽固性高血压药物治疗
顽固性高血压（refractory hypertension或resistant hypertension）指凡服全剂量的三种或三种以上的不同作用机理（必须包括利尿剂）的降压药物，血压仍≥140/90mmHg，或24h动态血压（ABPM）日间平均血压≥128/83mmHg或24h平均动态血压≥125/80mmHg。对诊所测压诊断为顽固性高血压者均应做动态血压来确诊，因为24h动态血压诊断价值优于诊所测压，并且按24h血压分层与预后相关性也明显优于诊所测压。顽固性高血压常伴有的特征是：老年人、较高的基线血压、肥胖、高盐饮食、慢性肾脏病、糖尿病、左室肥厚、黑人、女性和美国东南部人群。顽固性高血压患者与糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征及慢性肾病相关，因而具有高心血管风险。
对于多数患者，充分合理的药物治疗是保证血压达标的主要手段。在积极改善生活方式、去除导致血压升高的显著原因之后若血压仍不能达标，需要重新调整药物治疗方案。1．合理选用药物
顽固性高血压应遵循“个体化治疗”原则，针对不同年龄、不同时期、不同条件下的高血压患者，应选用不同的原则及具体药物。如中老年高血压患者一定要用钙拮抗剂才能使血压降下来，而青年或舒张压增高的高血压患者，要强调β受体阻滞剂的应用。若舒张压高，脉压小，体胖，则应适当加用利尿剂，如双氢克尿噻、氨苯喋啶，但应注意补钾，以防电解质紊乱。尽可能做到三四类药物适量联合应用，特别药物调整时，切忌当某类药物不好时换用另一类药物，这时应当加用另一类降压药物。同时加用减肥降脂药物安妥明、烟酸肌醇脂、谷维素等。
2．中止或减少干扰血压的药物
（1）非甾体类消炎药，影响钠利尿并引起扩容，抑制肾脏内扩血管的前列腺素，因而对抗利尿剂（如速尿），ACEI（尤其卡托普利）及β受体阻滞剂的降压作用，并且对抗作用随着服用剂量增加而加强，但对CCB（不依赖PG）无影响；（2）交感神经激动剂：滴鼻剂，减肥药，可卡因；（3）中枢兴奋剂：哌甲酯，去甲哌甲酯，苯丙胺，莫达非尼；（4）口服避孕药：雌激素和孕激素，一般在5%左右。口服避孕药所致高血压的特点是1～2周即产生高血压，多为服药数月或一年后发现；（5）长期服用较大剂量糖皮质激素可使水钠储留，降低利尿剂及其他药的降压作用，出现顽固性高血压，应尽量减少激素用量。（6）终末期肾病服用促红素或肾移植后服环细胞素均会引起顽固性血压升高，可选钙拮抗剂为基础的多种药物组合。
3．加强利尿剂的使用
据高血压专科门诊的报告表明：治疗抵抗常部分和利尿剂用得不够有关。
当肾功能基本正常时噻嗪类利尿剂有良好降压反应，氯噻酮优于氢氯噻嗪。当肾功能减退及明显蛋白尿时需改用泮利尿剂如：短效呋噻米，每天最大剂量320mg，量效关系呈平顶状，加大剂量降压疗效不增，不良反应增加，并且需日服三次，否则利尿作用在短期内消失后更促使肾对水钠储留，造成相反的效果，可选择半衰期较长的袢利尿剂，如托拉塞米(2.5～10mg/d)替代。在利尿剂基础上加用ACEI，CCB或α1受体阻滞剂，中枢α2兴奋剂或硝酸酯类扩血管剂，大多能有效的降压。对透析治疗中的病人可选用ACEI控制血压，其中双通道排泄的ACEI（苯那普利，福辛普利）及ARB（替米沙坦）要从胆道排泄较为理想。非双氢吡啶类钙拮抗剂CCB（维拉帕米）及长效双氢吡啶类（氨氯地平）降压制剂，除降压外还能抗
系膜增值，减少自由基形成，改善线粒体钙通道等肾保护作用。但是对短效双氢吡啶类CCB （硝苯地平）一般由于强烈扩张入球小动脉、增加球内压，不能用于肾衰病人。β、α1、中枢α2受体阻滞剂等药物都具有血压依赖性肾保护作用。如所用利尿剂剂量较大，应考虑补充钾盐和纠正糖、脂及尿酸代谢紊乱。
4.醛固酮拮抗剂（盐皮质素受体拮抗剂，MRA）
小剂量螺内酯对顽固性高血压具有抗高血压作用，安全且能耐受。醛固酮拮抗剂与其他降压药联合可进一步增加降压幅度，疗效不依赖于醛固酮水平；应使用小剂量以避免或减少不良反应。如果螺内酯不能耐受，依普利酮、阿米洛利可替代使用。
5.联合用药
5.1两种降压药的优先及二线选择方案
首选方案可显著增强降压作用，减少不良反应和靶器官保护作用。二线联合方案在降压幅度、靶器官保护作用或耐受性方面存在某些不足。
氨氯地平（5mg，qd）联用倍他乐克（美托洛尔）（25 mg，Bid）能有效的降低顽固性高血压，缓解临床症状，不良反应较少，是治疗顽固性高血压的有效的联合用药。
氨氯地平加培哚普利较阿替洛尔加苄氟噻嗪血压多降低了2.7/1.9mmHg，非致命性心肌梗死和致命性冠心病减少了10%，不稳定心绞痛、外周血管病、新发2-DM与新发肾脏损害的风险分别降低32%、35%、30%与15%。
卡维地洛（25～50mg，qd），与钙拮抗剂联合应用可增强降压效果减少副作用，对顽固性高血压伴有心肾功能不全和糖尿病者均安全有效，药效能持续24小时。
在各种联合无效，可改用新的联合尝试：1）螺内酯＋α阻滞剂，能降压5-10mmHg；2）双CCB：氨氯地平＋合心爽或异搏定：使收缩压进一步下降6mmHg，舒张压进一步下降
8mmHg，副作用加大；3）双利尿剂：螺内酯25-50mg＋氢氯噻嗪12.5mg或速尿, 能使收缩压下降20-25mmHg，舒张压下降10-12mmHg；4）ACEI＋ARB：使收缩压进一步下降5-6mmHg（注意高血钾及肾功能）。
5.2三种降压药合理的联合治疗方案
5.3四种降压药的联合治疗方案
利尿剂+二氢吡啶类CCB+β阻滞剂+α阻滞剂；利尿剂+CCB+ACEI+ARB；利尿剂+ACEI+二氢吡啶类CCB+非二氢吡啶类CCB。
口服＞3种降压药无效时，可考虑静脉给药使血压迅速下降之后，再改用口服药，有部分患者的血压易得到控制。
5.4其他抗高血压药物
中枢作用抗高血压药物如可乐定、甲基多巴可能降压效果较好，但不良反应发生率高。血管扩张剂肼屈嗪和米诺地尔降压效果好，但大剂量使用时，有水钠潴留等副作用。内皮素受体拮抗剂达卢生坦用于已接受3种足量降压药治疗的顽固性高血压患者时，可产生额外的降压作用而增加血压达标率。
治疗中若血压降得不理想，动脉硬化较重，脉压较大，则可加用血管软化药维生素C、烟酸片；减肥降脂药物安妥明、烟酸肌醇脂、谷维素等。对于以收缩压升高为主的老年高血压的治疗，硝酸酯类药物降压有效且耐受性良好。
英国诺丁汉大学的Hibbiley．Cox等报道不同药物的联合对降压和防治冠心病的效果研究结果，
5.5新药
阿利克仑，第一个非肽类口服有效的肾素抑制剂，为第二代肾素抑制剂，300mg qd口服。
奈必洛尔，强效、选择性的第三代β受体阻滞剂，可提高一氧化氮水平，有舒血管效应。比阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔等的β1特异性更强。本品对β1阻滞作用强度为β2受体的290倍。β1 选择性是目前最强的，大约是比索洛尔的3.5倍。常用量:5mg，qd, 连用3年仍能维持降压疗效，不会有药物耐受性
6. 时相性治疗（调整给药时间）
在实施治疗方案时，应对顽固性高血压患者应做24h动态血压监测，以确定每日早、中、晚血压峰值时间和药物对血压作用的效应。根据血压高峰和低谷的时段，调整服药时间，从而更有效地控制血压，减少药物不良反应。
应掌握各类降压药物发挥降压作用的时间，在选药时考虑到血压昼夜节律的变化，不同降压药对白昼和夜间血压作用不同及血药浓度峰值的特点。例如，α-受体阻滞剂、β-受体阻滞剂、交感神经抑制剂对降低夜间血压作用明显，某些双氢吡啶类CCB如拉西地平有效控制日间血压，β受体阻滞剂对降低晨间血压尤佳。晚上使用缓释维拉帕米能抑制晨起的血压，而不影响夜间的血压。血压峰值与血药浓度峰值吻合可更有效降压。
夜间高血压在老年人群中非常常见，根据患者血压的昼夜节律特征调整服药时间（如将早晨服药改变为晚上服药）可能具有更好效果。有研究表明夜间血压预测心血管危险的价值强于白昼血压，所以建议顽固性高血压患者睡觉时服用一种非利尿的降压药。新近的一项横断面研究显示患者在睡觉时服用至少一种降压药能更好地控制24小时平均血压，特别是降低夜间血压。
7．合并疾病治疗
7.1 肥胖，胰岛素抵抗或糖尿病：运动、节食减肥是根本。
肥胖患者选择脂溶性药物效果较好，若存在胰岛素抵抗则可选择ACEI或ARB（血管紧张素II受体拮抗剂）及非双氢吡啶类CCB（地尔硫卓、维拉帕米）、长效双氢吡啶类CCB；利尿剂应采用吲哒帕胺；α1受体阻滞剂及α+β阻滞剂（如柳胺苄心定，卡维地洛等）可选；β受体阻滞剂对糖耐量及胰岛素抵抗的不良作用，不选用。在顽固性高血压患者中胰岛素抵抗病例超过50%，在降压药治疗基础上联合使用胰岛素增敏剂罗格列酮，可以获得明显的降压疗效。如以二甲双胍与抗高血压药物合用，不仅能增加降压疗效，而且还能克服降血压药物的代谢不良。
7.2 盐敏感性高血压：常见于老年，糖尿病，肾衰及交感激活状态的高血压病人。
用常规降压药反应不佳时可考虑加入保钾及排钾利尿剂，利尿剂中降压疗效较好的是噻嗪类利尿剂及螺内酯，但有糖尿病时可考虑服吲哒帕胺，该药还有降白蛋白尿作用，当GFR<30%或有大量蛋白尿时则首选泮利尿剂，同时低钠饮食。双氢吡啶类CCB（拉西地平）对老年高血压病人及中年盐敏感高血压病人24h动态血压日间血压下降明显优于盐不敏感组，并与利尿剂等合用可增强降压效应。
7.3 呼吸睡眠暂停综合症（OSA）
由于原发性高血压病人常有肥胖，极易有夜间睡眠障碍（鼾症），反复呼吸暂停引起低氧血症及高碳酸血症，刺激儿茶酚胺及皮质醇释放使夜间血压明显升高，胰岛素、糖代谢紊乱等病理生理改变，因此大约30%高血压病人伴OSA，OSA与高血压的因果关系尚需探讨。由于睡眠时呼吸暂停使病人不易进入深度睡眠和快速动眼睡眠，从而中枢性持续交感神经激活，夜间血压升高呈"非勺型"，表现为顽固性高血压。
在降压药物使用上首先应按24hABPM结果来调整用药时间，一般在黄昏时服用中长效降压药较好。首选ACEI（西拉普利），降低快速动眼相血压，减少呼吸暂停次数。α+β受体阻滞剂（阿罗洛尔），降低夜间血压，部分改善睡眠呼吸暂停。β受体阻滞剂（美多洛尔）呈中性，但可增加体重，2型糖尿病发生危险性增加，不适用于无并发症的肥胖高血压病人，普萘洛尔可增加呼吸暂停次数。噻嗪类利尿剂、双氢吡啶类CCB无明显疗效。凡是具有中枢抑制作用的药物如：降压"0"号（或复降片）及可乐定等应避免使用。