Provigil(莫达非尼)的合成技术及合成工艺研究
制药导论结课论文
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2011年10 月16 日
Provigil（莫达非尼）的合成技术
及工艺研究
【摘要】：Provigil(莫达非尼)作为一种新型的中枢神经兴奋药物，在临床上已有广泛应用。本篇论文总结了近年来发展的金属催化、微生物转化、离子液体促进及手性合成等有效新方法，并希望莫达非尼能够实现绿色化学合成。
【关键词】：莫达非尼；合成技术及工艺；研究进展。
1Provigil的基本信息
1. 1 英文名：Modafinil（莫达非尼）
别名：2-[(Diphenylmethyl)sulfinyl]-acetamide
分子式：C
15H
15
NO
2
S
分子量：273.35
分子结构：
生产公司：美国Cephalon公司
药效类别：中枢兴奋药
适应症：抑郁症患者；特发性嗜睡或发展性睡眠症。
2 Provigil药用机理及使用近况
2.1莫达非尼(modafinil)，化学名为2-[( 二苯甲基) 亚磺酰基] 乙酰胺，由美国Cephalon 公司研发，1994 年首次在法国上市，1999 年美国FDA批准用于治疗发作性睡眠(narcolepsy) 。本品为中枢α1 受体激动剂，临床剂量下几乎没有周围神经的不良反应，不会对正常睡眠产生影响，同传统的中枢兴奋药咖啡因及苯丙胺类相比无明显不良反应及成瘾性。
该药能提高正常人群的中枢兴奋性，口服该药后第1小时到第22小时的脑电图检测表明，反映警觉能力高低的α/θ值升高，偶发的微眠波几乎被完全抑制。该药的中枢兴奋作用与脑中抑制性递质酌-氨基丁酸（GA与BA）的减少有关，并受5-羟羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素的调控。研究发现该药的中枢兴奋作用可
能是通过增加谷氨酰胺合成酶，从而减少GA,BA的生成，并促进神经细胞解毒功能和能量代谢活动而起作用的。
2.2 莫达非尼在临床上已有广泛应用，主要用于治疗自发性嗜睡症和发作性睡眠症，也可用于治疗可卡因依赖引起的嗜睡，此外，对慢性精神分离症和抑郁症也有一定疗效。有研究表明，莫达非尼对治疗儿童注意力缺失多动症、帕金森病和抗癫痫等也有积极作用。虽然目前莫达非尼的作用机制还不十分明确，但由于该药物较其它临床兴奋药物副作用小，长期用药后突然停药不产生药物依赖或成瘾，具有良好的药效性及安全性，其市场前景十分广阔。
2004 年国家药监局也批准了莫达非尼在我国的临床研究。目前我国已有仿制的原料、片剂、胶囊、分散片和口腔崩解片申报，湘北威尔曼制药有限公司仿制工作已经完成临床研究。
3 Provigil的合成技术及工艺
3.1 莫达非尼的最初合成路线以及存在的问题
3.1.1 法国Lafon公司最先报道的莫达非尼的合成方法是以二苯甲醇和硫脲为原料，首先得到二苯基巯基甲烷，再和氯乙酸反应得到二苯基巯基乙酸，后者发生氯化反应得到二苯基巯基乙酰氯，再经过胺化和氧化反应得到莫达非尼。总收率41%。
1978年的合成路线：
图1 莫达非尼合成路线一
1979 年，Lafon 公司报道了另一种合成路线( 见图2)
图2 莫达非尼合成路线二
路线一：在过氧化氢存在的条件下，硫氧化的步骤难以控制，产物容易进一步氧化生成副产物砜。该副产物很难从莫达非尼中分离出来。
路线二：该路线主要缺点是采用了有剧毒的硫酸二甲酯。
3.2 莫达非尼合成路线的研究进展
因为以上两种路线均存在问题，因此众多研究者尝试了各种方法进行改进。
根据期刊上的报道以及相关学术论文，将莫达非尼的合成路线改进情况总结如下：
3.2.1 过氧化氢氧化法：1999 年，穆报春等报道了以二苯基甲基氯( 9)和巯基乙酸乙酯为起始原料，经成醚，氨解，氧化3 步反应得到莫达非尼，总收率41% ( 见图3) 。与其他类似的合成路线相比，此法步骤少，操作简便，不使用剧毒试剂，是合成莫达非尼较好的方法。
图3 莫达非尼合成路线三
过氧化氢氧化法是目前合成莫达非尼最成熟的工艺之一，也是唯一实现商品化生产的工艺。然而由于氧化步骤难以控制，容易产生难以分离的副产物砜，能否找到更好的体系来避免砜的产生还有待深入研究。
3.2.2金属催化法：金属催化因具有高活性、高选择性等优点，已经运用到有机合成的各个方面，并在某些领域表现出不可代替性，一直以来都是研究的热点。经研究者不断探索，金属催化也在莫达非尼合成中崭露头角，并随研究深入，可使用的金属催化剂种类不断增多，常见的如铁、钒、锰、锌和钛等均在莫达非尼合成中得到使用。2008 年，Cass 研究小组在参考Thomas 方法的基础上，从二苯甲醇( 11 ) 出发，在三氟乙酸( C2HF3O2) 作用下与巯基乙酸( C2H4OS) 反应生成化合物( 3) ，再经氯化亚砜氯化、氨解，最后在钼－吡啶络合物作用下得到莫达非尼，收率92%。钼与不同的配体络合能够选择性氧化硫［如改用钼－吡唑络合物则只得到产物砜( 12) ］，使产物停留在不同的氧化态，对莫达非尼的合成研究有很好的指导意义( 见图4) 。
金属催化法合成莫达非尼最大的缺点是产物与催化剂分离困难，给药物带来污染。其次，催化剂( 特别是贵金属) 的流失也会带来经济损失和环境污染。由有机高分子、无机聚合物以及纳米管等载体所制备的负载型金属催化剂能够很好的解决这些难题，是未来金属催化合成莫达非尼的新趋势。
图4 钼催化合成莫达非尼
3.2.3 微生物转化法：微生物转化是指利用微生物对外源性化合物进行结构改造或修饰。经近半个世纪的发展，微生物转化技术在有机合成领域取得了长足进步，尤其在药物开发领域发挥了越来越重要的作用。Olivo HF 研究小组率先报道了利用微生物成功合成莫达非尼的方法，开拓了莫达非尼合成研究的新领域。该小组尝试了8 种不同的微生物，在常温下将化合物( 5) 转化为外消旋的莫达非尼。其中，土壤丝菌( Amycolatopsis orientalis) 的收率较高，可达91%，而一种肠道寄生菌的收率仅5%。Olivo HF 等研究还发现黑色变种枯草芽孢杆菌和土壤丝菌具有对映选择性，均能将手性化合物( 3) 酰胺化，转化为具有相应立体结构的手性莫达非尼，但黑色变种枯草芽孢杆菌的对映选择性和收率均优于土壤丝菌。这两种微生物均能同时完成硫的氧化及酸的酰胺化，缩短反应步骤，对莫达非尼的研究具有重要意义。目前相关的文献报道还很少。
单一的微生物转化不仅效率有限，而且成本较高。微生物与化学相结合的方法能够提高效率，降低成本，具有很好的现实意义。
3.2.4 离子液体促进法：离子液体( Ionic liquids) 是一种在室温下呈液态的离子体系，由于离子液体具有宽广的液程范围、溶解能力强、不挥发、电化学窗口大等优异特性，被广泛关注，在众多领域发挥了出色作用。离子液体作为新型“绿色”溶剂和催化剂，在有机合成中发挥了重要作用。Ternois 等以离子液体( 1 －丁基－ 3 －甲基咪唑六氟磷酸盐) 作为反应介质，室温下在手性化合物( 3) 体系中搅拌48h，用甲苯萃取，旋蒸除去甲苯后得到莫达非尼，收率73%，光学纯度( e． e． %)值为55%。离子液体作为介质取代了传统的卤代溶剂，为莫达非尼的合成提供了新思路。但遗憾的是，作者并没有对离子液体的回收及循环使用等问题做进一步研究，也未拓展其它类型的离子液体，同时实验条件有待优化，以进一步提高收率和光学纯度。陶文伟［3］从二苯甲醇( 1) 出发，以离子液体作为反应介质，经过多步合成莫达非尼。该法操作简便，可回收循环使用离子液体，但研究同样局限于一种离子液体。
关于离子液体这类新型“绿色”溶剂和催化剂应用于莫达非尼合成中的报道较少，利用离子液体独特的优异性，发展莫达非尼的“绿色”合成方法具有较广阔的前景。
3.2.5 手性合成法：二十世纪90 年代以来，手性药物一直是国际上新药研究的
热点。国内外研究已表明，手性药物不仅疗效好( 有的手性药物疗效是原来消旋药物的几倍甚至几十倍) ，而且副作用较小。从源头开发单一异构体药物或利用外消旋体转换技术将已有的药物开发为单一异构体药物，已成为合成手性药物的重要途径。
Thomas 等用结构简单、价廉易得的( － ) -α-甲基苯胺来制备手性莫达非尼，但收率只有41%。Davis等将化合物( 13) 与( 5) 溶解在四氯化碳中，室温下搅拌24 h，得到中等收率的( S) －莫达非尼，e． e． % 可达60%。Schoumacker 等用化合物( 14) 与氯化锌络合，以三氯甲烷作反应介质，在室温下搅拌24 h，同样将( 5)转化为( S) －莫达非尼，收率中等，但e． e． %值较低。
为了提高手性莫达非尼的收率，Antonio 等用手性的4 －苯基－ 1，3－噻唑－ 2 －硫酮( 15) 在二环己基碳二亚胺( DCC) 和二甲氨基吡啶( DMAP) 共同作用下，与( 3) 反应，氮气保护并搅拌过夜得到立体异构体( 16)和( 17) ( 见图5) 。( 16) 和( 17) 经硅胶柱分离出来，在NH4OH-MeOH-CHCl3体系中氨解，即可分别得到手性的莫达非尼，S( － ) －莫达非尼的收率可达97%。而且所用的手性辅助材料( 15) 经过简单分离即可回收循环使用，即保护环境又节约成本，是合成手性莫达非尼的好方法。2008 年，Cephalon 公司发现钛的异丙醇氧化物在手性酒石酸二乙酯( 18) 体系中可将硫氧化成亚砜，再经过色谱柱分离即可得到莫达非尼，产物化学的纯度＞ 99%，e． e． % ＞ 99． 5%。该方法采用了价格较低的手性试剂，是目前合成手性莫达非尼较为经济可行的方法之一。
图5 手性试剂和手性合成中间体
如何有效地合成高光学纯度的药物是手性药物合成首先要考虑的问题，另外，由于手性催化试剂的价格较高，如何分离回收手性催化试剂对产业化生产具有重要意义。
4 莫达非尼的发展前景
该药物较其它临床兴奋药物副作用小，长期用药后突然停药不产生药物依赖
或成瘾，具有良好的药效性及安全性，其市场前景十分广阔。因此在今天倡导“绿色化学”的大趋势下，发展莫达非尼“绿色”合成方法已成为莫达非尼合成研究的重要方向。设计更加合理的路线，采用无毒无害的试剂，对溶剂回收再利用等均是合成研究中必须考虑的基本问题。
参考文献：
[1] 《新型中枢兴奋药物莫达非尼的合成》
作者：陈梅筠
作者单位：丰原医药科技发展有限公司,安徽,蚌埠
刊名：化工时刊
英文刊名： CHEMICAL INDUSTRY TIMES
年，卷(期)： 2004,18(4)
[2] 《新型中枢神经兴奋药莫达非尼的合成》
作者：谭晓军，王党生。
作者单位：济南大学,化学与化工学院
刊名：化学工程师
英文刊名： CHEMICAL ENGINEER
年，卷(期)： 2003(6)
[3] 《莫达非尼的绿色化学合成》
作者：陶文伟
作者单位：浙江工业大学药学院
[4] 《莫达非尼的合成研究进展》
作者：黄旭江，王霆
作者单位：广州威尔曼新药研究有限公司
刊名：今日药学 2011 年01 月第21 卷第01 期
[5] 《莫达非尼的合成》
作者：全继平1，甘勇军2，周辉1，田睿2，李勤耕1
(1.重庆医科大学药学院；2. 重庆医科大学生命科学研究院) 刊名：中国医药工业杂志
英文刊名：Chinese Journal of Pharmaceuticals
年，卷（期）：2010, 41(11)
[6] 《醒神药物莫达非尼合成方法的改进》
作者：方玉春，褚世栋
作者单位：中国海洋大学海洋药物与食品研究所，青岛
刊名：青岛海洋大学学报 2003年7月第33卷4期
[7] 《手性合成与手性药物》
作者:林国强
出版日期:2008