N_N_羰基二咪唑作为活化剂在高分子合成中的研究进展
基金项目:教育部博士点基金资助项目(20030532003);
作者简介:徐伟箭,男,46岁,教授,研究方向为高分子合成与应用。N ,N 羰基二咪唑作为活化剂在高分子合成中的研究进展
许小聪,刘美华,卢彦兵,徐伟箭*
(湖南大学化学化工学院,长沙 410082)
摘要:本文综述N ,N 羰基二咪唑作为活化剂制备脲、酯、碳酸酯、氨酯及酰胺类化合物的反应机理,并对
其在高分子领域的应用进行了总结。
关键词:N ,N 羰基二咪唑;活化剂;高分子
N,N 羰基二咪唑(简称CDI)是咪唑的衍生物,由结构分析可知,其咪唑结构中具有一个闭合的大P 键,且其中一个氮原子未成键的sp 2
轨道上有一对孤对电子。这些决定了CDI 具有较强的化学反应活性,能与氨、醇、酸等官能团反应,合成许多用一般化学方法难以得到的化合物。
CDI 广泛用作酶和蛋白质粘合剂,抗生素类合成药物中间体,特别是作为合成多肽化合物的键合剂[1,2]。近年来,通过对CDI 作为活化剂的研究发现,它具有较强的反应活性,适用面广,反应过程低毒、产物纯化简单,特别是对不同的官能团具有高度选择性,在有机合成和高分子领域中具有非常重要的意义。1 CDI 作为活化剂的反应机理
CDI 可与氨(胺)、醇、羧酸等官能团进行反应,得到一系列具有不同结构的中间体,即:氨基甲酰咪唑(氨基甲酰咪唑盐)、酯基咪唑、羰基咪唑等。这些中间体具有一定的反应活性,可与氨(胺)、醇、羧酸等官能团进一步反应,制备脲、氨酯、碳酸酯、
酰胺及酯等结构的化合物。
图1 具有反应活性的中间体的合成
Figure 1 Syn thesis of activating intermediate
1 1 脲
脲的制备主要是通过氨基甲酰咪唑和氨基甲酰咪唑盐与氨(胺)类化合物进一步反应制得。C DI 与伯胺反应形成的中间产物(一取代氨基甲酰咪唑)可与脂肪族伯胺进一步反应,得到脲[3];而其与仲胺反应得到的N ,N 二取代氨基甲酰咪唑活性明显下降,不能与伯胺、仲胺反应[4]。
为提高二取代氨基甲酰咪唑的反应活性,Robert 等利用碘甲烷作为亲核试剂进攻氨基甲酰咪唑,得到了具有高反应活性的氨基甲酰咪唑盐[5]。采用该咪唑盐可在极为温和的条件下制备非对称的三取代脲和四取代脲。由于它具有很高的反应活性,可应用于液相、准液相以及固相反应体系中
[9,10]。
图2 脲、氨酯、碳酸酯、酯以及酰胺的合成
Figure2 Synthesis of ureas,carbamates,carbonates,ester,and amides
1 2 氨酯
氨酯的制备有两条途径:氨基甲酰咪唑(盐)与醇(酚)进一步反应;酯基咪唑与氨(胺)进一步反应。
氨基甲酰咪唑盐与酚反应时,三乙胺的存在对反应起决定性作用;而当参加反应的羟基为脂肪醇时,则需将其转化为醇钠,反应方能顺利进行。这是因为醇的弱酸性阻止醇盐(或氢氧根)离子的形成,只有当氢化钠加入时,形成的醇钠才能保证单体具有足够的反应活性。
此外,硫酚、硫醇在极为温和的条件下也可与咪唑盐发生反应,得到相应的硫代氨酯,这为侧基上带有硫醇基团的肽类物质的功能化提供了有效途径。
1 3 碳酸酯
碳酸酯的形成主要通过酯基咪唑与醇反应得到。值得注意的是,邻位取代的二元醇在中间产物的作用下,可发生分子内的环化[11,12]。
1 4 酰胺
酰胺的制备可分别通过氨基甲酰咪唑(盐)和羰基咪唑实现。应用氨基甲酰咪唑盐制备酰胺时,体系加入适量的碱可促进反应进行。
传统理论认为,CDI活化羧酸形成的二氧化碳与氨作用形成氨酯盐,从而阻止酰胺键的形成。Rajappa等则提出不同的观点[14]。他们认为,当体系位阻不是很大时,二氧化碳与氨基作用,可形成氧酰离子[15]和氮酰离子[16],从而提高氨的反应活性,加速反应进行。
1 5 酯
羰基咪唑与醇反应即可生成酯。与传统方法相比,采用该反应所需条件相当温和,这为合成该类化合物开辟了一条新途径。
1 6 其它结构
CDI除了能合成上述物质外,还可通过与其它试剂相互作用,合成酮、醛、烯烃等结构的物质。
2 CDI作为活化剂的选择性
CDI在与不同官能团的反应过程中表现出不同的活性,而通过CDI得到的咪唑中间体对不同官能团也有活性差异。当反应活性差异足够大时,即表现为反应的高度选择性。
2 1 CDI的选择性活化
对脂肪族化合物而言,当体系中伯胺 仲胺(或伯胺 伯醇)同时存在时,常温条件下,CDI可活化伯胺而保留仲胺[17](或伯醇[18]);改变反应条件,则二者可被CDI同时活化。
2 2 咪唑中间体的选择性
Batey等通过对一系列官能团与咪唑盐反应研究表明,氨基甲酰咪唑盐对不同官能团有着不同的反应活性[5,7]。在一系列官能团中,硫酚活性最强,硫醇次之,脂肪醇与芳香胺则几乎不与咪唑盐反应。其反应活性具体如下:
PhS H>>ChxSH>BuNH
2!PhOH!E tCOOH>>PhNH
2
?Bu OH
由于反应活性的不同,因而咪唑盐对AB型单体可进行选择性反应。如咪唑盐在温和的反应条件下与对氨基苯甲酸、对氨基苯酚等实现选择性反应,保留氨基。
不同位置的醇通过CDI活化所得酯基咪唑也有不同的反应活性[11]。其中,一取代酯基咪唑可与多取代的氨基和羟基反应;而多取代的酯基咪唑只能与伯胺、一取代醇进行反应。
此外,不同位阻的羧酸形成的羰基咪唑对氨的反应具有不同的反应活性[30]。一取代羰基咪唑能与伯胺、仲胺反应;而二取代脂肪酸通过CDI活化得到的中间体只与伯胺反应。
CDI对不同官能团的选择性,为不采用保护 去保护方法制备功能化合物提供了一条有效途径。
3 CDI作为活化剂在高分子领域的应用
总体说来,CDI作为活化剂表现出快速、简便的特点,因而在有机合成中应用广泛,在生化、制药方面有较多的报道。如采用CDI作为活化剂,可快速合成具有良好抗菌性能的两亲性脲类低聚体[19];可合成具有酰胺结构的可在固相条件下进行自组装的羟基喹咛衍生物[20];可通过单体自身环化,制备出具有脲结构的杂环类有机化合物[21]。
近年来,CDI在高分子领域的应用有了长足的发展,在合成树枝形聚合物、超支化聚合物、线性聚合物及聚合物的化学改性等方面均有文献报道。
3 1 树枝状聚合物
传统的树枝状聚合物制备需要采用保护 去保护的方法,产物分离手段要求高,因而其应用受到一定限制。由于CDI的高选择性反应特点,决定它在反应中可不采用保护 去保护的方法即能保证官能团的存在,同时通过它活化得到的中间产物和终产物所需纯化手段简单,人们开始利用它来制备高度支化的树枝状聚合物。
Voit等尝试用AB2型单体通过使用保护 去保护的方法,采用CDI作为活化剂制备高度完整支化的树枝状聚酰胺[22]。实验表明,通过优化工艺条件和采用高活性的缩合剂,可克服位阻带来的影响。该方法可用来制备更高代数的树枝状聚酰胺,且合成产物通过简单手段纯化即可,因而适合大规模制备。
Rannard等首先提出将CDI的选择性活化技术应用到树枝状聚合物的合成[23]。通过CDI与胺、醇以及酸的选择性反应特点,可较大规模地制备一系列高度功能化的树枝状聚合物(一次合成数百克产品)。他们还描述了理想的具有共聚结构的树枝状聚合物(Co Dendrimers)的合成,该类共聚产物结构完整,具有一定的分子量及结构分布,可通过一步反应实现[24]。
Rannard等利用C DI与醇活化形成的酯基咪唑对不同位置的醇具有的高选择性反应特点,通过多步加料的方法制备树枝状聚碳酸酯(见图3)[12]。该反应中,酯基咪唑对同时带有一取代醇和二取代醇的AA 2型单体进行选择性反应,得到的产物保留了一个二取代醇。该二取代醇通过CDI活化得到的咪唑中间体又具有高度选择性,可与AA 2型单体中的一取代醇进行下一步反应,从而得到带有一个二取代醇的树枝状聚碳酸酯。
与此同时,由三取代醇通过CDI活化得到的中间体对伯胺 仲胺也具有高度选择性,这类酯基咪唑在一定条件下仅与伯氨反应而保留仲氨。利用该反应原理,Rannard等采用二乙烯三胺和环氧化合物为原料,合成了带有具有伯胺和仲醇的AB2型单体,并通过逐步加料的方法,制备了第一代至第四代树枝状脂肪族聚氨酯,且第四代树状聚合物分子量超过7000[25]。采用该方法时,中间产物不需进行分离,极大地简化了合成工艺。
此外,具有非线性结构的肪族羰基咪唑对于脂肪胺具有独特的选择性,在伯胺 仲胺体系中,它只与
图3 树枝状聚碳酸酯的合成
Figure3 Synthesis of Polycaronate Dendri mers
伯胺反应,即使调整羧基与二取代基之间的链长,其选择性仍无变化[13]。Rannard等利用脂肪族羰咪唑中间体的上述反应特点,合成了具有完整枝化单元的树枝状聚酰胺[26]。该反应体系中,单体位阻对反应的影响极大,当体系采用二乙烯三胺反应时,即使制备第一代树状大分子,其产率也很低。选择具有更长烷烃链的三胺单体(二丙烯三胺)和更长链的双官能团的核分子,即可克服反应位阻,制备分子量高达3999的道尔顿第三代树枝状聚酰胺。
图4 树枝状聚酰胺的合成
Figure4 Synthesis of Polyamide Dendri mers
3 2 超支化聚合物
超支化聚合物可通过AB x(或AAx#)型单体自缩聚获得,也可通过两种官能团的缩聚制备。应用CDI 作为活化剂同样可实现上述反应。
对于AB x(或AAx#)型单体,利用C DI对不同官能团的选择性活化特点,可制备出超支化聚合物。
Rannard等通过利用CDI对伯胺与仲胺的不同反应活性,制备出末端含有氨基的水溶性超支化聚脲[17]。CDI在常温下活化伯胺,得到带有仲胺的氨基甲酰咪唑中间体;提高反应温度,该中间体上的氨基甲酰咪唑即可与相邻分子上的仲胺反应。采用该方法得到的脂肪族超支化聚合物分子量超过5000,聚合度高达35。
图5 超支化聚脲的合成
Figure5 Syn thesis of Polyurea Dendrimers
与此同时,Rannard等利用CDI对伯胺 伯醇以及羧酸 醇(酚)的选择性反应特点,通过分步改变反应条件,以醇胺为原料,成功合成出分子量高达11000、支化度约0 6的超支化聚氨酯[18]。此外,Rannard等还采用醇酸和酚酸等AB2型单体单体为原料,得到了超支化聚酯[27]。Bolton和W ooley选择带有一个保护基团的三元酚,在CDI活化两个未保护的酚羟基后,对第三个酚羟基实行去保护,成功制备出超支化聚酯[28]。
图6 可采用CDI为活化剂制备超支化聚合物的单体
Figure6 Monomers for the syn thesis of hyperbranched polymers using CDI as condensing agent
此外,对A2+B3双单体反应体系,利用CDI的活化机理,通过分步加料的方法,也可得到水溶性超支化聚碳酸酯和聚氨酯[17]。由于A2+B3双单体体系中单体的选择性更广,CDI的存在何使反应通过分步加料进行,反应更可控,因而CDI作为活化剂在该反应体系的应用前景将十分广泛。
3 3 线性聚合物及其化学改性
由于C DI可对二元酸、醇、氨等化合物顺利实现活化,应用它制备线性聚合物不存在困难。如: Frechet等先用CDI活化二醇,再使活化单体与二醇单体发生聚合,制得线性聚碳酸酯[29];Grabriel等利用CDI作为活化剂,采用二胺和二醇为原料,合成了线性聚氨酯[30]。
随着高分子发展趋向于三维结构的聚合物的合成及其功能化,C DI应用于聚合物化学改性的报道日益增多。
CDI在化学改性方面的应用比较早,主要是由不同官能团之间通过CDI偶合来实现。1975年,Ferruti 等使用CDI作为偶合剂,对聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸进行功能化[31]。实验表明,聚丙烯酸与醇和氨的反应可完全,而带有甲基的聚丙烯则不能与上述单体完全反应。此后,该技术也被用于右旋糖苷的酯化反应,合成具有生物活性的聚合物及接枝共聚物[32]。Heinze等以CDI作为活化剂,用带有不饱和键的羧酸对纤维素侧基进行修饰,合成了带有复杂和敏感结构的纤维素酯的均聚物[33]。Hussain等探索用DMSO TB AF作溶剂,CDI作活化剂得到可溶性纤维素类化合物[34]。Arical等应用C DI将酶固定在聚HE MA EGD MA的微球上,通过该方法使得酶的活性增强,适用温度范围变宽[35]。
随着生物技术的不断发展,CDI作为活化剂在生物领域的研究日益广泛。XXX等应用CDI合成了可用于吸液净化的蛋白A免疫吸附材料[36]。他们用CDI在室温下活化琼脂糖凝胶,然后与二氨基二丙基胺反应,再与戊二醛交联,最终与蛋白A进行偶联反应得到蛋白A免疫吸附材料。采用该方法克服了传统的溴化氰活化法的毒性和不稳定性,使吸附材料对抗体和免疫复合物的吸附能力提高,降低了生产和使用成本,提高了安全性和可靠性。由于该方法可保证产物结构稳定,CDI也被用来对聚乙二醇活化后修饰蛋白质[37]。与此同时,Pathak等应用CDI偶合技术,采用树枝状聚合物对Si Glass,Wafer表面进行改性,将其应用于蛋白质固定[38];夏承建等以CDI为活化剂,用聚乙二醇(PEG) 10000 二酸来修饰2 羟甲基 3,5,6 三甲基吡嗪,并对其体外降解性能进行研究[39];Matthias等应用CDI将带有胺类有机物偶合到侧链上带有醇羟基的聚乙烯上,并对改性聚合物进行基因传递研究[40]。
近年来,随着两亲性聚合物在膜分离等领域应用日益广泛,应用CDI制备两亲性共聚物的研究也越来越受到关注。Antoniett等通过CDI活化脂肪酸与超支化聚乙烯亚胺进行酰胺化反应,制备两亲性大分子[41]。研究表明,CDI作为活化剂在一定条件下仅与体系中的伯氨反应,从而保留了亚胺基团(仲胺);与此同时,CDI的用量影响产物的最终结构。Eastmond等用CDI合成了两类两亲性共聚酰亚胺,即梳型共聚酰亚胺和嵌段共聚酰亚胺[42]。作者通过先合成侧链带羧基的聚酰亚胺,再利用CDI将羧基活化后,加入单氨基封端的PEO,从而可得到两亲性梳型聚合物。采用相同的原理,作者合成了带PEO链段的嵌段共聚酰亚胺,并将其应用于膜研究。Gref等则利用聚糖与聚酯两种物质的不同化学特性,通过CDI活化聚酯的端羧基,与聚糖上的羟基偶合,制备出具有可控结构的两亲性聚糖[43]。
4 结论
总体说来,C DI作为活化剂与氨、醇、酸的反应具有独特的优势:低毒,反应条件温和,产物分离简单,反应生成的咪唑可回收利用,有望发展成为?绿色化工%。更重要的是,由于C DI作为活化剂具有高度的选择性,因而在聚合物的合成与改性中具有明显的优势,特别是制备规整的树枝状聚合物。随着高分子领域的不断发展,它在聚合物的合成研究及其工业化领域有望得到更进一步的发展。
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The Research of N,N Carbonyldiimidazole as Activating
Agent in Polymer Science
XU Xiao cong,LIU Mei hua,LU Yan bing,XU Wei jian
(College o f Chemistry and Che mical En gineering,H unan University,Changsha,410082,China)
Abstract:In this paper,we describe the reaction mechanism of N,N carbonyldiimidazole reacting with a mines,thiols,phenols alcohols,and carboxylic acids to produce ureas,ester,carbamates,carbonates,and a mides,respectively.In addition,the research of N,N carbonyldiimidazole as activating agent in Polymer Science were reviewed.
Key words:N,N Carbonyldiimidazole;Activating agent;Polymer science
多肽合成常用试剂
多肽合成常用试剂(Reagents for Peptide Synthesis)：
O-苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)英文名称：O-Benzotriazole-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate 分子式：C11H16BF4N5O 分子量：321.10 CAS号：125700-67-6 结构式： 理化性质:性状：白色结晶 纯度：≥98% 干燥失重：小于1.0% 熔点：大于205℃ N,N-二异丙基乙胺（简称DIPEA） 产品简介 一、理化性质： 别名：N，N-乙基二异丙胺（简称DIPEA） 英文名：N，N-Diisoproylethylamine 结构式：［（CH3）CH］2NCH2CH2 分子量：129.24 外观：无色液体 密度：0.742 沸点：128℃ 折射率：1.412
闪点：10℃ CAS号：7087-68-5 本产品溶于醇及其它多数溶剂，易挥发，呈碱性 二、质量标准 指标名称优级品一级品二级品 含量％≥99.599.098.0 二乙胺％≤0.020.030.05 水分％≤0.020.030.03 三、用途：N，N-二异丙基乙胺，是重要的有机化工中间体，其重要用途有以下几个方面： 1、重要的医药。农药中间体，可用来制造医药麻醉剂，农药除草剂等； 2、用作缩合剂，如用于胺。CO2和卤代轻缩合生成脲烷的反应中 3、用作催化剂，如用作高压条件下酯水解的催化剂；在苯基氯甲酸的水解或缩合中用作催化剂；在三氟苯存在下作为二氢呋喃芳基化的催化剂等。 四、包装 200L镀锌铁桶装，也可根据客户要求定做。 产品特征? 产品型号特级品 产品产量400吨/年 N-羟基苯并三氮唑(HOBT) N-羟基苯并三氮唑 英文名称：N-Hydroxybenzotriazole hydrate(HOBT) 分子式：C6H5N3O·H2O 分子量：135.13 CAS号：123333-53-9
经典合成反应实用标准操作
经典化学合成反应标准操作药明康德新药开发化学合成部编写
前言 有机合成研究人员在做化学反应经常碰到常规的反应手边没有现成的标准操作步骤而要去查文献，在试同一类反应时，为了寻找各种反应条件方法也得去查资料。为了提高大家的工作效率，因此化学合成部需要一份《经典合成反应标准操作》。在这份材料中，我们精选药物化学中各类经典的合成反应，每类反应有什么方法，并通过实际经验对每类反应的各种条件进行点评，供大家在摸索合成条件时进行比较。同时每种反应的标准操作，均可作为模板套用于书写客户的final report，这样可以大大节省研究人员书写final report的时间，也相应减少在报告中的文法错误。另外本版是初版，在今后的工作中我们将根据需要修订这份材料。 药明康德新药开发化学合成部 2005-6-28
目录 1.胺的合成 a)还原胺化 b)直接烷基化 c)腈的还原 d)酰胺的还原 e)硝基的还原 f)叠氮的还原 g)Hoffman降解 h)羧酸通过Cris 重排 2.羧酸衍生物的合成 a)酰胺化的反应 b)酯化反应 c)腈转化为酯和酰胺 d)钯催化的插羰反应 e)酯交换为酰氨 3.羧酸的合成 a)醇氧化 b)酯水解 c)酰胺的水解 d)腈的水解 e)有机金属试剂的羰基化反应 f)芳香甲基的氧化
4.醛酮的合成 a)Weinreb 酰胺合成醛酮 b)醇氧化 c)酯的直接还原 d)有机金属试剂对腈加成合成酮 5.脂肪卤代物的合成 a)醇转化为脂肪溴代物 通过PBr3 转化 通过PPh3 与CBr4 转化 HBr直接交换 通过相应的氯代物或磺酸酯与LiBr交换、 b)醇转化为脂肪氯代物 通过SOCl2转化 通过PPh3 与CCl4 转化 HCl直接交换 c)醇转化为脂肪碘代物 通过PPh3 与I2 转化 通过相应的氯代物或磺酸酯与NaI交换 6.芳香卤代物的合成 a)Sandermyyer 重氮化卤代 b)直接卤代 c)杂环的酚羟基或醚的卤代 7.醇的合成 a)羧酸或酯的还原 b)醛酮的还原 c)卤代烃的水解
N_N_羰基二咪唑作为活化剂在高分子合成中的研究进展
基金项目:教育部博士点基金资助项目(20030532003); 作者简介:徐伟箭,男,46岁,教授,研究方向为高分子合成与应用。N ,N 羰基二咪唑作为活化剂在高分子合成中的研究进展 许小聪,刘美华,卢彦兵,徐伟箭* (湖南大学化学化工学院,长沙 410082) 摘要:本文综述N ,N 羰基二咪唑作为活化剂制备脲、酯、碳酸酯、氨酯及酰胺类化合物的反应机理,并对 其在高分子领域的应用进行了总结。 关键词:N ,N 羰基二咪唑;活化剂;高分子 N,N 羰基二咪唑(简称CDI)是咪唑的衍生物,由结构分析可知,其咪唑结构中具有一个闭合的大P 键,且其中一个氮原子未成键的sp 2 轨道上有一对孤对电子。这些决定了CDI 具有较强的化学反应活性,能与氨、醇、酸等官能团反应,合成许多用一般化学方法难以得到的化合物。 CDI 广泛用作酶和蛋白质粘合剂,抗生素类合成药物中间体,特别是作为合成多肽化合物的键合剂[1,2]。近年来,通过对CDI 作为活化剂的研究发现,它具有较强的反应活性,适用面广,反应过程低毒、产物纯化简单,特别是对不同的官能团具有高度选择性,在有机合成和高分子领域中具有非常重要的意义。1 CDI 作为活化剂的反应机理 CDI 可与氨(胺)、醇、羧酸等官能团进行反应,得到一系列具有不同结构的中间体,即:氨基甲酰咪唑(氨基甲酰咪唑盐)、酯基咪唑、羰基咪唑等。这些中间体具有一定的反应活性,可与氨(胺)、醇、羧酸等官能团进一步反应,制备脲、氨酯、碳酸酯、 酰胺及酯等结构的化合物。 图1 具有反应活性的中间体的合成 Figure 1 Syn thesis of activating intermediate 1 1 脲 脲的制备主要是通过氨基甲酰咪唑和氨基甲酰咪唑盐与氨(胺)类化合物进一步反应制得。C DI 与伯胺反应形成的中间产物(一取代氨基甲酰咪唑)可与脂肪族伯胺进一步反应,得到脲[3];而其与仲胺反应得到的N ,N 二取代氨基甲酰咪唑活性明显下降,不能与伯胺、仲胺反应[4]。 为提高二取代氨基甲酰咪唑的反应活性,Robert 等利用碘甲烷作为亲核试剂进攻氨基甲酰咪唑,得到了具有高反应活性的氨基甲酰咪唑盐[5]。采用该咪唑盐可在极为温和的条件下制备非对称的三取代脲和四取代脲。由于它具有很高的反应活性,可应用于液相、准液相以及固相反应体系中 [9,10]。
达比加群酯合成工艺杂质分析
达比加群酯合成工艺杂质分析 一．达比加群酯结构式 二．合成路线： 1.成脒反应 2.酰化反应 3.达比加群酯甲磺酸盐合成 三．达比加群酯杂质来源分析： 通过达比加群酯合成文献及结构式推测了以下杂质的可能的产生来源：1.达比加群酯杂质ZA 该杂质可能来源是在酰化反应中，四氢呋喃-水-氢氧化钾体系下达比加群酯发生酯基水
解反应。也可能是该步中间体（2）首先发生水解反应生成达比加群酯杂质ZB，后发生酰化反应生成。 2.达比加群酯杂质ZB 该杂质可能来源是在酰化反应中，四氢呋喃-水-氢氧化钾体系下中间体（2）生酯基水解反应。 3.达比加群酯杂质ZC 该杂质可能来源是在成脒反应中产生的杂质（达比加群酯杂质ZM）在酰化反应发生反应而产生。 4.达比加群酯杂质ZD 该杂质可能来源是在酰化反应中由酰化剂引入的杂质而产生的杂质。 5.达比加群酯杂质ZE
该杂质可能来源是在酰化反应中由酰化剂引入的杂质而产生的杂质。 6.达比加群酯杂质ZF 该杂质可能来源是是制备中间体（1）的过程中原料与溶剂醋酸反应生成，如下图所示。 7.达比加群酯杂质ZG 该杂质可能来源是是制备中间体（1）的过程中原料与缩合剂CDI（羰基二咪唑）反应生成，如下图所示。 8.达比加群酯杂质ZH 该杂质可能来源是在成脒反应中产生的杂质在酰化反应发生反应而产生。
9.达比加群酯杂质ZI 该杂质为合成路线中间体（1），残留引入终产品。 10.达比加群酯杂质ZJ 该杂质为在成脒反应中产生亚胺酯中间体，残留引入终产品。 11.达比加群酯杂质ZK 该杂质可能为合成路线中与某一步与甲醇发生酯交换反应生成，残留引入终产品；或者由合成原料中的甲酯杂质引入。 12.达比加群酯杂质ZL
羰基二咪唑促进的酰胺化偶联
N,N′-Carbonyldiimidazole-Mediated Amide Coupling:Significant Rate Enhancement Achieved by Acid Catalysis with Imidazole·HCl Emily K.Woodman,Julian G.K.Chaffey,Philip A.Hopes,*David R.J.Hose,and John P.Gilday* AstraZeneca,Global PR&D,A V lon Works,Se V ern Road,Hallen,Bristol BS107ZE,U.K. Abstract: Over a series of10aromatic amines we show the rate of CDI mediated amidation to be signi?cantly enhanced upon introduction of imidazole·HCl as a proton source for acid catalysis.Our work supports and provides an application for previous investigations into the imidazolium effect,thus increasing the scope of CDI as an amide-coupling reagent with aromatic amines.The in?uence of the relative p K a of the amines studied on the rate of reaction was also investigated. Introduction N,N′-Carbonyldiimidazole(CDI)is one of several commonly used reagents for coupling carboxylic acids with aliphatic or aromatic amines to form amides1(Scheme1).Since its initial development as a reagent in19602its applicability has been shown both in small-scale research and in large-scale manu-facture.3 CDI(2)has several bene?ts as an amide-coupling reagent in large-scale manufacture.It is relatively cheap and readily available in kilogram quantities,and the only byproducts are carbon dioxide and imidazole which,being relatively benign, are unlikely to cause problems on scale up(Scheme1).These bene?ts make CDI(2)an excellent reagent for activating amide-coupling reactions at scale;however,CDI(2)is not without its drawbacks.Slow reaction rates between aromatic amines and the CDI intermediates4have limited the scope of the reaction in the pharmaceutical and the?ne chemicals industries. CDI(2)was used recently for an amide coupling reaction in an AstraZeneca project.The coupling,involving two aromatic substrates,proceeded at a satisfactory rate in the laboratory, but the rate was observed to be signi?cantly retarded upon scale up to the large-scale laboratory(LSL).Initial suggestions were that scale-up factors such as changes in rate of carbon dioxide removal and in batch water content had led to the rate retard-ation.The in?uence of carbon dioxide on the rate of a CDI-mediated amide coupling reaction has already been investigated by Vaidyanathan and co-workers,5but it was thought that in our case the reduction in water content,reducing proton availability,was the overriding factor.Following this,we initiated a work programme on a model system in order to gain a better understanding of the reaction mechanism and those factors that would affect the robustness of the process. The mechanism for the reaction of acyl-imidazole intermedi-ates with nucleophilic reagents has been reported,6and it has been shown that signi?cant rate improvements can be achieved through use of a cationic imidazolide intermediate(7)(Scheme 2)in reactions with nucleophiles.7This imidazolium effect4has been applied in the case of aliphatic amines and demonstrated to be bene?cial to the rate of CDI-mediated amidations,due to the increased reactivity of the intermediate containing a pro-tonated or methylated imidazole leaving group.To our know-ledge there is no precedent for the application of the imidazo-lium effect to achieve rate enhancements in amide-coupling reactions with aromatic amines. Consideration of the literature led us to devise a hypothesis that the addition of a weakly acidic compound to the amide coupling reaction would have two advantageous effects.First, it would act as a proton source that is required in the proton transfer steps,and second it would result in the partial protonation of the imidazolide(3),leading to the more reactive intermediate(7a).Therefore,the weakly acidic compound would not only lead to the required increased rate of reaction, but it would also result in a more robust process.Whilst the option of using methylating agent,such as methyl iodide,was considered,it was not pursued as Jencks and co-workers have previously shown that methylated and protonated intermediates are equivalent in the case of weakly nucleophilic amines.6,7In addition,it is desirable to avoid the use of toxic alkylating reagents such as methyl iodide. Our choice of weakly acidic compound was required to meet a number of criteria:it had to be cheap and readily available in kilogram quantities;it must be easily removed from the reaction mixture with little or no modi?cations to the current work-up procedure;it must not lead to the formation of impurities that may affect the downstream chemistry;and?nally it must be acidic enough to increase the concentration of the protonated intermediate(7a),but not suf?ciently acidic to signi?cantly protonate the nucleophilic amine.To this end,imidazole·HCl was selected as it meets all of the above requirements and imidazole is already present in the reaction mixture.We hypothesised that the aqueous disassociation constant of imidazole·HCl(p K a)7.0)8would be suf?ciently acidic to *To whom correspondence should be addressed.Telephone:+44117 9385456.Fax:+441179385081.E-mail:Philip.Hopes@https://www.wendangku.net/doc/6e2430524.html,; John.Gilday@https://www.wendangku.net/doc/6e2430524.html,. (1)Montalbetti,C.A.G.N.;Falque,V.Tetrahedron2005,61,10827. (2)Paul,R.;Anderson,G.W.J.Am.Chem.Soc.1960,82(17),4596. (3)Dale,D.J.;Dunn,P.J.;Golighty,C.;Hughes,M.L.;Levettt,P.C.; Pearce,A.K.;Searle,P.M.;Ward,G.;Wood,https://www.wendangku.net/doc/6e2430524.html,.Process Res.De V.2000,4,17. (4)Grzyb,J.A.;Shen,M.;Yoshina-Ishii,C.;Chi,W.;Stanley Brown, R.;Batey,R.A.Tetrahedron2005,61,7153. (5)Vaidyanathan,R.;Kalthod,V.G.;Ngo,D.P.;Manley,J.M.;Lapekas, https://www.wendangku.net/doc/6e2430524.html,.Chem.2004,69,2565–2568.(6)Oakenfull,D.G.;Salvesen,K.;Jencks,W.P.J.Am.Chem.Soc.1971, 93,188. (7)Wolfenden,R.;Jencks,W.P.J.Am.Chem.Soc.1961,83,4390. Organic Process Research&Development2009,13,106–113 106?Vol.13,No.1,2009/Organic Process Research&Development10.1021/op800226b CCC:$40.75 2009American Chemical Society Published on Web12/05/2008