ANCA相关性血管炎的管理--欧洲 指南部分翻译

声明 1 AAV 患者的治疗应在风湿病专家的密切协助或直接在风湿病中心进行。

证据等级 3；推荐级别 C；推荐力度 100%。 因为 AAV 的罕见性使得对其管理很难保持专家意见。对该病患者的评估需要专家指导来区分损害或感染的活动性以及考虑不同的诊断。患者需要擅长治疗 AAV 疾病的专家介入，例如免疫监控，对于难治性患者使用利妥昔单抗，放射性专家，对于疾病波及眼睛的评估，声门下狭窄的注射和肾移植。 对于难治性患者，最好的选择可能是考虑转诊患者到可以参与临床试验的中心。AAV 可能在疾病获得缓解几年后复发，甚至发生在以前没有影响到的器官系统。患者经过多年治疗后停止治疗，可能出现并发症。对于患有 AAV 的患者，在专业机构进行长期的随访和快速评估是必要的。由于这些原因，AAV 患者的治疗应在风湿病专家的密切协助或直接在风湿病中心进行。

声明 2 活组织检查阳性强烈支持血管炎诊断，对于新发和怀疑复发的血管炎患者推荐活检，以进一步评估病情。

证据等级 3；推荐级别 C；推荐力度 81%。 AAV 的活组织检查阳性对疾病的初始诊断或疾病复发有帮助。血管炎的组织病理学证据，例如寡免疫复合物肾小球肾炎或任何器官的坏死性血管炎，仍然是疾病诊断的金标准。疾病的诊断率变化大而且依赖于靶向器官。 对于有肾脏损害的 GPA 患者，通过肾活检疾病的诊断率可以高达 91.5%。对于 GPA 的患者进行耳鼻喉科检查常有异常发现以及对该部位进行活检可能有炎症改变的阳性发现，诊断率可以达到 68.4%。 在一个对 60 个鼻部、27个副鼻窦、17 喉部、5 个眶周、5 个口腔、4 个中耳、3 个乳突、2

个外耳和 3 个唾液腺进行活检的大型试验发现，这些活检发现很多有非特异性的慢性炎症和更多的肉芽肿的特异性发现，而血管炎症相对于其他组织的活检发现率低。 肺组织活检在诊断的敏感性方面变化很大，在一项研究中发现，经支气管镜肺泡活检阳性率只有 12%，而EGPA 的有 66.7%。而开放性肺活检，虽然创伤性更大，但有更高的诊断率。 条件允许的情况下，经皮肾穿刺活检应该在超声引导下进行，而且这样有更低的并发症的发生风险包括出血。进行血浆置换的患者行经皮肾穿刺活检有更高的出血风险。增加出血风险而需要输血的一般因素包括高龄，增高的收缩压和肾功能受损。 已有的分类系统需要进一步的确认，但是像肾小球硬化的变化，对于 AAV 患者来说有明显不良预后的评价。

声明 3 对于新发的危及器官和生命的 AAV 患者诱导缓解，推荐使用糖皮质激素联合环磷酰胺或者利妥昔单抗。

环磷酰胺 ——对 GPA、MPA 证据等级 1A；推荐级别 A；推荐力度100%。 ——对 EGPA 证据等级 3；推荐级别 C；推荐力度 88%. 利妥昔单抗 ——对 GPA、MPA 证据等级 1B；推荐级别 A；推荐力度 82%。——对 EGPA 证据等级 3；推荐级别 C；推荐力度 59%。 从 19 世纪70 年代以来，对于 AAV 的诱导缓解治疗使用的是糖皮质激素（1

mg/Kg/day——最大每日剂量 80 mg）联合环磷酰胺（2 mg/Kg/day——最大剂量 200 mg/day）。 由于关注环磷酰胺的累积剂量，设计和进行了脉冲式静脉注射实验，这个大型的实验称为 CYCLOPS 试验（每日口服和脉冲式注射环磷酰胺治疗 ANCA 相关性系统性血管炎的随机对照试验）。这个试验是接着涉及 143 个患者的三个试验的 meta 分析进行设计的，并得到了脉冲式注射环磷酰胺比口服环磷酰胺更可能获得缓解和有更少的药物副作用的结论。 对 CYCLOPS 试验的患者进行长期随访发现，虽然该实验中至少有一次疾病复发的参加者的比例高于那些单独进行脉冲式环玲酰胺治疗的比例，但是在生存率、试验结束后的肾功能或不良事件方面，两者没有明显的区别。然而，脉冲式注射更受偏爱，因为其可以减少环磷酰胺总的治疗剂量和减少膀胱相关并发症发生的风险。 环磷酰胺治疗的证据等级，EGPA 的治疗低于 GPA/MPA 是因为没有治疗 EGPA 的随机对照试验发表。一项研究对比了环磷酰胺剂量：环磷酰胺（0.6 mg/m2）开始每 2 周一次持续 1 个月，然后每 4 周一次。干预组总共给予 6 次注射，而对照组给予 12 次注射。两组的完全缓解率很相似（干预组 21/23，对照组 21/25）。 对于静脉内注射环磷酰胺的常规给予止吐治疗。环磷酰胺的代谢物对膀胱上皮有毒性，而且短期内可以导致出血性膀胱炎和长期导致肿瘤发生。如果临床上允许，应该鼓励患者饮用大量液体或在输液时给予静脉补液以稀释尿中的代谢产物。 注射环磷酰胺的患者同时也应该给予口服或静脉注射巯乙烷磺酸钠, 其可以结合环磷酰胺的代谢产物丙烯醛，从而使其丧失毒性。乙烷磺酸钠同时可以阻碍 4 羟基代谢物的降解，进一步减少尿中的丙烯醛产物。乙烷磺酸钠可能也有益于接受口服环磷酰胺治疗的患者。 接受环磷酰胺治疗的患者应按标准程序进行监控。在所以的用药模式中，当出现急性白细胞减少或白细胞的逐渐减低发生时，应该改变环磷酰胺的剂量或停止使用环磷酰胺。 对于稳定的白细胞减少，严格的血液监测下，可以继续进行免疫抑制治疗。在没有限制的地方，我们鼓励使用甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑（800/160 mg 隔天或 400/80 mg 每天）来预防治疗耶氏肺孢子虫的感染。对于有不良反应或对新诺明有禁忌症的，每月吸入戊烷脒可能有用，但是成本效益并不高，而且并不

是常规使用。其他选择还有氨苯砜和阿托伐醌。 在两个随机对照试验对利妥昔单抗进行了测试RAVE（利妥昔单抗治疗 Wegener’s 肉芽肿和显微镜下多血管炎）和 RITUXVAS（一个国际、随机、开放标签的试验，该试验对比了利妥昔单抗与标准的环磷酰胺/咪唑硫嘌呤治疗方法在活动的、笼统意义上的 ANCA 相关性血管炎的效果） 。 在上述试验你换做一开始都接受了高剂量的糖皮质激素，随后逐渐减量。利妥昔单抗在所有试验你的剂量是 375 mg/m2人体表面积，每周一次，注射 4次。在所有的试验里，利妥昔单抗并不比环磷酰胺的效果差，而且在RAVE 试验里表现出对复发的疾病更有效。有关这方面临床试验的细节可以在网上补充材料获得。 利妥昔单抗治疗 EGPA 的证据等级低于治疗 GPA/MPA。回顾性分析了 41 个 EGPA 患者的治疗，他们接受不同的利妥昔单抗治疗方法发现，6 个月的有 34% 的患者获得完全缓解，12个月的有 49% 的获得完全缓解。 由于价格昂贵，利妥昔单抗在一些国家使用受到限制以及需要经授权的专业中心参与。还有一些特别的病案利妥昔单抗比环磷酰胺更适合。例如那些希望保留生殖能力的患者。环磷酰胺可以减少卵巢储备功能、卵巢功能衰竭和男性不育。利妥昔单抗对生殖的长期效果没有研究，而且也没有相关方面关注的报道。对于严重的患者，不能耽误治疗，但是这些问题也要考虑到。 专家组认为7.5 mg 和 10 mg 之间剂量的泼尼松龙 (或相当剂量的) 治疗 3 个月12 周是合适的. 一个核心试验发表的关于泼尼松龙逐渐减量的治疗方案的综述阐述了平均 10 mg 的剂量的泼尼松龙获得缓解在 19 周，而平均 7.5 mg 剂量的泼尼松龙要到 21 周。因此，虽然使用 3 个月的7.5-10 mg 剂量的泼尼松龙治疗效果是满意的，但实际上可能要 5 个月才能获得缓解。 对于 AAV 有很多不同的症状，而且疾病可以从无症状到有危及生命的表现。虽然根据目前的分类标准提出了证据和推荐，但是从长远来看我们不想维持这个描述，而且未来有关表型的结果可能改变现在的标准。

声明 4 对于无器官累及的 AAV 患者诱导缓解，推荐使用糖皮质激素联合甲氨蝶呤或者吗替麦考酚酯。

甲氨蝶呤 ——证据等级 1B；推荐级别 B；推荐力度 77%。 吗替麦考酚酯—对 GPA、MPA 证据等级 1B；推荐级别 A；推荐力度 82%。 ——证据等级 1B；推荐级别 C；推荐力度 65%。 专家组特别强调了在下面情况下不能使用甲氨蝶呤和吗替麦考酚酯进行诱导缓解治疗。 ?累及脑膜的 ?眼眶后疾病 ?心脏受累 ?肠系膜受累 ?急性发作的多发性单神经炎 ?任何严重的肺出血 对那些病情不太严重和肾功能正常的缓解，甲氨蝶呤（20-25 mg/周，口服或注射）可以代替环磷酰胺作为一种选

择。有多项试验使用甲氨蝶呤或者吗替麦考酚酯之一来作为诱导缓解的方案治疗 AAV。 口服甲氨蝶呤 20-25 mg/周并不比口服环磷酰胺治疗6 个月的效果差，但是长期随访发现甲氨蝶呤在疾病的控制方面没有环玲酰胺有效，所以只有没有器官损害的患者考虑使用甲氨蝶呤。在没有肾脏功能受损的情况下包括以下例子。 ?鼻腔和鼻窦疾病无骨受累或软骨塌陷或嗅觉障碍或耳聋。 ?皮肤受累不伴溃疡 ?肌炎（只有骨骼肌）?非空洞性肺结节/没有咯血症状的浸润性肺疾病。 ?当环磷酰胺或利妥昔单抗不可用或有禁忌症或患者选择。 涉及甲氨蝶呤的诱导试验比吗替麦考酚酯的大型和证据等级高。迄今为止，进行了两个吗替麦考酚酯治疗主要对象是 MPA 患者（76 人中有 75 人是 MPA）的随机对照试验。MPA 经常影响肾脏功能，在这种情况下就不建议使用甲氨蝶呤。这些试验不包括有肺出血或中枢神经系统受累的缓解，因此对于有危及生命的情况下不常规使用吗替麦考酚酯。 临床试验的有关细节以通过网上补充材料获得。

声明 5 对于危及器官和生命的 AAV 复发患者，推荐与治疗新发疾病一样，使用糖皮质激素联合环磷酰胺或者利妥昔单抗。

利妥昔单抗 ——对 GPA、MPA 证据等级 1B；推荐级别 A；推荐力度94%。 ——对 EGPA 证据等级 4；推荐级别 D；推荐力度 100%. 环磷酰胺 ——对 GPA、MPA 证据等级 1A；推荐级别 A；推荐力度 88%。——对 EGPA 证据等级 3；推荐级别 C；推荐力度 88%。 对于 AAV 诱导缓解治疗所发表的大多数试验并没有区分哪些是新发的或者复发的患者。由于这些原因对于新发或复发的患者，所得到的证据等级常来自于相同的试验。然后，一些试验也区分了了参加者是新发还是复发的患者并且随机化患者时根据这一因素进行了分层。 最大型的调查使用利妥昔单抗对 AAV 患者进行诱导缓解治疗的随机对照试验（RAVE）根据患者是新发或是复发的进行分层：对于复发的患者，利妥昔单抗更容易在6 个月和 12 个月这个时间点获得缓解，而不是 18 个月的随访。 环磷酰胺的累积剂量与毒性相关，对于累积剂量更高的情况下，长期口服给药剂量特别受到关注。因为这个原因专家组认为对于复发疾病的治疗利妥昔单抗比环磷酰胺的推荐力度强。 暂时的增加糖皮质激素的剂量来治疗不太严重的复发的 AAV 患者可以使大部分患者获得缓解但是在相对短期的时间内疾病再次复发也很常见。考虑到这些数据，不太严重的复发的 AAV 需要考虑其他的治疗方法，特别是复发频繁的患者。因此我们建议强化或修改免疫抑制缓解的维持方案。数据的详细信息可在网上补充材料获得。

声明 6 对于新发和复发的 AAV 患者，一旦出现快速进展性肾小球肾炎，血肌酐水平 ≥ 500 mmol/L (5.7 mg/dL) 时可考虑使用血浆置换。

证据等级 1B；推荐级别 B；推荐力度 77%。 血浆置换也可以用于弥漫性肺泡出血。证据等级 3；推荐级别 C；推荐力度 88%。 血浆置换经常用于有严重肾损害或弥漫性肺泡出血的患者。至今所发表的最大型试验 MEPEX 补充了血浆置换也可用于那些血肌酐水平 ≥ 500 mmol/L (5.7 mg/dL) 或需要透析患者。 长期的随访和对这个试验的分析也发表了。血浆置换在 3 个月内对预防终末期肾病或死亡表现出一定价值，但是长期随访并没有发现血浆置换组有统计学上的意义。一个前瞻性的 META 分析表明血浆置换可以降低终末期肾病或有肾血管炎的患者死亡的复合终点。 然后大多数的血浆置换试验并没有严格用于血肌酐水平 ≥ 500 mmol/L (5.7 mg/dL) 的患者。进行了一个血浆置换是否对血肌酐水平 ≤ 500 mmol/L (5.7 mg/dL) 的患者有利的长期随访的随机对照试验：1 个月以后，血浆置换组没有一个患者需要透析或肾功能进一步损害，对比对照组，有 6 个患者肾功能进一步损害和 5 个患者需要透析治疗（p＜0.05）。 尽管改善了肾功能，在 5 年的随访中发现血浆置换组和对照组在所有原因引起的死亡率上没有区别。PEXIVAS（血浆置换和糖皮质激素治疗 ANCA 相关性血管炎）是一个全球试验，它补充了有中度肾脏功能受损的患者（肾小球滤过率（eGFR）＜50 ml/min），而且打算提出有关试验血浆置换治疗 AAV 患者的确定性答案。 有关临床试验的进一步的细节和 PEXIVAS 方案可以在网上补充材料获得。 对于抗肾小球基底膜抗体阳性的患者血浆置换也有潜在的益处，特别是对那些肾小球基底膜 IgG 线性染色的患者，而且对这些患者应该尽早行血浆置换以改善预后。

声明 7 为维持 AAV 患者的缓解，推荐使用小剂量糖皮质激素联合硫唑嘌呤或利妥昔单抗，或甲氨蝶呤或吗替麦考酚酯。

GPA/MPA 硫唑嘌呤 ——对 GPA 和 MPA 证据等级 1B；推荐级别 A；推荐力度 94%。 利妥昔单抗 ——对 GPA 和 MPA 证据等级 1B；推荐级别 A；推荐力度 59%。 甲氨蝶呤 ——对 GPA、MPA 证据等级 1B；推荐级别 A；推荐力度 53%。 吗替麦考酚酯 ——对 GPA、MPA 证据等级1B；推荐级别 A；推荐力度 53%。 EGPA 硫唑嘌呤 ——对 EGPA 证据等级 3；推荐级别 C；推荐力度 77%。 对 AAV 的患者使用环磷酰胺作

为维持缓解的长期治疗药物。然后长期使用环磷酰胺的毒性使其不是一个好的选择。口服硫唑嘌呤（2 mg/Kg/day）比口服环磷酰胺安全，而且在预防疾病复发 18 个月有效。对于（血肌酐＜13oumol/L 或 1.5 mg/dL）的患者，在使用环磷酰胺进行诱导缓解治疗后，使用甲氨蝶呤（20-25 mg/Kg/day）在维持缓解方面有效。 在维持缓解方面，来氟米特（20-30 mg/day）可能比甲氨蝶呤有效，但是也有更多的副作用。因此在患者不能耐受硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯或利妥昔单抗的情况下，可以考虑作为二线治疗药物的来氟米特。早期终止治疗也会增加疾病复发的风险。 NAINRITSAN（缓解血管炎两种治疗有效性的研究）研究，在使用环磷酰胺诱导治疗 MPA/MPA，对比了低剂量的利妥昔单抗（固定的 500 mg 剂量）与使用逐渐减量的硫唑嘌呤 在缓解维持治疗的效果。在 28 个月是，大部分出现了疾病复发：17 个在硫唑嘌呤组合 3 个在利妥昔单抗组。肾脏方面的复发在硫唑嘌呤组的是

8/17，而利妥昔单抗组是 0/3。 因为从 IMPROVE 试验（吗替麦考酚酯与硫唑嘌呤在 ANCA 相关性血管维持治疗的对比）得到的结果，在维持缓解治疗方面硫唑嘌呤优于吗替麦考酚酯。在两个组中维持缓解治疗的药物在两个时间点上减少（12 个月和 18 个月后），在 42 个月后停止使用。吗替麦考酚酯组中发现 42 个患者复发，而硫唑嘌呤组中有30 个患者复发（p＜0.01）。 在标准的维持缓解治疗中加用甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑（新诺明）可以减少 GPA 患者疾病复发的风险。虽然在一个随机对照试验中，半数的患者使用甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑（新诺明）作为单独的维持缓解治疗药物，在维持缓解治疗作为单一治疗可能并没有效。对于有鼻部疾病的患者，可以考虑外用抗生素如莫匹罗星治疗鼻部金黄色葡萄球菌的慢性携带者。

声明 8 推荐在诱导 AAV 患者缓解后进行至少 24 个月的维持治疗。

证据等级 4；推荐级别 D；对于髓过氧化物酶阳性的推荐力度 75%，髓过氧化物酶阴性的 62%，对于 PR3 阳性的 100%，PR3 阴性的 92%。没有发表的随机对照试验直接对比了维持治疗药物的持续时间。早期终止治疗会增加复发的风险。关于复发风险的大多数数据来源于队列数据观察和临床试验的长期随访。然后，来源于这些数据的患者的组成有很大的不同，在观察队列研究中大多数患者是 GPA 的患者。总的来说，糖皮质激素的减量应该优先于免疫抑制治疗药物的减量。 关于 13 个试验（8 个随机对照试验和有 983 名患者的观察试验）的 META 分析，审查了糖皮质激素持续时间对复发率的影响，发现持续使用糖皮质激素有更低的复发率。估计在这些试验中复发的患者占总人数的比例的

36%（95% CI 25 到 47%），但是持续使用糖皮质激素的只有 14%。 就算是调整了基线因素例如年龄、性别和血肌酐，有肾脏损害的 AAV 患者，MPO-ANCA 阳性的患者预后更差。此外，MPO-ANCA 阳性的患者有更严重的肾小管间质炎症，而且在 12 个月，所有的 CD3（+）T 细胞小管炎和肾小管萎缩与 eGFR 无关。此外，AAV 患者肾活检发现硬化的预后更差。 然而，PR3-ANCA 阳性和有心脏或肺部受累的患者更容易复发。专家组对推荐强度的最终等级反应了缺乏这块的相关数据。应该注意到，对于 PR3-ANCA 阳性的患者有增加治疗持续时间的趋势，而且在这个特别的方案中也反应了维持治疗投票中位数的时间是 36 个月。声明 9 对于难治性 AAV 患者的诱导缓解治疗，推荐将环磷酰胺换成利妥昔单抗，或者将利妥昔单抗换成环磷酰胺，这些患者应该在有经验的风湿病中心密切指导下或者直接转诊到这些中心治疗，以便进一步评估病情和有可能参加临床试验。

证据等级 3；推荐级别 C；推荐力度 71%。 EULAR 定义的难治性疾病例如： ?对于急性 AAV 患者经过 4 周的标准治疗后疾病的活动度没有改变或增加的； ?缺乏反应，定义为经过 6 周治疗后疾病活动度评分降低小于 50% 的； ?慢性、持续性的疾病，定义为经过大于 12 周的治疗后，表现有疾病活动度评分的至少一个主要或三个次要条款。 考虑这个特殊患者为什么可能是难治性患者和怎么得出他们是难治性患者的结论很重要。参考的条款如下： ?从新评估初步诊断；他们真是难治性——他们是否患者有 AAV？ ?治疗方案是否是最佳的方案，治疗的目标剂量是否达到？ ?这是活动性疾病或可能会造成损害？ ?本病是由于AAV 或可能是由于感染或其他并发症或可能是恶性肿瘤？ 已经证明了利妥昔单抗对治疗难治性 AAV 有效，特别是那些先前使用环磷酰胺治疗的患者。难治性肾脏疾病的患者有最大改善预后的机会，而对有眼眶后疾病的患者提出了特殊的挑战。 基于对 WEGENT 试验（对比甲氨蝶呤或硫唑嘌呤作为 ANCA 相关性血管炎维持治疗药物）的额外分析结果，专家组建议当利妥昔单抗不能使用的时候，在专业中心的指导下，可以把注射环磷酰胺改成口服环磷酰胺做为一个可能的方案。 通过对参加 RAVE 实验未能到达主要终点的患者的随访，通过盲目的交叉治疗或试验医师做出的最佳医疗决策可以大多数疾病得到控制。对于那些参加的 PR3-ANCA 阳性的患者，利妥昔单抗比环磷酰胺可能有更好的效果。 对于不能获得缓解的患者和有持续低活动性的患者，静脉内注射免疫球蛋白（IVIG）的辅助治疗可以帮助患者获得疾病缓解。在治疗

前，必须测量血清免疫球蛋白水平，因为选择性 IgA 缺乏的患者注射免疫球蛋白时可能会发生过敏反应或者已经存在的高血球蛋白血症可能进一步加重导致超高粘度状态。 这个声明的数据的相关细节可以在网上补充材料获得。

声明 10 推荐进行结构性的临床评估而不是单纯检查 ANCA，从而为改变 AAV 患者治疗提供依据。

证据等级 4；推荐级别 D；推荐力度 100%。 ANCA 检查在作为预测远期复发方法的作用是有争议和发展的。ANCA 检查应该在参加了质量保证测试计划的有资质的实验室开展。有相关的活动性疾病的临床症状，ANCA 检查阴性并不能排除 AAV。 一些研究发现对于 ANCA 滴度要么持续、升高 4 倍，要么阳性的患者，他们有更高的疾病复发率，但是另外一些研究没有明确这个相关性。我们相信这些因素不应该导致治疗方案的改变，但是应考虑更加频繁的临床评估。 AAV 的患者多器官受累很常见，所以对于所有患者都应该进行结构性的临床评估。可以通过使用临床工具例如伯明翰血管炎活动度评分和血管炎损伤指数来简便的检查。伯明翰血管炎活动度评在 2008 年进行修改。 其他可使用的工具包括伯明翰血管炎活动度评分/韦格纳肉芽肿专用，疾病程度指数和五因子得分。这些工具有很高的相关性和可信性。对于治疗 AAV 患者的临床医师建议进行使用这些工具的培训和认证。 在对患者的每次临床检查都应进行结构性的检查以便发现新的受累器官，因为器官受累可发现病程的任何时候。对每个患者在每次检查是都应该检查尿常规，以此来筛查感染、肾脏复发或反应，以及膀胱并发症。在随访期间，应该定期（每 1-3 个月）检查炎症指标和肾功能以便监测疾病状态。 相同的时间间隔检查全血细胞计数和肝功能来筛查药物毒性。急性白细胞计数降低或进行性的白细胞减少症可能需要减少免疫抑制剂药物的剂量或者停止使用。相似的，肾功能的下降需要调整药物剂量或更换免疫抑制剂药物。接受糖皮质激素治疗的患者应该定期监测他们的血糖值。

声明 11 曾经接受环磷酰胺治疗的患者出现持续不能解释的血尿时，推荐进一步检查。

证据等级 2B；推荐级别 C；推荐力度 100%。 环磷酰胺的使用和膀胱癌的发生有很大的联系。使用美司钠作为尿路保护药物可以降低出血性膀胱炎的风险，但是没有明显的证据表明其可以预防膀胱癌。移行性细胞癌可以发生在开始使用环磷酰胺的几个月内或停止使用环磷酰胺很多年后。 吸烟的患者比不吸烟的患者更容易和在更低药物剂量和更早期

的发展成癌症。所有患者在他们随访的治疗期间都应该定期检查尿常规。如果尿显微镜检查发现血尿，应该立即寻求泌尿科专科意见。

声明 12 利妥昔单抗治疗后会出现低免疫球蛋白血症，推荐在每次使用利妥昔单抗治疗前以及反复出现感染的患者检测血清免疫球蛋白水平。

证据等级 3；推荐级别 C；推荐力度 65%。 低免疫球蛋白血症与重复使用环磷酰胺和利妥昔单抗有关，以及依赖于使用药物的累积剂量。环磷酰胺治疗可以导致免疫球蛋白水平的下降和随后的利妥昔单抗治疗可以导致免疫球蛋白水平的进一步下降。 对于使用环磷酰胺和利妥昔单抗治疗后的血免疫球蛋白浓度和持续的低免疫球蛋白血症的 AAV 患者定期监测是必要的。有这个并发症的患者推荐进行临床免疫学专家的干预。并不是所有的低免疫球蛋白血症的患者都有感染并发症。 AAV 患者应该根据当地政策进行感染性疾病的免疫性预防。应该指出接种流感疫苗与 AAV 患者疾病的复发没有表现出相关性。此外，GPA 的患者对流感疫苗有足够的免疫反应。 对 AAV 患者应该考虑使用带状疱疹疫苗（根据当地指南使用，因为这个是活疫苗，可能对免疫抑制的患者禁止使用）、肺炎球菌疫苗和流感疫苗。但不管怎样，应该考虑 AAV 患者治疗的需要以及诱导和维持治疗可能的治疗选择。只要可能应该避免使用减毒活疫苗。我们建议读者参考 EULAR 对自身免疫性风湿性疾病患者疫苗接种的推荐。 进一步的讨论可以在网上补充材料获得。

声明 13 推荐对 AAV 患者定期评估心血管风险。

证据等级 2B；推荐级别 B；推荐力度 53%。 AAV 的患者有发生并发症的风险，要么是因为他们本身的疾病，要么是因为治疗引起的。AAV 的患者随着时间，肾脏、耳鼻喉和治疗相关的并发症（心血管疾病、糖尿病、骨质疏松症、恶性肿瘤）以及损伤逐渐增加。大约有三分之一的患者在平均诊断 7 年后出现大于等于 5 条损伤。 在长期随访中发现，报告的最常见的治疗相关的并发症或损伤是高血压（41.5%；95%CI 35.6-47.4%），骨质疏松症（14.1%；9.9-18.2%）, 恶性肿瘤

（12.6%；8.6-16.6%）和糖尿病（10.4%；6.7-14.0%）。考虑到高血压和糖尿病是众所周知的心血管风险因素，所以 AAV 患者心血管疾病的发生率升高并不令人意外。 但是，该病心血管疾病发生率似乎高于单独使用传统的心血管风险因素能解释的。通过来自 4 个欧洲血管炎组织的对比 535 个患者 5 年的随访研究发现，14% 的患有 GPA 或 MPA 的患者会发生心血管事件。这些研究也提出了心血管结果的独立确定因

素有：老龄，高舒张压和 PR3-ANCA 阳性。每年回顾传统的福明翰风险因素是需要的。 AAV 的患者有长期的肾脏损害的风险。指南可以在慢性肾脏病管理中看到，例如肾脏疾病：提高全球结果。

声明 14 推荐向 AAV 患者清晰的解释疾病的特征，治疗的选择，治疗的副作用，短期和长期预后。

证据等级 3；推荐级别 C；推荐力度 88%。 接受关于疾病的明确告知和教育的患者及对疾病的理解可以得到更好的预后这是公认的原理。病人教育的评估已经出现在三级转诊中心住院教育计划，虽然这不是随机对照试验。应该鼓励患者在处理他们疾病中负起责任。 当患者被告知得了 AAV 这样令人困惑和费解的罕见疾病时会非常担心，像其他罕见疾病一样，血管炎没有很多共同经验和理解，所以不能便利的获得相关信息的来源。患有罕见疾病的患者经常会感到孤立和孤独。 互联网现在可以提供可信及最新的信息和建议，及分享知识和经验的病人支持团体。互联网也可以提供不正确、未经证实，甚至是危险的信息。经常那些最清楚和最自信的患者是最脆弱和最需要支持的。 AAV 是典型的复发性疾病。每一次复发可以导致进一步的发病率，所以早期预测和识别是必要的。一个了解并接受疾病教育的患者往往能更好的识别复发的征兆和症状。

声明 15 推荐在诱导 AAV 患者缓解后，应评价合并症累及的范围和持续影响，从而建议患者进行必要的治疗或改善这些病情。

证据等级 4；推荐级别 D；推荐力度 100%。 AAV 是一个系统性疾病，对所有的任何器官都可能有影响。患者可能会有肾脏、肺部和呼吸道、心脏、外周和中枢神经系统的永久性损害，全部或部分失明或失聪。患者可能会失去指趾或肢体或面部缺陷（比如马鞍鼻）或严重的皮肤疤痕。严重的疲乏、肌无力和慢性疼痛是 AAV 疾病常见的直接后果。治疗的副作用可以非常严重，甚至危及生命。 AAV 可能会对教育、职业前景和工作能力产生极大的影响。个人和社会关系会被严重的破坏，有时可以导致家庭关系的完全破裂。这些因素做为 AAV 的第二个后果可以导致抑郁。 AAV 是个可控制但目前不能治愈的终身疾病。治疗医师应该知道 AAV 有长期的生活方式结果。应该采取对治疗的整体研究和持续关怀。

欧洲药典 10.0 EP 10.0 长春西汀 中文翻译

01/2008:2139 修订：7.3 长春西汀 Vinpocetine 欧洲药典10.0 Ph.Eur. 10.0 EP 10.0 C22H26N2O2Mr 350.5 [42971-09-5] 定义 乙基(13as,13bs)13α-乙基-2, 3 ,5 ,6-13α 13b六氢-1H-吲哚3, 2, 1-d吡啶3, 2, 1-ij,l, 5-二痰杂萘-12-羧酸。（Ethyl (13aS,13bS)-13a-ethyl-2,3,5,6,13a,13b-hexahydro- 1H-indolo[3,2,1-de]pyrido[3,2,1-ij][1,5]naphthyridine-12-carboxylate.） 含量：98.5%- 101.5%（干品）。 特征 外观：白色或微黄色结晶性粉末。 溶解性：几乎不溶于水，可溶于二氯甲烷，微溶于无水乙醇。 鉴别 A.比旋度（见检测项）。 B.红外吸收光谱（2.2.24）。 对比：长春西汀CRS。

检测 比旋光度(2.2.7):+127到+134（干品）。 取0.25 g溶于二甲基甲酰胺R，并用相同的溶剂稀释至25.0 ml。 有关物质。液相色谱（2.2.29）. 供试溶液。取50.0mg供试品溶于流动相并用流动相稀释至50.0ml。 对照溶液(a).取1.0ml 供试品溶液用流动相稀释至50.0ml。 对照溶液(b).取5.0mg 长春西汀杂质B CRS，6.0mg长春西汀杂质A CRS，5.0mg 长春西汀杂质C CRS 5.0mg长春西汀杂质D CRS，溶于流动相，并用流动相稀释至50.0ml。 对照溶液(c).取1.0ml 对照溶液(a)和1.0 ml对照溶液(b)用流动相稀释至20.0ml。 色谱柱: －尺寸：l = 0.25m, ? = 4.6mm －固定相：色谱用末端封尾的十八烷基硅烷键和硅胶R(5μm)。 流动相：15.4g/l 的醋酸铵R溶液，乙腈R（45:55 V/V）。 流速：1.0ml/min。 检测器：分光光度计，280nm。 进样量：15 μl 运行时间：长春西汀保留时间的3倍。 相对保留时间，以长春西汀（保留时间=约16min）为参照：杂质A= 约0.4；杂质D=约0.68；杂质B= 约0.75；杂质C=约0.83。 系统适应性：对照品溶液(c): －分离度：杂质Ｂ和Ｄ之间的分离度不得少于为2.0。 限度： －杂质A：不得超过对照品溶液(c)色谱图中相应峰的峰面积（0.6%）； －杂质B, D：每种杂质不得超过对照品溶液(c)色谱图中相应峰的峰面积（0.5%）； －杂质C：不得超过对照品溶液(c)色谱图中相应峰的峰面积的0.6倍（0.3%）；

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3.1.3. 聚烯烃 定义 聚烯烃是通过乙烯或丙烯的聚合而成，或是通过这些不超过25%的高同系物的物质或羧酸或酯的共聚作用获得。某些材料可能是聚烯烃的混合物。 成品 添加一定数量的添加剂到聚合物中是为了优化它们的化学性质，物理性质和机械性能，为了使它们适用于预定用途。所有的这些添加剂都是选自附件列表，并指出了每一种产品中的最大允许含量。产品中最多包含有三种抗氧化剂，一种或几种润滑剂或抗粘连剂以及当材料必须提供光照保护时，还要添加二氧化钛作为遮光剂。 – 二叔丁基对甲酚（增塑剂07）：限量：0.125% –四钛季戊四醇松香酸酯[3-(3,5-二叔丁基-4-羟苯基)丙酸酯]（增塑剂09）：限量：0.3%–1,3,5-三羟甲基氨基甲烷(3,5-二叔丁基-4-邻羟苄基)- 三嗪-2,4,6(1H,3H,5H)-三酮, (增塑剂 13): 限量： 0.3% – 二乙烯[3,3-二[3-(1,1-dimethylethyl)-4-羟苯基]丁酸甲酯] (增塑剂08)：限量：0.3%– 二（十八烷基）二硫化物（增塑剂15）限量：0.3% 4,4′,4″-(2,4,6-三甲基苯-1,3,5-triyltrismethylene) –三羟甲基氨基甲烷[2,6-二(1,1-dimethylethyl)苯酚]（增塑剂10）限量：0.3% 2,2′-二(octadecyloxy)-5,5′-spirobi[1,3,2-dioxaphosphinane](增塑剂 14): 限量：0.3 %; – didodecyl 3,3′-硫代二丙酸（增塑剂16): 限量： 0.3 %; – dioctadecyl3,3′-硫代二丙酸(增塑剂 17): 限量：0.3 %; – 三羟甲基氨基甲烷[2,4-二(1,1-dimethylethyl)苯基] 亚磷酸盐 (增塑剂 12): 限量：0.3 %; – 增塑剂 18: 限量： 0.1%; –琥珀酸二甲酯和 (4-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-yl)乙醇的共聚物 (增塑剂 22): 限量：0.3% 上面列出的抗氧化添加剂总含量不超过0.3%。 –铝碳酸镁：限量：0.5%； –烷基酰胺：限量：0.5%； –烯烃酰胺：限量：0.5%； –硅铝酸钠：限量：0.5%；

ICH领域专业术语-欧盟GMP附录术语-FDA有关术语

ICH领域专业术语表（质量、安全性） 序号英文中文 1 absorption 吸收 2 acceptable daily intake 可接受的日摄入量 3 accelerated test 加速试验 4 acceptance criteia 认可标准 5 accuracy 准确性 6 accelerated/stress stability studies 加速/强力破坏稳定性研究 7 action limits 内控限值 8 active ingredient 活性组分 9 active metabolite 活性代谢产物 10 additional test 附加实验 11 additions 添加剂 12 adduct 加合物 13 adequate exposure 充分暴露 14 adjuvant 佐剂 15 administration period 给药期 16 adventitious agents 外源性因子 17 adventitious contaminants 外来污染物 18 adventitious viruses 外源病毒 19 adverse reaction 不良反应 20 aerobic microorganisms 需氧微生物 21 affinity 亲和力 22 affinity chromatography 亲和层析 23 affinity column 亲和柱 24 agar and broth 琼脂和肉汤 25 aggregation 聚集 26 altered growth 生长改变 27 ambient condition 自然条件 28 amino acid sequence 氨基酸顺序 29 amino acids 氨基酸 30 amino sugars 氨基糖 31 analytical method 分析方法 32 antibiotics 抗生素 33 antibody 抗体 34 antibody production tests 抗体产生试验 35 antigenic specificity 抗原特异性 36 applicant 申报者 37 art and ethical standards 技术和伦理标准 38 assessment of genotoxicity 遗传毒性评价 39 attainment of full sexual function 达到性成熟 40 avidity 亲和性 41 background 背景 42 bacteria 细菌 43 base pairs 碱基对

欧洲药典附录

欧洲药典附录 Prepared on 22 November 2020

第二部分、附录 附录1 溶液的澄清度 在内径15～25mm，平底，无色、透明、中性玻璃管中，加入等量的供试溶液与浊度标准液，使液位的深度都为40mm，按如下所述方法进行比较。浊度标准液制备5分钟后，以色散自然光照射浊度标准溶液和供试溶液，在黑色背景下从垂直方向观察、比较澄清度或浑浊程度。色散自然光必须较容易区分浊度标准溶液Ⅰ与水，浊度标准溶液Ⅱ与浊度标准溶液Ⅰ。 如果供试溶液的澄清、透明程度与水相同，或者与所用溶剂相同，或者其澄清度不超过Ⅰ号浊度标准溶液，那么可判定该溶液为澄清。 试剂： 硫酸肼溶液：取硫酸肼溶于水，加水稀释至，静置4～6小时。 乌洛托品（六亚甲基四胺）溶液：在100ml容量平中，以水溶解乌洛托品。 浊度标准贮备液：在存放乌洛托品溶液的100ml容量瓶中，加的硫酸肼溶液。混合，静置24小时，贮存在无表面要求的玻璃容器中，可在2个月内使用。该浊度液不得黏附玻璃，用前必须充分摇匀。 浊度标准原液：取浊度标准贮备液15ml，加水稀释、定容至1000ml。该液临用前制备，至多保存24小时。 浊度标准液：由浊度标准原液与水按表1-1配制,即得。本液应临用前配制。

附录2 溶液颜色检查 按本药典规定，用下面两种方法之一可以检出溶液在棕色-黄色-红色范围内的颜色。 如果溶液A的外观与水或所用溶剂相同，或者颜色浅于标准比色液B 9 ，则可判定溶液A为无色。 方法I 用外径为12mm的无色、透明中性玻璃管取2ml的供试溶液，与相同玻璃管中的2ml的水，或2ml本文所规定的标准比色液（见标准比色液表）进行比较。在散射自然光，白色的背景下，水平观察比较颜色。 方法Ⅱ 用同样平底、内径为15～25mm的无色透明中性玻璃管，液位的深度为40mm，将供试溶液与水或溶剂或本文中规定的标准比色液（见标准比色液表）对比。在散射自然光，白色的背景下，垂直地观察比较颜色。 贮备液 黄色液称取46克氯化铁，加大约900ml盐酸溶液（25ml浓盐酸和975ml水混和）溶解，继续添加，并定容。 滴定并以上述盐酸溶液调整，使黄色液每毫升含 FeCl 3﹒6H 2 O。避光保存。 滴定在一个配有磨口塞的250ml锥形瓶内，加入黄色液，15ml 水，5ml浓盐酸和4g碘化钾，塞上瓶塞，在暗处放置15分钟，再加100ml 水。用的硫代硫酸钠标准溶液滴定游离的碘，在滴定接近终点时加淀粉试液作指示剂。 1ml 的硫代硫酸钠标准溶液相当于 FeCl 3﹒6H 2 O。 红色液称取60克氯化钴，加大约900ml盐酸溶液（25ml浓盐酸和975ml水混和）溶解，继续添加，并定容。 滴定并以上述盐酸溶液调整，使红色液每毫升含 CoCl 2﹒6H 2 O。 滴定在一个配有磨口塞的250ml锥形瓶内，加入红色液，5ml稀过氧化氢溶液和10ml 300g/l的氢氧化钠溶液，缓慢煮沸10分钟，冷却后，加60ml稀硫酸和2g碘化钾，塞上瓶塞，缓慢摇动锥形瓶，使沉淀溶解完全。用的硫代硫酸钠标准溶液滴定游离的碘，在滴定接近终点时加入淀粉试液作为指示剂。溶液变成粉红色时到达滴定终点。 的硫代硫酸钠标准溶液相当于 CoCl 2﹒6H 2 O。 蓝色液称取63克硫酸铜加大约900ml盐酸溶液（25ml浓盐酸和975ml水混和）溶解，继续添加，并定容。 滴定并以上述盐酸溶液调整，使蓝色液每毫升含 CuSO 4﹒5H 2 O。

欧洲药典附录译文

第二部分、附录 附录1 溶液的澄清度 (2) 附录2 溶液颜色检查 (3) 附录3 旋光度 (6) 附录4 铵盐检查法 (8) 附录5 氯化物检查法 (9) 附录6 硫酸盐灰分 (10) 附录7 铁 (11) 附录8 重金属 (12) 附录9 干燥失重 (15) 附录10 硫酸盐检查法 (16) 附录11 红外吸收分光光度法 (17) 附录12 pH测定 (20) 附录13 滴定 (22) 附录14 氯化物鉴别反应 (23) 附录15 指示剂颜色与溶液pH 的关系 (24)

在内径15～25mm，平底，无色、透明、中性玻璃管中，加入等量的供试溶液与浊度标准液，使液位的深度都为40mm，按如下所述方法进行比较。浊度标准液制备5分钟后，以色散自然光照射浊度标准溶液和供试溶液，在黑色背景下从垂直方向观察、比较澄清度或浑浊程度。色散自然光必须较容易区分浊度标准溶液Ⅰ与水，浊度标准溶液Ⅱ与浊度标准溶液Ⅰ。 如果供试溶液的澄清、透明程度与水相同，或者与所用溶剂相同，或者其澄清度不超过Ⅰ号浊度标准溶液，那么可判定该溶液为澄清。 试剂： 硫酸肼溶液：取1.0g硫酸肼溶于水，加水稀释至100.0ml，静臵4～6小时。 乌洛托品（六亚甲基四胺）溶液：在100ml容量平中，以25.0ml水溶解2.5g乌洛托品。 浊度标准贮备液：在存放乌洛托品溶液的100ml容量瓶中，加25.0ml的硫酸肼溶液。混合，静臵24小时，贮存在无表面要求的玻璃容器中，可在2个月内使用。该浊度液不得黏附玻璃，用前必须充分摇匀。 浊度标准原液：取浊度标准贮备液15ml，加水稀释、定容至1000ml。该液临用前制备，至多保存24小时。 浊度标准液：由浊度标准原液与水按表1-1配制,即得。本液应临用前配制。

EN 868-5中文翻译版

EN 868-5：1999 待灭菌医疗器械包装材料和系统 第5部分：纸与塑料膜组合的热封和自封袋和卷要求和试验方法 引言 本系列欧洲标准的第1部分规定了预期用作医疗器械包装的包装材料和系统的通用要求和试验方法。这些医疗器械最终在其包装内灭菌。 1 范围 EN 868的本部分规定了用符合EN 868-3规定的纸和符合本部分第4章规定的塑料膜制造的热封和自封袋的专用要求和试验方法。 4.2至4.7中的专用要求可用以证实符合第1部分的一项或多项要求，但不是其全部要求。 本标准规定的热封和自封袋和卷适用于包装最终灭菌的医疗器械。热封和自封袋和卷用作初包装能使使用者用前方便地无菌观察内装物，这一点非常重要。 2 规范性引用文件 EN 285 灭菌蒸汽灭菌大型灭菌器 EN 867-2 灭菌器中使用的非生物学系统第2部分：过程批示物（A级） EN 868-1待灭菌医疗器械包装材料和系统第1部分：通用要求和试验方法 EN 868-3待灭菌医疗器械包装材料和系统第3部分：袋（EN868-4所规定的）袋和卷（EN868-5所规定的）生产用纸要求和试验方法 EN 1422 医用灭菌器环氧乙烷灭菌器要求和试验方法 EN 28601数据元和交换格式信息交换日期和时间表示法（ISO 8601：1988和技术修改单1：1991） GB/T 7408-1994数据元和交换格式信息交换日期和时间表示法EQV ISO 8601-88 EQV ISO 8601-88 ASTM D 882：1995 塑料膜抗张性能试验方法 3定义 EN868-1的定义适用于本部分。 4 要求 4.1 总则 EN868-1的要求适用。 注：下列专用要求和试验方法可用于证实EN868-1的一项或多项要求，但不是全部要求。 4.2 材料 4.2.1 纸 纸应符合EN 868-3的要求。 4.2.2 塑料膜 4.4.2.1 塑料膜应是由两层或多层复合而成。按附录A试验时，塑料结合层（interplybond）应不发生分离或发白。 4.4.2.2 塑料膜和粘合区，都不应有已知足以引起健康危害的有毒物质释出。 在相应的欧洲标准或国际标准发布前，可执行相关的国家法规。 4.2.2.3 按附录B试验时，塑料膜应无针孔。 4.2.2.4在发射光下（日光或良好的人工照明）用正常视力或矫正视力检验时，塑料膜应无

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第二部分、附录 附录1 溶液的澄清度 在内径15～25mm，平底，无色、透明、中性玻璃管中，加入等量的供试溶液与浊度标准液，使液位的深度都为40mm，按如下所述方法进行比较。浊度标准液制备5分钟后，以色散自然光照射浊度标准溶液和供试溶液，在黑色背景下从垂直方向观察、比较澄清度或浑浊程度。色散自然光必须较容易区分浊度标准溶液Ⅰ与水，浊度标准溶液Ⅱ与浊度标准溶液Ⅰ。 如果供试溶液的澄清、透明程度与水相同，或者与所用溶剂相同，或者其澄清度不超过Ⅰ号浊度标准溶液，那么可判定该溶液为澄清。 试剂： 硫酸肼溶液：取硫酸肼溶于水，加水稀释至，静置4～6小时。 乌洛托品（六亚甲基四胺）溶液?：在100ml容量平中，以水溶解乌洛托品。 浊度标准贮备液：在存放乌洛托品溶液的100ml容量瓶中，加的硫酸肼溶液。混合，静置24小时，贮存在无表面要求的玻璃容器中，可在2个月内使用。该浊度液不得黏附玻璃，用前必须充分摇匀。 浊度标准原液：取浊度标准贮备液15ml，加水稀释、定容至1000ml。该液临用前制备，至多保存24小时。 浊度标准液：由浊度标准原液与水按表1-1配制,即得。本液应临用前配制。 表1-1

附录2 溶液颜色检查 按本药典规定，用下面两种方法之一可以检出溶液在棕色-黄色-红色范围内的颜色。 如果溶液A的外观与水或所用溶剂相同，或者颜色浅于标准比色液B 9 ，则可判定溶液A为无色。 方法I 用外径为12mm的无色、透明中性玻璃管取2ml的供试溶液，与相同玻璃管中的2ml的水，或2ml本文所规定的标准比色液（见标准比色液表）进行比较。在散射自然光，白色的背景下，水平观察比较颜色。 方法Ⅱ 用同样平底、内径为15～25mm的无色透明中性玻璃管，液位的深度为40mm，将供试溶液与水或溶剂或本文中规定的标准比色液（见标准比色液表）对比。在散射自然光，白色的背景下，垂直地观察比较颜色。 贮备液 黄色液称取46克氯化铁，加大约900ml盐酸溶液（25ml浓盐酸和975ml 水混和）溶解，继续添加，并定容。 滴定并以上述盐酸溶液调整，使黄色液每毫升含 FeCl 3﹒6H 2 O。避光保存。 滴定在一个配有磨口塞的250ml锥形瓶内，加入黄色液，15ml 水，5ml 浓盐酸和4g碘化钾，塞上瓶塞，在暗处放置15分钟，再加100ml 水。用的硫代硫酸钠标准溶液滴定游离的碘，在滴定接近终点时加淀粉试液作指示剂。 1ml 的硫代硫酸钠标准溶液相当于 FeCl 3﹒6H 2 O。 红色液称取60克氯化钴，加大约900ml盐酸溶液（25ml浓盐酸和975ml 水混和）溶解，继续添加，并定容。 滴定并以上述盐酸溶液调整，使红色液每毫升含 CoCl 2﹒6H 2 O。 滴定在一个配有磨口塞的250ml锥形瓶内，加入红色液，5ml稀过氧化氢溶液和10ml 300g/l的氢氧化钠溶液，缓慢煮沸10分钟，冷却后，加60ml稀硫酸和2g碘化钾，塞上瓶塞，缓慢摇动锥形瓶，使沉淀溶解完全。用的硫代硫酸钠标准溶液滴定游离的碘，在滴定接近终点时加入淀粉试液作为指示剂。溶液变成粉红色时到达滴定终点。

欧洲药典附录中文版

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第二部分、附录 附录1 溶液的澄清度 (3) 附录2 溶液颜色检查 (4) 附录3 旋光度 (9) 附录4 铵盐检查法 (11) 附录5 氯化物检查法 (13) 附录6 硫酸盐灰分 (14) 附录7 铁 (16) 附录8 重金属 (18) 附录9 干燥失重 (23) 附录10 硫酸盐检查法 (24) 附录11 红外吸收分光光度法 (26) 附录12 pH测定 (31) 附录13 滴定 (37) 附录14 氯化物鉴别反应 (40) 附录15 指示剂颜色与溶液pH 的关系 (41)

附录1 溶液的澄清度 在内径15～25mm，平底，无色、透明、中性玻璃管中，加入等量的供试溶液与浊度标准液，使液位的深度都为40mm，按如下所述方法进行比较。浊度标准液制备5分钟后，以色散自然光照射浊度标准溶液和供试溶液，在黑色背景下从垂直方向观察、比较澄清度或浑浊程度。色散自然光必须较容易区分浊度标准溶液Ⅰ与水，浊度标准溶液Ⅱ与浊度标准溶液Ⅰ。 如果供试溶液的澄清、透明程度与水相同，或者与所用溶剂相同，或者其澄清度不超过Ⅰ号浊度标准溶液，那么可判定该溶液为澄清。 试剂： 硫酸肼溶液：取1.0g硫酸肼溶于水，加水稀释至100.0ml，静置4～6小时。 乌洛托品（六亚甲基四胺）溶液：在100ml容量平中，以25.0ml水溶解2.5g乌洛托品。 浊度标准贮备液：在存放乌洛托品溶液的100ml容量瓶中，加25.0ml的硫酸肼溶液。混合，静置24小时，贮存在无表面要求的玻璃容器中，可在2个月内使用。该浊度液不得黏附玻璃，用前必须充分摇匀。 浊度标准原液：取浊度标准贮备液15ml，加水稀释、定容至1000ml。该液临用前制备，至多保存24小时。 浊度标准液：由浊度标准原液与水按表1-1配制,即得。本液应临用前配制。 表1-1

ANCA相关性血管炎的病例分析(优选内容)

ANCA相关性血管炎的病例分析 ANCA相关小血管炎主要指韦格纳肉芽肿病，现称肉芽肿性多血管炎（Granulomatosis with polyangiitis, GPA）、显微镜下型多血管炎（MPA）和Churg-Strauss 综合征，现称为嗜酸性粒细胞性GPA（EGPA）。ANCA是其血清学诊断工具。C-ANCA多见于GPA，其靶抗原为蛋白酶3（PR3），P-ANCA主要见于MPA，其主要靶抗原为髓过氧化物酶（MPO）。我院在近2年新检测出ANCA阳性血清50余例，现就我院一例患者作病例分析。 一、临床和病理特点 1、谭XX，男，61岁，主因“反复腰痛30余年，双下肢浮肿4月余，咳痰5天， 发热半天”于2013年04月29日入院，2013-06-29于我科出院。 ? 2、患者于30年前反复出现腰痛不适，当地医院超声提示左肾结石，不规则诊治。2013年1月份出现双下肢浮肿，当时于当地医院就诊，自诉当时有左肾结石，左肾积液，血肌酐200umol/l，无详细诊治。2013年4月20日出现浮肿加重，在当地医院住院诊断为：1、梗阻性肾病，慢性肾功能不全氮质血症期，肾性贫血，2、高血压病3级，高血压性心脏病，3、腹腔积液，4、胸腔积液，给予护肾等治疗，浮肿加重，并出现咳嗽，咳痰，胸闷，无血丝痰，于2013年4月29日出现发热，伴畏寒，遂转我院治疗。 ?3、患者起病以来，无关节痛，无皮疹，无口腔溃疡，无口干，眼干，无腹痛，腹泻，无头痛，抽搐，近4月来，睡眠、精神、食欲稍差，大便正常，小便10余次/天，夜尿4次/天，入院前10天自觉小便次数及量较前减少，体力下降，体重下降2公斤。 ?4、既往史：有高血压病史多年，具体不详，不规则诊治。 ?5、家族史：否认家族类似疾病史。 6、体格检查 ?T 37.6℃、R 22次/分、P 92次/分、BP 169/84mmHg ?体格检查：重度贫血貌，全身皮肤粘膜苍白，无皮疹；全身浅表淋巴结未触及肿大。眼睑水肿，双肺呼吸音粗，闻及干湿性啰音。心率92次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平软，全腹无压痛、反跳痛，肝脾肋下未及，各输尿管点无压痛，肝肾区无叩痛。双下肢中度水肿。 7、辅助检查：连州市人民医院2013年4月住院查超声：双肾实质回声增强，左肾多发结石并结石，胸片示左胸积液，心影增大。2013-4-29我院急诊胸部CT提示双肺轻度炎症，双侧胸腔积液，心影增大，心包积液。2013-4-29血常规：白细胞计数:13.45(10^9/L)，中性粒细胞比例89.6%，血红蛋白50g/L，肾功能30.16mmol/l，肌酐760umol/l，血钾5.2mmmol/l,指尖血氧97%。 （二）入院诊断 ?1、慢性肾功能不全急性加重 ?2、发热查因：肺部感染？

ICH残留溶剂指南(中文翻译)

5．4残留溶剂在活性物质、赋形剂和药品中残留溶剂的级别限度 International Conference on Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH)已采用了关于残留溶剂的杂质指南，它规定了生产后允许残留在活性物质、赋形剂和药品中溶剂的含量限度。本指南（文本复制见下文）不包括已上市的产品。然而欧洲药典应用了存在的活性物质、赋形剂和药品指南中同样的原理，无论它们是否药典专论主题。所有物质和产品都需要测定可能存在于物质或产品中的残留溶剂的含量。 如果异类溶剂的使用已被证明其合理性也已授权，那么它会在各个专论的测试部分受限定。 通常，药典专论不包括单一二类溶剂的测试限度，因为该类溶剂随生产商的不同变化很大。因而生产工艺中使用该类溶剂时应通知主管当局。这个通知也应随用于证明欧洲药典的实用型的档案一同提交，并在证明中提及。 当生产工艺中只使用了三类溶剂，可应用干燥失重测试，该测试应在单一专论中叙述。如果三类溶剂的限度大于0.5%，并已经证明合理性和授权，那么还要求有该溶剂的指定的检测方法。在这种情况下，限度在单一专论中给出，因为定义指的是无水和无溶剂的物质。在所有情况下，应巴使用的溶剂通知主管当局。至于二类溶剂，该通知已在适用性证明中提及。 当使用了一类残留溶剂或二类残留溶剂（或三类残留溶剂超过0.5%），应尽可能使用在一般方法（2.4.24）中叙述的方法学。否则应使用经适当验证的方法。 _______________________

杂质：残留溶剂指南 （CPMP/ICH/283/95） 1.引言 2.指南的范围 3.一般原则 3.1.危险评估对溶剂的分类 3.2.规定暴露限度的方法 3.3.二类溶剂的限度叙述的选择 3.4.分析规程 3.5.残留溶剂的报告水平 4.残留溶剂的限度 4.1.避免使用的溶剂 4.2.规定限度的溶剂 4.3.低毒性潜能的溶剂 4.4.未发现充分毒性数据的溶剂 词汇表 附录1. 溶剂列表包括指南 附录2. 附加背景资料 附录2.1: 有机挥发性溶剂的环境规程 附录2.2: 药物中的残留溶剂 附录3. 规定暴露限度的方法 _______________________

氯化钾《欧洲药典》9.0中英对照

氯化钾欧洲药典9.0中英对照 Potassium chloride 氯化钾（KCl） KCl, 74.5 SPECIFICATIONS标准

Appearance 外观 White or almost white, crystalline powder or colourless crystals. 白色或进白色晶体粉末或无色晶体 IDENTIFICATION 鉴别 A.It gives the reactions of chlorides (2.3.1). 和氯化物反应 B.Solution S (see Tests) gives the reactions of potassium. 溶液和钾反应 TESTS检测 Solution S. Dissolve 10.0g in carbon dioxide-free water R prepared from water R and dilute to 100 ml with the same solvent. 溶液S. 将10.0g 溶于脱二氧化碳水并稀释至100ml。 Appearance of solution. Solution S is clear (2.2.1) and colourless (2.2.2, Method Ⅱ). 溶液外观：溶液呈无色澄清 Acidity or alkalinity.To 50 ml of solution S add 0.1 ml of bromothymol blue solution R1. Not more than 0.5 ml of 0.01 M hydrochloric acid or 0.01 M sodium hydroxide is required to change the colour of the indicator. 酸碱性：取50ml溶液S加入0.1ml酚蓝溶液，不超过0.5ml 0.01M盐酸或0.01M氢氧化钠使指示剂变色。 Bromides: maximum 0.1 percent. Dilute 1.0 ml of solution S to 50 ml with water R. To 5.0 ml of the solution add 2.0 ml of phenol red solution R2 and 1.0 ml of chloramine solution R1 and mix immediately. After exactly 2 min add 0.15 ml of 0.1 M sodium thiosulphate, mix and dilute to 10.0 ml with water R. The absorbance (2.2.25) of the solution measured at 590 nm, using water R as the compensation liquid, is not greater than that of a standard prepared at the same time and in the same manner using 5 ml of a 3.0 mg/l solution of potassium bromide R. 溴化物：取1.0ml溶液S用水稀释至50ml，取5.0ml该溶液加入2.0ml酚红溶液和1.0ml氯胺溶液并立即混合。2min后加入0.15ml 0.1M硫代硫酸钠混合并用水稀释至10.0ml。溶液在

欧洲药典CEP证书修订更新规定指南中英对照版

Date of implementation: 1 March 2010 Introduction: The holder of a Certificate of suitability shall inform the EDQM of any change to the information in the certification dossier by sending an application form and all necessary documents demonstrating that the conditions laid down in the present guideline are met. Classification of changes The changes have been classified in three categories (notification/minor/major) depending on the potential impact of the change on the quality of the final substance. These three categories are based on those (IA-IAIN/IB/II) of the Commission Regulation (EC) No 1234/2008 concerning the examination of variations to the terms of marketing authorisation for medicinal products for human use and veterinary medicinal products. Any change not classified as a notification or a major change should be classified as a minor change except in the following cases where a new application should be submitted: - addition of a new route of synthesis and/or a new manufacturing site where the specifications of the final substance are different from the one already approved - transfer to a new holder that is not the same legal entity as the approved one, where the transfer does not occur because of a merger or because the company is sold, and where the manufacturer does not take out the Certificate of suitability in their own name. The changes related to Ph. Eur. monograph revisions or any other regulatory requirements are treated separately and generally initiated by the EDQM. 执行日期：2010年3月1日 介绍： 欧洲药典适用性证书持有人必须向EDQM报告所有与申报文件有关的变更，申报时应填写申请表格和所有必要的资料，证明变更符合现行指南的规定。 变更分类 根据变更对最终产品可能产生的影响程度，变更分为三类（通知/微小/重大）。 分类原则是根据EC法规1234/2008 (IA-IAIN/IB/II)：EC成员国审核人用和兽用制剂销售许可证变更规定 所有未划为通知或者重大变更的变更都是微小变更，但以下情形必须按新证书申请办理： - 增加新合成途径或新生产场地，而且成品质量标准发生变化。 - 持有人转让，新持有人与现行法人不同，这种转让不是公司合并、出售的结果，生产厂也没有以自己名义获取原有证书。

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附录1溶液的澄清度 在内径15～25mm，平底，无色、透明、中性玻璃管中，加入等量的供试溶液与浊度标准液，使液位的深度都为40mm，按如下所述方法进行比较。浊度标准液制备5分钟后，以色散自然光照射浊度标准溶液和供试溶液，在黑色背景下从垂直方向观察、比较澄清度或浑浊程度。色散自然光必须较容易区分浊度标准溶液Ⅰ与水，浊度标准溶液Ⅱ与浊度标准溶液Ⅰ。 如果供试溶液的澄清、透明程度与水相同，或者与所用溶剂相同，或者其澄清度不超过Ⅰ号浊度标准溶液，那么可判定该溶液为澄清。 试剂： 硫酸肼溶液：取硫酸肼溶于水，加水稀释至，静置4～6小时。 乌洛托品（六亚甲基四胺）溶液：在100ml容量平中，以水溶解乌洛托品。 浊度标准贮备液：在存放乌洛托品溶液的100ml容量瓶中，加的硫酸肼溶液。混合，静置24小时，贮存在无表面要求的玻璃容器中，可在2个月内使用。该浊度液不得黏附玻璃，用前必须充分摇匀。 浊度标准原液：取浊度标准贮备液15ml，加水稀释、定容至1000ml。该液临用前制备，至多保存24小时。 浊度标准液：由浊度标准原液与水按表1-1配制,即得。本液应临用前配制。 表1-1

附录2 溶液颜色检查 按本药典规定，用下面两种方法之一可以检出溶液在棕色-黄色-红色范围内的颜色。 如果溶液A的外观与水或所用溶剂相同，或者颜色浅于标准比色液B9，则可判定溶液A为无色。 方法I

用外径为12mm的无色、透明中性玻璃管取2ml的供试溶液，与相同玻璃管中的2ml的水，或2ml本文所规定的标准比色液（见标准比色液表）进行比较。在散射自然光，白色的背景下，水平观察比较颜色。 方法Ⅱ 用同样平底、内径为15～25mm的无色透明中性玻璃管，液位的深度为40mm，将供试溶液与水或溶剂或本文中规定的标准比色液（见标准比色液表）对比。在散射自然光，白色的背景下，垂直地观察比较颜色。 贮备液 黄色液称取46克氯化铁，加大约900ml盐酸溶液（25ml浓盐酸和975ml水混和）溶解，继续添加，并定容。 滴定并以上述盐酸溶液调整，使黄色液每毫升含 FeCl3﹒6H2O。避光保存。 滴定在一个配有磨口塞的250ml锥形瓶内，加入黄色液，15ml 水，5ml浓盐酸和4g碘化钾，塞上瓶塞，在暗处放置15分钟，再加100ml 水。用的硫代硫酸钠标准溶液滴定游离的碘，在滴定接近终点时加淀粉试液作指示剂。 1ml 的硫代硫酸钠标准溶液相当于 FeCl3﹒6H2O。 红色液称取60克氯化钴，加大约900ml盐酸溶液（25ml浓盐酸和975ml水混和）溶解，继续添加，并定容。 滴定并以上述盐酸溶液调整，使红色液每毫升含 CoCl2﹒6H2O。

ICH Q4B Annex 4C (R1) 中文版

人用药品注册技术要求国际协调会 ICH三方协调指导原则 关于ICH区域内药典附录的评价及建议 —非无菌产品的微生物检查：原料药及其制剂的判定标准 Q4B 附录4C(R1) 现行第四阶段版本 2010年9月27日 该指导原则由相应的ICH专家小组制定，按照ICH进程，已递交管理部门讨论。在ICH 进程第四阶段，最终草案被推荐给欧盟、日本和美国的管理机构采纳。

Q4B 附录4C(R1) 文件历史 现行第四阶段版本

关于ICH区域内药典附录的评价及建议 —非无菌产品的微生物检查：原料药及其制剂的判定标准 ICH三方协调指导原则 2008年11月12日进入ICH进程第四阶段， 本指导原则已被推荐给ICH三方的管理当局采纳。 (2010年9月27日，对该附录进行修订-R1-增加了加拿大卫生部的可互换性声明) 目录 1. 前言 (4) 2. Q4B 成果 (4) 3. 附录的实施时间 (4) 4. 对实施附录的考虑 (4) 4.1 总体考虑 (4) 4.2 美国食品药品监督管理局（FDA）的考虑 (4) 4.3 欧盟（EU）的考虑 (4) 4.4 日本厚生劳动省（MHLW）的考虑 (5) 4.5 加拿大卫生部的考虑 (5) 5. 用于Q4B评价的参考文献 (5)

关于ICH区域内药典附录的评价及建议 —非无菌产品的微生物检查：原料药及其制剂的判定标准 1. 前言 本附录是Q4B对药典附录非无菌产品的微生物检查：原料药及其制剂的判定标准协调后的成果。 在ICH各区域内，该药典文本为非强制标准，仅提供参考。 本文件由药典协调组（PDG）提出。 2. Q4B 成果 经Q4B专家工作组（EWG）审核，ICH指导委员会建议，欧州药典附录5.1.4（非无菌原料药及其制剂的微生物特性）、日本药典一般信息12（非无菌产品的微生物特性）以及美国药典附录<1111>（非无菌产品的微生物特性）中各自规定的分析方法,在ICH区域中具有同等效力。 3. 附录的实施时间 当本附录在某一地区实施时（进入ICH第五阶段的管理进程），即可在该地区使用。各地区的实施时间可以不同。 4. 对实施附录的考虑 4.1 总体考虑 当申请者或生产企业将其现有方法变更为经Q4B审核并已实施的药典方法时（参见本附录第2节），应按照当地有关备案型变更的有关规定，处理相关的变更说明、变更和/或事先的审批程序。 4.2 美国食品药品监督管理局（FDA）的考虑 基于上述建议，并结合本附录的相关规定，可认为本附录第2节中相关药典文本具有同等效力。但是，不论该方法源自何处，FDA都可能会要求企业证明其所选方法的合理性并适用于某一特定的物料或产品的质量控制。 4.3 欧盟（EU）的考虑 在欧盟，欧洲药典是强制执行的药品质量标准。基于上述互认声明，当符合本附录规定的条件时，在上市许可申请、再注册或变更申请中，欧盟药品管理当局允许申请者采用附录第2

欧洲药典7.0附录炽灼残渣 熔点 干燥失重 重金属

熔点： 毛细管法测定的熔点是由原来的固体颗粒紧列物质转变为液态时的温度。 专注规定，该装置和方法，用于测定其他因素，如液面凹陷或熔化范围，来描述物质的熔化过程。 装置。该装置由： -一个合适的玻璃容器含有液体浴（例如，水，液体石蜡或硅油）和安装一个合适的加热装置， -一个合适的手段，搅拌，保证了温度的均匀性的浴室内， -一个合适的温度计毕业不超过0.5摄氏°间隔设有浸泡标记。一系列的温度不超过100摄氏°， -无碱硬玻璃毛细管内径0.9毫米到1.1毫米与0.10毫米至0.15毫米，壁厚和一端封闭 除非另有规定，干燥的细粉状物质在真空和无水硅胶为24小时介绍了足够数量的毛细管管给紧凑型柱4毫米到6毫米的高度。提高浴的温度约10摄氏°以下的假定的熔点和调整加热速度约1°℃/分钟。当温度为5℃以下的假定°熔点，正确地介绍了毛细管管插入仪器。对上述设备，使毛细管管，封闭端附近的中心温度计的灯泡，浸泡标记，是一级液体表面。记录温度在过去的粒子进入液相校准装置。该仪器可以校准使用熔点参考物质如世界卫生组织或其他适当的物质。 干燥失重 干燥失重质量损失表示质量分数的方法。将一定量的待测物质在干燥至恒重的称量瓶中检测。干燥待测物质至恒重或按下列步骤干燥，浮动范围为±2°C。 A, 在干燥器中：常温常压下，以五氧化二磷干燥。 B，真空干燥：室温下，在压强为1.5千帕～2.5千帕，放置五氧化二磷的真空干燥箱内干燥。 C，要求温度范围内真空干燥：在专论规定的温度范围内，压强为1.5千帕～2.5千帕，放置五氧化二磷的真空干燥箱内干燥。 D，在要求温度范围内的干燥箱内干燥：在专论规定的温度范围内干燥 E，高真空干燥：在专论规定的温度范围内，压力不超过0.1千帕，放置五氧化二磷的真空干燥箱内干燥。 如有其它要求的条件，根据专论中的具体规定操作。 干燥失重可按下列公式计算： B-C 干燥失重（%）= × 100 B-A A 称量瓶重量（g） B 干燥前称量瓶与样品的重量（g） C 干燥后称量瓶与样品的重量（g） 重金属 方法A 供试溶液：12ml待测水溶液，2ml pH为3.5的缓冲溶液，混合后加1.2ml 的硫代乙酰胺试液，立即混合。 对照溶液：10ml标准铅溶液（1ppm或2ppm Pb），2ml pH为3.5的缓冲溶液，

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5.4 残留溶剂 在活性物质、辅料和医药产品中限定残留溶剂水平 ICH采取了关于残留溶剂杂质指导原则，这个指导原则描述了在活性物质、辅料和医药产品中的溶剂浓度限定。指导原则排除了已存在的市场产品。EP采用了和这项指导原则同样的原则，不管存在的活性物质、辅料和医药产品是否是药典专论的内容。所有的物质和产品都要测定它们中可能出现的溶剂浓度。 其中限额适用遵从以下的，溶剂残留量测试在特定专论一般不提及，因为从一个制造商到另一个采用的溶剂可能会有所不同，这一总章的要求通过制药用物质（2034）适用。在产品生产过程中所采用的溶剂应告知主管，该信息也列于为EP专论的合格证而递交的卷宗，在证书中也提及。 其中只有使用第三类溶剂时，采用干燥损失测定或者进行溶剂的具体测定。如果采用了一种被确认可行的、权威的第三类溶剂，但高于限度0.5%，溶剂的具体测定是需要的。 当使用第一类或第二类溶剂（或第三类溶剂超过限度0.5%）时，用在一般方法中描述的方法，否则采用经证实的合适的方法。 当进行残留溶剂的定量测定时，在计算物质含量时，这个结果被考虑进去，除了干燥检验。 杂质：残留溶剂的指导原则 1.前言 该指导原则的目的是建议为了病人安全在药物中可允许的残留溶剂的量。该指导原则建议少使用有毒溶剂，描述了一些残留溶剂的毒性允许水平。 在这医药产品中的残留溶剂被定义为在活性物质或辅料的制造或医药产品的制剂中使用的或产生的有机挥发性物质。这些溶剂没有通过实用生产技术完全清除，在活性物质合成中合适地选择溶剂会提高产量，决定一些晶体的结构、纯度、溶解性等特征，因此有时溶剂会成为合成过程中的重要参数，该指导原则并没有指出辅料中使用的溶剂和溶剂化物，但是，这些产品中的溶剂含量应该评估并说明理由。 由于残留溶剂没有疗效，所有残留溶剂的去除都应该达到产品的标准或药品生产和管理规范或其他质量要求，医药产品不应包含比安全系数更高的水平的残留溶剂，一些溶剂会造成不允许的毒性，应该在生产中避免，除非他们的使用在风险效益评估中有强烈的理由。为了防止病人的副作用，一些低严重毒性的溶剂应该被限制。理论上，在生产中不应该使用有毒溶剂，所有在该指导原则中出现的溶剂列表在附录1中，该列表并不是详尽无漏的，其他溶剂可以使用可加到表中，其中第一类和第二类的限度或者溶剂的分类也可以随着新的安全数据而改变，含有新溶剂的新产品在市场上许可的安全数据的支持是以这个指导原则中的杂质限度概念为基础的。 2.指导原则的范围 活性物质、辅料和医药产品中的残留溶剂都在该范围内，因此当知道生产或纯化过程会导致这些溶剂的出现时，必须进行检测，只须检测在活性物质、辅料和医药产品生产纯化中的残留溶剂。虽然制造商会选择检测医药产品，但也可以从生产医药产品的组分水平用一种累积方法来计算医药产品中的残留溶剂水平。如果计算结果等于或小于该指导原则中规定的，就不需要考虑医药产品的检测了，但是如果高于这个水平，就需要检测医药产品来确定合成过程中是否要减少相关溶剂的水平到可允许的量，如果在制造中使用了一种溶剂医药产品也应检测。