2014-ICH-Q3D-元素杂质指南解析

GUIDELINE FOR ELEMENTAL IMPURITIES

元素杂质指南

Q3D

1. INTRODUCTION 介绍

药品中的元素杂质可能会有几个来源，它们可能是有意加入合成反应的催化剂的残留，也可能是作为杂质出现（例如，通过与工艺设备或容器/密闭系统相互反应，或出现在药品的组分中）。由于元素杂质并不给患者提供任何治疗益处，其在药品中的水平应被控制在可接受限度以内。本指南分为三个部分：潜在元素杂质毒性数据的评估、为每个毒性关注元素建立PDE值，以及应用基于风险的方法来控制药品中的元素杂质。如果药品中的元素杂质没有超过PDE阈值的话，申报人不需要根据其工艺能力加严限度。本指南中建立的PDE阈值足以保护所有患者人群的公共健康。在有些情况下，如果毒性阈值以下的元素杂质水平表示出对药品的其它质量属性有影响（例如，对药品降解有催化作用的元素），则可能需要保证一个更低的元素杂质水平。另外，对于具有较高PDE值的元素，可能需要从药品质量的角度，以及要参照的其它指南（例如ICH Q3A）来考虑其它限度。

本指南给出一个采用ICH Q9中所述风险管理原则来评估和控制药品中元素杂质的方法。该方法提供了一个基于风险控制策略的平台来限制药品中的元素杂质。

2. SCOPE 范围

本指南适用于新的制剂产品（如ICH Q6A和Q6B定义）和含有已有原料药的新药品。含有纯化后的蛋白质和多肽（包括采用复合或非复合来源生产的蛋白质和多肽）的药品、其衍生物，以及其复方药品（例如，偶合物）在本指南适用范围内。含有合成多肽、多核苷酸和低聚糖的药品也适用本指南。

本指南不适用于草药产品、放射性药品、疫苗、细胞代谢物、DNA产品、过敏提取物、细胞、全血、细胞血成分或血液制品，包括血浆和血浆制品、非系统循环用透析液，和用于治疗用途加入的元素。本指南不适用于基于基因（基因治疗）、细胞（细胞治疗）和组织（组织工程）的药品。在有些地区，这些产品是作为先进治疗药品的。

本指南不适用于研发的临床研究阶段药品。由于商业过程是在不断发展的，评估新药中可能出现的元素杂质时也可应用本指南中的原则。

在本指南由ICH发布后36个月内，不需要对已有产品应用Q3D。

3. SAFETY ASSESSMENT OF POTENTIAL ELEMENTAL IMPURITIES 潜在元素杂质的安全评估

3.1 Principles of the Safety Assessment of Elemental Impurities for Oral, Parenteral and Inhalation Routes of Administration 口服、注射和吸入给药途径的元素杂质安全评估原则

用于建立各元素杂质的方法在附录1中进行了讨论。在本指南中评估的元素，是通过对科学杂质、政府研发报告和研究、国际法规标准（适用于药品）和指南、以及法规当局研究和评估报告里公众可以获得的数据进行审核得到的。该方法是根据ICH Q3C：残留溶剂中所述的原则制订的。对可以获得的资料进行审核以建立口服、注射和吸入PDE值。为了实用，附录2里表A.2.1中适用于药品的PDE阈值被修约至1位或2位有效数字。

附录3包括了一份各元素PDE设定的关键研究识别安全评估总结。对于铱、锇、铑和铷没有足够的数据设定口服给药途径的PDE阈值。这些元素的PDE值是基于其与钯的相似性上建立的。

在建立PDE所进行的安全评估中考虑的因素按大致的相关性顺序列出如下：

- 药品中的元素可能的氧化状态

- 当其提供可用信息时，人类暴露量和安全数据

- 最相关的动物研究

- 给药途径

- 相关终点

在本指南中讨论的有些元素杂质日服用量的标准

一般使用最长的动物研究时长来建立PDE值。如果有一个较短的动物研究时长被认为是最为相关的，则在单个安全评估中给出了其理由。

相对使用粒子的研究，使用可溶性盐（可获得时）进行的吸入研究优先用于吸入安全性评估和计算吸入PDE值。根据可获得的数据，吸入PDE值是基于局部（喷雾系统）或系统性毒性的。对于为了吸入给药建立的PDE值（适用时，和口服或注射途径），剂量一般统一为24小时7天暴露时长。

如果没有数据，和/或有数据但认为不足以用于注射和/或吸入途径的安全评估，则基于口服生物利用度的修正因子用于从口服PDE来推导PDE：

? 口服生物利用度 <1%: 除以100作为修正因子;

? 口服生物利用度≥ 1% and <50%:除以10作为修正因子;

? 口服生物利用度≥50% and <90%:除以2作为修正因子；以及

? 口服生物利用度≥ 90%:除以1作为修正因子。

如果没有口服生物利用度数据或职业吸入暴露限，则在根据口服PDE值计算出PDE 值后除以修正因子100（参考文献1）。

3.2 Other Routes of Administration 其它摄入途径

PDE是针对口服、注射和吸入给药途径建立的。如果需要其它给药途径的PDE，则可以使用本指南的概念来推导PDE。评估结果可能会升高或降低已建立的PDE值。从一种给药途径推导出另一种给药途径的PDE值的计算过程包括以下：

将附录3中的口服PDE作为建立摄入途径特定PDE的起始点。基于科学评价，注射和吸入PDE可能是一个更适当的起始点。

评估该元素杂质在通过预定给药途径摄入时是否预期产生局部影响

●如果预期有局部影响，需要评估是否要对已建立的PDE进行修正

●考虑预期产生这些影响时的剂量/暴露量，与用于设定已建立的PDE所用的不良反应

相比较

●如果预期没有局部影响，则对于已建立的PDE不需要进行调整

?如果可以，应评估该元素的通过预定给药途径的生物利用度，并将此与该元素通

过已建立PDE的给药途径的生物利用度进行比较

●如果观察到差异，则可能需要对已建立的PDE值使用校正因子。例如，如果预期有

局部影响，如果一种元素的口服生物利用度为50%，一种元素的生物利用度在预定的给药途径为10%，则可以使用5作为校正因子

?如果提议一种新的给药途径的PDE相对于已建立的PDE有增加，则可能需要考

虑对质量属性

3.3 Justification for Elemental Impurity Levels Higher than an Established PDE 元素杂质水平高于已建立的PDE水平时的论证

元素杂质水平高于已建立的PDE时（参见表A.2.1），在特定情况下可能也可以接受。这些情况可能包括但不仅限于以下情形：

- 间歇给药

- 短期给药（即，30天或更短）

- 特定指示（例如，生命威胁、药品供给不足、罕见病）

以下提供了使用修正因子的子因子方法（参见 2.3）对升高的元素杂质水平进行论证的例子。其它方法也可以用来论证较高的杂质水平。提议任何高于已建立的PDE的杂质水平均需根据各案进行论证。

例1：元素X出现在口服药品中。元素X各论见附录3，其NOAEL水平为1.1mg/kg/天。修正因子F1-F5分别设定为5、10、5、1和1。使用附录1中所述的修正因子标准方法，PDE计算如下：

修正因子F2（默认=10）可以分成2个子因子，一个作为毒性动力学(TK)，另一个作为毒理动力学，2个因子范围均为1-3.16。采用5天使用血浆半衰期，对于每次一周摄入（-1半衰期）TK调整因子可以降低为1.58，对于每次一个月摄入（-5个半衰期）可以降低为1。通过对F2使用子因子方法，元素X每次一周摄入建议水平可以计算如下：

Proposed level 建议水平= 1.1 mg/kg/d x 50 kg / 5 x (1.6 x 3.16) x 5 x 1 x 1 = 440 μg/day

为了实用，该值修约为400μg/day。

例2：TK调整因子方法可能也适用于未采用修正因子方法建立的元素杂质。对于元素Z，最低风险水平（MRL）为0.02mg/kg/天用以计算口服PDE值。从文献来看，血

浆半衰期报道为4天。该元素是口服给药中的一个杂质，药品每三周给药一次（-5个半衰期）。使用一级动力学，已建立的PDE为1000μg/天修正如下：

Proposed level 提议的水平 = 0.02 mg/kg/d x 50 kg / 1/3.16 = 3.16 mg/day

为实用起见，该值修约为3000μg/天。

3.4 Parenteral Products 注射用药

注射用药如果最大日给药体积达到2L，则可以使用最大日给药体积来计算PDE的允许浓度。对于日剂量在标签上注明和/或临床确定的药品，可以超过2L（例如，生理盐水、葡萄糖、总注射用营养、冲注洗剂），2L的体积可以用于计算PDE的允许浓度（参考文献4）。

4. ELEMENT CLASSIFICATION 元素分类

本指南中包括的元素已根据其毒性（PDE）及在药品中出现的可能性分三类。出现可能性是从几个因素中推导出的，包括：在制药工艺中使用的可能性、制药工艺中使用的原料里含有的杂质会产生共析的杂质可能性，以及观察到自然中富含的元素和在环境中广泛分布的元素。根据本指南的目的，一种在自然中存量较低的元素指其自然含量<1个原子/106个硅原子（参考文献5）。分类表目的是将风险评估的焦点集中在那些最毒，且最可能出现在药品中的元素上（参见表5.1）。元素杂质分类为：

第1类：元素砷、镉、汞和铅是对人有毒性的物质，已限制或不再用于药品生产中。其在药品中出现一般是来自于通常使用的物料（例如，矿物质辅料）。由于其独特的属性，这四种元素需要在风险评估中进行评价，要针对元素杂质的所有潜在来源以及所有的摄入途径。风险评估的结果将决定这些组成是否需要增加控制，在有些情况下要包括对一类元素的检测。不需要对所有成分进行一类元素杂质的检测，只有在风险评估认为需要对其进行适当控制以保证符合PDE要求时才要进行检测。

第2类：本类别中的元素一般被认为是与摄入途径相关的人类有毒物质。根据其出现在药品的相对可能性，2类元素又被分为2A和2B两个子类。

2A类：在药品中出现可能性相对较高的元素，因而需要对所有元素杂质的潜在来源及所有摄入途径（如所指）进行风险评估。2A类元素为钴、镍和钒。

2B类：由于自然含量较低、与其它物料共存可能性较低，在药品中出现的可能性较低的元素。因此，除非其在原料药、辅料或药品的其它成分生产中被有意加入，否则可能被排除在风险评估以外。2B类的元素杂质包括：银、金、铱、锇、钯、铂、铑、铷、硒和铊。

第3类：本类的中元素在口服摄入时具有相对较低的毒性（高PDE，通常>500 μg/day），但可能在吸入和注射给药的风险评估中需要进行考虑。对于口服摄入，除非这些元素被有意加入，否则不需要在风险评估中进行考虑。对于注射和吸入给药药品，除非给药途径的PDE超过500μg/day，否则在风险评估中要评价这些元素杂质出现的可能性。本类中的元素包括钡、铬、铜、锂、钼、锑和锡。

其它元素：有些元素杂质因为其较低的毒性和/或在地方法规中的要求不同，其PDE 还没有建立，在本指南中并未说明。如果这些元素杂质出现或包括在药品中，其它指南和/或地方性法规和规范可能适用于特殊的元素（例如，铝，损害肾功能，锰和锌对于肝功能不全的病人），或对药品成品的质量考虑（例如，钨杂质在治疗性蛋白质中出现）。这些特殊考虑的元素包括：铝、硼、钙、铁、钾、镁、锰、钠、钨和锌。

5. RISK ASSESSMENT AND CONTROL OF ELEMENTAL IMPURITIES 元素杂质的风险评估和控制

在建立药品中元素杂质的控制方式时，要考虑ICH Q9中所述的质量风险管理的原则。风险评估应基于科学知识和原则，应将对产品和其生产工艺的了解（ICH Q8和Q11）与对患者的安全考虑相关联。对于元素杂质来说，药品风险分析就应聚焦于结合本指南中所给出的PDE来评估一种药品中的元素杂质水平。风险评估的资料包括，但不仅限于：申请人产生的数据、原料药和/或辅料生产商提供的资料，和/或在公开的文献中可以获得的数据。

申报者应以适当的方式记录风险评估和控制方法。风险评估和努力水平和正式程度应与风险水平相称。没有必要每次都使用正式的风险管理过程（使用已知的工具和/或正式程序，例如，标准操作程序）。也可以使用非正式的风险评估过程（使用经验工具和/或内部程序）。风险评估中辅助工具在ICH Q8和Q9中已有描述，本指南中不再赘述。

5.1 General Principles 通则

出于本指南的目的，风险评估过程可以描述为以下三步：

-识别已知和潜在可能进入药品的元素杂质来源，

-通过测试已知或预期杂质，将其水平与已有PDE值比较，评估药品中特殊的元素杂质出现的可能性

-总结和记录风险评估。识别出工艺中嵌入控制是否充分，或识别出要考虑增加控制来限制药品中的元素杂质

在很多情况下，这些步骤其实是同步的。风险评估的结果，可以是一个迭代的结果，用以建立一种方法来保证潜在元素杂质不超过PDE值。

5.2 Potential Sources of Elemental Impurities 元素杂质的潜在来源

在考虑一种药品的生产时，元素杂质的潜在来源有很多。

-在生产原料药、辅料或其它药品成分时有意加入的元素的残留杂质（例如催化剂）。

原料药的风险评估要说明元素杂质出现在药品中的可能性

-非有意加入，可能会在药品制备过程中出现在原料药、水或辅料中的元素杂质

-可能从生产设备引入原料药和/或制剂的元素杂质

-可能从容器密闭系统中溶出至原料药和制剂的元素杂质

下图表示了一种药品生产中所用的典型物料、设备和成分的一个例子。通过单独或上列潜在来源的联合，每种来源均可能引起药品中的元素杂质污染。在风险评估中，任何一种来源的潜在作用均应进行考虑，以确定对药品造成的总体元素杂质污染。

通过对工艺的了解、设备的选择、设备确认和GMP，可以降低元素杂质引入风险。

如果在生产工艺中使用了纯化水或注射用水，从水中引入元素杂质的风险可能通过符合药典水质量来降低（例如，欧洲药典、日本药典、美国药典）。

5.3 Identification of Potential Elemental Impurities 潜在元素杂质的识别

来自有意加入的催化剂和无机试剂的潜在元素杂质：如果有意地加入了表5.1中的任何元素，则应在风险评估中考虑。对此类情况，潜在杂质是已知的，控制元素杂质的技术易于制订。

可能会出现在原料药和/或辅料中的潜在元素杂质：在非有意加入情况下，有些元素杂质可能会出在有些原料药和/或辅料中。在风险评估中要反映药品中含有这些元素的可能性。

对于口服给药途径，风险评估应评价药品中含有1类和2A类元素杂质的可能性。对于注射和吸入给药途径，风险评估应评价含有1类、2A类和3类元素杂质的可能性，如表5.1所示。

生产设备中生成的潜在元素杂质：从该途径来源的元素杂质可能会比较有限，在风险评估中需要包括的元素杂质种类将取决于药品生产所用的生产设备。工艺知识申报、设备选择、设备确认和GMP控制能保证生产设备来源的元素杂质在一个较低的水平。应根据与药品成分接触的生产设备的部件成分知识，对特别关注的元素杂质进行评估。该类来源的元素杂质风险评估可以用于使用类似设备链和工艺的多个药品。

一般来说，在评估从生产设备清除或析出元素杂质可能性时，用于制备指定原料药的工艺条件要比药品制备工艺条件严苛的多。来自制剂工艺设备中的元素杂质一般预期会低于来自原料药工艺设备的杂质。但是，如果根据工艺知识或理解并不是这样的话，则申报人应在风险评估中考虑来自制剂生产设备的元素杂质结合的可能性（例如，热融挤压）

在风险评估中，很多因素会对药品中潜在杂质的水平造成影响，因此也需要在风险评估中进行考虑。这包括但不仅限于：

-进一步加工中除去元素杂质的有效性

-自然富含的元素（特别重要的是没有添加单身的杂质类别）

-特定来源的元素杂质浓度已有知识

-药品组分

5.6 Summary of Risk Assessment Process 风险评估过程的总结

通过对相关产品或组成相关数据，结合在产品或工艺中获得的信息和知识进行审核，进行风险评估，以识别明显可能在药品中观察到的元素杂质。

总结要考虑相对于元素杂质PDE值，已观察到的或预期的元素杂质水平的显著性。这里，将药品中已建立的PDE值的30%定义为控制阈值，作为对已观察到的元素杂质水平的显著性的衡量方法，

如果药品中所有来源的总元素杂质水平预期会保持一致，且低于PDE值的30%水平，而申报人已对数据进行了适当的评估，证明对元素杂质的控制已经足够充分，则不需要采用更多的控制措施。

如果风险评估未能证明一种元素杂质的水平具有一致性且低于控制阈值，则要建立控制措施来保证元素杂质水平不会超过药品的PDE值（参见第6部分）。

元素杂质水平的可变性应分解到药品阈值控制的应用中去。可变性的来源可能包括：

-分析方法的可变性

-特定来源中的元素杂质的可变性

-药品中元素杂质水平的可变性

在提交申报时，如果没有其它论证，一种元素杂质的水平和可变性可以通过提供成分或药品生产的3批生产规模或6批中试规模具代表性的批次数据来建立。对于有些具有内在可变性的成分（例如，矿物质辅料），在应用控制阈值时可能需要额外的数据。

许多总结和记录风险评估的方法都是可以接受的，包括：表格、所有考虑因素的书面总结、评估的结论。总结应识别出元素杂质、其来源、以及控制方式，需要时要制订可接受标准。

5.7 Special Considerations for Biotechnologically-Derived Products 生物技术衍生药品的特殊考虑

对于生物技术衍生药品，在原料药阶段引起安全关注的元素杂质的风险被认为是很低的。这很大程度是因为1）元素不是在生物技术药品生产中典型用作催化剂或试剂，2）在细胞发酵过程中培养基补料时加入的元素为痕量水平，不会累积，在进一步加工

时会被显著稀释/清除，3）在生物技术生产中使用的典型的纯化过程，如萃取、色谱分离和透析或超滤-渗滤（UF/DF），具备能力将细胞生长/发酵步骤或与生产设备接触过程中引入的元素清除至可忽略的水平。在这种情况下，对生物技术原料药中元素杂质的特别控制通常并不需要。如果生物技术衍生原料药含有合成结构（例如抗体药偶合物），需要评估是否需要对小分子成分中的元素杂质进行适当的控制。

但是，生物技术衍生药品要考虑药品生产中所包括的（例如辅料），及其它环境来源的潜在元素杂质来源。这些制剂中来源的影响应进行评估，因为它们会在制剂生产工艺某步骤中被引入，之后一般没有对元素杂质的清除。在该评估中要考虑的风险因素应包括所用辅料的类型，加工条件及其被环境因素污染的难易程度（例如，无菌生产控制区域，纯化水的使用）以及总体给药频率。

6. CONTROL OF ELEMENTAL IMPURITIES 元素杂质的控制

控制元素杂质是药品全面控制策略的一部分，它能保证元素杂质不超过PDE值。当元素杂质有可能超过控制阈值时，需采取更多措施来保证其水平不会超过PDE值。申报人可以采用的措施包括但不仅限于：

-改进生产工艺步骤，通过特定或非特定的精制步骤将元素杂质降低至控制阈值以下

-实施中控或上游控制，用以将元素杂质的浓度限定在制剂的控制阈值以下

-建立辅料或原料的质标准限度（例如，合成中间体）

-建立原料药质量标准限度

-建立制剂质量标准限度

-选择适当的容器包装系统

根据ICH Q6A中所述的原则，元素杂质可能需要定期进行测试。需要包括在法规申报中的元素杂质控制资料包括，但不仅限于，风险评估总结，必要时提交适当的数据，以及已建立的用于限制元素杂质的控制方法描述。

7. CONVERTING BETWEEN PDES AND CONCENTRATION LIMITS 将PDE值和浓度限度互相转换

PDE值以微克每天表示（μg/天），在本文中给出的是可能包括在药品最大日服用量里的每个元素允许的最大数量。由于PDE反映的只是来自药品的总暴露量，因此需要将PDE值转换为浓度，作为工具用于评估药品或其成分中的元素杂质。本部分列出的方法描述了一些可接受的方法，用于建立药品或其成分中的元素杂质浓度，从而保证药品不会超过PDE值。只要所导出的允许浓度能保证药品不会超出PDE值，申报人可以选择这些方法中的任何一种。在选择特定的方法时，申报人必须知晓，或假定，药品的日摄入量。允许浓度限度可以用于：

-作为风险评估的工具，与观察到或预期的PDE水平进行比较

-在与供应商的讨论中帮助建立上游控制可以保证产品不会超过PDE值

-在研究元素杂质中控时建立目标浓度

-在法规申报中传递元素杂质控制的信息

正如第5.2部分所讨论的，药品中的元素杂质有多种来源。在使用下述任何一种谅埋，在计算含有杂质的组分中（辅料和原料药）的最大允许浓度时，要考虑来自容器密闭系统和生产设备的元素杂质。如果在风险评估中已确定容器密闭系统和生产设备不会增加药品中的元素杂质，则不需要考虑。如果容器密闭系统和生产设备存在可能引入元素杂质，则在计算辅料和原料药中允许浓度前，可以从PDE中减去这些来源的估计的日摄入量。

方法1：日摄入量不超过10g的药品的药品组分中元素通用允许浓度限度

本方法无意暗示所有元素均以相同浓度出现，只是提供了一种简化的方法来进行计算。

本方法假定药品的日摄入（量）为10g或更低，风险评估中识别的元素杂质（目标元素）出现在药品的所有成分中。使用以下公式1，药品的日摄入量为10g，本方法计算出药品中每种成分的允许目标元素浓度。本方法，对于每一目标元素，允许对于每一成分制订固定的通用最大浓度，单位为mg/g。附录2表A.2.2中给出了允许浓度。

Concentration浓度(μg/g)=PDE(μg/day)

Daily amount of drug product药品日摄入量 (g/day)

如果药品中的所有成分均不超过方法2a中在风险评估中已识别的所有目标元素的浓度，则所有这些成分均可以以任何比例用于药品生产。本方法例子在附录4表A.4.2中。如果附录2表A.2.2中的允许浓度不适用，则应使用方法2a、2b或3的数据。

方法2a：具有特定日摄入量的药品中药品组分的通用允许浓度限度

本方法与方法1类似，除了药品日摄入量不会假定为10克。每种元素的通用允许浓度采用公式1和实际最大日摄入量来计算。

本方法，对于每一目标元素，允许根据所提供的实际日摄入量，确定每种成分的固定通用的最大浓度（单位为mg/g）。本方法例子在附录4表A.4.3中。

如果药品中的所有成分均不超过方法2a中在风险评估中已识别的所有目标元素的浓度，则所有这些成分均可以以任何比例用于药品生产。

方法2b：具有特定的日摄入量的药品的单个成分中元素的允许浓度限度

本方法要求有另外的资料，申报人可以根据特定药品成分中出现的特定元素杂质的可能性对数据进行整合。申报人可以根据组分中元素的分布来设定允许浓度（例如，所讨论的元素出现在组分中浓度较高）。对于每种被识别为药品组分中可能出现的元素，药品成品中元素杂质的最高期望质量可以通过将每种组分物料的质量乘以申请人建立的每种物料中的允许浓度，然后将药品中所有成分中的元素杂质质量相加来计算，如公式2所述。除非根据本指南其它相关部分进行了论证，否则药品里元素杂质的总质量应符合附录2表A.2.1中给定的PDE值。如果风险评估已认定某特定组成中特定的元素不是潜在杂质，则不需要为该元素在该组分中的含量建立定量结果。本方法允许药品中特定组分中某元素的最高允许浓度高于方法1或方法2a中的限度，但这就表示药品中其它组成中的允许浓度要更低。公式2可以用来证明通过控制各组分里特定组分中每种元素的限度，最终保证药品符合PDE要求，

K=药品中N组成的序号

Ck=组分K中元素杂质的允许浓度（μg/g）

Mk=药品最大日摄入量中组分K的质量（g）

本方法的例子参见附录4表A.4.4-A.4.5。

方法3：制剂分析

各元素的浓度可以在制剂成品中检测。公式1可以和总最大日剂量一起用于计算允许的最高元素杂质浓度。本方法例子参见附录4，表A.4.6.

8. SPECIATION AND OTHER CONSIDERATIONS 元素形态和其它考虑

元素形态是指化学形态中元素的分布情况，包括同位素组成、电子或氧化状态和/或复合或分子结构。如果同一元素的不同形态为已知，则PDE使用预期会出现在药品中的化学形态的毒性资料来计算。

如果元素杂质的测定被用于风险评估，药品中总元素杂质水平可以用于评估是否符合PDE要求。申报人不需要提交物种资料，但是，当所识别的物种比附录3所用物种获得的毒性更高或更低时，这些资料可以用于论述较低的或较高的杂质水平。

如果在风险评估中使用了所有组分中总元素杂质水平，则申报者不需要提交单个组分中所发现的元素杂质的放行资料。但是，该资料可以用于论述单个组分中元素杂质水平高于药品中总元素杂质水平的情况。

9. ANALYTICAL PROCEDURES 分析方法

元素杂质的检测应使用适当的分析方法，适用于其既定目的。除另有论证外，在风险评估中识别出需要控制的每种元素杂质均需有特定的检测方法。可以使用药典方法或适当的替代性方法来测定元素杂质的水平。

10. LIFECYCLE MANAGEMENT 生命周期管理

在ICH Q10中描述了质量体系和管理责任，其目的是鼓励在生命周期各阶段使用基于科学和基于风险的方法，从而促进整个产品的生命周期内的持续改进。产品和工艺知识管理应从研发阶段开始，贯穿整个商业历程，直至产品退市。

从研发阶段获得的知识，与商业生产经验和数据相结合，可以用于进一步改进工艺知识和工艺性能。这种改进可以增强对元素杂质的控制。我们认识到从有些组分中获得

的元素杂质数据在本指南公布时仍是很有限的，这可能要求申报者建立特定的控制。如果在后期研究获得更多数据，可能会导致对控制方式的修改。

如果对药品或组成的变更可能对药品中元素杂质的含量产生影响，则应重新进行风险评估，包括对已建立的元素杂质控制方式的评估。这类变更可能包括但不仅限于：合成路线变更、辅料供应商变更、原料变更、工艺变更、设备变更、容器密闭系统或设施变更。所有变更均应通过内部变更管理流程进行管理，必要时应满足地区法规要求。

附录1：建立暴露限度的方法

对于大多数元素，本指南中的元素杂质可接受暴露水平是根据在药品中设定暴露限度的方法（参考文献1），通过PDE值的计算来建立的，以及被国际化学安全组织（IPCS）用于评估人体健康化学风险（参考文献2）的方法。这些方法类似于美国环境保护署（USEPA）一体化风险信息系统，美国FDA（参考文献3）和其它组织使用的方法。这里列出的方法是为了对PDE值的来源有更好的理解。当MRL被用于建立PDE值时，不需要使用另外的修正因子，因为这些修正因子已被整合在了MRL的计算中。对于致癌元素，单位风险因子被用于建立PDE值，其中使用1：100000风险水平，这些在附录3各论中进行了描述。有些吸入途径的PDE是采用了职业暴露限度来计算的，使用了修正因子，考虑了对吸入系统的所有特殊影响。

采用最相关的动物研究所获得的NO(A)EL或LO(A)EL计算PDE如下：

PDE最好是从NO(A)EL计算出。如果没有NO(A)EL值，也可以使用LO(A)EL值。对于将数据联系到人类，建议使用修正因子，该因子类似于环境健康标准（参考文献2）中使用的“不确定因子”，以及药典论坛中使用的“修正因子”或“安全因子”。

修正因子如下：

F1=不同物种间外推时所用的修正因子

F1=1，人体数据

F1=5，从大鼠外推至人类

F1=12，从小鼠外推至人类

F1=2，从狗外推至人类

F1=2.5，从家兔外推至人类

F1=3，从猴子外推至人类

F1=10，从其它动物外推至人类

F1考虑了可比表面积：与物种和人有关的体重比例。表面积计算如下：

其中：M=体重，常数K取为10.用于公式A.1.2中的体重是表A.1.1中给出的数据。

F2=不同各体间的差异考虑，取为10

所有元素杂质通常将该因子取为10，在本指南中一律取10

F3=短期暴露毒性研究中考虑的变动因子

F3=1，持续至少半个生命周期（啮齿动物或家兔为1年，猫、狗和猴子为7年）的研究

F3=1，覆盖整个器官形成阶段的生殖研究

F3=2，对啮齿动物持续6个月的研究，或对非啮齿动物持续3.5年的研究

F3=5，对啮齿动物持续3个月的研究，或对非啮齿动物持续2年的研究

F3=10，更短期的研究

在所有情况下，如果研究时长在两个因子中间，则采用更大的因子，例如，对啮齿动物持续9个月的研究取修正因子为2

F4=有严重毒性时的因子，例如，非基因毒性致癌性，神经毒性或致畸性。在生殖毒性研究中，可以采用以下因子：

F4=1，致命毒性伴随母体毒性

F4=5，致命毒性，无母体毒性

F4=5，致畸性影响，伴随母体毒性

F4=10，致畸性影响，无母体毒性

F5=没有NOEL值时的变动因子

F5=1，使用NOEL

F5=1-5，使用NOAEL

F5=5-10，使用LOEL

F5=10，使用观察到不良反应的最低水平（LOAEL）

对于大多数元素，NOAEL被用于设定口服PDE值，当研究未调查NOALE和NOEL 之间的差异时，所选择的用于确定PDE的剂量毒性不被作为“副反应”时，使用F5=1。

体重调整是假定男女性成人体重均为50kg。该相对较低的体重相比于常用的60kg 或70kg体重值可以提供更多的保护因素。我们认识到有些病人的体重低于50kg，这些病人被认为需要使用内在安全因子来确定PDE值，这在生命周期研究中常会用到。对于铅，儿科人群会被认为是最易感人群，从该人群中获得的数据被用于建立PDE值。因此，该PDE值被认为适用于儿科药。

举例说明公式A.1.1的应用，考虑TVERMOES（参考文献4）中总结的钴人体自愿者的毒性研究数据，红血球增多症的NOALE值定为1mg/天，本研究中钴的PDE值计算如下：

PDE = 1 mg/day /[1 x 10 x 2 x 1 x 1] = 0.05 mg/day= 50 μg/day

在本例中

F1=1，对人体的研究

F2=10，考虑个体间差异

F3=2，因为研究时长为90天

F4=1，因为没有遇到严重毒性

F5=1，因为使用了NOALE

表A.1.1:在本文件中用于计算的取值

2019重庆法检资料分析真题解析

2019重庆法检资料分析真题解析 2019年甘肃省考资料分析也是用的本套题目。 一.根据以下资料，回答下列101～105题。 2018年全国网络零售额90100亿元，同比增长23.9%。其中，实物商品网上零售额为70200亿元，同比增长25.4%；非实物商品网上零售额19900亿元，同比增长18.7%。 2018年全年农村网络零售额为13700亿元。其中，农村实物商品网络零售额为10900亿元，同比增长30.9%；农村非实物商品网络零售额2800亿元，同比增长28.4%。分品类看，农村实物商品零售额前三位的品类分别为服装鞋帽针织品、日用品、粮油食品及饮料烟酒，分别占农村实物商品零售额的37.3%、19.3%和13.3%，同比增速分别为30%、28%和35%。 2018年全国农产品网络零售额达2305亿元，比全国网络零售额同比增速低9.9个百分点。其中，休闲食品、茶叶、滋补食品零售额排名前三，占比分别为24.2%、12.5%和12.0%，同比增速分别为30.5%、32.5%和29.0%。 101.2018年全国网络零售额中，实物商品网上零售额的比重约为：【重庆法检2019】A.70% B.74% C.78% D.82% 楚香凝解析：考查比重问题；由第一段（2018年全国网络零售额90100亿元。其中，实物商品网上零售额为70200亿元），可得2018年全国网络零售额中，实物商品网上零售额的比重=70200/90100=（63000+7200）/90100，选C

102.2018年全国农村网络零售额同比增速在以下哪个范围之内？【重庆法检2019】A.低于27% B.27%～29% C.29%～31% D.超过31% 楚香凝解析：考查浓度混合思想；由第二段（2018年全年农村网络 零售额为13700亿元。其中，农村实物商品网络零售额为10900亿元，同比增长30.9%；农村非实物商品网络零售额2800亿元，同比 增长28.4%），（30.9%+28.4%）/2=29.65%，因为实物商品的前期 量更大，所以混合后的浓度介于29.65%～30.9%之间，选C 103.2018年全国农村实物商品零售额前三位品类的零售额为多少亿元？【重庆法检2019】 A.1960 B.7400 C.7600 D.9600 楚香凝解析：考查比重问题；由第二段（农村实物商品网络零售额 为10900亿元%。农村实物商品零售额前三位的品类分别为服装鞋帽 针织品、日用品、粮油食品及饮料烟酒，分别占农村实物商品零售 额的37.3%、19.3%和13.3%），可得2018年全国农村实物商品零售 额前三位品类的零售额=10900×（37.3%+19.3%+13.3%）=10900×69.9%≈10900×70%=7630，选C 104.2017年全国农产品网络零售品类中，休闲食品零售额约是滋补 食品的：【重庆法检2019】

国内冷链设备细分龙头四方科技的罐式集装箱、速冻设备业务竞争优势分析

国内冷链设备细分龙头四方科技的罐式集装箱、速冻设备 业务竞争优势分析

内容目录 1、国内冷链设备细分龙头 (4) 1.1、国内冷链设备细分行业龙头 (4) 1.2、业绩波动体现经营韧性，经历低谷恢复增长 (4) 2、罐式集装箱：国际市场需求稳定，国内市场逐步打开 (6) 2.1、罐式集装箱用于化工能源运输，国际市场需求稳定 (6) 2.2、罐箱运营体系逐步培育，国内市场需求打开 (9) 2.3、公司市场地位稳定，非标罐箱制造具备优势 (11) 3、速冻设备：下游应用扩展，公司保持领先 (13) 3.1、应用领域扩展，市场规模持续增长 (13) 3.2、细分市场龙头，强化竞争优势 (16) 4、国际借鉴：全球食品机械孕育百亿龙头，国内食品机械空间广阔 (18) 4.1、国际展望：全球食品机械龙头，百亿收入的JBT (18) 4.2、国内食品机械具备广阔市场 (20) 盈利预测与投资建议 (22) 风险提示 (23) 图表目录 图表1：公司产品下游分类 (4) 图表2：公司下游客户覆盖食品加工及国际物流租箱公司 (4) 图表3：公司近年营业收入 (5) 图表4：公司近年归母净利润 (5) 图表5：公司罐式集装箱历年收入及占比 (5) 图表6：公司冷冻设备历年收入及占比 (5) 图表7：公司分产品毛利率 (6) 图表8：公司整体盈利能力 (6) 图表9：不锈钢价格走势 (6) 图表10：罐式集装箱的分类及主要用途 (7) 图表11：近年全球罐式集装箱保有量（个） (7) 图表12：近年全球罐式集装箱产量（个） (7) 图表13：全球前十大罐箱运营公司保有量（个） (8) 图表14：全球前十大罐箱租箱公司保有量（个） (8) 图表15：2017年主要企业市场份额 (8) 图表16：罐式集装箱需求景气指标--欧美国家集装箱吞吐量及增速变化 (9) 图表17：罐式集装箱需求量预测情景分析 (9) 图表18：罐式集装箱使用优点 (10) 图表19：国际罐式集装箱租赁公司在华业务进展 (10) 图表20：近年罐式集装箱相关政策 (11)

冷链物流设备项目投资分析报告

冷链物流设备项目投资分析报告 投资分析/实施方案

摘要 我国冷链物流已经形成了较为成熟的产业链，其中产业链上游为制造 环节，中游环节主要为冷链物流的运输及仓储环节，下游环节为冷链物流 的应用环节。上游环节由于存在较强的技术壁垒，因此集中度较高;中游环 节企业数量较多，且多为中小型企业，CR10仅占 5.62%，集中度有待发展。在下游环节中，农产品冷链物流应用占比过半，为51.10%。 该冷链物流设备项目计划总投资4603.13万元，其中：固定资产 投资3704.44万元，占项目总投资的80.48%；流动资金898.69万元，占项目总投资的19.52%。 本期项目达产年营业收入7540.00万元，总成本费用6017.90万元，税金及附加78.23万元，利润总额1522.10万元，利税总额 1810.27万元，税后净利润1141.57万元，达产年纳税总额668.69万元；达产年投资利润率33.07%，投资利税率39.33%，投资回报率 24.80%，全部投资回收期5.53年，提供就业职位126个。

冷链物流设备项目投资分析报告目录 第一章总论 一、项目名称及建设性质 二、项目承办单位 三、战略合作单位 四、项目提出的理由 五、项目选址及用地综述 六、土建工程建设指标 七、设备购置 八、产品规划方案 九、原材料供应 十、项目能耗分析 十一、环境保护 十二、项目建设符合性 十三、项目进度规划 十四、投资估算及经济效益分析 十五、报告说明 十六、项目评价 十七、主要经济指标

第二章投资背景及必要性分析 一、项目承办单位背景分析 二、产业政策及发展规划 三、鼓励中小企业发展 四、宏观经济形势分析 五、区域经济发展概况 六、项目必要性分析 第三章建设规划方案 一、产品规划 二、建设规模 第四章项目选址 一、项目选址原则 二、项目选址 三、建设条件分析 四、用地控制指标 五、用地总体要求 六、节约用地措施 七、总图布置方案 八、运输组成 九、选址综合评价

附录 ⅩⅩ F 药品杂质分析指导原则---中国药典

附录ⅩⅩ F 药品杂质分析指导原则 本附录为药品质量标准中化学合成或半合成的有机原料药及其制剂杂质分析的指导原则，供药品研究、生产、质量标准起草和修订参考。 任何影响药品纯度的物质均称为杂质。药品质量标准中的杂质系指在按照经国家有关药品监督管理部门依法审查批准的规定工艺和规定原辅料生产的药品中，由其生产工艺或原辅料带入的杂质，或在贮存过程中产生的杂质。药品质量标准中的杂质不包括变更生产工艺或变更原辅料而产生的新的杂质，也不包括掺入或污染的外来物质。药品生产企业变更生产工艺或原辅料，并由此带进新的杂质对原质量标准的修订，均应依法向有关药品监督管理部门申报批准。药品中不得掺入或污染药品或其组分以外的外来物质。对于假劣药品，必要时应根据各具体情况，可采用非法定分析方法予以检测。 1．杂质的分类及其在药品质量标准中的项目名称 按化学类别和特性，杂质可分为：有机杂质、无机杂质、有机挥发性杂质。按其来源，杂质可分为：有关物质（包括化学反应的前体、中间体、副产物和降解产物等）、其他杂质和外来物质等。按结构关系，杂质又可分为：其他甾体、其他生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物等。按其毒性，杂质又可分为毒性杂质和普通杂质等。普通杂质即为在存在量下无显著不良生物作用的杂质，而毒性杂质为具强烈不良生物作用的杂质。由于杂质的分类方法甚多，所以，药品质量标准中检查项下杂质的项目名称，应根据国家药典会编写的《国家药品标准工作手册》的要求进行规范。如有机杂质的项目名称可参考下列原则选用。 （1）检查对象明确为某一物质时，就以该杂质的化学名作为项目名称，如磷酸可待因中的“吗啡”，氯贝丁酯中的“对氯酚”，盐酸苯海索中的“哌啶苯丙酮”，盐酸林可霉素中的“林可霉素B”以及胰蛋白酶中的“糜蛋白酶”等。如果该杂质的化学名太长，又无通用的简称，可参考螺内酯项下的“巯基化合物”、肾上腺素中的“酮体”、盐酸地芬尼多中的“烯化合物”等，选用相宜的项目名称。在质量标准起草说明中应写明已明确杂质的结构式。 （2）检查对象不能明确为某一单一物质而又仅知为某一类物质时，则其项目名称可采用“其他甾体”、“其他生物碱”、“其他氨基酸”、“还原糖”、“脂肪酸”、“芳香第一胺”、“含氯化合物”、“残留溶剂”或“有关物质”等。 （3）未知杂质，仅根据检测方法选用项目名称，如“杂质吸光度”“易氧化物”、“易炭化物”、“不挥发物”、“挥发性杂质”等。 2．质量标准中杂质检查项目的确定

2015年国考资料分析答案

2015年国考省级（地市级）行测资料分析答案。 116．【解析】C。所求为 1 2187 3224 － 。观察发现各选项首位数字均不相同，考虑利用首数法进 行求解 % . 4 11 5 1 2200 3200 1 2187 3224 * * ≈ = ≈－ － ，可知C项正确。 增长率计算，。查看图表，2011年1季度农村居民现金收入为2187元， 2014年1季度为3224元，则2014年比2011年增长了：与C项最为接近。 117．【解析】B。增长量计算，增长量=现期量-基期量，2013年城镇居民人均可支配收入各季度之和约为7427+6222+6520+6786≈7400+6200+6500+6800=26900（元），2012年城镇居民人均可支配收入各季度之和约为6796+5712+5918+6138≈6800+5700+5900+6100=24500（元）。两者相差2千多元，B项正确，当选。 118．【解析】D。图中可以看出，农村居民人均现金收入每一年中第四季度最高，城镇居民人均可支配收入每一年中第一季度最高。D项正确，当选。 119．【解析】C。农村居民年人均现金收入超过1万元，需要平均每季度超过2500元。观察图表，2013年各季度中，有3个季度大幅超过了2500元。而其余两个年份不能满足要求，因此C项正确。 2011年农村居民年人均现金收入约为：2200＋1500＋1400＋2800＜2500×4＝10000；2012年农村居民年人均现金收入约为：2600＋1700＋2500＋3000＝9800＜10000； 2013年农村居民年人均现金收入约为：2900＋1900＋2800＋3400＝11000＞10000。 年人均现金收入超过1万元的年份只有1个。 120．【解析】A。A项：观察图形可知2013年各季度农村居民人均现金收入均同比增加，该项说法正确，当选。 B项：2013年4季度城镇人均可支配收入同比增速为 1 6138 6786 － ，环比增速为 1 6520 6786 － ，显然 同比增速大于环比增速，可知该项说法错误。分母越大，分数越小， C项：2013年1季度城镇居民人均可支配收入环比增长了 % 30 % 20 61 13 1 6100 7400 1 6138 7427 < ≈ = ≈－ － ， 可知该项说法错误。 D项：2013年下半年农村居民人均现金收入比上半年多约（2810+3356）－（2871+1947）≈3356－1947≈1400＜2000（元），可知该项说法错误。 121．【解析】D。37864÷3.7%>100（万亿元），直除首数可以商1。D项正确。总量=部分量÷所占比重。 122．【解析】A。全国工业企业的税金和利润增速没有直接给出，根据资料首句中“主营业务收入37864亿元，税金1680亿元，利润2080亿元，分别增长19.1%，19.4%，26.4%，分别高出全国7.9，8.4，14.2个百分点”可以得出：全国工业企业的税金和利润增速分别为19.4%－8.4%＝11%，26.4%－14.2%＝12.2%。因此全国的税金增速比利润增速低12.2－11=1.2（个）百分点。 123．【解析】B。由文字资料可得，行业利润增速从高到低正确排序为：建材行业（51.6%）、

楚香凝2019上海行测资料分析真题解析

楚香凝2019上海行测资料分析真题解析 一.根据以下资料，回答下列76～80题。 截至2015年底，N市汽车拥有量为197.93万辆，比2014年增长14.9%，增速较2014年回落了7.7个百分点。扣除报废等因素，全市年净增汽车25.73万辆。 截至2015年底，N市私家汽车拥有量为172.07万辆。私家汽车中有166.85万辆为小微型载客汽车，其中126.50万辆为轿车。全市共有进口载客汽车11.81万辆，一年净增加进口载客汽车1.90万辆，增长19.2%，增速高于全市载客汽车增速3.3个百分点。 2015年底，在N市821.61万常住人口中，持有汽车驾驶执照的人员（简称汽车驾驶人）达275.82万人。全市全年新增汽车驾驶人30.58万人，新增汽车驾驶人人数比2014年高出1.47万人。 76.如按2015年汽车净增量计算，N市汽车数量将在（）年底突破400万辆。【上海A2019】 A.2023 B.2024 C.2025 D.2026 楚香凝解析：考查加法计算；由第一段（截至2015年底，N市汽车拥有量为197.93万辆，全市年净增汽车25.73万辆），结合选项，可得2023年N市汽车数量=197.93+（25.73×8）=197.93+205.84 ＞400万，选A 77.“十二五”（2011-2015年）期间，N市新注册汽车总数量为（）。【上海A2019】 A.不到120万辆 B.120多万辆 C.130多万辆 D.140多万辆

楚香凝解析：考查加法计算；由图表，可得“十二五”期间，N市新注册汽车总数量 =19.23+19.98+24.58+34.89+28.85≈19+20+24+35+29=127万，选B 78.2014-2015年，N市总计新增汽车驾驶人约（）万人。【上海A2019】 A、58.22 B、59.69 C、61.16 D、62.63 楚香凝解析：考查加法计算；由第三段（2015年底，全市全年新增汽车驾驶人30.58万人，新增汽车驾驶人人数比2014年高出1.47万人），可得2014年全市全年新增汽车驾驶人数30.58-1.47=29.11万人，2014-2015两年N市总计新增汽车驾驶人数=30.58+29.11、尾数9，选B 79.2012-2015年，N市全年新注册汽车数量排名第3的年份，私家汽车占全市汽车总数比重比上年提升了（）个百分点。【上海A2019】 A、0.6 B、1.9 C、2.0 D、2.7 楚香凝解析：考查读数比较和百分点的计算；由图表可得2012-2015年，N市全年新注册汽车数量排名第3的年份是2013年，私家汽车占全市汽车总数比重比上年提升了 83.8%-81.8%=2个百分点，选C 80.下列选项中，不能从上述资料中推出的是（）。【上海A2019】 A.2015年N市新注册汽车比年净增汽车多3万多辆 B.2014年底N市汽车数量比2013年底增加了20%以上 C.2015年底N市拥有的汽车中，私家汽车占八成多 D.2015年底N市每百名常住人口拥有私家汽车30多辆 楚香凝解析：从D项开始依次进行检验； D项，由第二段（截至2015年底，N市私家汽车拥有量为172.07万辆）和第三段（2015年底，在N市821.61万常住人口中），可得每百名常住人口拥有私家汽车数量=（172/821）×100≈21辆，说法错误，选D C项，由第一段（截至2015年底，N市汽车拥有量为197.93万辆）和第二段（截至2015 年底，N市私家汽车拥有量为172.07万辆），可得私家车占的比重=172/198 ＞172/200 ＞80%，说法正确，排除； B项，由第一段（截至2015年底，N市汽车拥有量为197.93万辆，比2014年增长14.9%，增速较2014年回落了7.7个百分点），可得2014年的同比增长率=14.9%+7.7%=22.6% ＞20%，说法正确，排除； A项，由第一段（扣除报废等因素，全市年净增汽车25.73万辆），结合图表（2015年N 市新注册汽车28.85万辆），28.85-25.73=3.12万辆＞3，说法正确，排除； 二. 根据以下资料，回答下列81～85题。

冷链物流行业发展分析详解

其物流成本相对其他物品较高，冷链物流成本比普通要高出40—60% 冷链物流产业供应链 上游企业冷链设备制造商 冷链技术供应商 生产企业果蔬、肉品、家禽制品、海鲜等生产企业 医药制品企业 仓储环节冷库企业 冷藏中心 流通环节运输公司 配送中心 二、冷链物流发展现状 1、全球冷链物流现状： 2013年全球冷链市场输入达到807.65亿美元，并预期在2017年实现收入1571.42亿美元，从2012年到2017年5年间实现13.2%的复合增长率。其中，北美市场对冷链市场贡献达总体收入的40%。有望在2012年至2017年5年间实现12%的复合增长率。欧洲市场贡献率为30%，预计周期复合增长率10.8%，亚太市场目前只占有22%的冷链市场份额，但预计其5年复合增长率将达惊人的17%。 冷链物流发展水平对比：

中国 亚洲区 东欧国家 美国、日本、西欧 0%20%40%60%80%100% 发达国家冷链物流体系建设已趋于成熟，以完善的冷链物流基础设施和 便利的交通为基础，信息化平台和先进的技术手段为依托，辅以完善的法 律法规和建设标准，并充分发挥政府调控扶持作用，形成完整的冷链物流 运营模式。 2、国内冷链物流现状 国内冷链物流行业处于起步阶段，发展水平较低。我国每年消费的易腐 食品将达10亿吨，需要冷链运输的超过50%，但只有10%左右的才能实现冷链运输。我国鲜果品腐烂达1200万吨，蔬菜 1.3亿吨。 在运输环节，易腐保鲜食品的冷冻冷藏运输只占冷藏运输的20%，其余80%—90%左右的食品、水产品、果蔬大多是用普通卡车运输，致使每年有100万吨的水果腐烂变质或贬值处理，捕捞的鱼类每年有40万吨左右烂掉。由于冷藏运输效率低，易腐保险食品损耗高，整个物流费用占到易腐保险 食品成本的70%。按照国际标准，食品物流成本最高不能超过食品总成本 的50%。 冷链产业蕴藏着20%—30%需求的仓储方面的巨大商机，我国每年约有20%—30%的果品和30%的蔬菜在中转运输和存放中腐烂损坏，总量每年达

杂质研究指导原则

指导原则编号： 【H】G P H 3-1化学药物杂质研究的技术指导原则 二○○五年三月

目 录 一、概述 (1) 二、杂质的分类 (2) 三、分析方法 (3) (一)分析方法的选择 (3) 1、有机杂质的分析方法 (3) 2、无机杂质的分析方法 (3) (二)分析方法的验证 (5) (三)有机杂质的定量方法 (6) 四、杂质检测数据的积累 (7) 五、杂质限度的制订 (9) (一)有机杂质的限度确定 (10) 1、创新药物 (10) 2、仿制已有国家标准的药品 (12) 3、其它新药 (12) (二)无机杂质的限度确定 (12) 六、临床研究申请与上市生产申请阶段的杂质研究 (13) 七、结语 (13) 八、名词解释 (14) 九、附件 (14) 附件1：原料药的杂质限度 (14) 附件2：制剂的杂质限度 (14) 附件3：决策树 (15) 十、参考文献 (15) 十一、著者 (16)

化学药物杂质研究的技术指导原则 一、概述 任何影响药物纯度的物质统称为杂质。杂质的研究是药品研发的一项重要内容。它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。这一研究贯穿于药品研发的整个过程。由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要原因。所以规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。 本指导原则是在借鉴国外相关指导原则[1][2]的基础上，结合我国新药研发的实际情况制定的。目的是为我国的药品研发提供有益的指导，从而提高药品的质量，保证人民的用药安全。由于新药研究的探索性很强，每种药品的具体研究情况差异有可能很大，本指导原则不可能涵盖杂质研究的全部，仅提供了一个基本的研究思路和方法。特殊情况下，研究单位可在科学、合理的基础上，对杂质进行研究，只要能用科学的数据证明药品中存在的杂质可被控制在安全、合理的范围内，就达到了杂质研究的目的。本指导原则涵盖的范围包括新的及仿制已有国家标准的化学原料药及制剂。发酵工艺生产的抗生素类药物一般不包括在本原则的讨论范畴，但如有可能，也建议参考本原则的有关要求。由于我国对临床研究也实行行政审批的管理，所以，本指导原则不仅适用于上述药品的上市生产申请，也

楚香凝2017吉林行测资料分析真题解析

楚香凝2017吉林行测资料分析真题解析 一.根据以下资料，回答下列96～100题。 2012-2015年，我国国内生产总值年均增长率为7.3%，远高于世界同期2.4%（世界银行数据）的平均水平。对世界经济增长的贡献率平均约为26%。2015年被称为新常态元年，我国GDP占世界的比重为15.5%，比2012年高4个百分点。2015年GDP相当于美国的63.4%，比2012年提高11个百分点。我国依然是世界经济增长的最重要引擎。 2015年，我国服务业增加值为34.16万亿元，2013-2015年均增长8.1%，服务业增加值在国内生产总值中的比重从2012年的45.5%提高到2015年的50.5%，连续三年保持国民经济第一大产业的地位，2015年，我国服务业投资额为31.19万亿元，2012-2015年均增长15.9%。 网络消费增长强劲，2014年、2015年全年网上零售额分别为2.79万亿元、3.88万亿元，增长49.7%和39.1%，其中实物商品网上零售额占当年社会消费品零售总额的9.1%和10.8%。 网络服务高速增长。2013-2015年，规模以上服务企业中“互联网和相关服务业”营业收入分别增长27.1%，32.6%和25.0%，远高于同期规模以上服务业营业收入9.5%的增速。 电子商务交易额快速增长。2014年电子商务交易额达16.4万亿元，增长59.4%；其中，自营电商交易额为8.7万亿元，增长65.9%。 现代金融服务业支撑作用不断增强，2013-2015年，上市公司通过境内市场累计筹资年均增长72.2%。金融对重点领域支持力度明显加强。2014年，新增小微企业贷款2.1万亿元，占企业新增贷款41.9%，2015年末，主要农村金融机构贷款余额12.03万亿元，增长11.4%。 96.2012年，我国国内生产总值占世界的比重为：【吉林甲2017】 A、11.5% B、4% C、6% D、10.5% 楚香凝解析：考查百分点的计算；由第一段（2015年被称为新常态元年，我国GDP占世界的比重为15.5%，比2012年高4个百分点），可得2012年我国国内生产总值占世界的比重=15.5%-4%=11.5%，选A 97.按年均增长率为8.1%计算，2015年我国服务业增加值同比增加了：【吉林甲2017】 A、1.3万亿元 B、31.6万亿元 C、2.6万亿元 D、1.8万亿元 楚香凝解析：考查同比增长量的计算；由第二段（2015年，我国服务业增加值为34.16万亿元，2013-2015年均增长8.1%），可得现期量=34.16万亿元、同比增长率8.1%≈1/12，

化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则(试行)

化学药物中亚硝胺类杂质研究技术指导原则（试行） 一、概述 自2018年7月在缬沙坦原料药中检出N-亚硝基二甲胺（NDMA）以来，陆续在其他沙坦类原料药中检出了各类亚硝胺杂质，如NDMA、N-亚硝基二乙胺(NDEA)等。进一步的调查发现，在个别供应商的非沙坦类的药物中（如雷尼替丁），亦有亚硝胺类杂质的检出。亚硝胺类杂质属于ICH M7（R1）(《评估和控制药物中DNA反应性（致突变）杂质以限制潜在致癌风险》)指南【1】中提及的“关注队列”物质。根据世界卫生组织公布的致癌物清单【2】，NDMA和NDEA 均属于2A类致癌物质；根据国际认可数据库，已有部分亚硝胺类杂质有公开的致癌性数据，如NDMA、NDEA、N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）、N-亚硝基二丁胺（NDBA）等。 为了保证药品的安全和质量可控，实现有效的风险控制，特制定本技术指导原则，旨在为注册申请上市以及已上市化学药品中亚硝胺类杂质的研究和控制提供指导。

药品上市许可持有人/药品生产企业应切实履行药品质量管理的主体责任，对药品的安全和质量进行全生命周期管理，尽可能的避免亚硝胺类杂质的引入，若确不能完全避免的，应充分评估药品中亚硝胺类杂质的风险，并将亚硝胺类杂质水平控制在安全限度以下。 二、亚硝胺类杂质产生的原因 根据目前所知，亚硝胺类杂质有多种产生原因【3】，如工艺产生、降解途径和污染引入等。具体来讲，亚硝胺类杂质可能通过以下途径引入【4】： （一）由工艺引入亚硝胺类杂质的风险 目前所知，NDMA、NDEA杂质可能通过亚硝化机理生成。即在一定条件下，胺类化合物尤其是仲胺，与亚硝酸钠（NaNO2）或其他亚硝化试剂反应产生亚硝胺类杂质。 在同一工艺步骤中使用了能引入仲胺和亚硝化试剂的物料（包括起始物料、溶剂、试剂、催化剂、中间体等），有较高的风险引入亚硝胺类杂质；即使在不同的工艺步骤中分别使用能引入仲胺和亚硝化试剂的物料，也可能会产生亚

楚香凝2019中国银行资料分析真题解析

楚香凝2019中国银行资料分析真题解析 一.根据以下资料，回答下列61～65题。 2017年A省全年共接待大陆游客6.26亿人次，来自于大陆游客的旅游收入6002.4亿元。全省全年入境旅游人数549.2万人次，比上年增长13.1%。其中，外国人321万人次，增长13.4%；港澳台同胞228.2万人次，增长12.6%。旅游外汇收入28.8亿美元。2017年，国际旅游文化示范区旅游收入3252.4亿元，增长25.4。 61.2017年A省入境旅游人次数中，外国人同比增量约是港澳台同胞的多少倍？【中国银行2019】

A、1.1 B、1.3 C、1.5 D、1.7 楚香凝解析：考查增长量的倍数计算；由第一段（外国人321万人次，增长13.4%≈1/7.5；港澳台同胞228.2万人次，增长12.6%≈1/8），份数法可得外国人同比增量=321/8.5、港澳台同比增量=228/9，（321/8.5）÷（228/9）=（321×9）/（228×8.5）≈340/228=1.5，选C 62.2013～2017年间，A省入境旅游人数同比增长10%以上的年份有几个？【中国银行2019】 A.1 B.2 C.3 D.4 楚香凝解析：考查增长率的比较；增长率大于10%，可得前期+（前期/10）＜本期；由图表2可得，满足条件的有2013年和2017年，选B 63.2013～2017年间，A省旅游外汇收入同比增量最大的年份，当年来自于大陆游客的旅游收入同比约增长了：【中国银行2019】 A.10% B.15% C.20% D.26% 楚香凝解析：考查增长量和增长率的计算；由图表2，可得2013～2017年间A省旅游外汇收入同比增量最大的年份是2017年；由图表1，可得来自于大陆游客的旅游收入同比增长率=（600-476）/476=124/476≈26%，选D 64.2014年全年人民币兑美元平均汇率约为“6.143人民币=1美元”。如按此汇率计算，则当年平均每人次入境游客创造的旅游收入约是大陆游客的：【中国银行2019】 A.不到5倍 B.5～7倍之间 C.7～10倍之间 D.10倍以上 楚香凝解析：考查平均数的倍数；由两幅图表可得2014年平均每人次入境游客创造的旅游收入=19.6×6.143/0.0405、每人次大陆游客创造的旅游收入=3310/3.8，（19.6×6.143/405）÷（3310/3.8）=（19.6×6.143×3.8）/（0.0405×3310）≈（120×3.8）/132.4＜3.8，选A 65.关于2012～2017年A省旅游收入状况，下列信息能够从上述资料中推出的有几条？【中国银行2019】 ①2012～2017年全省来自大陆的游客总数超过25亿人次 ②2013年平均每人次入境游客创造外汇收入高于2012年水平 ③2012～2016年全省年均旅游外汇收入超过21亿美元 ④2017年国际旅游文化示范区旅游收入同比增长800多亿元 A.1 B.2 C.3 D.4 楚香凝解析：依次进行检验； ①由图表1，可得2012～2017年全省来自大陆的游客总=2.92+3.36+3.8+4.44+5.22+6.26=26

冷链物流设备项目规划设计方案

冷链物流设备项目规划设计方案 投资分析/实施方案

摘要 我国冷链物流已经形成了较为成熟的产业链，其中产业链上游为制造 环节，中游环节主要为冷链物流的运输及仓储环节，下游环节为冷链物流 的应用环节。上游环节由于存在较强的技术壁垒，因此集中度较高;中游环 节企业数量较多，且多为中小型企业，CR10仅占 5.62%，集中度有待发展。在下游环节中，农产品冷链物流应用占比过半，为51.10%。 该冷链物流设备项目计划总投资19271.33万元，其中：固定资产 投资14660.59万元，占项目总投资的76.07%；流动资金4610.74万元，占项目总投资的23.93%。 本期项目达产年营业收入33369.00万元，总成本费用26548.22 万元，税金及附加326.50万元，利润总额6820.78万元，利税总额8088.08万元，税后净利润5115.59万元，达产年纳税总额2972.49万元；达产年投资利润率35.39%，投资利税率41.97%，投资回报率 26.55%，全部投资回收期5.27年，提供就业职位548个。

冷链物流设备项目规划设计方案目录 第一章项目总论 一、项目名称及建设性质 二、项目承办单位 三、战略合作单位 四、项目提出的理由 五、项目选址及用地综述 六、土建工程建设指标 七、设备购置 八、产品规划方案 九、原材料供应 十、项目能耗分析 十一、环境保护 十二、项目建设符合性 十三、项目进度规划 十四、投资估算及经济效益分析 十五、报告说明 十六、项目评价 十七、主要经济指标

第二章建设背景及必要性 一、项目承办单位背景分析 二、产业政策及发展规划 三、鼓励中小企业发展 四、宏观经济形势分析 五、区域经济发展概况 六、项目必要性分析 第三章投资方案 一、产品规划 二、建设规模 第四章项目建设地方案 一、项目选址原则 二、项目选址 三、建设条件分析 四、用地控制指标 五、用地总体要求 六、节约用地措施 七、总图布置方案 八、运输组成 九、选址综合评价

二零一四年五运六气原文+解析

理论依据源自《六元正纪大论第七十一篇》： 少阴、太宫、阳明、甲子、甲午、其运阴雨，其化柔润时雨。其变震惊飘骤，其病中满身重。 甲午年是土运太过之年，全年的主要气候特点是“雨湿流行”，有绵绵细雨，也有雷暴骤雨，导致水湿太过，影响人体脾胃运化，导致消化不良，营养太过，身体肿满。 太宫、少商、太羽（终）、太角（初）、少征。 凡此少阴司天之政，气化运行先天，地气肃，天气明，寒交暑，热加燥，云驰雨府，湿化乃行，时雨乃降。金火合德，上应荧惑，太白。其政明，其令切，其谷丹白。水火寒热持于气交，而为病始也。 热病生于上，清病生于下，寒热凌犯而争于中，民病咳喘，血溢血泄，鼽嚏目赤，眦疡，寒厥入胃，心痛、腰痛、腹大、嗌干、肿上。 今年岁气是少阴君火，即少阴君火司天主上半年，阳明燥金在泉主下半年，“热淫所胜”，“火行其政”，湿热会显现在全年的大部分月份。 初之气 地气迁、燥将去、寒乃始、蛰复藏水乃冰，霜复降，风乃至，阳气郁。民反周密，关节禁固，腰椎痛，炎暑将起，中外疮疡。 初之气（大寒至春分前，即1月20日至3月21日），主气是厥阴风木，客气是太阳寒水。在人们经历了暖冬之后，气候骤变寒冷，没有闭藏的阳气开始回收，外面有风寒郁闭，所以会产生外寒内热的症状，表现为关节痹痛，腰椎痛，在末期出现毒火，表现为皮肤肌肉疮疡。 预防和治疗的方法，避免受寒，也避免生内热。沟通营卫，疏泄表里。禁忌吃热性鸡肉羊肉，常备银翘散和香苏散，必要时一起服用。用鱼腥草清肺热、绿茶、莲子心、苦竹叶清心火，用荆芥、香菜、胡椒等散外寒。

二之气 阳气布，风乃行，春气以正，万物应荣，寒气时至，民乃和。其病淋，目瞑目赤，气郁于上而热。 二之气（春分至小满前，即3月21日至5月21日），主气是少阴君火，客气是厥阴风木。气候迅速变暖，春风和煦，花开繁茂，偶有回春倒寒，不影响踏青旅游。厚朴二期毕业出游就选在这个时间。 容易出现的疾病是小便红赤淋漓涩痛，眼红干涩羞明流泪，这是气郁上火的表现，一般用桑菊饮或导赤散就能治疗。 三之气 天政布，大火行，庶类蕃鲜，寒气时至。民病气厥心痛，寒热更作，咳喘目赤。 三之气（小满至大暑前，即5月21日至7月23日），主气是少阳相火，客气是少阴君火，再加上主管上半年的司天之气少阴君火正是当令，三火叠加，气候会热于往年。热极寒来会有大雨降温，寒气来复。 人们容易出现憋气闭、手脚冰凉和胸闷胸痛甚至出现真心痛，有的会出现类似疟疾的寒热交替往来，咳喘、眼红。 三火叠加比较少见，炎才两个火，焱就三个火。估计今年空调冷饮好卖，建议厂家赶紧制造囤货。热极了会伤心，估计心脏有问题的会在夏至前后挂掉一批。 预防治疗建议，就是保持温度别太高，心情别燥。备好三黄泻心汤，半夏泻心汤、速效救心丸等等心脏病用药。 四之气 溽暑至，大雨时行，寒热互至。民病寒热，嗌干、黄瘅、鼽衄、饮发。

(整理)化学药品原料药质量研究和质量标准制定指导原则.

化学药品原料药质量研究和质量标准制定指导原则（试行）。 化学药品制剂质量研究和质量标准制定指导原则（试行）。 化学药品和治疗用生物制品研究指导原则》（试行 【H 】G P H 3 - 1 指导原则编号： 化学药物杂质研究技术指导原则 （第二稿） 二ΟΟ 四年三月十八日 目录 一、概述 (2) 二、杂质的分类 (2) 三、分析方法 (3) （一）、分析方法的选择 (4) １、有机杂质的分析方法 (4) ２、无机杂质的分析方法 (4) （二）、分析方法的验证 (5) （三）、有机杂质的定量方式 (7) 四、杂质检测数据的积累 (8) 五、杂质限度的制订 (10) （一）、有机杂质的限度确定 (11) 1、创新药物 (11) 2、仿制已有国家标准的药品 (12) 3、其它新药 (13) （二）、无机杂质的限度确定 (13) 六、临床研究申请与上市生产申请阶段的杂质研究[6][7] (14) 七、结语 (15) 八、名词解释 (15) 九、附件 (15) 十、参考文献 (17) 十一、起草说明 (17) 十二、著者 (19) 1

一、概述 任何影响药物纯度的物质统称为杂质。 杂质的研究是药品研发的一项重要内容。它包括选择合适的分析方法，准确 地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。这一研究贯穿于药品研发的整个过程。由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，还与药品中的杂质有关。例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要原因。所以规范地进行杂质的研究，并将杂质控制在一个安全、合理的范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。 本指导原则是在参考国外相关指导原则的基础上，结合我国新药研发的实际 情况制定的。目的是为我国的药品研究提供有益的指导，从而提高药品的质量，保证人民的用药安全。由于新药研究是探索性很强的工作，每种药品的具体研究情况差异很大，本指导原则不能涵盖杂质研究的所有情况，故仅提供了一个基本的研究思路和方法。特殊情况下，研究单位可在科学、合理的基础上，对杂质进行研究，只要能用科学的数据证明药品中的杂质被控制在安全、合理的范围内，就达到了杂质研究的目的。本指导原则涵盖的范围包括新的及仿制已有国家标准的化学原料药及制剂。发酵生产的抗菌素类药物一般不包括在本原则的范围内，但如有可能，也建议参考本原则的有关要求。由于我国对临床研究也实行行政审批的管理，所以，本指导原则不仅适用于上述药品的上市生产申请，也适用于临床研究的申请。 二、杂质的分类 药品中的杂质按化学类别和性质一般分为三类：有机杂质、无机杂质及残留 2 溶剂。按照其来源杂质可以分为工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等）、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质等。按结构关系，杂质又可分为：其它甾体、其它生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物等。按照其毒性，杂质又可分为毒性杂质和普通杂质等。本指导原则按照杂质的类别和性质展开讨论。 有机杂质包括工艺中引入的杂质和降解产物，可能是已知的或未知的、挥发 性的或不挥发性的，这类杂质的化学结构与活性成分的分子式类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物质。 无机杂质是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，这些杂质通常 是已知的，主要包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、其它残留的金属、无机盐、助滤剂、活性炭等。 残留溶剂是指在原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂，其研究可参考有 机溶剂残留量研究的技术指导原则。 对映异构体杂质属于杂质范畴，有关此类杂质的研究将在手性化合物研究指 导原则中另行规定，本指导原则不作重复讨论。 生产过程中引入的外来污染物、原料药的不同晶型不属于本文讨论范畴。 三、分析方法 分析方法的选择直接关系到杂质测定结果的准确性，因此，在进行杂质研究 时首要问题是选择合适的杂质分析方法。 3 （一）、分析方法的选择

2014年云南省公务员行测考试资料分析复习题

三、根据下图，回答1～5题。 我国某城市劳动力市场供求变化 1.2001～2003年，该市求职人数最多的时期为（）。 A. 2001年第二季度 B. 2002年第三季度 C. 2003年第三季度 D. 2003年第四季度 2.2001～2003年，该市劳动力市场供需差最大的为（）。 A. 2001年第二季度 B. 2002年第一季度 C. 2003年第一季度 D. 2003年第四季度 3.根据上图，下列说法正确的是（）。 A. 2001～2003年，该市求职人数呈逐年递增的趋势 B. 2001～2003年，该市劳动力市场需求人数呈季度性增长态势 C. 每年的第一季度，该市劳动力市场的供需人数都处于全年的最低 D. 2001年第二季度，该市的求职人数接近2001年上半年的劳动力市场的需求人数 4.通过求职倍率曲线，我们可以推出的结论是（）。 Ⅰ. 该市的劳动力市场劳动力供需比例失调的局面正逐步得到改善 Ⅱ. 2001年第一季度，该市失业的人数应是2001～2003年间最多的时期 Ⅲ. 2003年第三季度，该市的职位需求量是2001～2003年间季度职位需求量最高时期 Ⅳ. 2001～2003年，该市的城镇就业总量始终是在增长的 A. 仅有Ⅰ、Ⅲ B. 仅有Ⅱ、Ⅳ C. 仅有Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ D. 仅有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 5.2003年该市求职人数约为2001年求职人数的（）。 A. 0.5倍 B. 1.3倍 C. 3倍 D. 5倍 1.C ［解析］通过图明显可以看出2003年第三季度求职人数最多。 2.A ［解析］2001年第二季度求职人数远高于岗位需求量。 3.D ［解析］2001年第二季度的求职人数约为230万人，而2001年第一季度与第二季度的劳动力市场需求人数之和接近230万人。故本题应选D。 4.A ［解析］通过求职倍率曲线可以看出，劳动力供需比例从0.65上升到最高0.90，并且自2002年第四季度至2003年第四季度求职倍率非常稳定，故Ⅰ说法正确；通过此图可以断定Ⅲ说法也正确，Ⅳ说法明显错误。故本题正确答案为A。

楚香凝2019重庆法检资料分析真题解析

楚香凝2019重庆法检资料分析真题解析 2019年甘肃省考资料分析也是用的本套题目。 一.根据以下资料，回答下列101～105题。 2018年全国网络零售额90100亿元，同比增长23.9%。其中，实物商品网上零售额为70200亿元，同比增长25.4%；非实物商品网上零售额19900亿元，同比增长18.7%。 2018年全年农村网络零售额为13700亿元。其中，农村实物商品网络零售额为10900亿元，同比增长30.9%；农村非实物商品网络零售额2800亿元，同比增长28.4%。分品类看，农村实物商品零售额前三位的品类分别为服装鞋帽针织品、日用品、粮油食品及饮料烟酒，分别占农村实物商品零售额的37.3%、19.3%和13.3%，同比增速分别为30%、28%和35%。 2018年全国农产品网络零售额达2305亿元，比全国网络零售额同比增速低9.9个百分点。其中，休闲食品、茶叶、滋补食品零售额排名前三，占比分别为24.2%、12.5%和12.0%，同比增速分别为30.5%、32.5%和29.0%。 101.2018年全国网络零售额中，实物商品网上零售额的比重约为：【重庆法检2019】A.70% B.74% C.78% D.82% 楚香凝解析：考查比重问题；由第一段（2018年全国网络零售额90100亿元。其中，实物商品网上零售额为70200亿元），可得2018年全国网络零售额中，实物商品网上零售额的比重=70200/90100=（63000+7200）/90100，选C 102.2018年全国农村网络零售额同比增速在以下哪个范围之内？【重庆法检2019】A.低于27% B.27%～29% C.29%～31% D.超过31% 楚香凝解析：考查浓度混合思想；由第二段（2018年全年农村网络零售额为13700亿元。其中，农村实物商品网络零售额为10900亿元，同比增长30.9%；农村非实物商品网络零售额2800亿元，同比增长28.4%），（30.9%+28.4%）/2=29.65%，因为实物商品的前期量更大，所以混合后的浓度介于29.65%～30.9%之间，选C

冷链物流分析

冷链物流项目规划 一、冷链物流项目介绍 1、概念 冷链物流泛指冷藏冷冻类食品在生产、贮藏运输、销售，到消费前的各个环节中始终处于规定的低温环境下，以保证食品质量，减少食品损耗的一项系统工程。它是随着科学技术的进步、制冷技术的发展而建立起来的，是以冷冻工艺学为基础、以制冷技术为手段的低温物流过程。 2、试用范围 初级农产品：蔬菜、水果；肉、禽、蛋；水产品、花卉产品在产品加工、。加工食品：速冻食品、禽、肉、水产等包装熟食、冰淇淋和奶制品，巧克力；快餐原料。特殊商品：药品。其贮藏、运输、分销、零售等环节始终处于适宜的低温控制环境下 3、冷链 原材料采购---- 产品储存---- 运输---- 销售 4、方式 生鲜电商全品类：冷冻库区、冷藏库区、恒温库区、常温库区四种温度要求，而冷冻库区方面，冷冻肉与海鲜水产的温度要求又有不同，分别为-18℃与-22℃。 冷冻：冷冻加工-- 冷冻贮藏-- 冷冻运输与配送-- 冷冻销售- 冷藏运输：公路冷藏运输、铁路冷藏运输和冷藏集装箱多式联运等。 二、行业企业 1、淘宝生鲜 2、1号果园 3、顺丰 4、獐子岛零售食品等 三、行业现况 1、马云联手国内顶级富豪共同打造的菜鸟网络平台近日宣布，计划在7月将把冷链日配业务扩大至北京、广州区域，并通过城市间的干线运输形成闭环，最终实现核心城市范围的冷链配送。目前菜鸟冷链平台已经在华东地区的十个城市

开展日配业务。2014年，将逐渐实现核心城市范围的冷链日配。 2、2014年5月中旬，亚马逊宣布投资2000万美元入股上海的区域性生鲜网购平台“美味七七”，这是亚马逊入华后的首笔战略投资。 3、2014年4月，京东刘强东与中国最大的海洋食品企业獐子岛也计划在活鲜领域展开O2O垂直供应链深度整合。 4、2014年5月1日开始，广州启动生鲜试点，82家农贸市场在试点六个月后将禁售活禽；同时浙江也规定，从2014年7月1日起，全省设区市主城区永久性关闭活禽交易市场；上海、江苏等省市亦有关闭活禽市场的规划。 数据显示，2010年生鲜市场规模为4.2亿元，2013年已经增至约120亿元，但到2018年预计可达1200亿元的规模。 5、权威数据显示，2013年中国食品潜在冷链物流总额已经达到了32505亿元，而第三方冷链物流企业营业收入过亿元的只有十几家，营收1000万元以上只有680家。 6、资料显示，2013年，国内冷库保有量2600万吨，同比增长36%。其中，顺丰优选2013年销售额4亿，生鲜类商品销售额与2012年相比增长536%；京东开放平台生鲜频道入驻的商家数量超过300家，销量与去年同比增长超过5倍；1号店2014年年货销售同比去年上升了151%。 四、行业前景 1、在冷链物流货品方面，农产品仍将是未来的主要品类。客户渠道方面，传统的冷链物流B2B客户群体仍将在未来市场占据主要份额，但电商的兴起导致有冷链需求的商品获得越来越高的关注度，从而使B2C业务成为未来新的增长热点。 农产品冷链物流的现状：我国能独立开展仓储、运输、配送等一条龙冷链综合物流服务的企业很少，各地虽有一定数量的冷库和冷藏运输车队，但服务功能单一，规模不大，服务范围小，跨区域服务网络没有形成，无法提供市场需求的全程综合物流服务。而且，任一环节、任一家企业的条件不规范都会导致产品质量受损。如加工环节中一些企业使用不好的原料；贮藏环节中一些企业在常温下装卸时间过长；运输与配送环节中一些企业以保温车代替制冷车；销售环节中