氨基糖苷类药物研究新进展
万方数据
万方数据
万方数据
万方数据
氨基糖苷类药物研究新进展
作者：王舒， 高永良
作者单位：军事医学科学院毒物药物研究所,北京,100850
刊名：
解放军药学学报
英文刊名：PHARMACEUTICAL JOURNAL OF CHINESE PEOPLE'S LIBERATION ARMY
年，卷(期)：2009，25(4)
被引用次数：0次
参考文献(25条)
1.Gerard D Wrigh.Paul R Thompson Aminoglycoside phosphotransferases:proteins,structure,and mechanism 1999(04)
2.王增霞新型氨基糖苷类抗生素合成的最新进展[期刊论文]-国外医药(抗生素分册) 2007(04)
3.Emily Jin.Vsevolod Katritch.Wilma K Olson Aminoglycoside binding in the major groove of duplex RNA:the thermodynamic and electrostatic forces that govern recognition 2000(01)
4.Barluenga S.Simonsen KB.Littlefield ES Rational design of azepane-glycoside antibiotics targeting the bacterial ribosome 2004(03)
5.Green Michael R.Zapp Maria L.Stern Seth2-deoxystreptamine aminoglycoside inhibition of HIV
RRE/Rev binding 1996
6.Serena Bernacchi.Séverine Freisz.Clarisse Maechling Aminoglycoside binding to the HIV-1 RNA dimerization initiation site:thermodynamics and effect on the kissing-loop to duplex conversion 2007(21)
7.Alexandr Nemec.LucillaDolzani.Sylvain Brisse Diversity of aminoglycoside-resistance genes and
their association with class 1 integrons among strains of pan-European Acinetobacter baumannii clones 2004(12)
8.Jongkook Lee.Miyun Kwon.Kyung Hyun Lee An Approach To Enhance Specificity against RNA Targets Using Heteroconjugates of Aminoglycosides and Chloramphenicol (or Linezolid) 2004(07)
9.Li J.Chiang FI.Chen HN Synthesis of Pyranmycin Derivatives with N-1 and O-6 Modifications 2007(24)
10.国家药典委员会中华人民共和国药典(一部) 2005
11.Chhanda P Bhogte.V B Patravale.P V Devarajan Fluorodensitometric evaluation of gentamicin from plasma and urine by high-performance thin-layer chromatography 1997(02)
12.AL-MAJED Abdulrahman A A New LC Method for Determination of Some Aminoglycoside Antibiotics in Dosage Forms and Human Plasma Using 7-Fluoro-4-nitrobenz-2-oxa-1,3-diazole as a Fluorogenic Pre-Column Label 2008(11-12)
13.AL-MAJED Abdulrahman A.B Fathalla.ABOUNASSIF Mohammed A Fluorimetric determination of gentamicin in dosage forms and biological fluids through derivatization with 4-chloro-7-nitrobenzo-2-oxa-1,3-diazole (NBD-CL) 2003(1-2)
14.M McGrane.H J Keukens.M O'Keeffe A novel MS compatible method for the analysis of aminoglycoside antibiotics by LC-MS at residue levels 2000
15.王明娟.成双红.张斗胜HPLC-ELSD法测定异帕米星含量[期刊论文]-中国抗生素杂志 2003(01)
16.于华生.郑一赛.陈婕HPLC-ELSD法测定硫酸西索米星氯化钠注射液中西索米星含量[期刊论文]-海峡药学
2004(06)
17.仉文升.李安良药物化学 2006
18.Lin C -C.Veals J.Korduba C Anatysis of isepamicin in human Plasma by
radioimmunoassay,microbiologic assay,and high-performance liquid chromatography 1997(06)
19.Flemming J Determination of GM by differentiai pulse polarography 1989(04)
20.Burnam Michael H Aminoglycosides for controlled drug release 1990
21.徐琛.屠锡德复方硫酸庆大霉素胃内滞留漂浮型缓释片的研究[期刊论文]-中国药科大学学报 1999(05)
22.Sankaram Mantripragada A lipid based depot (DepoFoam technology) for sustained release drug delivery 2002(05)
23.Benaerts PJ.Ridler BM.Vercaeren P Gentamicin beads in vascular surgery:long-term results of implantation 1999(04)
24.赵克健新药与临床评价 2003
25.中华医学会.中华医院管理学会.药事管理专业委员会抗菌药物临床应用指导原则 2004
相似文献(10条)
1.学位论文安冬水产品中氨基糖苷类药物残留检测的液-质联用分析法研究2009
氨基糖苷类抗生素是一类含有两个或多个氨基糖基团并通过糖苷与氨基环多醇键合而成的一类抗生素的总称。由于环多醇的不同而分为多个类别
，其中较为重要的是环多醇为链霉胍的链霉素和双氢链霉素，环多醇为脱氧链霉胺的庆大霉素、卡那霉素和新霉素。氨基糖苷类药物通过阻断细菌核糖体合成，达到破坏细菌细胞膜的合成和杀菌的目的，被广泛用于动物源性食品生产过程中的疾病预防和控制，由此产生的药物残留带来了一系列食品安全问题，引起了人们的广泛关注。为了保证食品安全，保护人们的身体健康，对兽药残留的实验室检测水平要求越来越高，因此准确检测药物残留显得尤其重要。
目前对氨基糖苷类兽药残留检测的方法主要有微生物法、免疫分析法、仪器分析法，在仪器分析法中液相色谱法应用较多。现有方法能检测的样品基质多为蜂产品和猪肉，对其它基质样品研究的少；且大多只能检测样品中一种或几种氨基糖苷类药物残留，缺乏复杂基质条件下氨基糖苷类药物残留的有效检测方法；检测步骤复杂、检测效率较低，因此很难在实际应用中发挥作用。LC—MS/MS法具有抗背景干扰和检测能力强、灵敏、准确、检测信息丰富的优点，对残留物成分确证最为有效。本文采用LC—MS/MS法，建立了水产品中氨基糖苷类药物残留检测方法，取得了如下的主要研究成果：
1．获得了水产品样品中氨基糖苷类药物的最佳提取条件
在水产品样品提取中，考察了高氯酸、三氯乙酸、钨酸钠等不同蛋白质沉淀剂的提取效果；同时比较了不同浓度三氯乙酸的提取效率，发现5％三氯乙酸的提取效果最好；在选择提取方式时，主要考察了超声波破碎、机械匀浆提取对提取效率的影响。
2．获得了提取液的最佳净化条件
比较了不同固相萃取柱(Sep—Pak C18、HR—xSPE、Oasis MCX和Oasis SCX等)的净化效果，通过添加七氟丁酸作离子对试剂，改变提取溶液pH值
，得到10种氨基糖苷类药物在固相萃取柱上的保留条件，从而实现目标物与杂质的分离。净化条件为：HR—xSPE柱，活化时加入七氟丁酸，调节提后取溶液pH至4～5，洗脱溶剂为甲醇和氨水甲醇。
3．获得了氨基糖苷类药物的检测条件
试验了不同的色谱柱、流动相的组成和柱温等色谱参数和质谱参数，得到检测条件为：乙腈-100 mmol/L七氟丁酸(80：20，v/v/)作流动相梯度洗脱，流速：0.2mL/min，进样量：10μL，分析物在电喷雾正离子条件下，采用多反应离子监测模式，用外标法定量。
4．建立了水产品中氨基糖苷类药物残留的检测方法
确立了标准曲线和线性范围、检测限、回收率和精密度等方法学参数。标准曲线的线性范围：50ng/mL～1000ng/mL，对10种氨基糖苷类药物的检出限为20ng/g～50ng/g。以50、100和200ng/g的浓度水平添加时，鱼肌肉组织中10种药物的回收率为66.5％～108.0％，RSD为2.40％～18.8％；虾组织中10种药物的添加回收率为74.9％～99.1％，RSD为3.1％～12.4％。检测10种氨基糖苷药物，日内重复实验的RSD为1.2％～8.4％，日间重复实验的RSD为2.6％～8.7％。
与现有氨基糖苷类兽药残留检测方法比较，本文建立的液—质联用分析方法具有定性定量准确、抗干扰力强的特点，可以同时检测10种氨基糖苷类兽药，方法灵敏度满足国际上对氨基糖苷类药物的最大残留限量要求，适合于水产品中氨基糖苷类兽药残留的定量和确认分析。
2.期刊论文王增霞.周善学新型氨基糖苷类抗生素合成的最新进展-国外医药（抗生素分册）2007,28(4)
氨基糖苷类抗生素是治疗感染性疾病的一类重要药物.但是,随着细菌对氨基糖苷类耐药性不断增加,大大限制了其临床疗效,从而激起了人们对细菌耐药机制的研究和开发新的氨基糖苷类抗生素的兴趣.本文主要对近年来新氨基糖苷类衍生物的设计及合成的研究进展进行综述.
3.期刊论文杨晓凤氨基糖苷类的不良反应及安全用药-中国医药指南2009,7(18)
氨基糖苷类抗生素是由氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类抗生素.由链霉菌或小单孢菌培养液中提取或以天然品为原料半合成制取而得的一类水溶性较强的碱性抗生素.主要包括链霉素、新霉素、庆大霉素、卡那毒素、妥布霉素以及阿米卡星、奈替米星等.虽然大多数抑制微生物蛋白质合成的抗生素为抑菌药,但氨基糖苷类抗生素却可起到杀菌作用,属静止期杀菌药.氨基糖苷类抗生素对革兰阴性杆菌作用范围大,强而持久,且还具有较长的抗菌后效作用.从抗菌作用的特点看,氨基糖苷类是一类较优良的抗生素,然而,该类药物的治疗浓度范围窄,不良反应较常见,其中有些是不可逆毒性,这是限制它在临床广泛使用的主要原因.
4.期刊论文何东贤.陈林.赵经伟.刘家健氨基糖苷类化合物的研究动向--含胍基的氨基糖苷类衍生物-国外医药
（抗生素分册）2006,27(2)
氨基糖苷类化合物的抗菌机制研究表明该类化合物能识别一类特殊的RNA分子结构,这类特殊的RNA分子结构在多种细胞和病毒中普遍存在.目前,以这类特殊RNA结构为目标靶位的氨基糖苷类新衍生物的设计合成为该领域内的研究热点之一.尤其值得关注的是以HIV-1内TAR和RRE调节位点为目标靶位的含胍基氨基糖苷类新衍生物的研究,该类新化合物的体外活性实验已取得良好结果.其中,精氨酸糖苷偶合物不但可以通过识别、结合TAR位点而抑制HIV-1相关结构蛋白的合成,同时也可以阻碍HIV-1进入CD4T型淋巴宿主细胞,从而抑制HIV-1生长繁殖.精氨酸糖苷偶合物是一类新的具备巨大开发潜力的双功能活性物质.
5.期刊论文周晨霞.陈川氨基糖苷类药物的抗菌后效应和新的给药方案-实用临床医药杂志2008,12(9)
氨基糖苷类抗生素为半合成抗生素,水溶性好,性质稳定,抗菌谱广,对葡萄球菌属、需氧革兰阴性杆菌等具良好的抗菌活性等特点.然而,该类药物的治疗浓度范围比较窄,不良反应较常见,其中有些还是不可逆毒性,因此限制了它在临床的广泛使用.如何合理安全使用氨基糖苷类,避免不良反应成为抗感染化疗领域的热点.
6.学位论文李聪然新氨基糖苷类抗生素威替米星的药效学研究及其对重组氨基糖苷类双功能修饰酶的稳定性
2006
氨基糖苷类抗生素为我国临床上治疗严重感染的主要抗菌药物之一，具有抗菌谱广，抗菌活性强，水溶性好，无过敏反应，价格低廉等特点。小诺霉素、奈替米星(乙基西索米星)、依替米星(爱大霉素)、丁胺卡那霉素(阿米卡星)和壮观霉素(硫酸大观霉素)等已成为我国临床抗感染治疗中不可缺少的药物。威替米星为氨基糖苷类抗生素一类新药，它是在橄榄星孢小单孢菌无锡亚种M-41发酵代谢产物之一威大霉素的基础上1-N-乙基化得到的。
本论文第一部分研究了威替米星的体内外药效学，包括对1185株临床分离菌的MIC分布、MBC、KCs、MIC影响因素，以及对小鼠全身感染、小鼠泌尿道感染，兔皮肤烫伤感染的体内疗效。MIC试验结果表明威替米星具有较强的广谱抗菌活性，对大多数革兰氏阴性菌的MIC<,50>值为0.25-1mg／L，对革兰氏阳性菌MSSA和表葡菌的MIC<,50>分别为0.125和0.25mg／L，对MRSA和粪肠球菌的MIC<,50>均为4mg／L。威替米星对1185株临床分离菌的总敏感率为75.4％，与奈替米星(73.1％)相近，低于阿米卡星(82.2％)，高于威大霉素(65.4％)、庆大霉素(61.3％)、依替米星(64.9％)和妥布霉素(66.0％)。威替米星对庆大霉素耐药菌株仍具有一定的抗菌活性，对405株庆大霉素耐药临床分离菌的敏感率为41.2％，低于阿米卡星(60.0％)，高于奈替米星(34.8％)、威大霉素(9.6％)、依替米星(18.0％)和妥布霉素(18.0％)。MBC和KCs试验表明，威替米星对大肠埃希氏菌、肺炎克雷伯杆菌、金葡菌和表葡菌显示杀菌作用，并且呈浓度依赖性特征。影响因素试验表明低pH和二价金属离子可降低威替米星的抗菌活性，而细菌接种量和血清蛋白结合对威替米星的抗菌活性无明显影响。
威替米星皮下和静脉给药对大肠埃希氏菌、肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌和金葡菌全身感染小鼠均具有较好疗效，体内抗菌活性与奈替米星相近，两者无显著性差异，P>0.05，对大肠埃希氏菌、肺炎克雷伯杆菌和金葡菌感染小鼠的疗效明显优于依替米星和庆大霉素，P<0.01，对铜绿假单胞菌感染小鼠的ED5。值低于依替米星和庆大霉素，但无统计学差异，P>0.05。
威替米星对大肠埃希氏菌泌尿道上行性感染小鼠具有较好疗效，给药后各剂量组小鼠肾组织活菌落计数明显低于对照组，肾剖面盖印阴性率明显高于对照组，P<0.01，抗菌活性优于庆大霉素。
威替米星对兔皮肤烫伤并发大肠埃希菌感染具有较好疗效，给药后各剂量组皮肤组织活菌落计数明显低于对照组，P＜0.05(低剂量组)或P＜0.01(中、高剂量组)。威替米星中剂量组疗效明显优于威大霉素和庆大霉素治疗组，P＜0.01，稍优于依替米星组和奈替米星组，但无显著性差异，P＞0.05。细菌对氨基糖苷类抗生素耐药的主要方式是产生氨基糖苷类修饰酶，对药物分子中保持抗菌活性所必须的基团进行修饰，使其与作用靶位核糖体的亲和力大为降低。在革兰氏阳性菌中最常见的修饰酶为氨基糖苷类双功能修饰酶AAC(6’)-APH(2")，该酶同时具有N端的乙酰基转移酶活性和C端的磷酸转移酶活性，可修饰几乎所有种类的氨基糖苷类抗生素，使其与青霉素等作用于细胞壁的抗生素的协同作用消失。
本论文第二部分通过在大肠杆菌中重组表达氨基糖苷类双功能修饰酶AAC(6’)、APH(2”)和AAC(6t')-APH(2”)，制备酶提取物，构建重组氨基糖苷类双功能修饰酶体外代谢模型，研究了威替米星对氨基糖苷类双功能修饰酶的乙酰基转移酶活性和磷酸转移酶活性的稳定性，并且通过比较AAC(6’)-APH(2”)与AAC(6’)、APH(2”)对抗生素修饰作用的差异初步研究了基因融合对酶修饰活性的影响。试验中我们将粪肠球菌HH22的双功能修饰酶基因重组克隆入蛋白表达载体pET-30a(+)，构建了表达双功能修饰酶的质粒pET-30a-aac(6’)(含乙酰基转移酶基因，相应的酶提取物为AAC(6’))，pET-30a-aph(2”)(含磷酸转移酶基因，相应的酶提取物为APH(2”))和pET-30a-aac(6’)-aph(2”)(含双功能修饰酶基因，相应的酶提取物为AAC(6’)-
APH(2”))，然后将上述质粒转化表达宿主E coli BL2 1(DE3)，得到表达双功能修饰酶的菌株，将这些菌株进行诱导培养、超声破碎可以方便地制备酶提取物。用所得的酶提取物构建了重组氨基糖苷类双功能修饰酶体外代谢模型，用于评价氨基糖苷类抗生素对该修饰酶的稳定性。此代谢模型中，我们将制备的酶提取物与氨。基糖苷类抗生素在一定的孵育体系中进行乙酰化或磷酸化反应(同时设不加第二底物的对照)，而后用高效液相检测抗生素原型药物峰的变化及代谢产物峰的出现(与对照相比)来评价抗生素的双功能修饰酶稳定性。此方法简便、快速、准确、自动化程度高，并可区分原型药物峰和不同的代谢产物峰，为药物的结构改造提供依据。缺点是缺乏判断稳定性的标准，需要同时进行两个或两个以上抗生素的检测以评价抗生素的稳定性差异。上述代谢模型我们分别评价了威替米星对AAC(6’)、AAC(6’)-APH(2”)乙酰基转移酶活性，对APH(2”)、AAC(6’)-APH(2”)磷酸转移酶活性的稳定性，并且与其半合成前的母体化合物威大霉素和具有相似抗菌活性的奈替米星加以比较。结果显示对于AAC(6')和AAC(6')-APH(2'')的乙酰基转移酶活性，威替米星的稳定性最高，被修饰百分率分别为27.02％和27.20％，低于奈替米星(98.64％和94.17％)和威大霉素(76.94％和59.17％)；对于
APH(2'')和AAC(6')-APH(2'')的磷酸转移酶活性，威替米星的稳定性高于威大霉素，低于奈替米星。APH(2'')酶提取物C体系时威替米星的被修饰百分率为49.60％，低于威大霉素(93.11％)，高于奈替米星(19.46％)；AAC(6')-APH(2'')酶提取物B体系时威替米星的被修饰百分率为49.99％，低于威大霉素(92.95％)，高于奈替米星(24.29％)。
氨基糖苷类双功能修饰酶的一个显著特征是其具有双功能，N端为乙酰基转移酶活性，C端为磷酸转移酶活性，两活性用常规的生化方法不能分开
，并且该修饰酶的分子量约为单功能酶的2倍，因此推测是基因融合的结果。该基因融合使细菌的耐药谱扩大，幸免于大多数氨基糖苷类抗生素的作用。论文中比较AAC(6')-APH(2'')与AAC(6')酶提取物对抗生素的乙酰化修饰作用发现，与AAC(6')的检测结果相比，AAC(6')-APH(2'')的检测结果中威大霉素的两个代谢产物峰分别出现了降低和升高的现象，而奈替米星和威替米星的代谢产物峰也分别出现了降低和升高的现象。说明两个酶提取物的乙酰基转移酶活性有差异，也就是说基因融合对乙酰基转移酶活性有影响。而比较AAC(6')-APH(2'')与APH(2'')酶提取物对抗生素的磷酸化修饰作用发现，与APH(2'')的检测结果相比，AAC(6')-APH(2'')对三个抗生素的磷酸化修饰作用均降低。但由于修饰作用的变化方向相同，不能排除目的蛋白浓度不同造成的影响，因此无法确定基因融合是否对磷酸转移酶活性有影响。
7.期刊论文李聪然.游雪甫.蒋建东.LI Cong-ran.YOU Xue-fu.JIANG Jian-dong氨基糖苷类双功能修饰酶
AAC(6′)-APH(2″)的研究进展-中国感染与化疗杂志2007,07(6)
氨基糖苷类抗生素是一类天然或半合成的多价阳离子化合物,临床应用历史已有60年(第1个应用于临床的是链霉素,1944年[1]),主要作用机制是抗生素与核糖体小亚基的16S rRNA结合,使蛋白质翻译的忠实性降低,最终导致菌体死亡.氨基糖苷类抗生素的抗菌活性与羟基基团关系不大,而与氨基基团的数量和位置关系密切[2](顺序为2′,6′-二氨基＞6′-氨基＞2′-氨基＞无氨基).
8.期刊论文冯国民谈谈氨基糖苷类药物的合理应用-湖南饲料2007,""(2)
1 氨基糖苷类药物概述与分类
1.1 来源
氨基糖苷类抗生素是由链霉菌或小单胞菌培养液中提取,或以天然品为原料来合成制取而得的一类水溶性碱性抗生素,在其分子结构中都有一个氨基环醇环和一个或多个氨基糖分子,由配糖键相连接.
9.期刊论文周勤华.张毅细菌对氨基糖苷类抗生素产生抗性的机理及其控制策略-中国生物工程杂志2004,24(11) 氨基糖苷类抗生素在治疗感染性疾病尤其是革兰氏阴性菌引起的严重感染方面起着重要作用,但是耐药菌株的出现较大地限制了此类抗生素的发展,因此,如何控制耐药性已经成为一项迫切需要解决的任务.细菌对氨基糖苷类抗生素产生抗性的机制很多,目前普遍接受的主要有三种:1.通过减少对氨基糖苷类抗生素的摄取或减少药物在体内的累积而产生抗性.2.通过改变核糖体结合位点而产生抗性.3.通过表达氨基糖苷类抗生素修饰酶而产生抗性.目前细菌耐药性的控制主要集中在对原有氨基糖苷类抗生素进行改造或合成新的抗生素,开发氨基糖苷类抗生素修饰酶抑制剂.
10.期刊论文周晓溪.姚羽氨基糖苷类抗生素的分析方法进展-中国药师2004,7(2)
氨基糖苷类抗生素是临床上常用的一类抗生素,可通过微生物发酵或半合成而制得,是由单组份或多组份组成的糖基取代的氨基环醇类化合物.目前,中国药典(2000年版),美国药典(25版)、英国药典(2000年版)对氨基糖苷类抗生素的含量测定大多采用微生物法,有关物质的检查大多采用薄层色谱法或反相高效液相色谱法.由于此类抗生素目前广泛应用于临床、兽药、农业等方面,国内外分析方法均有较多报道.
本文链接：https://www.wendangku.net/doc/6b4168478.html,/Periodical_jfjyxxb200904015.aspx
授权使用：万方100元会员卡(WFTWH22136)，授权号：6ad78d7a-e336-4dde-97b3-9dcd015f4687
下载时间：2010年8月9日