儿童自闭症与金属硫蛋白_基因多态性相关性研究_黄伏生

·论著·儿童自闭症与金属硫蛋白Ⅲ基因多态性

相关性研究

黄伏生向飞艳薛寒郑芳

【摘要】目的研究金属硫蛋白Ⅲ（MT3）基因内含子区rs45570941多态性与儿童自闭症的关

系，同时比较在正常儿童和自闭症患儿中基因型的分布情况和等位基因频率。方法收集71例正

常对照儿童和72例诊断为自闭症儿童的外周血标本，提取DNA，运用聚合酶链反应-限制性片段多态

性（PCR-RFLP）方法，分别对MT3基因单核苷酸多态性（SNP）进行分析。结果自闭症儿童组与对

照组rs45570941多态性位点的等位基因和基因型的频数分布均符合Hardy-Weinberg平衡检验（χ2=

2.96，υ=1，P＞0.05；χ2=4.14，υ=1，P＞0.05）；自闭症儿童组与对照组MT3基因rs45570941多态性

位点的基因型分布和等位基因频率的总体分布有统计学差异（χ2=13.569，P＜0.05；χ2=6.89，P＜

0.05）。结论在本研究人群中，MT3的多态性位点rs45570941与自闭症的发生有一定的相关性，如

果进一步加大样本量和挑选更多的SNP位点进行深入研究，对自闭症的病因将会有更多的发现。

【关键词】孤独性障碍；儿童；金属硫蛋白；多态性，单核苷酸

Study on the relationship between gene polymorphism of metallothioneinⅢand childhood

autism HUANG Fu-sheng，XIANG Fei-yan，XUE Han，ZHENG Fang．Gene Diagnostic Center，Zhongnan

Hospital of Wuhan University，Wuhan430071，China

Corresponding author：ZHENG Fang，Email：zhengfang@whu．edu．cn

【Abstract】Objective To investigate the relationship between metallothioneinⅢ（MT3）gene intron

rs45570941polymorphism and childhood autism，and to compare the distribution of genotypes and alleles in

autistic children and the normal．Methods Extracting DNA samples and then using polymerase chain

reaction-restriction fragment length polymorphism（PCR-RFLP）method，we analyzed MT3gene SNP of72

autistic childern and71normal childern in Hubei province．Results The distributions of MT3SNP

（rs45570941）were in Hardy-Weinberg balance（χ2=2.96，υ=1，P＞0.05；χ2=4.14，υ=1，P＞0.05）；

There were significant differences in the the frequencies of the genotypes and alleles between autistic childern

and controls（χ2=13.569，P＜0.05；χ2=6.89，P＜0.05）．Conclusions In our study，there is a

relationship between rs45570941polymorphism of MT3gene and childhood autism．Further study should be

conducted to get more discoveries on the causes of childhood autism by gathering more samples or selecting

other associated SNPs．

【Key words】Autistic disorder；Child；Metallothionein；Polymorphism，single nucleotide

儿童自闭症（childhood autistic disorder）是一种严重危害人体健康的大脑神经障碍性疾病，临床主要表现为“两障一板”，即交流障碍，语言障碍和刻板行为。一般在2岁前发病，发病率为2? 13?，男女比例为4?1，并且近年来有上升趋势［1-2］。目前临床认为与该病发病相关因素有遗传、神经系统损伤、神经心理发育异常、环境、双亲生育年龄等［3-4］。但其病因和发病机制目前尚不清楚。综合国内外现有研究成果，本文认为儿童自闭症可能与重金属代谢相关蛋白有关，即金属硫蛋白（metallothionein，MT）的基因异常或表达异常，导致体内MT减少或功能异常，不能有效代谢、转运重金属，致使婴幼儿脑神经受到损伤而发病［5-6］。人

DOI：10．3877/cma．j．issn．1674-0785．2011．09．013

基金项目：湖北省计生委基金项目（JS-2010010）

作者单位：430071武汉大学中南医院基因诊断中心

通讯作者：郑芳，Email：zhengfang@whu．edu．cn

体MT可分为MT1，MT2，MT3和MT4四种类型，其中MT3主要分布于脑和肾，与汞及重金属代谢和脑神经损伤关系密切［7］。为此，本研究运用聚合酶链反应-限制性酶切等技术对MT3基因进行分析，通过检索NC-BI数据表明，人类MT3基因有51个SNP位点，我们选取其中rs45570941这个位点，由于这个位点在不同的物种中有很好的保守性，通过对这个位点的分型来探讨MT3基因多态性与儿童自闭症的关系。

材料与方法

一、材料

1.研究对象：经临床确诊患者72例，其中男60例，女12例，年龄2 12岁，来自于湖北省妇幼保健院和武汉大学人民医院精神卫生中心；对照组71例，男58例，女13例，年龄2 13岁，本院同期体检儿童，以上均为无血缘关系的湖北地区汉族人。以美国芝加哥大学精神病学教授洛德及其同事制定的自闭症诊断观察量表（autism diagnostic observation schedule-genteric，ADOS-C）和自闭症诊断访谈量表修订版（autism diag-nostic interview-revised，ADI-R）为标准进行诊断［5］。

2.仪器与试剂：DNA扩增仪（珠海黑马公司，中国），限制性内切酶BamHⅠ（promega公司，美国），TaqDNA Polymerase（MBI公司，美国），4种dNTP（罗氏公司，法国）等。

二、方法

1.SNP位点的选取：选取了rs45570941这个SNP位点，有G、C两种基因型，该位点存在限制性内切酶BamHⅠ酶切位点。

2.引物设计与合成：运用Primer5.0软件，针对酶切位点设计引物，让产物包含酶切位点序列，引物碱基序列为：P1：5'-AAATCCCCAGAAGACTCCAA-3'；P2：5'-AAGCATCACAGGGTAAACGA-3'。

3.模板DNA的提取：采用NaI方法提取DNA。

4.PCR和限制性酶切：采用25μl反应总体积，1?Taq buffer，200μmol/L dNTPs，0.4μmol/L上下游引物，Taq酶1U，DNA模板30ng，补水至总体积25μl。扩增条件：95?预变性5min，然后按94?变性30s，60?退火45s，72?延伸45s，循环35次，72?再延伸5min，扩增产物经2%琼脂糖凝胶电泳，紫外灯下观察后取10μl PCR扩增产物，加入5U BamHⅠ，1?multi-core buffer，无菌双蒸水7.3μl，BSA2μg，37?水浴过夜。

5.酶切产物的鉴定：酶切产物用8%PAGE电泳后银染鉴定，并采用测序验证。

6.统计学处理：采用SPSS1

7.5版统计软件对数据进行分析，观察研究对象与Hardy-Weinberg平衡符合的程度，P＞0.05表示差异无统计学意义；对实验组与对照组基因型及等位基因频率的比较采用χ2检验，P＜0.05表示差异具有统计学意义。

结果

1.酶切产物分析（图1）：MT3的多态性位点rs45570941扩增片段为389bp，若有BamHⅠ酶切位点，可见168bp、221bp的带［等位基因BamHⅠ（+）］，若无BamHⅠ酶切位点，只见一条389bp的带［等位基因BamHⅠ（－）］。其基因型有3种：BamHⅠ（－/－，C/C）、BamHⅠ（+/－，G/C）、BamHⅠ（+/+，G/G）型。

2.测序验证：BamHⅠ酶切后经测序分别为（－/－，C/C），（+/+，G/G）和（+/－，G/C）三个等位基因，如图2所示。

3.研究对象与Hardy-Weinberg平衡符合程度：见表1。

4．MT3基因型多态性分析：对照组和自闭症组基因型和等位基因频率如表2所示，其结果经χ2检验差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1

两组研究对象与Hardy-Weinberg 遗传平衡吻合度检验（例）项目

自闭症各基因型G /G

G /C C /C 合计对照组各基因型G /G G /C C /C 合计观察值（O ）49185722839471期望值（E ）46.822.5 2.77231.831.47.871χ2值

0.1

0.9

1.96

2.96

0.45

1.84

1.85

4.14

注：两组的观察值与期望值比较，υ=1，

P ＞0.05表2

正常儿童组与自闭症儿童组MT3基因BamH Ⅰ基因型分布及等位基因频率的比较

组别例数基因型分布［例，

（%）］C /C G /C G /G 等位基因频率［频数，

（%）］C G 自闭症组725（6.9）18（25.0）49（68.1）28（19.4）116（80.6）对照组71

4（5.6）

39（55.0）28（39.4）

47（33.1）

95（66.9）

χ2值13.569 6.89P 值

＜0.05

＜0.05

讨论

近年来关于重金属中毒导致儿童自闭症的假说在美国讨论得比较多，研究人员观察到美国加州儿童注

射带有汞防腐剂的疫苗后，自闭症的发病率明显增高，停止使用后发病率明显下降。同时美国爱米希人由于宗教原因禁止使用疫苗，在这些人群中该病的发病率几乎为零［8］，经分析很可能是疫苗中的汞防腐剂所致，于是研究人员对自闭症患儿进行排汞治疗，结果疗效明显。同时人体头发有代谢汞功能，Holmes等［5］在这方面的研究表明：自闭症儿童的发汞（0.47?10－6）明显低于对照组（3.63?10－6），并且自闭症儿童在胎儿期和婴幼儿期的汞暴露明显高于对照组。因此，儿童自闭症的发病与汞及其重金属代谢有关。然而人体内能进行重金属代谢的蛋白主要是MT，由于MT是一类广泛分布于生物体体内的低分子量，富含半胱氨酸的蛋白质，在维持金属离子内稳态，重金属的解毒，清除自由基等方面具有重要作用［7，9］。其中MT3具有20个巯基，可结合多个金属离子。这些性质决定了它可参与金属转运及稳态调控等。MT对金属离子亲和力大小顺序为：Fe2+＜Co2+＜Zn2+＜Pb2+＜Cd2+＜Cu+＜Ag+＜Bi3+＜Hg2+［10］，尤其是MT3可与Hg、As、Pb等有毒金属紧密结合，解除重金属对人体的毒性，对保护大脑、肝、肾等重要器官有极其重要的意义［11］。本文通过对MT3基因型多态性分析，其结果对照组与自闭症组基因型和等位基因频率差异有统计学意义，表明MT3基因多态性与儿童自闭症病因有一定的关系。

近来，国内有一些关于检测Shank3基因诊断自闭症的文献报道，据Nature Genetics杂志发表该论文作者自己承认，Shank3基因缺失主要与语言障碍相关，是语言表达能力的基因，只能解释1%的自闭症患者和部分自闭症症状，由于语言表达障碍不是自闭症特有的体征，因此对于自闭症的诊断并非特异性意义［12］。而MT与自闭症患者的汞代谢异常明显相关。2011年意大利人Laura等［13］报道了自闭症儿童MT1/MT2的mRNA表达与对照组有显著性差异，与作者多年来的推断和本文所作的MT3基因分析结果一致。自2007年起作者一直以此研究内容向国家基金委申请面上项目，由于种种原因一直没有得到资助，由于缺乏经费，我们只能收集有限的标本，选取rs45570941这一个位点进行探讨，其结果有一定的局限性。若能继续加大样本量和选择更多标志性SNP位点，进一步深入研究，将会有新的更多的发现。

参考文献

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［12］Durand CM，Betancur C，Boeckers TM，et al．Mutations in the gene encoding the synaptic scaffolding protein SHANK3are associated with autism spectrum disorders．Nat Genet，2007，39：25-27．

［13］Laura V，Cristina L，Paola R，et al．Metals，metallothioneins and oxidative stress in blood of autistic children．Research in Autism Spectrum Disorders，2011，5：286-293．

（收稿日期：2011-02-21）

（本文编辑：戚红丹）黄伏生，向飞艳，薛寒，等．儿童自闭症与金属硫蛋白Ⅲ基因多态性相关性研究［J/CD］．中华临床医师杂志：电子版，2011，5（9）：2559-2562．

孤独症研究的进展和展望

孤独症研究的进展和展望 一、孤独症是一种什么样的病 儿童孤独症(简称孤独症，或自闭症)是发生于儿童早期的一种涉及感知觉、情感、语言、思维和动作与行为等多方面的发育障碍，也是广泛性发育障碍中最为常见和典型的一种。它的特征是(一)不能建立情感联系，(二)语言表达和理解困难，缺乏沟通和交流功能，(三)兴趣和活动内容局限，刻板与重复，和(四)起病于儿童早期(通常规定为出生30月内或3岁)，孤独症儿童通常是面容清秀和漂亮的，有些还显得很聪明，父母对这样一个孩子百般的好，他却无动于衷，一点也不理解父母的爱心。他们约有一半不会讲话，或者讲话怪异，并且兴趣狭窄，如一天到晚拿着小汽车的轮子转啊转，对别的什么都不感兴趣。家长发现自己的孩子与众不同，感到困惑、迷茫、无助和失落、给人带来很大痛苦。 有一位母亲在信上写道：“我是一名小学教师，每天都在教育别人孩子。可一想到的孩子，我悲痛欲绝，心如刀搅。我恨自己粗心大意，恨自孤陋寡闻。我恨自己不能用自己的全部来换回儿子正常生活的能力。当我泪苦干的时候，我想求助于您”。我接到几百求助的信，异口同声的喊着“救救我的孩子，救救我的家”!。 二、他们的分布情况如何?

大家都感到孤独症孩子越来越多见，是发生孤独症的发病率增高了吗？ 这个问题要从人群中进行科学的调查来回答，在医学上称之为流行病学调查。西方很多国家进行了这种调查：孤独症的患病率约为0.2‰一1.3‰。1987年美国DSM—lll—R提出“孤独性障碍的命名”后诊断标准放宽，患病率提高，1989一1990还在京都市对第二年将入学的5—6岁儿童，一个不漏地进行健康检查，查得孤独症患病率为1.1‰。我国福建省查得患病率0.27‰和常州市查得1.7‰。孤独症调查要样本大(10万名2—6岁儿童)，一个不漏的按统一的诊断标准，统一调查方法，地区分布具有代表性，调查人员经过训练，并对孤独症具有诊断和鉴别诊断能力。如果按1‰推算，我国有3亿8千万儿童，将有30多万孤独症儿童。我国儿童约占世界儿童数的l／5—1／4，也是孤独症最多的国家。 孤独症的分布：男：女4—5:1，我国报道为6.5—9:1。以前认为孤独症发生于父母社会经济地位较高和文化程度 较高的人群，后经社区全民调查，提示与此无关。 三、孤独症有哪些主要的行为特征 孤独症儿童行为特征有共同的特征，也有个别差异c 就从起病形式而言，可分为①出生后就显现孤独症特征和②开始一、二年发育和行为正常，以后才起病的。前者约占3／4，而后者约占l／4，也有2／3:1／3的。

儿童孤独症 早期发现治疗效果好

儿童孤独症早期发现治疗效果好 *导读：尽管世界孤独症日已经过去，但关注儿童孤独症患者的呼声仍在继续，哈尔滨医科大学公共卫生学院儿童发育行为研究中心主任、黑龙江省孤独症儿童康复协会会长武教授就发出...... 尽管世界孤独症日已经过去，但关注儿童孤独症患者的呼声仍在继续，哈尔滨医科大学公共卫生学院儿童发育行为研究中心主任、黑龙江省孤独症儿童康复协会会长武教授就发出呼吁让孤独症儿童走出孤独。 6岁的男孩明明语言发育迟缓，至今仍不会张口说话，他从不与爸爸妈妈交流，只专注于自己的世界，对遥控器、钟表等东西尤其感兴趣，喜欢看广告，乐意在地上转圈儿；他在某些方面记忆力特别好，但理解能力甚为低下，常常词不达意。

目前，哈尔滨市儿童孤独症发病率已呈明显上升趋势，像明明这样的患儿，每万人中大约就有18.8例。哈医大公共卫生学 院儿童发育行为研究中心主任、黑龙江省孤独症儿童康复协会会长武丽杰教授近日接受记者采访时表示，人们应该对孤独症有所认识与警觉，提高早期筛查、康复矫治和干预水平，尽早把这群孤独症儿童从封闭的世界中领出来。 *孤独症被纳入精神残疾 据武丽杰介绍，孤独症也称自闭症，是一种起始于婴幼儿时期、以人际交往障碍、沟通交流异常、言语发育迟滞、兴趣和活动内容局限，以及刻板与重复的行为方式为基本特征的广泛而严重的儿童发育障碍性疾病。此病一般在3岁前就会表现出来，并会对患者造成终生影响。 武丽杰指出，目前孤独症的病因仍不明了，推测与遗传、感染、免疫等多种因素有关。其中一个不争的事实是：儿童孤独症现已超过脑瘫及唐氏综合症的患病率，由以往罕见的疾病发展为较为常见的发育障碍性疾病。由于其发病情况的特异性和严重性，

儿童自闭症的研究现状与展望

自闭症的研究现状与发展趋势 马永骏 （石河子大学应用心理学系，新疆，832000） 摘要：自闭症又称孤独症，是一种病因未明的广泛性发育障碍。由美国临床学家Kanner提出。随着当今社会经济和科学文化的发展，研究者对自闭症的研究也越来越深入。中国从20世纪80年代起开始对自闭症进行研究，并且取得了巨大的成就。本文从自闭症的病因，自闭症的治疗两个方面介绍了自闭症的研究现状，最后，指出和分析了自闭症研究未来的发展趋势。 关键词自闭症，自闭症的病因，自闭症的治疗。 引言 自闭症又称孤独症，是一种病因未明的广泛性发育障碍。对自闭症进行详细的临床研究并发表第一篇研究论文的学者是美 国的临床医学家Leo Kanner。[1]他将一组行为特异的儿童命名为“early infantile autism”（早期婴儿自闭症）。他发现这些儿童有着极度的孤立，强烈的要求保持同一性，语言理解和表达障碍，对刺激的过度敏感，自发性活动类型的局限性。但是却有着超常的记忆水平，良好的认知能力。[2]但是仅凭对11个儿童的临床观察就得出自闭症的特点是不科学的。2013年美国精神医学学会出版了《精神疾病诊断与统计手册》第五版（DSM-V）将自闭症诊断标准列为如下4项：1.在各种情景下持续存在的社会交流和社会交往缺陷，不能用一般的发育迟缓解释。2.行为方式、兴

趣或活动内容狭隘、重复。3.症状必须在儿童早期出现。4.所有症状共同限制和损害了日常功能。[3]对自闭症更精确的诊断提供了帮助，但是自闭症的病因和治疗依然是我们急需解决的问题。1自闭症的病因 由于自闭症儿童的症状多表现为社会交流障碍,因此诸多早期研究聚焦于社会认知来寻找自闭症的病因[4]，但是近些年来人们开始从医学，生物学等角度开始研究，并取得一定的进展。2.1生物学因素 2.1.1神经生物学因素 研究者通过MRI，ERP和HC（超声）的技术检验发现2到4岁的自闭症儿童的自闭症患儿多个脑区灰白质局限性异常肥厚(比正常肥大20%),额叶肥大最重,从额到枕肥大度渐小,枕叶与正常人无差别.[5]Courchesne等人通过研究推测自闭症儿童脑区的过度增长可能与脑神经元数目过多有关，而过多的神经元可能会阻碍各个脑区之间的相互作用。各个脑区之间的所构成的网络是人进行交流和沟通的功能基础，自闭症儿童的早期临床表现可能与此相关。[6] 1.1.2遗传因素 自从Folstein等(1991)认为自闭症的单卵双生子同病率为82 %, 双卵双生子同病率为10 %[7]，一些学者也随之做了相似的研究都得出相似的结果，因此自闭症可能有一定的家庭遗传因素。 2.2营养因素

恩启云课堂自闭症上岗培训答题

1、以下关于孤独症康复教育人员的工作职责的事例描述正确的有：（ A、采用连续记录的方式，记录学生在小组课环节中对老师指令有自发反应的次数，并在线性图表中表示并记录 B、记录上课中目标技能的正确率，同时当学生掌握该目标后，记录下该目标的完成日期 C、任何老师都可以进行评估，无论是否有足够经验 D、每日课前及时向家长了解学生在家庭的情况，及时记录并报告给其他授课教师可能影响学生康复教育的因素 结果：正确 2、以下描述哪些不符合孤独症康复教育人员的工作职责：（ A、纸质记录学生每日目标的完成情况，并不进行数据录入和分析 B、课前全面了解学生当日的具体训练目标，并为学生准备好合适的教具 C、正确执行上级的对孤独症儿童的个别训练计划，同时客观中肯的记录 D、掌握回合试验教学，对其他的康复教育方法简单了 解。 结果：正确 1、作为孤独症康复人员，以下哪些方式可以对孤独症儿童的家庭进行支持帮助（ A 帮助家庭面对孩子患有孤独症的现实，告诉家长让孩子进行有效的康复干预才是目前对孩子最有益的事情、 B 让家长认清，孤独症不会在没有干预的情况下就可以自行康复 、 C 告诉家长，在帮助孩子康复的同时也要帮助自己，不要忽视自己，记得放松心情 、 家庭成员间的相互埋怨并不能有效的改善孤独症孩子目前的状况，而积极的康复训练可以很大程度改善孤独症的症状结果：正确 1、以下关于孤独症的描述正确的有：（ ） A、孤独症是广泛性发展障碍 B、孤独症孩子各不相同，各有各的特点 C、孤独症孩子具有社交、沟通、语言、行为方面困难的问题 D、孤独症孩子小时候被诊断，长大以后可能不再被诊断为孤独症 结果：正确 2、以下关于孤独症的历史描述正确的有：（ A”肯纳医生1942年首次提出“早期孤独症”一词

中国孤独症儿童的发展与现状报告

中国自闭症儿童发展状况报告 (概要) 意义： 这是一份汇聚国内外自闭症有关研究和发展状况的前沿信息报告，从自闭症最新的定义、诊断标准、权威的诊断工具、当前的病因研究、有关法律政策、科学教育服务、患儿家庭情况，到美国自闭症研究发展概况等，从各个方面展现了自闭症这个世界性难题的“难”之所在、“世纪之谜”的“谜”之所思，也提醒我们加大宣传力度：增强社会各界对自闭症的认识、关注、支持和研究。中国教育学会家庭教育专业委员会自闭症研究指导中心、五彩鹿儿童行为矫正中心以促进中国自闭症康复教育事业发展的高度责任感，以及五彩鹿积累了十年的行业实践经验，集合国内外专家，几经探讨和修改，最终促成这一报告的发行。作为这个行业中的拓荒者，我们期望此报告能对中国自闭症行业的发展起到回顾总结历史、分析思考现状和发展推动未来的作用。 谨借此次大会机遇，发布报告中的一些相关梗概，望业内的同行和专家批评指教： 第一章综述 一、自闭症概述 （一）自闭症的定义及核心症状 自闭症，也称孤独症，是一组起病于儿童发育早期，以社会交往障碍、沟通障碍和兴趣范围狭窄及重复刻板行为为主要特征的发育障

碍。2013年美国精神障碍诊断与统计手册（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders）第五版（简称DSM-Ⅴ），修订了自闭症的定义，统称为自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder，简称ASD）。 （二）自闭症的研究与发展 国外自闭症的研究历史起源于1943年，美国霍布金斯医院的儿童精神病医生Leo Kanner发表世界上第一篇关于儿童自闭症案例的正式报告——《情感交流的自闭性障碍》。而我国自闭症的研究始于1982年南京儿童心理卫生研究所陶国泰教授发表的题为《婴儿自闭症的诊断和归属问题》的论文，其中报道了中国内地最早发现并确诊的自闭症儿童病例。 我国自闭症的研究目前呈现出百花齐放的盛况，涌现出一大批自闭症研究的专家学者。而媒体的大量宣传，使自闭症进入公众关注的视野，但总体还是落后于西方。报告对国外和国内自闭症的研究发展史进行了简介。 （三）自闭症的发病率 自闭症的发病率一直呈现不断上升的趋势。其原因还不能确定。 2014年，据美国疾病控制与预防中心最新统计自闭症谱系障碍的发病率为1/68，男孩患病率为1/54。 我国尚未开展针对自闭症的全国性流行病学调查，有部分省市和地区进行过此类调查：2004年北京抽样调查结果为1.53‰；2012年深圳报道18-24月龄婴幼儿自闭症患病率为2.76‰；2013年广州开

孤独症论文

孤独症的症状病因及治疗方法【摘要】 孤独症是发生在婴儿时期的一种特殊的精神障碍，又称婴儿孤独症。1943年最早由Kanner以“情感接触中孤独性障碍”为题报告了本征。过去曾经认为，其病因可能与社会心理因素有关，但现在的研究认为，孤独症并不是缺乏温暖的教养环境所造成的，而是遗传基因、脑部疾病或创伤及其他生理原因造成的。其临床症状为：在乳儿期就极为孤独，不愿与人接触，患者成长过程中少言寡语，言语交往能力差，固执任性，墨守成规，反对做任何改变。对玩具等某些物体，过分依恋，不能分离。另外情绪不稳，对刺激反应过度或不足。诊断主要依据上述典型临床症状。 【关键词】：孤独症症状病因治疗方法 1、症状 （1）孤独离群，不会与人建立正常的联系 （2）言语障碍十分突出。 （3）兴趣狭窄，行为刻板重复，强烈要求环境维持不变。 （4）大多智力发育落后及不均衡。 2、孤独症病因 目前病因不明，不能阐明孤独症的病因和发病机制，但至少把它看成是多种生物学原因引起的广泛发育障碍。Kanner于1943年首先提出孤独症诊断后，也同时提出了孤独症的病因是由于父母亲在情感方面的冷漠和教养过分形式化所造成，经过数十年的广泛研究，现在已经证实孤独症与父母亲教养方式无关，而所谓一部分孤独症父母表现的冷漠和教养形式化其实表明父母可能存在轻型的类似障碍。尽管目前孤独症的病因仍不明了，有关学者对孤独症的病因开展了极为广泛的研究，越来越多的证据表明生物学因素（主要是遗传因素）和胎儿宫内环境因素在孤独症的发病中有重要作用，成为目前病因研究的热点。其他因素包括免疫因素、营养因素等，综合有关研究，目前认为孤独症由于外部环境因素（感染、宫内或围产期损伤等）作用于具有孤独症遗传易感性的个体所导致神经系统发育障碍性疾病。 2.1 遗传因素1991年Folstein 和Piven报道孤独症的单卵双生子同病率为82%，双卵双生子同病率为10%.流行病学调查也确认孤独症同胞患病率为3%，远高于一般群体，存在家族聚集现象。家族中即使没有同样的

儿童孤独症早期干预

儿童孤独症早期干预的研究 摘要：关于自闭症的研究，近年来在我国呈现快速上升的趋势，自闭症儿童家长对自闭症的认识也越来越深，同时自闭症儿童家长也意识到了对自闭症儿童实施家庭早期干预的重要性。本文主要从自闭症儿童家庭早期干预的重要性、内容、工作模式、注意事项等方面，阐释自闭症儿童的家庭早期干预。 关键词：自闭症早期干预家庭 引言 自闭症，又称孤独症，是一种特殊类型的广泛性发展障碍，以明显的社会和沟通技能缺陷及刻板的兴趣和模式为行为状态，最早由美国学者堪纳 ( Kanner) 于1943报道。自闭症病因可能与遗传、发育、围产期并发症和心理因素有关。患病儿童三岁前会表现出语言和沟通能力发展迟缓，不愿与人交流，整天沉浸在自己的世界，多数孩子生活自理能力差，学习有明显障碍，兴趣狭隘、行为刻板严重的还会有自残或暴力的倾向。 1943年Kanner 提出自闭症的定以后，自闭症以其独特的症状引起了众多研究人员的关注。人们一直认为“社会化”是人类共有的倾向，在这个竞争激烈的社会里，自闭症儿童与普通人群的“格格不入”勾起了人类好奇的本能，精神病理学、心理学、教育学、医学等这些专业领域的专家投入自闭症领域的精力也日益增加。在探究自闭症成因的过程中，各专业人员越发被自闭症吸引，同时也在努力丰富自闭症研究理论和探究自闭症治疗技术。近年来针对自闭症的治疗技术主要有：药物治疗、感觉统合训练、游戏疗法、音乐疗法、运动疗法、应用行为分析法（ABA）、结构化教育法TEACCH、地板时光（DIR floortime ) 、人际关系发展干预法（DRI)等。但是在自闭症患者障碍表现、障碍程度不一致、自闭症成因未有定论的背景之下，我们很难形成一套自闭症儿童的干预方案。 一、自闭症家庭早期干预的重要性 无论在何种自闭症干预过程中，家庭辅助干预的实施直接影响着教育训练的成败。基于自闭症儿童缺乏与外界的感情、言语交流，家长成为了他们第一信任与亲近的人，家长和子女之间易于沟通，针对性强，可以有效的进行因材施教，遇物而诲。家长个人因素、家庭氛围、家长教育自闭症儿童的能力、以及家长对自闭症儿童的态度与安置都会对儿童的干预产生重要影响。因此家庭干预是自闭症儿童治疗之路必不可少的环节。 此外，经验显示，通过及时有效的教育训练和帮助，多数自闭症患者可以得到改善。早期确诊对患儿的治疗意义重大，一旦父母发现宝宝有自闭症倾向一定要尽早就医，早干预。通过早期干预使自闭症儿童恢复正常或接近正常，使其智力、社交能力、语言表达能力、生活自理能力等得到不同程度的提高，若错过了早期的最佳治疗时期，自闭症患儿就可能一辈子生活在封闭的自我世界里。 结合以上两点，在自闭症的治疗之路上，学者们提出了“家庭早期干预”的概念，即“在家庭范围内，对学龄前有发展障碍或可能有发展障碍的儿童进行教育、康复训练、营养保健的一系列活动”，自闭症儿童的家庭早期干预旨在促进儿童身体、心理和社会适应等方面的发展，为其进入普通教育机构以及融入社会创造条件。自闭症儿童的家庭早期干预是自闭症儿童的康复治疗中尤为重要的一

儿童孤独症的特征及康复现状 2

儿童孤独症的特征及康复现状

儿童孤独症是广泛性发育障碍的一种亚型，以男性多见，起病于婴幼儿期，主要表现为不同程度的言语发育障碍、人际交往障碍、兴趣狭窄和行为方式刻板。约有3/4的患者伴有明显的精神发育迟滞，部分患儿在一般性智力落后的背景下某方面具有较好的能力。该症状也是一类以缺乏情感反应，语言发育障碍，刻板重复动作和对环境奇特的反应为特征的疾病。孤独症严重危害儿童身心健康，孤独症儿童康复问题已引起全社会的广泛关注。为做好孤独症儿童的康复工作，探索孤独症儿童康复训练工作模式和方法，对近年来儿童孤独症的病因研究、临床表现、诊断方法、常用临床治疗方法、康复训练干预手段、疗效等研究现况进行综述，为儿童孤独症的治疗和康复训练提供理论依据。 关键词：儿童；孤独症；康复治疗

儿童孤独症（自闭症）属于广泛发育障碍的一类疾病，主要表现以社会交往障碍、语言发育障碍、兴趣范围狭窄和刻板重复的行为方式为基本症候群。其发病机制尚不明确，患病率约为儿童人口的0.2%~0.5%，且呈逐年上升趋势。孤独症的康复治疗亦强调早期发现，早期干预，综合治疗。目前公认有效的治方法是特殊教育及行为矫治。应用的原理是行为分析法（ABA 法），综合治疗段主要有物理治疗、作业治疗、行为矫治、感觉统合疗法、听觉统合疗法、语训练、认知训练、综合主题教学、音乐疗法等。随着康复医学的发展，将特殊教育与康复融为一体的康复方法被广泛应用。 1 孤独症概述 近年来，随着社会生活环境改变，儿童孤独症的发病率呈上升趋势，其康复问题也越来越被重视。儿童孤独症的临床表现为社会交往障碍、语言障碍和重复刻板行为，又称为“Kanner三联症”。同时伴有智力异常、感知觉异常、兴趣单调、多动和注意力分散、自伤行为及情绪方面等特征。正因如此，他们不能和周围的社会群体建立正常的关系，缺乏交流沟通的兴趣和动机，对周围的人和事表现冷漠。语言交流是沟通的工具，言语和语言障碍使孤独症儿童与周围环境的关系雪上加霜。任何一个个体都不能脱离社会这一大的环境而独立生存。2001年世界卫生组织颁布的《国际功能、残疾和健康分类》提供了新的残疾分类标准，为我们认识残疾、发展康复事业，提供了理论基础。其中，能力障碍用活动来替代，由此导致的残疾用活动局限表示；社会性利用用参与来替代，由此导致的残疾用参与局限表示。孤独症即为参与局限。其中的环境因素及支持系统的引入、交互作用模式、重视个人体验为我们认识孤独症，对残疾儿童的评价、康复提供理论支持。甘肃省康复中心医院为三级甲等医院，有完善的康复医疗设备及康复资源。2病因 尚不清楚，可能与以下因素有关： 1.遗传 遗传因素对孤独症的作用已趋于明确，但具体的遗传方式还不明了。 2.围产期因素

麻醉药物基因组学进展

麻醉药物基因组学进展 本文对药物基因组学的基本概念和常用麻醉药的药物基因组学研究进 展实行综述。 药物基因组学是伴随人类基因组学研究的迅猛发展而开辟的药物遗传 学研究的新领域，主要阐明药物代谢、药物转运和药物靶分子的基因 多态性及药物作用包括疗效和毒副作用之间关系的学科。 基因多态性是药物基因组学的研究基础。药物效应基因所编码的酶、 受体、离子通道作为药物作用的靶，是药物基因组学研究的关键所在。基因多态性可通过药物代谢动力学和药物效应动力学改变来影响麻醉 药物的作用。 基因多态性对药代动力学的影响主要是通过相对应编码的药物代谢酶 及药物转运蛋白等的改变而影响药物的吸收、分布、转运、代谢和生 物转化等方面。与麻醉药物代谢相关的酶有很多，其中对细胞色素- P450家族与丁酰胆碱酯酶的研究较多。基因多态性对药效动力学的影 响主要是受体蛋白编码基因的多态性使个体对药物敏感性发生差异。 苯二氮卓类药与基因多态性：咪唑安定由CYP3A代谢，不同个体对咪 唑安定的清除率可有五倍的差异。地西泮是由CYP2C19和CYP2D6代谢，基因的差异在临床上可表现为用药后镇静时间的延长。 吸入麻醉药与基因多态性：RYR1基因变异与MH密切相关，现在已知 至少有23种不同的RYR1基因多态性与MH相关。氟烷性肝炎可能源于 机体对在CYP2E1作用下产生的氟烷代谢产物的一种免疫反应。 神经肌肉阻滞药与基因多态性：丁酰胆碱酯酶是水解琥珀酰胆碱和美 维库铵的酶，已发现该酶超过40种的基因多态性，其中最常见的是被 称为非典型的（A）变异体，与用药后长时间窒息相关。 镇痛药物与基因多态性：μ-阿片受体是阿片类药的主要作用部位， 常见的基因多态性是A118G和G2172T。可待因和曲马多通过CYP2D6代

孤独症儿童言语障碍及言语训练

孤独症儿童言语障碍及言语训练 摘要：通过对国内外关于孤独症儿童言语障碍及训练的一些比较有效的研究成果进行了系统的学习和思考后，发现有很多学者都是以自闭症儿童作为研究对象，但是每个学者所研究的类型不同。本次研究的目的就是专门针对自闭症儿童的言语障碍及言语训练做深入的研究，以及对自闭症儿童言语康复中心或者是教育训练者的教育训练上带来许多帮助，从而使更多的自闭症儿童走出封闭的空间，开口说话与人交流。 关键词：闭症儿童、语言障碍、言语训练 一、自闭症及语言障碍相关的基本概述： 自闭症是一种以社会性障碍、交流障碍和想象障碍为主要特征的比较严重的发育障碍性疾病。自闭症儿童的语言发展较正常儿童迟缓，更容易犯重音错误；自闭症儿童的语法结构障碍就是其重要重复性语言所出现的场合都是不恰当的。 语言障碍是诊断自闭症的核心症状之一,所有自闭症患者在这一领域都存在明显的滞后和障碍现象。语言障碍使他们社会上的困惑和情绪行为方面的一些问题同时语言是思维发展的重要途径，语言上的障碍往往也会影响到自闭症儿童认知和思维的发展。语言障碍几乎是所有自闭症儿童具有的典型症状，表现在语言能力滞后，不能与人进行对话，有的甚至终身不语，只能依靠手势和动作表达自己的意愿。 关于自闭症的定义，一直都没有一个统一的定义。自闭症一词最早源自于一位德国医师布鲁勒 (Bleuler,1908) 用来说明曾为一般人士但却突然无法再与他人沟通且具有极端孤立的成人精神分裂症患者。肯纳医师认为此名词适用于描述他的十一名临床个案之先天性的孤立特质，但为了与前述后天性的精神病患有所区别，故命名为早期儿童自闭症。 研究对象及基本概况： 研究的对象都是自闭症儿童，它不限制自闭症儿童是特殊教育学校还是普通学校的，因此这篇章的研究对象是自闭症儿童。研究对象的基本情况本文主要针对的事自闭症儿童言语方面的研究，因此最基本的概况就是语言障碍。 二、国内研究趋势及概况 近年自闭症儿童越来越多，且没有自闭症学校，因此自闭症儿童的言语康复训练越来越被社会所重视。相关研究如：寇延（2005）幼儿自闭症游戏治疗个案研究提出利用箱庭疗法及故事表演等游戏方法对幼儿自闭症进行言语康复训练相关方法。贾林祥（2007）提出自闭症儿童语言障碍及形成原因，自闭症儿童言语障碍表现的相关理论，及利用观察法、调查

自闭症儿童的教育现状

自闭症儿童的教育现状 迟雅 一、自闭症儿童的发病率 我国自闭症发病率也在逐年提高。中国公益研究院2014年4月1日发布的《中国自闭症儿童现状分析报告》显示，我国自闭症患儿数约为164万人，儿童自闭症已占我国精神疾患首位。 2016年3月9日，《中国自闭症教育康复行业发展状况报告》在北京发布。报告显示，中国自闭症患病率和世界其他国家相似，约为1%，自闭症患者总数已经超过1000万人。0～14岁儿童患病者达到200万。 二、自闭症儿童的受教育情况 目前，我国的统计数字显示：65%以上的社会群体不能正确认识自闭症，75%以上自闭症儿童在6岁以前未能被及时确诊，90%以上的自闭症儿童无法接受正常教育。 为什么自闭症儿童无法接受正规教育呢？因为他们在患上自闭症以后，精神发育就跟不上了，出现了明显的精神发育迟滞。再加上他们有明显的社会功能障碍和人际交流障碍，所以，无法适应正常的学校学习生活。 现在，全社会对自闭症的了解还很少，这方面知识的普及程度还很低。最先发现孩子问题的多数是家长，家长发现孩子不正常以后，他们心理上不愿意承认，不愿意接受这一事实，周围的人也不了解自闭症及其危害之大，也有些人虽然知道孩子不正常，但是为了不让孩子家长伤心，便挑好听的说，经常会说：孩子有早长也有晚长的，你们的孩子就属于晚长的那种，属于大器晚成。为了证明自己的观念正确，还会举出一些例子来，比如爱因斯坦当年是四五岁才会说话之类。反正这样说也不需要负什么责任，而且家长听得也顺耳。于是家长也认为似乎自己的孩子也没有什么大的问题，甚至很可能像爱因斯坦，自然也就无意于孩子的诊断与治疗。等到孩子该上学的时候，已经没有能力接受正规的教育了。于是，城市的自闭症患儿只能去特殊教育学校了，而农村的自闭者患儿一般都在家里散养。特殊教育学校招收的自闭症孩子，一般只招收8周岁以上的。自闭症患儿的最佳治疗时间是3～6岁，8周岁自闭症儿童已经错过了治疗与训练的最佳时期。这部分人将成为家庭和社会永久性的严重负担。 目前的统计数据显示，通过行为训练、干预及个性教育，约有10%的自闭症儿童能够完全康复，约20%虽然达不到完全康复水平，但是可以完全自理，还有近25%的儿童可以达到生活自理的水平。这三个数字加起来就是55%。如果能够实施“医教结合”，早发现，早实施心理干预，实行医教结合，将“开窍疗法+四环节行为训练”全面应用到自闭症的治疗当中去，前景会更好。尤其是那些属于“五软”、“五迟”的儿童，干预越早，效果越好。我们曾经干预过一名小男孩，在28个月的时候被诊断为自闭倾向，30个月的时候再次复查，仍诊断为自闭症。我们在30个月的时候开始实施开窍疗法，从解决身体的一些不良症状入手，包括治疗肾积水、尿频尿急等症状，很快孩子的亲社会能力大大提高，社会功能障碍和人际交往障碍逐渐得到改善乃至最终消失。 因此，我们建议有关部门，比如全国妇联及其所属家庭教育学会，在广大的城市和农村，通过各级组织，大力实施自闭症患儿普查，发现问题后，及时实施开窍疗法和四环节心理训练，必将为自闭症问题的解决开创美好的前景。 三、自闭症儿童教育实施情况 我国自闭症儿童的教育现状可以从下面四个方面来阐述，分别是学习环境、课程、教学策略、技术。 1、自闭症儿童的学习环境

麻醉药物,个体化用药综述,协和医院,罗爱伦

中华麻醉在线 ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｓａｏｌ．ｃｎ ２００７年９月 麻醉药物基因组学研究进展 王颖林郭向阳罗爱伦 北京协和医院麻醉科 本文对药物基因组学的基本概念和常用麻醉药的药物基因组学研究进展进行综述。 药物基因组学是伴随人类基因组学研究的迅猛发展而开辟的药物遗传学研究的新领域，主要阐明药物代谢、药物转运和药物靶分子的基因多 态性及药物作用包括疗效和毒副作用之间关系的学科。 基因多态性是药物基因组学的研究基础。药物效应基因所编码的酶、受体、离子通道作为药物作用的靶，是药物基因组学研究的关键所在。基 因多态性可通过药物代谢动力学和药物效应动力学改变来影响麻醉药物的 作用。 基因多态性对药代动力学的影响主要是通过相应编码的药物代谢酶及药物转运蛋白等的改变而影响药物的吸收、分布、转运、代谢和生物转化等方面。与麻醉药物代谢有关的酶有很多，其中对细胞色素-P450家族与丁酰胆碱酯酶的研究较多。基因多态性对药效动力学的影响主要是受体蛋白编码基因的多态性使个体对药物敏感性发生差异。 苯二氮卓类药与基因多态性：咪唑安定由CYP3A代谢，不同个体对咪唑安定的清除率可有五倍的差异。地西泮是由CYP2C19和CYP2D6代谢，基因的差异在临床上可表现为用药后镇静时间的延长。 吸入麻醉药与基因多态性：RYR1基因变异与MH密切相关，现在已知至少有23种不同的RYR1基因多态性与MH有关。氟烷性肝炎可能源于机体对在

CYP2E1作用下产生的氟烷代谢产物的一种免疫反应。 神经肌肉阻滞药与基因多态性：丁酰胆碱酯酶是水解琥珀酰胆碱和美维库铵的酶，已发现该酶超过40种的基因多态性，其中最常见的是被称为非典型的（A）变异体，与用药后长时间窒息有关。 镇痛药物与基因多态性：μ-阿片受体是阿片类药的主要作用部位，常见的基因多态性是A118G和G2172T。可待因和曲马多通过CYP2D6代谢。此外，美沙酮的代谢还受CYP3A4的作用。儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)基因与痛觉的产生有关。 局部麻醉药与基因多态性：罗哌卡因主要由CYP1A2和CYP3A4代谢。CYP1A2的基因多态性主要是C734T和G2964A，可能影响药物代谢速度。 一直以来麻醉科医生较其它专业的医疗人员更能意识到不同个体对药物的反应存在差异。麻醉药的药物基因组学研究将不仅更加合理的解释药效与不良反应的个体差异，更重要的是在用药前就可以根据病人的遗传特征选择最有效而副作用最小的药物种类和剂型，达到真正的个体化用药。 能够准确预测病人对麻醉及镇痛药物的反应，一直是广大麻醉科医生追求的目标之一。若能了解药物基因组学的基本原理，掌握用药的个体化原则，就有可能根据病人的不同基因组学特性合理用药，达到提高药效，降低毒性，防止不良反应的目的。本文对药物基因组学的基本概念和常用麻醉药的药物基因组学研究进展进行综述。 一、概述

Nature子刊：自闭症中基因型与表型的关系

Nature子刊：自闭症中基因型与表型的关系患有自闭症的人有各种各样的症状，没有两个人具有同样的类型和疾病严重程度。最近，针对数百名患者和近1000个基因进行的大型分析发现，症状的多样性可以追溯到患者基因突变的差异。这项研究是由哥伦比亚大学医学中心的研究人员进行，发表在12月22日的《Nature Neuroscience》。 生物通报道：患有自闭症的人有各种各样的症状，没有两个人具有同样的类型和疾病严重程度。最近，针对数百名患者和近1000个基因进行的大型分析发现，症状的多样性可以追溯到患者基因突变的差异。这项研究是由哥伦比亚大学医学中心的研究人员进行，发表在12月22日的《Nature Neuroscience》。自闭症研究人员已经确定了数百个基因，当它们发生突变时，可能增加患自闭症谱系障碍(ASD)的风险Nature两项研究发现几十个自闭症基因。在ASD患者当中看到的大部分可变性，被认为起源于基本遗传变化的多样性，包括特定基因突变和突变的严重程度。

本文资深作者、哥伦比亚大学内科&外科学院系统生物学和生物信息学副教授Dennis Vitkup博士指出：“如果我们能了解不同突变如何导致ASD的不同特征，那么我们就可以利用患者的遗传图谱，开发精确的诊断和预后工具，甚至可能开发出个性化治疗。”为了探讨基因突变和自闭症特征之间的联系，Vitkup 博士和哥伦比亚一组研究生(Jonathan Chang、Sarah R. Gilman和Andrew H. Chiang)，分析了来自Simons Simplex Collection的数百名ASD患者的临床数据。 自闭症患者IQ和性别差异受突变严重程度的影响该研究小组发现，更具破坏性的基因突变通常会导致更严重的疾病预后。Vitkup博士说：“看起来似乎高IQ的自闭症患者通常是由温和突变引起的。” 低言语或非言语IQ通常在某些基因中发生突变，这些基因在大脑中更为活跃。高IQ的人不太可能具有完全关闭这些基因的突变。相反，只部分伤害大脑中正常基因功能的突变，似乎与高功能自闭症病例显著相关。自闭症的性别差异，也可以追溯到个体中突变的基因类型。虽然ASD在男性当中更为常见，但ASD 女性更可能出现严重的预后。 哥伦比亚大学的研究人员发现，与男性中的突变基因相比，在女性中突变的基因，通常在大脑内具有更高的活性。在女孩中非常有破坏性的ASD突变，通常存在于某些基因中，这些基因比正常大脑中的典型基因活跃两倍。 Vitkup博士说：“这些模式与一种想法一致，即存在保护女性的机制。通常，只有当一个突变发生在高度活跃的基因中时，我们才能在女性当中看到症状。

CYP2C19基因多态性检测

CYP2C19基因多态性检测 项目简介：CYP2C19是CYP450酶第二亚家族中的重要成员，是人体重要的药物代谢 酶，在肝脏中有很多表达。CYP2C19基因座位于染色体区10q24.2上，由9个外显子构成。CYP2C19具有很多SNP位点，最常见的是CYP2C19*2和CYP2C19*3。CYP2C19*2会导致转录蛋白的剪切突变失活，而CYP2C19*3能构成一个终止子，破坏转录蛋白的活性。据统计，CYP2C19*2和CYP2C19*3两个突变位点能解释几乎100%的东亚人和85%的高加索人种的相关弱代谢遗传缺陷，而其他两种等位基因CYP2C19*4和CYP2C19*5主要在高加索人种中分布。大量证据证实，不同人种在CYP2C19的底物的代谢能力有很大差异；2–5%高加索人是弱代谢者，而13–23%的亚洲人是弱代谢者。这是由于在亚洲人口中CYP2C19*2和CYP2C19*3等位基因的高频率造成的。通过CYP2C19基因检测，判断患者对相关药物的代谢能力，可以指导临床用方案的制定，实现个体化用药治疗。 临床上常用的经由CYP2C19酶代谢的药物： 1、治疗胃酸相关性疾病：如质子泵抑制剂：奥美拉唑（omeprazole）、兰索拉唑（lansoprazole）、泮托拉唑（pantoprazole）、 雷贝拉唑（rabeprazole）、埃索美拉唑 （Esomeprazole）。 2、治疗心血管疾病：Clopidogrel、氯吡格雷、抗凝血药物。 3、抗真菌药物：Voriconazole、伏立康唑、广谱抗真菌药物。 4、神经类药物：①S-美芬妥英mephenytoin为乙内酰脲类抗癫痫药，在体内的羟化代谢主要由单基因CYP2C19编码表达的CYP2C19酶蛋白介导，由羟化酶CYP2C19氧化生成4’-羟基美芬妥英；②地西泮diazepam，一种长效的镇静、安眠药；③丙米嗪imipramine ，抗抑郁药，N-去甲基化和2-羟化；④苯巴比妥phenobarbital，传统的抗癫痫药；⑤抗心律失常药,抗抑郁药,抗精神病药，β受体阻断剂,抗高血压药和止痛剂。 5、抗肿瘤药：环磷酰胺。 6、抗结核药：利福平。 7、孕激素：黄体酮。 8、抗疟疾药：氯胍。 9、HIV蛋白酶抑制剂。 10、抗移植排斥药物：他克莫司、兰索拉唑。 CYP2C19基因多态性检测标本采集及出报告时间：病人抽静脉血2ml（用 EDTA-K2抗凝）送检验科分子生物诊断室，4个工作日出报告。 电话：8801063 手机：余宗涛65327 高波 64444 CYP2C19基因多态性检测临床意义： 1、基因剂量效应。 2、CYP2C19基因多态性，导致了个体间酶活性的多样性。等位基因的突变使酶活性降低，对药物代谢的能力随着等位基因的不同组合而呈现出一定的规律性，表现出正常基因纯合子>正常基因与突变基因杂合子> 突变基因纯合子或杂合子的变化趋势。 3、对于不同代谢能力的个体，运用不同的药物剂量等策略是非常必要的，可达到更好的治疗效果。 4、根据CYP2C19基因型给予个性化的药物和剂量可以降低副作用发生率-安全性；提高治

SNP单核苷酸多态性检测技术

1定义： 单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP），主要是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。它是人类可遗传的变异中最常见的一种。占所有已知多态性的90%以上。SNP在人类基因组中广泛存在，平均每500～1000个碱基对中就有1个，估计其总数可达300万个甚至更多。SNP所表现的多态性只涉及到单个碱基的变异，这种变异可由单个碱基的转换（transition）或颠换（transversion）所引起，也可由碱基的插入或缺失所致。但通常所说的SNP并不包括后两种情况。单核苷酸多态性（SNP）是指在基因组上单个核苷酸的变异，包括置换、颠换、缺失和插入。所谓转换是指同型碱基之间的转换,如嘌呤与嘌呤( G2A) 、嘧啶与嘧啶( T2C) 间的替换;所谓颠换是指发生在嘌呤与嘧啶(A2T、A2C、C2G、G2T) 之间的替换。从理论上来看每一个SNP 位点都可以有4 种不同的变异形式，但实际上发生的只有两种，即转换和颠换，二者之比为2：1。SNP 在CG序列上出现最为频繁，而且多是C转换为T ，原因是CG中的C 常为甲基化的，自发地脱氨后即成为胸腺嘧啶。一般而言，SNP 是指变异频率大于1 %的单核苷酸变异。在人类基因组中大概每1000 个碱基就有一个SNP ，人类基因组上的SNP 总量大概是3 ×106个。依据排列组合原理,SNP 一共可以有6种替换情况,即A/ G、A/ T、A/ C、C/ G、C/ T 和G/ T ,但事实上,转换的发生频率占多数,而且是C2T 转换为主,其原因是Cp G的C 是甲基化的,容易自发脱氨基形成胸腺嘧啶T , Cp G 也因此变为突变热点。理论

临床药学习题

临床药学习题

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第二章 名词解释: 1、治疗药物检测 ２、有效血药浓度范围 简答题：?1、治疗药物监测的定义是什么? ２、开展治疗药物监测的意义是什么??３、尽管血液中的药物浓度与靶位浓度并不相等，但为什么仍将检测血药浓度的大小作为调整剂量的依据??4、剂量与血药浓度之间相关性的影响因素有哪些？?5、何为有效血药浓度范围?何为目标浓度？有效血药浓度范围与药物效应有何关系？?6、体内药物分析的目标物有哪些？为什么说测定游离药物浓度更有指导意义? 7、目前治疗药物监测常用的体内药物分析方法有哪些??8、药物分析方法学确证包括哪些方面?各有何要求？?9、体内药物分析的质量控制的目的意义是什么?质量控制分哪两大部分? １０、回顾性室内质量控制主要方法是什么？质量控制图绘制的目的和方法是什么？ 11、何为室间质量控制?开展室间质量控制的目的和主要程序是什么??１2、治疗药物监测的主要临床指征是什么？哪些情况不需要进行治疗药物监测? 13、治疗药物监测的主要流程是什么？ 14、治疗药物监测的采样时间如何决定? 15、样本采集注意事项是什么? 1６、如何做好治疗药物监测结果解释工作和向临床提供咨询服务? １7、血药浓度检测结果可能会出现哪些情况?如何处置？ 18、调整给药方案主要从那几方面入手？ 19、治疗药物监测的临床应用主要在哪些方面??２0、常规的治疗药物监测的药物主要有哪 22、群体药动学在ＴDM中的应用有哪些方面? 些？? 21、给药方案的调整主要有哪些方法？? 24、群体药动学的应用特点和意义? ２3、群体药动学的定义是什么？? 26、何为混合效应?何为混25、群体药动学分析方法中存在有几个主要参数群?各是什么？? 合效应模型法？ 28、NONMEN法和Bａyesian反馈法的意义及其实施步骤是什27、何为Bayesian反馈法？? 么？?2９、NONMEＮ软件有何特点？ 第三章 名词解释：?１、临床试验?2、知情同意?3、检察员?4、病例报告表?5、多中心临床试验 6、临床试验标准操作规程 简答题:?１、我国的《药品注册管理办法》将临床试验分为几期？简述各期临床试验的概念的特点？?２、简述哪些方面需要制定ＳＯP？ 第四章 名词解释:?１、遗传药理学?2、单核苷酸多态性?简答题: １、等位基因的变异有哪几种类型? 2、计算题：某研究分析了人体血标本１０0份(男、女各5０份），发现该基因的突变纯合子个体１0个，突变杂合子个体30个，野生型个体6０个,试计算该基因中各基因型的频率和等位基因频率（假设该基因单核苷酸多态性的野生型为ＧＧ,突变杂合子为GＡ，突变纯合子为AA）。 ３、药物转运蛋白主要有哪些?

专访童夏静博士：自闭症相关基因的突触调控新机制

专访童夏静博士：自闭症相关基因的突触调 控新机制 编者按 突触粘附分子Neurexin和Neuroligin改变突触的发育和功能，并且与人类自闭症有关。在秀丽隐杆线虫（C. elegans）中，突触后Neurexin和突触前Neuroligin 介导逆行突触信号，其抑制神经肌肉接头处的乙酰胆碱（ACh）释放。来自波士顿马萨诸塞州总医院分子生物学系的童夏静及其研究团队近日在《Neuron》上发表了一篇名为“Retrograde Synaptic Inhibition Is Mediated by α-Neurexin Binding to the α2δ Subunits of N-Type Calcium Channels”的论文，首次发现突触后NRX-1（α-Neurexin）直接结合突触前钙离子通道（UNC-2 / CaV2）的亚基（UNC-36 /α2δ），抑制钙离子通道活性，减少了Ach的释放。并证实NRX-1结合α2δ反向调节突触前释放的机制在秀丽线虫和哺乳动物中都是保守的。在α2δ的各亚型中，只有α2δ3与自闭症相关。该研究证实NRX-1与α2δ-3亚基的结合降低钙离子通道电流，而与α2δ-1和α2δ-2亚基的结合对钙离子通道电流无影响，表明Neurexin和α2δ3的相互作用可能在某些亚型自闭症的发病中发挥重要的作用，该研究对自闭症的病理生理学研究具有重要意义。 童夏静博士背景介绍 童夏静博士，Research Associate，美国哈佛医学院。2010年在中科院生物化学与细胞生物学研究所获得生化与遗传学博士学位，后赴美国哈佛医学院神经生物学系进行博士后研究（Joshua Kaplan 博士实验室），2016年升任Research Associate至今。主要研究方向为自闭症的分子神经机制，其研究成果发表于Neuron、Elife、Nature Structural & Molecular Biology 等学科领域的高影响杂志。

(儿科)儿童孤独症早期诊断与干预

山东省第三批适宜卫生技术推广项目之十四(上)： 儿童孤独症早期诊断与干预 匡桂芳青岛市妇女儿童医院心理卫生科主任、主任医师 儿童孤独症是一种发病于儿童早期的严重的广泛性发育障碍性疾病。近年来研究发现其发病率有明显增高的趋势，有报道其发病率由十几年以前的2～4/万到现在美国最新的流行病学调查的1%，可见孤独症已成为一种较为常见的疾病。其预后不良，严重危害儿童身心健康，患者如果不能获得康复，可造成终生残疾，影响患者终生的身心健康、社会交往、学习、生活、就业，给家庭和社会造成严重的负担。对于孤独症来说，早发现、早诊断、早干预为康复的关键。由于国内医务界对孤独症的认识较晚，基层医生缺乏本专业知识，往往造成对本病的漏诊、误诊，延误了治疗时机，影响患儿的预后。本项目运用专家授课的方式对相关人员进行专业知识培训，使基层医生掌握孤独症的病因学、临床表现、诊断以及干预原则，掌握筛查量表的使用方法，以便能够及时识别孤独症，及早干预治疗，改善预后。 儿童孤独症属于广泛性发育障碍的一种类型，最早由Kanner医生1943年描述。患病率逐渐提高，男女比例约为4～5∶1。该病的主要特征是：起病于3岁以前，缓慢起病，主要表现为社会交往障碍、语言障碍、兴趣范围狭窄及刻板的行为方式，常可导致终身残疾。 一、病因和发病机理 孤独症的病因尚未明白，近年来的研究认为可能与多种因素有关，主要有以下几个方面。 (一)遗传因素有研究显示，遗传因素是易患本症的素质。单卵双生儿孤独症的一致性为90%以上，双卵一致性为24%。本症患儿的同胞患孤独症较正常人高3～4倍，提示本症与遗传因素相关，但具体的遗传方式尚不明了。 (二)脑器质性因素本症患儿有围生期损害史、脑电图异常、神经系统软体征以及癫痫发作较多见，少数病例CT头颅扫描提示脑室扩大；磁共振影像检查见部分患儿小脑蚓部发育不全，故认为本症与中枢神经系统异常所致功能障碍有关。 (三)神经生化因素儿童行为与神经递质密切相关。有研究资料，认为中枢神经系统5－羟色胺和(或)多巴胺活性下降。伴有下丘脑功能障碍则可产生孤独症。也有认为本症表现孤独、与别人建立不起感情等症状是因脑内啡呔类物质的神经递质作用异常所致。 (四)认知缺陷因素有人提出了认知功能与社会功能相关的学说，认为心理认知缺陷损害了孤独症患儿对他人精神状态的理解能力，导致社会交往能力的缺乏，甚至对待人就像对待无生命的物体，常错误理解别人有意识的行为。 (五)多种病因许多研究表明，孤独症常与某些疾病同时存在，如脆性X综合征、结节性硬化、肌营养不良、先天性风疹、苯丙酮尿症以及嘌呤代谢病等，故认为孤独症是一个多种病因的神经综合征。 二、临床表现 大多数患儿起病于出生后36个月以内；部分病例在2～3岁以内基本正常，但在3岁以后起病。临床特征为： (一)社会交往障碍是本症的核心症状，患儿社会交往存在质的损害，表现在：①缺乏与外界交往的愿望：患儿表现极度孤独，似乎生活在自我的世界里。大部分患儿在婴儿早期即表现对人没有兴趣，对自己家庭的亲人以及周围人均缺乏情感联系、回避与他人目光接触，不与外界接触，对环境缺乏兴趣，亲抱或父母离开时都无所谓。②缺乏与人交往的能力：常以不恰当的方式，如推人、咬人、搂抱引起他人的注意。③不会与他人建立友谊，对集体游戏不感兴趣。④没有感情共鸣：当自己或他人遇到困难和悲伤时，不知道寻求安慰或表达同情。 (二)言语交流障碍患儿语言功能发育出现质的损害，表现为：①言语发育延迟或不发育：大部分患儿语言功能发育迟缓，半数患儿丧失语言功能，少数患儿在2～3岁前有表达性语言，起病后语言功能逐渐退化。婴儿嗯呀学语减少，常发出尖叫声或无意义的音节。②语言使用障碍：患儿不知道语言是一种交流手段，表现为自顾自地说话，并不在意别人是否在听，经常使用与环境无关的词语，外人很难理解。患儿还常有代词运用错误。③言语理解能力障碍：患儿对简单的指令不能理解，缺少对讲话的反应。④语言的表达形式异常：患儿常有刻板重复的语言或模仿性语言，还常表现为自言自语，别人很难理解其讲话内容。有的患儿还表现为语调平淡，缺乏抑扬顿挫的感情色彩。⑤非语言交流功能障碍：患儿不会使用体态语言和面部表情进行交流。不知道一些约定俗成的姿势的含义，如摇头、点头等。 (三)兴趣范围狭窄及刻板的行为方式常常表现为重复动作、刻板运动行为，异常的吃饭和睡眠姿势。日常生活方式及内容，要求维持原样不变，即使微小的变动，就会发脾气、哭闹。常有特殊的兴趣或迷恋，