从病毒学角度谈慢性乙型肝炎的功能性治愈(完整版)
从病毒学角度谈慢性乙型肝炎的功能性治愈（完整版）
【摘要】通过抗病毒治疗达到慢性乙型肝炎（CHB）的功能性治愈已成为国内外研究的热点和难点，近年来对其临床治愈的标准也基本达成了共识：血清HBV DNA低于检测下限，持续的HBsAg消失，伴或不伴抗-HBs 血清学转换，肝细胞内cccDNA处于非活动转录状态，停止抗病毒治疗后没有疾病复发的情况。现有的抗病毒治疗方案能有效抑制病毒复制，但难以达到CHB的功能性治愈。从病毒学方面考虑，乙型肝炎病毒（HBV）cccDNA的转录活性不能得到有效的抑制及病毒基因组DNA的整合导致HBsAg的持续表达是CHB患者功能性治愈率较低的两大根本原因。此外，HBV独特的复制周期产生的高频突变也会导致表面抗原清除率的降低。本文将着重围绕病毒学方面的研究现状，探讨功能性治愈CHB的新进展和新策略。
【关键词】肝炎，乙型，慢性；功能性治愈；肝炎病毒，乙型；肝炎表面抗原，乙型；共价闭合环状DNA
乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus, HBV）是一种威胁全球人类健康的病毒。根据已公布的统计数据推算，目前我国人群的HBsAg携带率约为6.1%，HBV感染者约8 600万[1]。慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis B，CHB）患者发生肝硬化和肝癌的风险较高，对达到治疗标准的患者进行抗病毒治疗则能减缓疾病的进展并减少肝脏相关疾病的发病风险[2]。乙型肝炎的功
能性治愈是目前国内外公认的抗病毒治疗的理想终点，本文将结合HBV 复制的特点，着重围绕病毒学方面的研究，就CHB功能性治愈的定义、难点及其重要性等问题进行探讨。
一、CHB功能性治愈的定义
CHB真正意义上的完全治愈需要彻底清除所有被感染的肝细胞中的共价闭合环状DNA（cccDNA），并且能够在停止抗病毒治疗后不出现因机体失去免疫控制而产生病毒再激活和疾病复发的风险[3]。现有的抗病毒治疗方案很难做到彻底清除cccDNA，同时cccDNA只存在于被感染的肝细胞中，需要通过有创的肝活检才能加以检测，血清中缺乏明确的生物标志物来反映肝内的cccDNA的水平及其转录活性[4]。基于上述情况，有学者提出了“功能性治愈”的概念。目前，国际上较为公认的功能性治愈的定义是：血清HBV DNA低于检测下限，持续的HBsAg消失，伴或不伴抗-HBs 血清学转换。肝细胞内cccDNA处于非活动转录状态，停止抗病毒治疗后没有疾病复发的情况[3]。近年来，临床治愈CHB，即实现功能性治愈已成为国内外抗病毒治疗较为可行的理想终点，并以此作为指导临床安全停药的标准。
二、HBV复制周期及其特点
HBV是一种独特的DNA病毒，其复制需要前基因组RNA中间体来完成。HBV感染肝细胞时，通过与肝细胞相关受体钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白（NTCP）结合并穿入细胞后释放核衣壳[5]，其基因组部分环状双链DNA 即rcDNA进入细胞核，补齐双链缺口形成cccDNA[6]。HBV cccDNA与宿主组蛋白和非组蛋白结合形成病毒微染色体，具有高度稳定性[7]，作为
转录模板产生3.5×103 bp的前基因组RNA和PreC mRNA，2.4×103 bp 的PreS1 mRNA，2.1×103 bp的PreS2/S mRNA及0.7×103 bp的HBx mRNA[8]，分别编码聚合酶和核心蛋白，可溶性抗原，表面抗原大、中、小蛋白和HBx蛋白。前基因组RNA还可作为病毒逆转录的模板，通过与核心蛋白和聚合酶的结合，开始病毒的装配，并开始逆转录过程。
病毒聚合酶与前基因组RNA 5’端Epsilon环结合并以之为模板合成3～4个寡核苷酸，发生第一次模板转位到前基因组RNA 3’端的DR1上配对，沿3’至5’端方向合成负链DNA。延伸至前基因组RNA 5’端时，聚合酶会切除RNA并余10～16个核苷酸作为引物，发生第二次模板转位到负链DR2上，沿负链3’至5’端方向合成正链DNA。延伸至负链5’端DR1结构时发生第三次模板转位，跳转到环化负链的3’端DR1结构继续合成正链DNA，并最终形成rcDNA[9]。成熟的病毒颗粒获得包膜蛋白向胞外释放，一部分则会返回至细胞核中转变为cccDNA，保持一定数量的转录模板。
HBV感染的过程中还会产生病毒基因组DNA的整合，但这并不是病毒复制所必需的过程。当病毒复制过程中RNA引物的第二次模板转位失败，在原位引发正链合成，就会形成双链线性(DSL)DNA，在宿主细胞酶的作用下，病毒双链线性形式的DNA就会整合至宿主DNA中[10]。此前认为HBV基因组的整合与肝细胞肝癌相关[11]，现阶段研究发现，病毒的整合是一个随机事件，可发生在CHB感染的早期。与病毒感染的HBeAg阳性阶段相比，HBeAg阴性阶段发生的整合事件数量明显更多[12]。
三、CHB功能性治愈的难点
国内外多推荐将功能性治愈作为CHB抗病毒治疗的理想终点，代表患者已获得持久的病毒学抑制和免疫学控制，但现阶段仍只有小部分CHB患者在接受抗病毒治疗后获得临床治愈，提高功能性治愈率可谓难点重重。从病毒学方面考虑，接受长期抗病毒治疗后，CHB功能性治愈率仍然较低的可能原因如下：首先，cccDNA存在微染色体中，难以被现有的抗病毒药物彻底清除，其具有转录活性并作为病毒持续复制的模板；其次，病毒基因组DNA整合至宿主DNA中，可持续产生HBsAg。
1.现有的抗病毒药物对HBV的清除作用
目前针对CHB有效的抗病毒治疗药物包括聚乙二醇干扰素（Peg IFN）及核苷（酸）类似物（NAs）[13]。这些药物通过免疫调节作用和直接抗病毒作用抑制病毒的复制，减轻肝脏的病理损害，但长期治疗后HBsAg的阴转率仍然较低[4]。NAs主要针对病毒复制的逆转录过程，能有效抑制病毒的复制，降低外周血病毒载量，对cccDNA没有明显的抑制效果[14]，长期治疗后血中的HBsAg下降亦不明显。因此，单用NAs不能有效达到功能性治愈CHB的目的。IFN作为免疫调节剂，能够产生多种抗病毒物质，其抑制病毒复制的效果不如NAs快和强，但较为持久，延长治疗时间则可能会带来更多的不良反应。根据长期随访数据显示，在接受IFN治疗后也仅有10%～13%的人群发生HBsAg的清除[15]。值得注意的是，在接受IFN治疗后，基因型为A型或B型的患者较C型和D型的患者有更高的HBsAg清除率[16]。有关联合使用Peg IFN及NAs是否能有效提
高CHB功能性治愈率的意见尚不一致[17]，多数研究认为联合治疗比单药治疗在HBsAg清除方面有一定优势，但并未改善停药后的持久应答率，也有学者认为联合治疗并不能提高功能性治愈率[18-19]。
2.根据病毒复制特点寻找新的治疗靶点
现有的抗病毒治疗方案不能提供理想的功能性治愈率，所以有必要研发新的抗病毒药物，以提高功能性治愈率[20]。根据HBV独特的生活史，可从抑制HBV进入肝细胞，降解消除cccDNA或抑制HBV的产生，抑制HBsAg释放等过程寻找新的抗病毒治疗靶点[21]，以改善CHB人群的功能性治愈率[22]。
四、HBV cccDNA的表观遗传调控及其病毒学替代指标
CHB难以治愈的主要原因之一就是抗病毒治疗后无法有效清除作为病毒转录模板和基因组保存形式的cccDNA。获得临床完全治愈要求CHB患者肝细胞内的cccDNA被彻底清除，而获得功能性治愈的患者肝细胞内仍可以有cccDNA的存在，但必须处于非转录活性状态[23]。为了达到理想的功能性治愈率，对病毒cccDNA的控制显然是一项重要的研究议题。
1. HBV cccDNA的生物学特点
现有的研究发现cccDNA的半衰期较长，通过推算至少需要14.6年才能完全清除肝细胞内存在的cccDNA[24]，其在肝细胞内的持续存在是CHB
久治不愈和停药后容易复发的主要原因[25]。HBsAg得到清除后，肝细胞内仍能检测到cccDNA的存在。在cccDNA形成后，Peg IFN能靶向抑制其转录机制，如转录因子和染色质修饰酶等，减少病毒蛋白和病毒颗粒的产生，所以部分患者使用Peg IFN能达到功能性治愈的目的[26]。
2. HBV cccDNA的表观遗传调控
实验证据表明，HBV cccDNA通过与宿主组蛋白和非组蛋白结合并得到修饰而稳定存在[24]，其表观遗传修饰有助于病毒的复制和感染的慢性化。表观遗传调控主要包括DNA的甲基化，组蛋白的翻译后修饰等。DNA的甲基化通常会导致基因的转录沉默状态，HBV cccDNA的甲基化会导致病毒基因表达下降[27]，这一过程可作为新的CHB抗病毒治疗策略。与HBV cccDNA结合的组蛋白通过翻译后修饰（PTMs）的各种组合可促进或抑制基因的表达，例如H4组蛋白精氨酸3的对称二甲基化（H4R3me2s）与转录抑制有关[28]，精氨酸甲基转移酶PRMT5可诱导与cccDNA结合的H4R3me2s，从而抑制病毒的转录活性，表明靶向cccDNA表观遗传治疗的可能性。
根据现有的研究结果，表观修饰对cccDNA的持续存在和清除过程发挥了重要作用。如果能通过表观修饰沉默cccDNA的转录活性，可作为控制CHB的一项手段，甚至能提高CHB的临床治愈率。
3. 反映肝内cccDNA及其转录活性的病毒学替代指标
由于肝细胞核内的cccDNA无法释放到血循环，在临床实践中，如何监测cccDNA的水平及其转录活性仍是一项重大的挑战。为了更好地了解患者在抗病毒治疗后是否获得功能性治愈，需要发现新的病毒学无创标志物来替代传统的肝活检检测cccDNA的手段[29]。血清中的HBsAg曾作为肝内cccDNA的替代标志物，但近期的研究结果发现，经过长期的NAs治疗后（均值126周），患者肝内cccDNA可被大量消耗并显著降低，有49%低于检测下限，而外周血中仍能检测到HBsAg的存在[26]，提示HBsAg 并非反映肝内cccDNA情况的最佳病毒学标志物，原因可能是HBsAg可来自整合的HBV基因组DNA。
近期有不少病毒学指标被发现可能具有反映肝内cccDNA转录活性的价值，如血清HBV RNA。血清HBV RNA样病毒颗粒中主要是3.5×103 bp 的前基因组RNA[30]。不同于HBsAg，由于病毒基因组DNA长度不超过3.2×103 bp，血清中的HBV RNA仅源自肝内的cccDNA，不能通过整合的HBV基因组转录所得，因此是反映肝细胞内cccDNA转录活性的良好标志物[31]。有学者还据此提出了从“部分治愈”，“准临床治愈”再到“临床治愈”的阶梯性提升模式[32]，对血清HBV RNA在功能性治愈中的应用价值进行了展望。
五、HBsAg与HBV基因组整合
HBsAg的清除是获得功能性治愈的另一个重要标准。乙型肝炎研究中最早被发现的就是HBsAg，也是HBV感染后最难清除的病毒蛋白，包括大、中、小三种类型[33]，除了形成具有感染性的丹氏颗粒（Dane颗粒）外，
还组成大量的亚病毒颗粒，即管状或小球形颗粒[34]。其中HBsAg大蛋白和宿主细胞的NTCP受体具有高度亲和力，是病毒进入细胞重要的蛋白。乙型肝炎感染者的血清中以亚病毒颗粒为主，其数量远超Dane颗粒。既往研究认为，非感染性亚病毒颗粒的大量存在降低了病毒颗粒被HBsAg 中和的机会，诱导免疫耐受，赋予了病毒生物学优势。鉴于HBsAg是宿主免疫应答清除病毒过程中的重要靶抗原的这一理论依据，国内有团队设计了HBsAg-HBIG复合物型治疗性疫苗“乙克”，以HBsAg为突破口，诱导患者的持久免疫，从而使cccDNA处于非转录活性状态，达到功能性治愈[14]。
近期有关HBsAg分子病毒学方面的研究让我们对其与cccDNA和整合的HBV基因组DNA之间的相互关系有了更深的理解[12]。血循环中的HBsAg既可来自cccDNA，也可来自整合的HBV基因组DNA。整合至宿主的病毒基因组片段缺少核心蛋白的启动子和增强子，不足以成为病毒复制的模板，但大部分整合的片段含有HBsAg的启动子区域，因此在cccDNA得到清除或受到表观修饰失去转录活性时，HBsAg仍能在细胞中进行表达[35]。研究显示，HBeAg阴性患者体内整合的DNA片段是HBsAg的重要来源，故经过长时间的抗病毒治疗，CHB患者血清HBsAg 仍可持续阳性[36]。因此，达到HBsAg阴转需要同时清除cccDNA及整合的病毒基因组DNA或阻断其的表达。不难推测，发生病毒整合的患者清除HBsAg的可能性要比无整合者小很多，但整合来源的HBsAg表达并不意味着病毒在肝内的活跃复制，这对定义临床治愈和考虑HBsAg阳性的患者是否能进行安全停药是一个重要的问题。整合产生的HBsAg是否
具有病毒学功能和致病性尚不明确，针对整合的片段进行治疗的必要性也是一个有待解决的议题。
六、HBV基因突变与HBsAg清除
HBV自身具有高度变异性，这些变异与抗病毒疗效之间的关系也是研究的热点之一。HBV PreS/S区的突变可改变HBsAg抗原表位，影响抗原抗体反应的亲和力和病毒颗粒的包装、分泌及感染性等。一项研究结果显示，HBsAg特定糖基化位点的突变可介导免疫逃避[37]，患者外周血呈现HBsAg和anti-HBs的共存。也有研究发现，HBsAg St123N的突变能够减少病毒的分泌，诱导HBsAg和抗体更强的免疫反应，加速HBsAg在体内的清除[38]。部分患者在经过治疗后出现了HBV PreS/S区的突变，表现为外周血HBsAg的阴转，但并不代表病毒的清除[39]，影响抗病毒疗效的评估。
目前，二代测序技术被广泛用于检测病毒变异体。一项研究运用了高通量测序技术分析了157例患者的病毒基因组序列，检测到具有BCP/PC变异体或更高病毒多样性的患者在接受长期NAs治疗后发生HBsAg阴转的概率更低[40]。因此，HBV感染达到功能性治愈的治疗策略也应考虑到患者的BCP/PC序列特异性。
七、小结
从病毒学方面考虑，由于HBV cccDNA不能通过现有的抗病毒药物抑制其转录活性，作为病毒持续复制的模板，导致现阶段CHB人群中的功能性治愈率较低。此外，病毒基因组DNA的整合能够表达HBsAg，导致绝大多数患者在抗病毒治疗后HBsAg的清除率较低，而这恰好是临床治愈
的标准之一。CHB患者停药时HBsAg得到清除或达到功能性治愈，肝细胞肝癌的发生率显著降低[41]。因此，针对病毒的复制环节研发新的抗病毒药物迫在眉睫，有效的cccDNA病毒学替代指标也有待被发现和证实，使CHB患者通过有限的治疗更早清除HBsAg，提高功能性治愈率。
慢性乙型肝炎的中医治疗(精)
慢性乙型肝炎的中医治疗 广州中医药大学第一附属医院罗日永 摘要:乙型肝炎病毒(HBV感染是人类最常见的病毒感染之一。由于病毒的持续复制和机体免疫功能失调导致慢性化感染,致成慢性乙型肝炎(CHB。目前西医尚未能找到理想药物,疗效没有突破进展。经过多年临床研究,各地学者运用中医药治疗,积累了较丰富的经验。本文用中医理论,根据其发病特点,认为本病病因病机是湿热为患,湿阻脾运;湿热相搏,耗伤肝气、肝气郁结,横逆犯脾致脾运再损,常见肝郁脾虚之候,外病及肾,脾肾阳虚。经研究,本病证型基本归纳为湿热、脾虚、肝郁、阴虚、血瘀五个证型,对指导治疗本病有较好参考意义。证型本质研究认为,各证型的变化与现代医学化验检查有相关性。治法上,本病表现出脾肾不足,湿热内蕴,故确立“健脾、补肾、清余邪”之法。健脾重在实脾,用健脾化湿与运脾消导;补肾重在温补肾阳,注意温而不燥、补而不峻;“余邪”包括湿热、血瘀,清湿热不宜过于寒凉,活血祛瘀不宜过于破败。用此法,基本方用茵陈四苓散加黄芪、桑寄生、仙灵脾、半枝莲(或苦味叶下珠、白背叶根、丹参、山楂子等,治疗e-抗原阳性95例乙型肝炎患者,半年至一年,疗效较好,且有33例e-抗原转阴,转阴率34·75%。 乙型肝炎病毒(HBV感染是人类最常见的病毒感染之一。全世界慢性HBV感染者约有3亿,其中大部分在亚洲地区。我国人群中慢性HBV携带者约占 10%~15%。而慢性乙型肝炎(CHB迁延不愈,又可发展为肝硬变甚至肝细胞癌。显然,积极治疗HBV感染,阻抑其向肝硬变和肝癌发展,具有重要意义。 慢性乙型肝炎的发病机制颇为复杂,现代医学认为,导致HBV感染慢性化的主 要原因是病毒的持续复制和机体免疫功能失调。众多的研究发现,大多数慢性乙型肝炎患者均存在不同程度的细胞免疫功能低下,如其外周血中NK细胞活性 ↓,CD3,CD4,CD4/CD8比值下降,IL-2(白介素-2下降,sIL-2R(可溶性白介素-2受体升高等,且HBVDNA(+者较HBVDNA (-者变化更显著。亦有医家认为慢活肝的发病 机制除与细胞免疫低下有关外,还与体液免疫亢进有关。此外,一些免疫调节物质,如RIF(花环形成抑制因子、VLDL(极低密度脂蛋白、肝性免疫调节蛋白、SIF(血清抑
慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展
慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展 发表时间：2017-08-24T14:17:18.163Z 来源：《西部医学》2017年5月作者：程鹏李毅莫晓媚 [导读] 本文以新版指南为指导，参考相关文献，简述慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展。 青岛市妇女儿童医院山东青岛 266034 摘要：慢性乙型病毒性肝炎患者有可能发展为肝硬化，肝细胞癌，肝功能衰竭等，因此对有抗病毒指征的乙肝病毒感染患者，进行有效的抗病毒治疗，至关重要。我国2015版《慢性乙型肝炎防治指南》更新调整了治疗策略，并首次提出慢性乙肝临床治愈的评价指标。本文以新版指南为指导，参考相关文献，简述慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展。 关键词：慢性乙型肝炎；乙型肝炎病毒；治疗策略 慢性乙型病毒性肝炎（Chronic Hepatitis B,CHB）是我国常见的感染性疾病之一，为慢性进展性疾病，部分患者可能发展为肝硬化，肝细胞癌，肝功能衰竭等，因此对有抗病毒指征的乙肝病毒（Hepatitis B virus ,HBV）感染患者，进行有效的抗病毒治疗，至关重要。目前应用于乙肝抗病毒的药物，根据作用机制分为干扰素（interferon IFN）和核苷（酸）类似物〔Nucleos(t)ide analogues, NAS〕两大类。由于目前的抗HBV药物只能抑制但无法根除HBV,治疗效果并不十分理想。随着抗乙肝病毒治疗的不断探索，国内外取得了丰硕的成果，我国2015版《慢性乙型肝炎防治指南》[1]（以下简称新版指南）更新调整了治疗策略，并首次提出在治疗过程中对于部分适合患者应尽量追求CHB的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答，HBsAg消失并伴有ALT复常和肝组织改善。目前强化治疗策略，密切监测机体用药前后相关指标的变化，及时准确预测疗效，加强耐药的防治，使更多患者的治疗达到或更接近临床治愈的目标，仍是慢性乙型肝炎抗病毒治疗的发展趋势。本文以新版指南为指导，参考相关文献，简述慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展。 1.干扰素α（IFNα） 干扰素具有直接清除HBV,增强机体免疫的双重机制，分普通干扰素α和聚乙二醇干扰素α（PEG- IFNα）两种制剂。PEG- IFNα是普通干扰素α聚乙二醇化后形成的大分子物质，半衰期明显延长，每周只需使用一次，就可在整个用药期间维持有效血药浓度，抗病毒作用更强，HBVDNA和 HBeAg阴转率及ALT复常率，肝脏炎症与纤维化改善方面明显优于普通干扰素[2，3]。预测干扰素疗效，有助于提高治疗效果，减低治疗成本。对于基线高病毒载量的HBeAg阳性患者，应用PEG- IFNα12周，若HBeAg下降＞0.67㏒10 S/CO而HBV DNA仍 ≥105拷贝/ml, 加用阿德福韦酯，增强抗病毒效果，有助于提高48周联合应答率，HBeAg下降＜0.67㏒10 S/CO，建议更改治疗方案，24周HBeAg下降＞1.06㏒10S/CO，HBV DNA﹤103拷贝/ml，是实现治疗48周联合应答的重要预测因素，否则也应更改治疗方案[4]。HBV DNA降至不可测水平，HBsAg定量是预测干扰素疗效的理想指标[5,6]，新版指南也明确了对于HBeAg阳性患者，治疗24周HBsAg＜1500IU/ml，可继续单药治疗至48周，若HBsAg＞20000IU/ml，建议改用NAS治疗；对于HBeAg阴性患者，治疗12周，若HBsAg未下降且HBV DNA较基线下降＜2㏒10IU/m，也应改用NAS治疗。基线HBV DNA＜106拷贝/ml,HBsAg＜5000 IU/m, HBeAg＜500 S/CO ,5×ULN≤ALT≤10×ULN,肝组织炎症坏死G2以上的HBV基因A或B型的HBeAg阳性患者，干扰素的预期治疗效果较佳[1,7]。 2.核苷（酸）类似物（NAS） NAS在CHB抗病毒治疗中发挥着重要作用，是大多数患者的首选治疗方案，核苷类似物包括L-核苷类：拉米夫定（lamivudine LAM）,替比夫定（telbivudine LDT）和环戊烷：恩替卡韦（entecavir ETV）；核苷酸类似物包括阿德福韦酯（adefovir ADV）,替诺福韦（tenofovir TDF）。TDF,ETV因高效低耐药被我国及世界各大肝病学会组织推荐为初始治疗时的首选药物。对于已经开始服用LAM 或LTD 的患者，如果治疗 24周后病毒定量﹥300 拷贝/ml，改用TDF 或加用 ADV 治疗; 对于已经开始服用 ADV 的患者，如果治疗 24 周后病毒定量较基线下降﹤2㏒10 IU/ml,改用ETV或TDF[1]。一项TDF对照ADV治疗初治CHB患者497例的Ⅲ期临床研究，48周双盲研究完成后进入开放研究，其中252例继续原TDF治疗（TDF-TDF组），245例由ADV换用TDF治疗（ADV-TDF组）。治疗至96周，HBVDNA＜400拷贝/ml 比例, HBeAg阳性患者分别为92.2%与92.9%， HBeAg阴性患者分别为93.5%与93.5%，二组比较无显著差异； TDF-TDF组HBeAg消失率优于ADV-TDF组（35.9%Vs21.1% p=0.0188）, HBeAg转换率也优于ADV-TDF组（31.1%Vs18.2% p=0.0313）,未检测到TDF耐药，显示中国CHB患者初治选择TDF或ADV换用TDF均可获得HBVDNA抑制，且安全耐受性良好[8]。经TDF单药治疗8年， HBeAg阳性患者HBsAg 消失率达13%，也未检测到相关耐药[9]。ETV应用于1009例初治CHB患者，平均随访36.4月的数据表明，治疗1,3和5年累积HBVDNA＜60 IU/ml的比例分别为79%，95.6%和99.4%，累积ALT复常率分别为81.8%，95%，99.5%，治疗5年累积基因耐药率2.1%[10]。对于ETV治疗9-36月，只获得部分应答的患者,前8周联用PEG- IFNα后,再换用PEG- IFNα治疗至48周，HBsAg转阴率8.5%， HBeAg转换率、HBsAg 消失率均高于继续ETV治疗组 [11]。联用PEG- IFNα需要考虑随之增加的经济负担，换用PEG- IFNα也应注意HBVDNA随之反弹的问题，因此需要从药物经济学角度谨慎考虑。 3.NAS耐药情况及分析 由于长期应用NAS抗病毒治疗，HBVDNA P区基因变异，产生耐药病毒株，导致NAS耐药。耐药不仅影响疗效，导致肝脏疾病急剧变化，甚至可出现肝功能失代偿，急性肝衰竭甚至死亡。LAM临床应用历史最长，耐药情况也最严重，治疗5年的耐药率高达70%[12]。一项来自我国16地区2223例患者NAS耐药基因突变检测结果显示，总耐药率44.08%，LAM (28.61%)＞ADV(17.68%)＞ETV(3.24%)，敏感性降低或可能降低为9.99%，以LAM耐药导致ETV敏感性降低最常见[13]。NAS药物间具有相同的耐药突变位点，易产生交叉耐药或多药耐药，rtL180M，rtA181T/V，rtM204V/I，是LAM相关变异位点，多点变异组合模式rtM204V/I +rtL180M最常见[13,14]，ADV主要变异位点 rtA181T/V，rtN236T，若rtA181T单点变异和/或出现rtA181V+rtN236T多点变异，则LAM与ADV同时耐药；ETV耐药是在rtM204V/I +rtL180M变异基础上，联合rtI169，rtT184，rtS202，rtM250一个或多个位点变异，只有三个突变同时发生时才可导致ETV耐药，因此ETV 对初治患者耐药率极低，对于LAM耐药患者耐药率显著高于初治患者而不宜采用。与TDF相关的变异位点位于B区的rtA194T，目前尚未在CHB患者中发现此位点变异。在NAS抗病毒治疗中，应定期检测相关指标，发现病毒学应答不佳或出现病毒学突破，排除患者依从性问题后，及时进行HBV耐药基因型检测，参考耐药检测结果调整治疗方案，避免因耐药对患者造成的危害。 4.NAS耐药后挽救治疗 耐药挽救主要是选择无交叉耐药位点的NAS序贯或序贯联合治疗。由于单纯LAM或LDT耐药选用ETV或联合ADV治疗，效果并不令人满意，同时又增加了多药耐药的风险，ETV,ADV的耐药已成为目前临床治疗的难点。TDF因强效低耐药且与其他NAS无交叉耐药，在NAS
慢性乙型肝炎的治疗目标终点和策略
慢性乙型肝炎的治疗目标、终点和策略 根据2002年全国HBV感染者血清流行病学调查[1]，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)流行率为 %，约亿人，其中慢性乙型肝炎患者约为3000万人，如无正确治疗，慢性乙型肝炎患者 5 年后约 10%～20% 可发展为肝硬化，20%～23%可发展为失代偿期肝硬化，6%～15%可发展为肝细胞性肝癌(HCC)。而5年存活率，代偿期肝硬化为 55%，失代偿期肝硬化为 14%。每年死于乙型肝炎相关性肝病者约 30 万人。此外，母亲为HBV携带者可通过垂直传播使婴儿受染，婴儿时期感染HBV者90%以上将成为慢性HBV携带者，随着年龄的增长，可反复发作肝炎，最后演变为慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭和HCC，影响下一代的健康，危害极大，已成为重大的公共卫生问题。 一、慢性乙型肝炎的治疗目标 由于慢性乙肝的特殊性，其 治疗往往难以达到理想治 疗终点；那么临床常用的治 疗终点是怎样的呢 治疗目标应是长期、持续抑制和消除HBV 复制，从而减轻和防止肝炎病变加重、复发和肝纤维化；减少和预防进展为肝功能失代偿、肝硬化、肝功能衰竭和HCC；提高患者的生活质量和生存期[2～4]。 二、慢性乙型肝炎的治疗终点
治疗终点应符合治疗目标。最终和理想的治疗终点应是 HBsAg 转阴或 HBsAg 血清转换( 血清HBsAg 阴性，抗 HBs阳性) 。但目前抗 HBV 的药物和方法很少能达到这 样的治疗终点，可能需要很长时期的有效治疗。因此，目 前抗病毒治疗，尤其是核苷类似物的治疗终点如下。对乙 型肝炎e抗原(HBeAg) 阳性的慢性乙型肝炎患者，应是 HBeAg 血清转换，血清 HBV DNA低于检测值下限、丙氨酸氨基转移酶(ALT) 恢复正常，达到上述指标后，还应继续治疗至少半年，如仍保持上述指标者，可考虑停药观察[2～4]。 目前，多数学者认为HBeAg血清转换是HBV复制受抑制和肝组织病变好转的标志，并不等于病毒消除和肝脏病变恢复。但亦有文献报道，在拉米夫定治疗出现HBeAg 血清转换后，持久应答率差别很大，为 38%～77%。3年累积复发率为36%～54% [5，6]。因此，出现HBeAg 血清转换后，还应继续治疗更长时间。对HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者，不能用HBeAg血清转换作为治疗终点，而是 HBV DNA水平达到检测值下限、ALT恢复正常。疗程至少1年，最好能达到 HBsAg阴性或血清转换[2，7，8] 。停止抗病毒治疗后，须密切随访观察血清 HBV DNA 水平的变化。如有回升趋势，应立即应用有效的抗病毒治疗，使之达到长期持续抑制HBV 复制的目的。 三、慢性乙型肝炎的治疗策略 综合治疗的方法仍是乙肝 治疗的主导。包括不同方法 的联合应用以及同种方法
乙肝抗病毒治疗推荐方案
乙肝抗病毒治疗推荐方案 (一) 慢性HBV 携带者和非活动性HBsAg 携带者对慢性HBV 携带者，应动员其做肝组织学检查，如肝组织学显示Knodell HAI ≥4，或≥G2 炎症坏死者，需进行抗病毒治疗。如肝炎病变不明显或未做肝组织学检查者，建议暂不进行治疗。非活动性HBsAg 携带者一般不需治疗。上述两类携带者均应每3~6 个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，一旦出现ALT ≥2×ULN，且同时HBV DNA 阳性，可用IFN α或核苷 (酸) 类似物治疗 (Ⅱ-2)。 (二) HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者 对于HBV DNA 定量≥ 1×105 拷贝/ml，ALT 水平≥2×ULN 者，或ALT1．普通IFN α 5 MU( 可根据患者的耐受情况适当调整剂量)，每周 3 次或隔日1 次，皮下或肌肉内注射，一般疗程为6 个月 (I)。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1 年或更长[52] (II)。应注意剂量及疗程的个体化。如治疗6 个月无应答者，可改用其他抗病毒药物。 2．PegIFN α-2a 180 μg，每周1 次，皮下注射，疗程1 年(I)。剂量应根据患者耐受性等因素决定。 3．拉米夫定 100 mg ，每日1 次口服。治疗1 年时，如HBV DNA 检测不到 (PCR 法) 或低于检测下限，ALT 复常，HBeAg 转阴但未出现抗-HBe 者，建议继续用药，直至HBeAg 血清
学转换，经监测2 次 (每次至少间隔6 个月)，仍保持不变者可以停药[85] (II)，但停药后需密切监测肝脏生化学和病毒学指标。 4．阿德福韦酯 10 mg ，每日1 次口服。疗程可参照拉米夫定 [85](II)。 5．恩替卡韦 ( 对拉米夫定耐药患者为1mg) ，每日1 次口服。疗程可参照拉米夫定。 (三) HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者 HBV DNA 定量≥1×104 拷贝/ml，ALT 水平≥2×ULN 者，或ALT 因需要较长期治疗，最好选用IFN α(ALT 水平应1．普通IFN α 5MU ，每周3 次或隔日1 次，皮下或肌肉内注射，疗程至少1 年 (I)。 2．PegIFN α-2a 180μg，每周1 次，皮下注射，疗程至少 1 年 (I)。 3．阿德福韦酯 10 mg ，每日1 次口服，疗程至少1 年。当监测 3 次 (每次至少间隔 6 个月)，HBV DNA 检测不到(PCR 法) 或低于检测下限和ALT 正常时可以停药[87]（II）。4．拉米夫定 100 mg ，每日1 次口服，疗程至少1 年。治疗终点同阿德福韦酯[87] (II)。 5．恩替卡韦 (对拉米夫定耐药患者为1mg) ，每日1 次口服。疗程可参照阿德福韦酯。
慢性乙型肝炎中医诊疗方案
慢性乙型肝炎中医诊疗方案 慢性乙型肝炎是一种严重危害人类生命健康的传染病，流行范围之广、传播途径之复杂、发病率之高、危害性之大，居各种传染病之首。由乙型肝炎病毒引起的以肝脏损害为主的全身性疾病。中医学虽无病毒性肝炎的病名，但散见于“胁痛”、“黄疸”、“鼓胀”、“症积”、“肝瘟”、“疫毒”等病的记载中。 一、慢性乙型肝炎诊断： 以2000年中华医学会肝病学分会、传染病与寄生虫病学分会修订的《病毒性肝炎防治方案》为依据。 二、慢性乙型肝炎中医治疗： （一）辨证论治：使用中医药疗法治疗病毒性肝炎亦收到很好的效果，结合我科临床实际，我们总结常见的几种证型： 1.肝胆湿热证： 临床表现为胁胀脘闷，恶心厌油，纳呆，身目发黄而色泽鲜明，尿黄，口粘口苦，大便粘滞秽臭或先干后溏，或饮而不多，肢体困重，倦怠乏力，舌苔黄腻，脉象弦数或弦滑数。 治法：清化湿热疫毒。 方药：协定方清肝Ⅰ号。苦参，土茯苓，赤芍，虎杖，云茯苓，炙鸡内金，炒柴胡各15g，郁金，野菊花，蛇舌草各20g，茵陈，益母草各30g，同时可随证加用车前草，垂盆草，鸡骨草。 2.肝郁脾虚证： 表现为胁肋胀满疼痛，胸闷太息，精神抑郁，性情急躁，纳食减少，口淡乏味，脘痞腹胀，午后为甚，少气懒言，四肢倦怠，面色萎黄，大便溏泻或食谷不化，每因进食生冷油腻及不易消化的食物而加重，舌质淡有齿痕，苔白，脉沉弦。 治法：疏肝解郁，健脾和中。 方药：逍遥散或柴芍六君子汤化裁。柴胡、枳壳、焦术、香附、佛手、生麦芽、生谷芽各10g，白芍、茯苓、党参各15g，山药30g，炙甘草6g。 3.正虚邪留证： 临床表现较轻微，仅有1~2个脾虚症状，无热象，无肝郁症状。 治法：扶正解毒。 方药：本院制剂健肝散加减。黄芪20g，枳实15g、苦参20g、茵陈20g、丹参15g，香
慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状分析
慢性乙型肝炎抗病毒治疗的现状分析慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是一个严重的公共卫生问题。全世界约20亿人被HBV感染，其中慢性感染3.5亿人,每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌。我国是HBV感染高流行区，有1.2亿人口为HBV感染者，其中，慢性乙型肝炎（简称慢性乙肝）为7000万。我国慢性HBV感染的特点是持续时间漫长，临床上可分为3个时期：免疫耐受期，慢性肝炎期，低或非复制期。在我国感染年龄是影响慢性化的主要因素。围产期感染多形成慢性感染，在成年期感染引起急性肝炎，其中10%可形成慢性肝炎。围产期与宫内感染HBV的婴幼儿形成免疫耐受，带毒持续时间长，而成年期感染者往往缺乏免疫耐受期［1,2］。 慢性HBV感染免疫耐受期长短不一，此期肝功能检测正常，无症状，常称为慢性HBV携带者。以后进入免疫清除期，肝脏出现炎症反应，转氨酶（ALT/AST）升高，并出现轻重不一的临床肝脏炎症症状。当发展到慢性肝炎阶段以后，每年大约2%～5.5%的慢性乙肝患者发展成肝硬化，最后一部分发展成失代偿性肝硬化、肝癌,往往夺去生命。 防治病毒性乙型肝炎要从源头上阻断HBV感染,同时,也不能忽视慢性HBV感染的治疗。乙肝疫苗预防接种是从源头上阻断HBV感染的理想措施，然而我国是个肝炎大国，即使到2010年5岁以下儿童HBsAg携带者降到1%以下，全国人群HBsAg携带率降到7%以下，也仍将有约7000万人群携带HBsAg。因此，已形成大量的慢性HBV感染者的治疗问题，仍是一个亟待解决的问题［3］。
1 慢性HBV感染要不要药物治疗 国内外肝病学者对慢性HBV携带者多数不主张抗病毒治疗，主张进行医学观察。对ALT＜2 u/L的慢性乙型肝炎患者亦如此。而这类患者最近已经有人研究证明形成肝硬化并发症的风险同样存在。已经有些肝病专家指出：目前已是重新评估现行美国肝病学会、欧洲肝病学会以及亚太肝病学会的治疗指南的时候了。重新评估什么呢？一是HBeAg血清转换是不是抗病毒药治疗特点的指标。因为即使抗HBe出现后，每年持续有4%的病例形成肝硬化，并且也可发生肝癌。二是HBV DNA降到＜1×103 copies/ml,肝硬化并发症仍可发生。三是ALT＜2 u/L仍然有出现肝硬化的风险，并且＜1～2 u/L的风险最高［4］。 现在我们不能不重新评估我们对慢乙肝的治疗策略，应如何更好防止肝硬化并发症。目前国内外肝病学者共识：治疗慢性乙肝有效的方法是抗病毒疗法。 2 近年治疗慢性乙肝不同的抗病毒药物所取得的疗效［5］ 2.1 拉米夫定最先上市的第二代核酸类似物，每日口服1片（100 mg），治疗1年可明显抑制HBV DNA水平。治疗1、2、3、4、5年HBeAg血清学转换率分别可达到16%、17%、23%、28%和35%。然而，随着用药时间延长，病毒变异发生率逐渐增多，第1、2、3、4年后可分别达到14%、38%、49%、66%。虽然拉米夫定长期用药能降低肝硬化及肝癌的发生，减少肝失代偿的不良后果。但由于耐药株的出现，使药物失去疗效。停药可能导致肝失代偿，不得不换成阿德福韦或思替卡韦等。
核苷(酸)类似物药理机制与乙肝抗病毒治疗进展
核苷（酸）类似物药理机制与乙肝抗病毒治疗进展选择题（共10 题，每题10 分） 1 . （多选题）慢乙肝治疗的目标是（） A .最大限度地长期抑制乙型肝炎病毒的复制 B .减轻肝细胞炎症坏死及纤维化，延缓和减少肝衰竭、肝硬化失代偿 C .减少肝细胞肝癌及其他并发症的发生， D .改善生活质量及延长生存时间 2 . （多选题）核苷（酸）类药物肾小管损伤的机制是（） A .药物导致肾小管线粒体毒性 B .转运蛋白功能异常导致药物经肾小管分泌下降，药物蓄积导致肾小管损伤 C .药物导致肾小球损伤 D .药物导致 3 . （单选题）下面药物中不属于腺嘌呤核苷类似物的是（） A .拉米夫定 B .阿德福韦
C .替诺福韦二吡呋酯（TDF） D .丙酚替诺福韦（TAF） 4 . （多选题）下面药物中目前还没有耐药报道的是（） A .阿德福韦 B .恩替卡韦 C .替诺福韦二吡呋酯（TDF） D .丙酚替诺福韦（TAF） 5 . （单选题）下列药物在肾小球滤过率＞15ml/min时不需要调整剂 量的是（） A .阿德福韦 B .恩替卡韦 C .替诺福韦二吡呋酯（TDF） D .丙酚替诺福韦（TAF） 6 . （多选题）下列药物哪些药物不良反应中有肌酸激酶（CK）升高的 报道（） A .阿德福韦
B .替比夫定 C .恩替卡韦 D .丙酚替诺福韦（TAF） 7 . （多选题）下列药物哪些药物有报道引起乳酸酸中毒（） A .拉米夫定 B .替比夫定 C .恩替卡韦 D .替诺福韦二吡呋酯（TF） 8 . （多选题）有关丙酚替诺福韦的药理学特点，说法正确的是（） A .新型替诺福韦（TFV）前药，与富马酸替诺福韦（TDF）同为核苷酸类似物 B .TAF的血浆稳定性比TDF低 C .TAF增强活性药物（二磷酸替诺福韦）向肝细胞的递送 D .相比TDF，降低TFV的循环水平 9 . （多选题）2019版中国慢乙肝指南中一线推荐的抗病毒药物是（） A .阿德福韦 B .恩替卡韦
慢性乙型肝炎治疗领域的最新重磅研究进展(完整版)
慢性乙型肝炎治疗领域的最新重磅研究进展（完整版） 美国肝病研究学会（American Asso cia ti on fo r the Stu dy o f Li v er Diseases, AASLD）年会已于本月16日圆满闭幕。作为目前全球最权威的肝脏病学会议之一，AASLD年会吸引了来自世界各地的肝病学专家以及相关人士的广泛关注。大家汇聚云端，分享和探讨肝病学领域的突破性研究成果，尤其是在慢性乙型肝炎（CHB）领域，这些最新研究进展为未来的H B V治疗和发展提供了重要方向。 本届AASLD年会上的重要研究 真实世界数据全面验证TAF在各类人群中的疗效和安全性 TAF在初治患者中的疗效和安全性 强效、高耐药屏障一直是各国乙型肝炎防治指南推荐的用药准则，在我国最新《中国乙型肝炎防治指南（2019年版）》[1]中，富马酸丙酚替诺福韦（TAF）、富马酸替诺福韦酯（TDF）以及恩替卡韦（ETV）被推荐为CHB患者的一线治疗药物。
在本届AASLD年会上，中山大学附属第三医院的研究团队报告了在初治CHB患者中TAF、TDF或ETV治疗48周的疗效和安全性比较（壁报779）。 研究共纳入了116例初治CHB患者，根据患者意愿，有29例患者接受了TAF治疗，43例患者接受TDF治疗，44例患者接受ETV治疗。研究结果显示，所有患者均完成了为期48周的随访，在此期间未观察到药物相关不良事件。TAF可获得与TDF和ETV相当的抗病毒疗效，且在病毒抑制率（83.3% vs. 78.1% vs. 78.6%, P=0.871）及ALT 复常率（81.5% vs. 79.4% vs. 72.4%,P=0.692）上TAF似乎更有优势。 TAF可改善NA经治患者的疗效及安全性 得益于核苷（酸）类似物（NA）的出现，很多CHB患者得到了有效的抗病毒治疗，尤其是近些年出现的NA治疗药物，让CHB患者看到了临床治愈的希望。不过最近也有研究表明，即便经一线抗病毒治疗，也仍有1/5的患者病毒无法转阴而是维持在低病毒血症水平。由于CHB患者需要长期抗病毒治疗，药物的安全性和耐受性也是不容忽视的问题。那么对于经治患者而言，选择哪种NA，抗病毒效果和安全性更佳呢？ 在本届AASLD年会上，就有不少学者对经治CHB患者抗病毒治疗药物的选择进行了探讨。
中国《慢性乙型肝炎防治指南》(2015年版)
《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版） 慢性乙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗指南 中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病分会 2015年10月22日 本指南为规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗而制定，涉及慢性乙型肝炎其它治疗策略和方法请参阅相关的指南和共识。中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005年组织国内有关专家制定《慢性乙型肝炎防治指南》（第一版），并于2010年第一次修订。近5年来，国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展，为此我们对本指南进行再次修订。本指南旨在帮助临床医生在慢性乙型肝炎诊断、预防和抗病毒治疗中做出合理决策，但不是强制性标准，也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此，临床医生在面对某一患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制定全面合理的诊疗方案。我们将根据国内外的有关进展情况，继续对本指南进行不断更新和完善。本指南中的证据等级分为A、B和C 三个级别，推荐等级分为1和2级别（表1，根据GRADE分级修订）表1 推荐意见的证据等级和推荐 一、术语 1．慢性HBV感染 (chronic HBV infection)—HBsAg和（或）HBV DNA阳性6个月以上。 2．慢性乙型肝炎 (chronic hepatitis B)—由乙型肝炎病毒持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病。可以分为HBeAg阳性慢性乙型肝炎和HBeAg阴性慢性乙型肝炎。
3．HBeAg阳性慢性乙型肝炎 (HBeAg positive chronic hepatitis B)—血清HBsAg阳性、HBeAg阳性、HBV DNA阳性，ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。4．HBeAg阴性慢性乙型肝炎 (HBeAg negative chronic hepatitis B)—血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，HBV DNA阳性，ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。5．非活动性HBsAg携带者 (inactive HBsAg carrier)—血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，HBV DNA低于检测下限，1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示：组织学活动指数(HAI)评分< 4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。 6．乙型肝炎康复 (resolved hepatitis B)—既往有急性或慢性乙型肝炎病史，HBsAg阴性，HBsAb阳性或阴性，抗-HBc阳性，HBV DNA低于最低检测限，ALT在正常范围。7．慢性乙型肝炎急性发作 (acute exacerbation or flare of hepatitis)—ALT升至正常上限10倍以上。 8．乙型肝炎再活动 (reactivation of hepatitis B)—常常发生于非活动性HBsAg携带者或乙型肝炎康复者中，特别是在接受免疫抑制治疗或化疗时。在HBV DNA持续稳定的患者，HBV DNA升高≥2 log10 IU/mL，或者基线 HBV DNA 阴性者由阴性转为阳性且≥100 IU/mL，或者缺乏基线HBV DNA者HBV DNA≥20 000 IU/mL。往往伴有肝脏炎症坏死再次出现，ALT升高。 9．HBeAg阴转 (HBeAg clearance)—既往HBeAg阳性的患者HBeAg消失。10．HBeAg血清学转换 (HBeAg seroconversion)—既往HBeAg阳性的患者HBeAg消失、抗-HBe出现。 11．HBeAg逆转 (HBeAg reversion)—既往HBeAg阴性、抗-HBe阳性的患者再次出现HBeAg。 12．组织学应答 (histological response)—肝脏组织学炎症坏死降低≥2分，没有纤维化评分的增高；或者以Metavir评分，纤维化评分降低≥1分。 13．完全应答 (Complete response) 持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转。 14．临床治愈 (Clinical cure)：持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转、ALT 正常、肝组织学轻微或无病变。 15．原发性无应答(Primary nonresponse)－核苷类药物治疗依从性良好的患者，治疗12周时HBV DNA较基线下降幅度＜1 log10IU/mL或24周时HBV DNA较基线下降幅度＜2 log10 IU/mL。 16．应答不佳或部分病毒学应答(suboptimal or partial virological response)－依从性良好的患者，治疗24周时HBV DNA较基线下降幅度＞1 log10 IU/mL，但仍然可以检测到。 17．病毒学应答 (virological response)—治疗过程中，血清HBV DNA低于检测下限。18．病毒学突破 (virological breakthrough)—核苷类药物治疗依从性良好的患者，在未更改治疗的情况下，HBV DNA水平比治疗中最低点上升1个log值，或一度转阴后又转为阳性，并在1个月后以相同试剂重复检测加以确定，可有或无ALT升高。19．病毒学复发(Viral relapse)－获得病毒学应答的患者停药后，间隔1个月两次检测HBV DNA均大于2 000 IU/mL。 20．临床复发(Clinical relapse)－病毒学复发并且ALT＞2 x ULN，但应排除其他因素引起的ALT增高。 21．持续病毒学应答(sustained off-treatment virological response)－停止治疗后血清HBV DNA持续低于检测下限。
《慢性乙型肝炎防治指南》()
《慢性乙型肝炎防治指南》 （2015年版） 慢性乙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗指南中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病分会2015年10月22日本指南为规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗而制定，涉及慢性乙型肝炎其它治疗策略和方法请参阅相关的指南和共识。中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005年组织国内有关专家制定《慢性乙型肝炎防治指南》（第一版），并于2010年第一次修订。近5年来，国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展，为此我们对本指南进行再次修订。 本指南旨在帮助临床医生在慢性乙型肝炎诊断、预防和抗病毒治疗中做出合理决策，但不是强制性标准，也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此，临床医生在面对某一患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制定全面合理的诊疗方案。我们将根据国内外的有关进展情况，继续对本指南进行不断更新和完善。 本指南中的证据等级分为A B和C三个级别，推荐等级分为1和2级别（表1，根据GRAD分级修订）表1推荐意见的证据等级和推荐等级
一、术语 慢性HBV感染(chronic HBV infection) —HBsAg和(或)HBV DNA阳性6 个 月以上。 慢性乙型肝炎(chro nic hepatitis B)—由乙型肝炎病毒持续感染引起的肝脏 慢性炎症性疾病。可以分为HBeAg阳性慢性乙型肝炎和HBeAg阴性慢性乙型肝炎。 HBeAg阳性慢性乙型肝炎(HBeAg positive chronic hepatitis B)—血清HBsAg阳性、HBeAg阳性、HBV DNA阳性，ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。 HBeAg阴性慢性乙型肝炎(HBeAg negative chronic hepatitis B)—血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，HBV DNA阳性，ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。 非活动性HBsAg携带者(inactive HBsAg carrier)—血清HBsAg阳性，HBeAg 阴性，HBV DNA低于检测下限，1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月，ALT 均在正常范围。肝组织学检查显示：组织学活动指数(HAI)评分＜ 4或根据其他的半定 量计分系统判定病变轻微。 乙型肝炎康复(resolved hepatitis B)—既往有急性或慢性乙型肝炎病史，HBsAg阴性，HBsAb阳性或阴性，抗-HBc阳性，HBV DNA氐于最低检测限，ALT在正常范围。 慢性乙型肝炎急性发 作(acute exacerbati on or flare of hepatitis) —ALT 升至正常上限10 倍以上。 乙型肝炎再活动(reactivation of hepatitis B)—常常发生于非活动性 HBsAg携带者或乙型肝炎康复者中，特别是在接受免疫抑制治疗或化疗时。在HBV DNA 持续稳定的患者，HBV DNA升高》2 log10 IU/mL,或者基线HBV DNA阴性者由 阴性转为阳性且》100 IU/mL,或者缺乏基线HBV DNA者HBV DN侔20 000 IU/mL。 往往伴有肝脏炎症坏死再次出现，ALT升高。HBeAg阴转(HBeAg clearanee)—既往HBeAg 卩日性的患者HBeAg?肖失。 HBeAg血清学转换(HBeAg seroconversion)—既往HBeA?日性的患者HBeAg?肖失、抗-HBe出现。
慢性乙型肝炎防治指南(全文)
慢性乙型肝炎防治指南（全文） 为规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗，中华医学会肝病学分会和感染病学分会组织国内有关专家制订了《慢性乙型肝炎防治指南》[1]。近5年来，国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展，为此为规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗，中华医学会肝病学分会和感染病学分会组织国内有关专家制订了《慢性乙型肝炎防治指南》[1]。近5年来，国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展，为此我们对本指南进行更新。 本指南旨在帮助医生在慢性乙型肝炎诊疗和预防工作中做出合理决策，但不是强制性标准，也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此，临床医生在面对某一患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制订全面合理的诊疗方案。我们将根据国内外的有关进展情况，继续对本指南进行不断更新和完善。 一、病原学 乙型肝炎病毒(HBV) 属嗜肝DNA病毒科(hepadnaviridae)，基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNA。HBV的抵抗力较强，但65℃10 h、煮沸10 min或高压蒸气均可灭活HBV。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV也有较好的灭活效果。
HBV侵入肝细胞后，部分双链环状HBV DNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA (cccDNA);然后以cccDNA为模板，转录成几种不同长度的mRNA，分别作为前基因组RNA和编码HBV的各种抗原。cccDNA半寿(衰) 期较长，很难从体内彻底清除[2, 3]。 HBV已发现有A~I 9个基因型[4, 5]，在我国以C型和B型为主。HBV 基因型和疾病进展和干扰素α治疗效果有关。与C基因型感染者相比，B 基因型感染者较早出现HBeAg血清学转换，较少进展为慢性肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌[6-9];并且HBeAg阳性患者对干扰素α治疗的应答率高于C基因型;A基因型患者高于D基因型[10-12]。 二、流行病学 HBV感染呈世界性流行，但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌(HCC)[13, 14]。 2006年全国乙型肝炎流行病学调查表明，我国1-59岁一般人群HBsAg携带率为7.18％，5岁以下儿童的HBsAg仅为0.96％[15, 16]。
22核苷(酸)类似物药理机制与乙肝抗病毒治疗进展,2020年执业药师继续教育参考答案及试题25之22
核苷（酸）类似物药理机制与乙肝抗病毒治疗进展2020年执业药师继续教育参考答案及试题25之22 适合药学，执业药师，卫生健康 选择题（共10题，每题10分） 1.（多选题）慢乙肝治疗的目标是（） A.最大限度地长期抑制乙型肝炎病毒的复制 B.减轻肝细胞炎症坏死及纤维化，延缓和减少肝衰竭、肝硬化失代偿 C.减少肝细胞肝癌及其他并发症的发生， D.改善生活质量及延长生存时间参考答案：ABCD 2.（多选题）核苷（酸）类药物肾小管损伤的机制是（） A.药物导致肾小管线粒体毒性 B.转运蛋白功能异常导致药物经肾小管分泌下降，药物蓄积导致肾小管损伤 C.药物导致肾小球损伤 D.药物导致参考答案：AB 3.（单选题）下面药物中不属于腺嘌呤核苷类似物的是（） A.拉米夫定 B.阿德福韦 C.替诺福韦二吡呋酯（TDF）
D.丙酚替诺福韦（TAF）参考答案：A 4.（多选题）下面药物中目前还没有耐药报道的是（） A.阿德福韦 B.恩替卡韦 C.替诺福韦二吡呋酯（TDF） D.丙酚替诺福韦（TAF）参考答案：CD 5.（单选题）下列药物在肾小球滤过率＞15ml/min时不需要调整剂量的是（） A.阿德福韦 B.恩替卡韦 C.替诺福韦二吡呋酯（TDF） D.丙酚替诺福韦（TAF）参考答案：D 6.（多选题）下列药物哪些药物不良反应中有肌酸激酶（CK）升高的报道（） A.阿德福韦 B.替比夫定 C.恩替卡韦 D.丙酚替诺福韦（TAF）参考答案：AB 7.（多选题）下列药物哪些药物有报道引起乳酸酸中毒（） A.拉米夫定 B.替比夫定
C.恩替卡韦 D.替诺福韦二吡呋酯（TF）参考答案：AC 8.（多选题）有关丙酚替诺福韦的药理学特点，说法正确的是（） A.新型替诺福韦（TFV）前药，与富马酸替诺福韦（TDF）同为核苷酸类似物 B.TAF 的血浆稳定性比TDF低 C.TAF增强活性药物（二磷酸替诺福韦）向肝细胞的递送 D.相比TDF，降低TFV的循环水平参考答案：ACD 9.（多选题）2019版中国慢乙肝指南中一线推荐的抗病毒药物是（） A.阿德福韦 B.恩替卡韦 C.替诺福韦二吡呋酯（TDF） D.丙酚替诺福韦（TAF）参考答案：BCD 10.（单选题）TAF能通过多个步骤被肝细胞有效地摄取和活化，使肝细胞内维持高浓度的活性代谢产物替诺福韦双磷酸盐（TFV-DP）。在犬体内的药代动力学研究表明，肝脏能高效摄取TAF，摄取率约（） A.0.5 B.0.55 C.0.6 D.0.65 参考答案：D
2020年执业药师继续教育答案之核苷(酸)类似物药理机制与乙肝抗病毒治疗进展
2020年执业药师继续教育答案之核苷（酸）类似物药理机制与乙肝抗病毒治疗进展 选择题（共10 题，每题10 分） 1 . （多选题）慢乙肝治疗的目标是（） A .最大限度地长期抑制乙型肝炎病毒的复制 B .减轻肝细胞炎症坏死及纤维化，延缓和减少肝衰竭、肝硬化失代偿 C .减少肝细胞肝癌及其他并发症的发生， D .改善生活质量及延长生存时间 2 . （多选题）核苷（酸）类药物肾小管损伤的机制是（） A .药物导致肾小管线粒体毒性 B .转运蛋白功能异常导致药物经肾小管分泌下降，药物蓄积导致肾小管损伤 C .药物导致肾小球损伤 D .药物导致 3 . （单选题）下面药物中不属于腺嘌呤核苷类似物的是（） A .拉米夫定 B .阿德福韦 C .替诺福韦二吡呋酯（TDF） D .丙酚替诺福韦（TAF） 4 . （多选题）下面药物中目前还没有耐药报道的是（） A .阿德福韦 B .恩替卡韦
C .替诺福韦二吡呋酯（TDF） D .丙酚替诺福韦（TAF） 5 . （单选题）下列药物在肾小球滤过率＞15ml/min时不需要调整剂量的是（） A .阿德福韦 B .恩替卡韦 C .替诺福韦二吡呋酯（TDF） D .丙酚替诺福韦（TAF） 6 . （多选题）下列药物哪些药物不良反应中有肌酸激酶（CK）升高的报道（） A .阿德福韦 B .替比夫定 C .恩替卡韦 D .丙酚替诺福韦（TAF） 7 . （多选题）下列药物哪些药物有报道引起乳酸酸中毒（） A .拉米夫定 B .替比夫定 C .恩替卡韦 D .替诺福韦二吡呋酯（TF） 8 . （多选题）有关丙酚替诺福韦的药理学特点，说法正确的是（） A .新型替诺福韦（TFV）前药，与富马酸替诺福韦（TDF）同为核苷酸类似物
乙肝抗病毒治疗药物
乙肝抗病毒治疗药物 简介 乙肝抗病毒治疗药物是指在治疗乙肝患者疾病的过程中，通过的药物制剂来抑制病毒复制，并最终清除乙肝病毒，能够控制病情进展的一类药物的统称。目前抗病毒治疗是慢性乙肝的根本治疗方法。对于符合抗病毒治疗的乙肝患者只有采用乙肝抗病毒治疗药物进行治疗，才能实现疾病的康复。 指南 抗病毒要讲究时机，并不是所有感染乙肝病毒的人都需要治疗。乙肝病毒携带者即使HBV DNA水平很高，只要肝功能正常，就无需进行抗病毒治疗。但要坚持定期检测，不能掉以轻心。 2010年最新出版的《慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家共识》指出，HBV DNA水平超过1×104拷贝/ml和（或）血清ALT水平超过正常值上限，肝活检显示重度至重度活动性炎症、坏死和（或）肝纤维化的乙肝患者都需要进行抗病毒治疗。此外，肝活检显示重度至重度活动性炎症、坏死和（或）肝纤维化的患者，也应该立即开始抗病毒治疗。 后果 近期国内的一项万人调研结果显示：在口服抗病毒中，63%患者自行停药，其中57%的患者病情加重。专家指出，乙肝抗病毒药物治疗，需要长期吃药,通常情况下需要2年左右的时间,如果停药一定要在专科医生指导下，不然病情不稳固的情况下停药，不仅起不到对乙肝病毒的抑制作用，而且还可能加速耐药的发生，甚至使病毒的复制反弹，导致病情加重。 毒药物治疗 治疗的适应症 乙肝带毒者不是抗病毒治疗的适应症，一般都不应当使用抗HBV药物。但是，当本人强烈要求进行治疗时，就一定要做肝穿刺检查，如能证明肝脏确确实实存在炎症改变，又符合慢性乙肝的病理学诊断标准，或通过肝穿刺证明是早期肝硬化，同时血清学检测HBv标志物证明有病毒的复制，这才可以给予抗病毒治疗。