2020NCCN指南解读--中枢神经系统淋巴瘤

2020NCCN指南解读--中枢神经系统淋巴瘤

导语：

中枢神经系统淋巴瘤分为原发中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)和继发中枢神经系统淋巴瘤(SCNSL)。PCNSL是一种罕见的原发结外非霍奇金淋巴瘤亚型，具有独特的临床表现和生物学特性。该病原发于脑实质、颅神经、软脑膜、眼或脊髓，无其他部位受累。PCNSL发病率低，活检肿瘤组织少，研究困难，预后差。尽管如此，近年来PCNSL无论是在诊断还是治疗方面均有较大的进步。

《NCCN临床实践指南：中枢神经系统肿瘤（2020.V1）》中PCNSL 和SCNSL的流行病学、临床表现、诊断和治疗、预防等内容进行了全方位的深入解读。

PCNSL患者初始治疗选择

对于PCNSL患者初始治疗选择，推荐诱导化疗+巩固治疗的综合治疗模式。

诱导治疗首先推荐临床试验，其次推荐以HD-MTX为基础的化疗方案，不能进行全身治疗的患者，考虑进行WBRT；治疗有效的患者，建议进行巩固治疗。

值得一提的是，KPS评分低不是不能化疗的原因，应该尽可能给患者予以全身治疗的机会，部分患者化疗后KPS评分可显著改善；

对于PCNSL患者，诊断一旦确立，应该尽快治疗，延迟治疗可能影响预后；

对眼(玻璃体、视网膜)受累的患者，恶性葡萄膜炎建议眼球RI或眼内化疗；无症状眼受累者，如接受全身治疗者，可先观察疗效；对全身治疗无反应者，可眼球RT或眼内化疗；

CSF+或脊髓MRI阳性：如接受≥3g/m2MTX化疗者，可观察疗效；不能接受者，可鞘注化疗，intra-CSF利妥昔单抗，脊髓局部RT。

诱导治疗具体方案

最有效的单药

HD-MTX（≥3.5g/m2)，3.5g/m23h快速输注是平衡疗效与副作用的最佳选择。

NCCN指南推荐方案

R-M( HD-MTX 8g/m2)，或R-MT

R-MPV( HD-MTX 3.5g/m2)，R-MT及放疗后TMZ

R-MT CALGB50202：ORR72%；RTOG0227: ORR 86%

R-MPV( ANOCEF-GOELAMS试验)

其它联合静脉化疗方案

MA方案(IELSG20)：提高ORR和3yOS（46% vs 32%)，半数不能完成化疗，TRM 8%；

MATRiX (IELSG32：MATrix vs R-MA vs MA）；

CR%：49% vs 30% vs 23%；ORR%：87% vs 74% vs 53%(无统计学差异)；

三组毒性相似，3~4级NEUT减低约60%，贫血50%，PLT减低80%，TRM6%。

巩固治疗

目前尚缺乏有力证据说明何种巩固治疗能使患者有最大获益。

巩固化疗：

剂量化疗+干细胞解救(ASCT，预处理化疗方案建议：BCNU+TT，或TBC)

HD-ara- C+VP16 (Alliance 50202）

HD-ara-C

WBRT或减低剂量的WBRT

WBRT巩固治疗——应用最多、最广泛的巩固治疗。

G-PCNSL-SG1T

唯一随机对照试验比较MTX为基础化疗后WBRT巩固和观察，入组551例患者；

WBRT改善PFS(18m vs 12m)，但不改善OS；

神经毒性：71% vs 45%(MRI/CT评价，中位发生时间20.4 vs 32.4m)；

脑白质脱髓鞘、脑萎缩、WBRT和>60岁发生率增加。

减低剂量的WBRT

II期试验：诱导化疗达CR者，减低剂量WBRT(23.4Gy)长期疾病控制且神经毒性低。

NCCN指南推荐：巩固放疗

达CR者：WBRT 23.4Gy/1.8f，无局部增量；

未达CR者：WBRT 30-36Gy，局部增量，DT 45Gy；或仅对残留病灶局部放疗。

ASCT巩固治疗

早期小样本单臂研究ASCT或HDC，3yOS50%-80%。近期两项随机对照研究

IELSG32：诱导化疗有效者二次随机分为ASCT和WBRT组；

疗效：2yPFS WBRT80% vs ASCT69%；毒副反应∶ASCT主要为血液学毒性，WBRT组有神经毒性增加的趋势。

法国PRECIS 2期研究(140例)：R-MBVP和R-araC诱导化疗后随机分为WBRT和ASCT组；

疗效：yPFS WBRT63% vs ASCT87%；毒副反应：TRM在WBRT和ASCT组分别为1例和5例；认知功能WBRT组受损，ASCT组保持甚至改善。结论：ASCT和WBRT作为巩固治疗疗效相当，但毒副反应不同，建议根据患者的不同情况进行选用。

初治患者治疗后随访

头颅MRI，每3月至2年，每6月至5年，之后每年1次；脊髓受累者：当有临床症状体征提示时，脊髓MRI+CSF检测；眼受累者：当有临床症状体征提示时，进行眼科检查。

维持治疗

维持治疗是目前针对PCNSL探索较多的新的治疗方式，因为复发率高，维持治疗可能延缓复发。

有多种药物被尝试作为PCNSLS患者的维持治疗：

化疗药物，如HD-MTX，及替莫唑胺，甲基苄肼等口服化疗药物；抗体类药物，如利妥昔单抗、GA101等；

能透过血脑屏障、在复发难治PCNSL有一定疗效的小分子靶向药物，如来那度胺和伊布替尼。

目前维持治疗从6个月至2年不等，少数如伊布替尼的临床试验是持续应用至疾病进展。

维持治疗值得探索，但是还需要进一步的前瞻性试验来进一步明确其有效性。

挽救治疗

挽救治疗是临床不得不面对的治疗方式，因为在PCNSL患者中，

10-15%发生原发耐药，近50%患者将面临复发，无论是原发耐药还是疾病复发的患者，其预后都非常差。对于这些患者的治疗，我们需要参考的因素包括：前期治疗方案、复发时间、患者年龄、ECOG等。挽救治疗方案

无论患者前期采用何种治疗，均可优先考虑临床试验；

既往未行放疗者，WBRT或受累野RT可以带来较高的有效率；

晩期复发者(既往治疗有效≥12m)可再应用含MTX的化疗方案以及其它化疗方案。

年轻、挽救化疗有效的患者可行ASCT；

既往ASCT后复发者，如挽救化疗有效可再次ASCT

NCCN指南中挽救治疗选择

HD-MTX、R-M、IR-M

其它选择（均显出一定疗效，但无一可作为标准治疗。）

伊布替尼、来那度胺利±妥昔单抗、Pomalidomide、TMZ、利妥昔单抗、R-T、托泊替康、HD-araC、培美曲塞……

新药治疗

研究发现，PCNSL患者的遗传学异常主要集中在基因组的不稳定性，与TLR、BCR Signaling过度活化以及PD-1的失调相关，这种遗传学异常是我们选择新药的基础。

BCR/TLR途径

Ibrutinib：ORR 75%，mPFS 4.6m；联合MTX，PI3K抑制剂正在进行中

PI3K/mTOR途径

Temsirolimus：ORR 54%，PFS 2.1m；Buparlisib BBB穿透性低；PQR309研究进行中

肿瘤微环境免疫调节剂

Lenalidomide：ORR 64%，mPFS 6m；联合R正在研究中，已纳入2018NCCN指南

Pomalidomide：BBB穿透性更佳，ORR 48%，mPFS5.3m

免疫节点阻断

Nivolumab

Pembrolizumab，联合lbrutinib或lenalidomide正在计划中

小结

PCNSL的治疗，目前一线化疗方案尚无共识，以R-MTX为基础的诱导化疗加巩固治疗、维持治疗值得探索。

多种新药已经显出疗效，部分已经用于R/R患者的治疗，将来可能整合入一线及维持治疗。