天然来源抗肿瘤化合物作用于MAPK通路的机制

ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ　ＯＦ　ＬＩＦＥ　２０１０，３０（６）

文章编号： １０００－１３３６（２０１０）06－0871-06

天然来源抗肿瘤化合物作用于ＭＡＰＫ通路的机制

于新芳 罗湘建 曹　亚

中南大学肿瘤研究所，长沙　４１００７８

摘要：天然来源抗肿瘤活性产物是抗肿瘤药物先导化合物的重要资源。促分裂原活化蛋白激酶（ＭＡＰＫ）通路是细胞内重要的信号转导系统，可以调节细胞的生长、凋亡、黏附、迁移等过程，继而影响肿瘤的发生、发展、侵袭、转移，是潜在的抗肿瘤药物作用靶点之一。本文将对天然来源化合物作用于ＭＡＰＫ信号通路的靶点分子及生物效应进行阐述，为肿瘤的化学预防及治疗提供启发。

关键词：抗肿瘤；天然产物；促分裂原活化蛋白激酶（ＭＡＰＫ）中图分类号：Ｒ７３０．１

收稿日期：２０１０－０７－２０

国家重点基础研究发展计划（９７３）（２００９ＣＢ５２２３００）资助作者简介：于新芳（１９８６－），女，硕士生，Ｅ－ｍａｉｌ：ｙｕｘｉｎｆａｎｇ２７４４１３＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃｎ；罗湘建（１９７３－），女，博士生，Ｅ－ｍａｉｌ：　ｌｘｊ＿ｈｉ２７５＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃｎ；曹亚（１９５１－），女，硕士，教授，博士生导师，通讯作者作者，Ｅ－ｍａｉｌ：　ｙｃａｏ９８＠ｖｉｐ．ｓｉｎａ．ｃｏｍ

天然活性产物是抗肿瘤药物先导化合物的重要来源，植物、微生物和海洋生物中的天然化合物在抗肿瘤药物研究中占重要地位。目前，临床应用的抗肿瘤药物如紫杉醇、长春新碱、羟基喜树碱等均来源于天然活性产物［１，２］，也有一些来源于食物、茶叶或中药中的活性化合物作为肿瘤化学预防剂进入临床研究［３］。细胞信号转导与肿瘤的发生、发展和演进密切相关。丝裂原活化蛋白激酶（ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉ－ｖａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｋｉｎａｓｅ，　ＭＡＰＫ）信号转导系统是调控细胞生长、凋亡、黏附、迁移等生命活动的重要通路之一，以此信号途径为靶点，干预肿瘤的发生、发展、侵袭、转移过程，有望成为肿瘤化学防治的有效手段之一。

１．　ＭＡＰＫ信号通路概述

促分裂原活化蛋白激酶（ＭＡＰＫ）通路是连接外界信号与细胞内反应的桥梁。目前，已在哺乳动物细胞中发现多条ＭＡＰＫ信号通路：经典的细胞外信号调节蛋白激酶（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ　ｓｉｇｎａｌ　ｒｅｇｕｌａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｋｉ－ｎａｓｅ　ｌ／２，　ＥＲＫｌ／２）通路、ｃ－Ｊｕｎ氨基端激酶（ｃ－ｊｕｎ　Ｎ－ｔｅｒｍｉ－ｎａｌ　ｋｉｎａｓｅ，　ＪＮＫ）／应激活化蛋白激酶（ｓｔｒｅｓｓ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ

ｐｒｏｔｅｉｎ　ｋｉｎａｓｅ，　ＳＡＰＫ）通路、ｐ３８促分裂原活化蛋白激酶（ｐ３８　ｍｉｔｏｇｅｎ　ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｋｉｎａｓｅ，　ｐ３８ＭＡＰＫ）通路等［４］。

ＭＡＰＫ信号通路具有高度保守性，以蛋白激酶级联反应的方式传递信号，包括一系列介导信号级联反应的蛋白激酶：ＭＡＰＫ激酶激酶（ＭＡＰＫＫＫ）、ＭＡＰＫ激酶（ＭＡＰＫＫ）、ＭＡＰＫ。ＭＡＰＫ通路传导信号的模式途径可总结为：细胞外信号→细胞受体→细胞内酪氨酸激酶和适配蛋白→ＭＡＰＫＫＫ→ＭＡＰＫＫ→ＭＡＰＫ→转录因子→细胞增殖、转化等相关基因表达→生物学效应。ＥＲＫ通路是第一个被鉴定的ＭＡＰＫ通路，可被生长因子等激活。生长因子激活Ｒａｓ，募集Ｒａｆ家族，激活ＭＡＰＫＫ（ＭＥＫ１和ＭＥＫ２），ＭＥＫ１／２磷酸化激活ＥＲＫ（ＥＲＫ１和ＥＲＫ２）。ＥＲＫ１／２由胞浆移位至细胞核，磷酸化一系列转录因子，调控基因表达，调节细胞生命活动。渗透压、热、紫外线（ＵＶ）以及炎性因子等外部刺激都可激活ＪＮＫ／ＳＡＰＫ和ｐ３８ＭＡＰＫ通路。ＪＮＫ通路包ＭＡＰＫＫＫ（ＡＳＫ１、ＭＥＫＫ１、ＭＬＫ和ＴＡＫ１），ＭＡＰＫＫ（ＭＫＫ４和ＭＫＫ７）和ＭＡＰＫ（ＪＮＫ１－３）。在ｐ３８ＭＡＰＫ通路中，ＭＡＰＫＫ（ＭＫＫ３和ＭＫＫ６）由ＪＮＫ通路的ＭＡＰＫＫＫ（ＡＳＫ１和ＴＡＫ１）激活，ＭＡＰＫ包括ｐ３８α、β、γ、δ等［５］。

ＭＡＰＫ通路在信号转导过程中起中介和信号放大作用。一方面接受大量来自生长因子、环境刺激等信号，另一方面，通过ＭＡＰＫ级联反应作用于转录因子，调控基因表达，调节细胞增殖、分化、迁

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移及细胞周期等生命活动（图１）［６－８］，期间伴有与其他信号通路的相互作用。该通路中某些信号分子的改变与肿瘤、糖尿病、阿尔茨海默病等多种疾病密切相关［９］。近年来，ＭＡＰＫ通路中信号分子失调与肿瘤的关系受到重视［１０］。靶向该通路中的信号分子已成为抗肿瘤药物研发的重要策略之一，已有一些药物进入临床研究阶段，如针对Ｒａｆ的索拉非尼（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ，　Ｎｅｘａｖａｒ）［１１］，针对ＭＥＫ的ＣＩ－１０４０９、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ－１４２８８６等［１２，１３］。２．　作用于ＭＡＰＫ通路的天然化合物

目前抗肿瘤药物有毒性大、易产生耐药性等缺点，天然活性产物具有来源广泛、毒性低、安全性好的优点，可对细胞内多个信号通路产生影响。其中，某些化合物通过作用ＭＡＰＫ信号通路，在肿瘤的不同阶段发挥抗肿瘤作用［１４］。２．１　作用于ＥＲＫ通路

在细胞应激过程中，ＥＲＫ通路以典型的三级级联反应Ｒａｆ→ＭＥＫ→ＥＲＫ调控细胞的生命活动，该通路中很多分子都可能成为肿瘤防治的潜在靶点［１５－１７］。

ＭＥＫ由Ｒａｆ激活，很多促癌因子如佛波酯（１２－ｏｔｅｔｒａｄｅｃａｎｏｙｌｐｈｏｒｂｏｌ－１３－ａｃｅｔａｔｅ，　ＴＰＡ）或表皮生长因子（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ，　ＥＧＦ）可通过活化Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ

途径诱导细胞转化，导致癌变发生，Ｒａｆ和ＭＥＫ已成为抗肿瘤靶点［１８，１９］。槲皮素（ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ）、杨梅黄素（ｍｙｒｉｃｅｔｉｎ）是来源于红酒的黄酮类化合物。Ｌｅｅ等［２０］发现，槲皮素可与Ｒａｆ１或ＭＥＫ１氨基酸骨架的Ｓｅｒ２１２形成氢键，从而和Ｒａｆ１或ＭＥＫ１直接结合，而杨梅黄素通过ＡＴＰ非竞争性方式与ＭＥＫ１直接结合［２１］。两者抑制Ｒａｆ１或ＭＥＫ１的激酶活性，干扰下游ＥＲＫ、ｐ９０ＲＳＫ的磷酸化，从而有效阻止了ＴＰＡ、ＥＧＦ等诱导的鼠表皮细胞系ＪＢ６Ｐ＋的恶性转化。白藜芦醇类似物（ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ　ａｎａｌｏｇｕｅ，　３，５，３’,４’，５’－ｐｅｎｔａｈｙｄｒｏｘｙ－ｔｒａｎｓ－ｓｔｉｌｂｅｎｅ）是白藜芦醇的结构改造衍生物，在白藜芦醇Ｂ环的ｍｅｔａ位引入羟基。Ｌｅｅ等［２２］研究证明白藜芦醇类似物通过ＡＴＰ非竞争性方式与ＭＥＫ１氨基酸骨架Ｓｅｒ２１２形成氢键直接结合ＭＥＫ１，抑制其活性，而不影响Ｒａｆ１和ＥＲＫ２的活性，从而抑制了ＴＰＡ诱导的鼠表皮细胞系ＪＢ６Ｐ＋的恶性转化。

ＥＲＫ１／２被认为是细胞有丝分裂的关键调控分子，参与细胞周期演进的调节［２３］。Ｇｒｉｆｏｌｉｎ是从高等真菌地花菌子实体中分离的法尼基酚类化合物。Ｙｅ等［２４］用Ｇｒｉｆｏｌｉｎ处理鼻咽癌细胞系ＣＮＥ１后，可抑制ＥＲＫ１／２磷酸化，并以剂量依赖方式抑制ＮＦ－κＢ、ＡＰ－１、ＣＲＥＢ、ＮＦＡＴ等多个转录因子的转录活性，抑制细

图１　ＭＡＰＫ调节通路

［６－８］

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胞周期相关蛋白——周期蛋白Ｄ１（ｃｙｃｌｉｎ　Ｄ１）和周期蛋白依赖激酶４（ＣＤＫ４）的表达，上调ｐ１９ＩＮＫ４ｄ表达，最终导致ＣＮＥ１细胞阻滞于Ｇ１期。Ｇｒｉｆｏｌｉｎ有望成为抗肿瘤的先导化合物。

研究表明ＥＲＫ活化是细胞凋亡的关键，如临床化疗药物卡铂可以活化ＥＲＫ诱导肿瘤细胞凋亡［２５］。白屈菜赤碱（ｃｈｅｌｅｒｙｔｈｒｉｎｅ）是罂粟科植物白屈菜全草中的一种生物碱，Ｙａｎｇ等［２６］用白屈菜赤碱处理骨肉瘤细胞系ＨＯＳ和Ｕ２ＯＳ后，在活化的ＥＲＫ、ＪＮＫ和ｐ３８三条通路中，ＥＲＫ通路最先活化，且有ＥＲＫ典型下游底物ｐ９０ＲＳＫ的活化，细胞发生凋亡。用ＭＥＫ抑制剂Ｕ０１２６和ＰＤ９８０５９，ｐ３８ＭＡＰＫ抑制剂ＳＢ２０３５８０，ＪＮＫ抑制剂ＳＰ６００１２５预处理细胞，白屈菜赤碱诱导的凋亡可被ＭＥＫ抑制剂干扰，却不被ｐ３８ＭＡＰＫ和ＪＮＫ抑制剂改变，说明细胞凋亡是ＥＲＫ活化引起的，这为白屈菜赤碱治疗骨肉瘤的临床应用研究提供新思路。白藜芦醇（ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ）是一种存在于葡萄中的二苯乙烯类化合物。Ｎｇｕｙｅｎ等［２７］用白藜芦醇处理乳腺癌细胞系ＭＤＡ－ＭＢ－２３１后，细胞生长被抑制并凋亡。进一步研究发现白藜芦醇诱导凋亡与ＥＲＫ１／２的持续活化、抗凋亡蛋白Ｂｃｌ－２表达被抑制有关，从而使胱天蛋白酶－３（ｃａｓｐａｓｅ－３）和ＰＡＲＰ剪切断裂，ＤＮＡ片段化。用特异性抑制剂或ｓｉＲＮＡ抑制ＥＲＫ１／２的活化后，可逆转白藜芦醇对细胞的生长抑制和诱导凋亡作用。

ＥＲＫ１／２活化可调节血管内皮细胞增殖和肿瘤新生血管生成，进而影响肿瘤侵袭转移［２８］。藤黄双黄酮（ｍｏｒｅｌｌｏｆｌａｖｏｎｅ）是一种从藤黄中提取的双黄酮成分，有抗氧化、抗病毒和抗炎活性。Ｐａｎｇ等［２９］研究发现藤黄双黄酮处理人血管内皮细胞后，可以抑制ＶＥＧＦ诱导的ＥＲＫ通路中蛋白激酶的磷酸化，抑制了内皮细胞生长，阻止其侵袭转移，在体内、外抑制血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）诱导的血管芽生，抑制裸鼠体内肿瘤血管生成和肿瘤生长。

２．２　作用于ｐ３８通路

ｐ３８ＭＡＰＫ信号途径在细胞凋亡、分化、侵袭转移等过程中发挥重要作用，是肿瘤治疗的重要靶点之一［３０］。染料木黄酮（ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ）是大豆异黄酮类化合物，Ｊｉｎ等［３１］用染料木黄酮处理人肝细胞癌细胞系Ｈｅｐ３Ｂ，抑制了ｐ３８　ＭＡＰＫ活性，增强肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体（ｔｕｍｏｒ　ｎｅｃｒｏｓｉｓ　ｆａｃｔｏｒ－ｒｅｌａｔｅｄａｐｏｐｔｏｓｉｓ－ｉｎｄｕｃｉｎｇ　ｌｉｇａｎｄ，　ＴＲＡＩＬ）诱导的凋亡，细胞出现染色质固缩和亚Ｇ１期ＤＮＡ含量积聚，最终导致细胞凋亡。

肿瘤细胞与其所依赖的细胞外微环境相互作用，导致细胞外基质代谢平衡失调，引发细胞的侵袭转移。金属基质蛋白酶（ｍａｔｒｉｘ　ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ，ＭＭＰ）和尿激酶纤溶酶原激活物（ｕｒｏｋｉｎａｓｅ－ｔｙｐｅ　ｐｌａｓ－ｍｉｎｏｇｅｎ　ａｃｔｉｖａｔｏｒ，ｕ－ＰＡ）在胞外基质降解过程中起关键作用，与肿瘤转移相关［３２］。金合欢素（ａｃａｃｅｔｉｎ）是常见于豆科植物中的一种黄酮化合物。Ｓｈｅｎ等［３３］研究发现，在前列腺癌细胞系ＤＵ１４５中，金合欢素抑制ｐ３８　ＭＡＰＫ的磷酸化，从而在蛋白质水平和ｍＲＮＡ水平抑制ＭＭＰ－２、ＭＭＰ－９和ｕ－ＰＡ的表达，细胞基质粘附实验、趋化实验显示金合欢素可抑制细胞的粘附、侵袭和转移。

细胞自噬（ａｕｔｏｐｈａｇｙ）是一种程序性细胞死亡方式，通过自噬，消除降解受损变性的细胞、细胞器和生物大分子，与肿瘤的关系逐渐受到重视［３４，３５］。Ｔｈｙａｇａｒａｊａｎ等［３６］研究发现，来源于传统中药灵芝中的一种三萜烯类化合物（ｔｒｉｔｅｒｐｅｎｅｓ）处理人结肠癌细胞系ＨＴ－２９后，通过抑制ｐ３８ＭＡＰＫ磷酸化，上调自噬相关蛋白ｂｅｃｌｉｎ－１和　ＬＣ－３　表达，诱导细胞自噬并使细胞周期阻滞于Ｇ０／Ｇ１期，体内实验证实可抑制小鼠移植瘤的生长。

２．３　作用于ＪＮＫ通路

ＪＮＫ激酶通过转录因子ｃ－Ｊｕｎ调控细胞重要生命活动已在小鼠、果蝇和细胞模型中证实［３７］。葡萄籽提取物是一种营养补充剂，富含黄酮类化合物。Ｇａｏ等［３８］用不同浓度的葡萄籽提取物（ｇｒａｐｅ　ｓｅｅｄｓｅｘｔｒａｃｔ）处理人白血病细胞系Ｊｕｒｋａｔ后，ＪＮＫ活性明显增加，但对ＥＲＫ和ｐ３８ＭＡＰＫ磷酸化水平没有影响，伴随Ｃｉｐ／ｐ２１蛋白表达显著增加，胱天蛋白酶活化，细胞呈剂量依赖或时间依赖凋亡，同样的结果可在人白血病细胞系Ｕ９３７和ＨＬ－６０中观察到。用ＪＮＫ通路特异性抑制剂ＳＰ６００１２５或ＪＮＫ　ｓｉＲＮＡ干扰后，可抵抗葡萄籽提取物诱导的凋亡。这为葡萄籽类提取物在白血病或其他血液类肿瘤中的化学预防及治疗提供了理论依据。

姜黄素（ｃｕｒｃｕｍｉｎ）是食物香料中一种黄色色素，具有抗炎、抗肿瘤活性。Ｃｏｌｌｅｔｔ等［３９］用其处理人结肠癌细胞系ＨＣＴ１１６后可诱导细胞凋亡，同时，伴随

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有ＪＮＫ和ｐ３８　ＭＡＰＫ　的磷酸化活化，但对ＥＲＫ的活性没有影响。细胞凋亡可被ＪＮＫ特异性抑制剂ＳＰ６００１２５减弱，而ｐ３８ＭＡＰＫ特异性抑制剂　ＳＢ２０３５８０则不能逆转凋亡。由此证明，姜黄素通过ＪＮＫ途径而不是　ｐ３８ＭＡＰＫ　或ＥＲＫ　途径诱导ＨＣＴ１１６细胞的凋亡。

Ｓ－丙烯巯基半胱氨酸（Ｓ－ａｌｌｙｌｍｅｒｃａｐｔｏｃｙｓｔｅｉｎｅ，ＳＡＭＣ）是大蒜中的一种含硫化合物，Ｘｉａｏ等［４０］研究发现，ＳＡＭＣ处理人结肠癌细胞系ＳＷ４８０后，可引起ＪＮＫ快速持续的活化，同时使细胞微管解聚，最终导致细胞阻滞于Ｇ２／Ｍ期和细胞凋亡。

２．４　作用于多通路

ＭＡＰＫ信号通路是一个复杂且存在广泛交叉（ｃｒｏｓｓ－ｔａｌｋ）的系统，不仅自身系统中几条通路相互之间有联系，也与其他如ＪＡＫ－ＳＴＡＴ、ＡＫＴ等通路相互交叉，形成错综复杂的信号传导网络。２．４．１　天然化合物同时作用于ＭＡＰＫ多个通路 天然化合物可同时作用ＭＡＰＫ三条通路或其中任意两条通路，不同ＭＡＰＫ通路受影响后产生的生物学效应也不相同。苄基异硫氰酸盐（ｂｅｎｚｙｌ　ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ，ＢＥＩＴＣ）和苯乙基异硫氰酸盐（ｐｈｅｎｅｔｈｙｌ　ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ，ＰＥＩＴＣ）是来源于十字花科蔬菜的同系物，Ｓａｈｕ等［４１］用ＢＥＩＴＣ处理胰腺癌细胞系Ｃａｐａｎ－２后，使ＥＲＫ　的Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４、ＪＮＫ　的Ｔｈｒ１８３／Ｔｙｒ１８５和　ｐ３８ＭＡＰＫ的Ｔｈｒ１８０／Ｔｙｒ１８２磷酸化并活化，诱导活性氧产生，进而引起细胞阻滞于Ｇ２／Ｍ期和细胞凋亡。进一步研究显示ＢＩＴＣ通过活化　ＥＲＫ　介导细胞Ｇ２／Ｍ期阻滞，而通过作用ＥＲＫ、ＪＮＫ　和　ｐ３８ＭＡＰＫ诱导细胞凋亡。

碱性亮氨酸拉链蛋白家族成员转录因子Ｎｒｆ２（ｎｕｃｌｅａｒ　ｆａｃｔｏｒ　Ｅ２　ｐ４５－ｒｅｌａｔｅｄ　ｆａｃｔｏｒ　２）可诱导ＩＩ相代谢酶基因表达，Ⅱ相代谢酶可促进致癌物的体内代谢，形成易于排出体外的代谢产物，逆转化学致癌物诱导的肿瘤发生，与癌的化学预防密切相关［４２］。Ｘｕ等［４３］用ＰＥＩＴＣ处理人前列腺癌细胞系ＰＣ－３后，ＥＲＫ１／２和ＪＮＫ１／２磷酸化活化，促进Ｎｒｆ２移位入核，在核内积累，激活Ⅱ相代谢酶基因上游启动子区抗氧化反应元件，血红素加氧酶（ｈｅｍｅｏｘｙｇｅｎａｓｅ）表达增加，阻断癌变的发生，ＰＥＩＴＣ有望成为前列腺癌的化学预防剂。

虽然某些化合物处理肿瘤细胞系使ＥＲＫ活化导致细胞凋亡，然而Ｍｈａｉｄａｔ等［４４］却发现多烯紫杉醇（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）处理多株人骨髓瘤细胞系后，诱导ＪＮＫ和ＥＲＫ活化，对ｐ３８ＭＡＰＫ没有影响。ＥＲＫ活化使抗凋亡蛋白Ｍｃｌ－１表达增加，对抗细胞凋亡。ＪＮＫ磷酸化活化使胱天蛋白酶－２活化，促凋亡蛋白Ｂａｘ和Ｂａｋ表达上调，促进细胞凋亡。这种矛盾现象在临床上多烯紫杉醇治疗骨髓瘤时已有发现，这为多烯紫杉醇联合应用Ｒａｆ－ＭＥＫ－ＥＲＫ抑制剂索拉非尼的必要性提供进一步研究思路。

积雪草酸（ａｓｉａｔｉｃ　ａｃｉｄ）是来源于热带植物积雪草的三萜烯类化合物，Ｈｓｕ等［４５］用其处理乳腺癌细胞系ＭＣＦ－７和ＭＤＡ－ＭＢ－２３１后，ＪＮＫ和ＥＲＫ磷酸化活化，而ｐ３８ＭＡＰＫ不受影响。ＪＮＫ磷酸化后，增加ｐ２１／Ｃｄｃ２相互作用，减少周期相关蛋白Ｃｄｃ２、Ｃｄｃ２５Ｃ、周期蛋白Ｂ１和周期蛋白Ａ表达，使细胞周期发生Ｓ－Ｇ２／Ｍ阻滞。而ＥＲＫ活化使促凋亡蛋白Ｂａｘ　表达上调，抗凋亡蛋白Ｂｃｌ－２　表达下调，胱天蛋白酶－９　活化，细胞发生凋亡。

２．４．２　天然化合物同时作用于ＭＡＰＫ通路和其他细胞内信号通路 ＳＴＡＴ　（ｓｉｇｎａｌ　ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒｓ　ａｎｄ　ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ　ｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ）属于细胞因子受体家族，传递细胞生长、分化信号，ＳＴＡＴ３在多种肿瘤中持续活化，Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ通路可调节　ＳＴＡＴ３磷酸化［４６］。葫芦素Ｂ（ｃｕｃｕｒｂｉｔａｃｉｎ　Ｂ）是葫芦科植物中的一种抗肿瘤活性成分。Ｃｈａｎ等［４７］用葫芦素处理五株白血病细胞系后发现Ｋ５６２细胞对其较敏感，抑制Ｋ５６２细胞中ＥＲＫ１／２活化及ＳＴＡＴ３磷酸化，细胞周期阻滞于Ｇ２／Ｍ期并诱导细胞凋亡。

传统中药水飞蓟中提取的水飞蓟素（ｓｉｌｉｂｉｎｉｎ）是类黄酮化合物，常用于肝炎、肝硬化的辅助治疗。Ｃｈｅｎ等［４８］发现水飞蓟素处理人肺癌细胞系Ａ５４９后，能同时作用ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ通路和　ＭＡＰＫ通路，抑制Ａｋｔ和ＥＲＫ磷酸化，使下游转录因子ＮＦ－κＢ和ｃ－Ｆｏｓ活性降低，从而抑制ＭＭＰ－２和ｕＰＡ的活性，细胞侵袭转移被抑制。而对ｐ３８ＭＡＰＫ和ＪＮＫ没有影响。

对于肿瘤这一复杂疾病而言，天然化合物对多条通路发挥作用，可通过作用网络将其优化设计成多靶点肿瘤治疗药物，而多靶性也使得分子机制变的错综复杂。因此，需进一步确定在体内复杂的理化环境中作用的关键分子，在肿瘤的预防和治疗中做到有的放矢。

３．　结语

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综上所述，天然来源化合物通过作用ＭＡＰＫ信号途径，诱导细胞ＩＩ相代谢酶基因表达，清除致癌物，也可诱导细胞凋亡，阻止细胞周期行进，诱导肿瘤细胞分化及抑制肿瘤新生血管形成等。这也反映了从化学预防剂（ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ　ａｇｅｎｔｓ）到化学治疗剂（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ａｇｅｎｔｓ）　的作用过程。然而，ＭＡＰＫ信号通路调控作用复杂，　虽然ＭＡＰＫ通路成员如Ｒａｆ、ＥＲＫ、ＪＮＫ、ｐ３８ＭＡＰＫ已成为重要研究靶点，但ＭＡＰＫ通路的激活因子多种多样，上游激酶和下游底物种类众多，也与其它信号通路相互交叉，所导致的生物学效应复杂，有时甚至相反，具有很大的细胞类型特异性和刺激种类特异性，故需要对ＭＡＰＫ通路进行更深入系统研究。

我国生物资源丰富，植物和微生物中的天然活性成分可成为创新性药物研究中的优质资源。利用现代分子生物学手段，研究天然化合物中抗肿瘤活性成分及其分子机制，构建体外和体内筛选模型，筛选高效、低毒抗肿瘤药物先导化合物，以开发出临床应用价值高、特异性好、毒性低的肿瘤预防及治疗药物。

参　考　文　献

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［８］Ｚｈａｎｇ　Ｗ　ｅｔ　ａｌ．　ＭＡＰＫ　ｓｉｇｎａｌ　ｐａｔｈｗａｙｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｍａｍｍａｌｉａｎ　ｃｅｌｌｓ．　Ｃｅｌｌ　Ｒｅｓ，　２００２，　１２：　９－１８［９］Ｋｉｍ　ＥＫ　ｅｔ　ａｌ．　Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ　ｒｏｌｅｓ　ｏｆ　ＭＡＰＫ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙｓｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｄｉｓｅａｓｅｓ．　Ｂｉｏｃｈｉｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ａｃｔａ，　２０１０，　１８０２：　３９６－４０５［１０］Ｄｈｉｌｌｏｎ　ＡＳ　ｅｔ　ａｌ．　ＭＡＰ　ｋｉｎａｓｅ　ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙｓ　ｉｎ　ｃａｎｃｅｒ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，　２００７，　２６：　３２７９－３２９０［１１］Ｌｉｕ　Ｌ　ｅｔ　ａｌ．　Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ　ｂｌｏｃｋｓ　ｔｈｅ　ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ　ｐａｔｈｗａｙ，ｉｎｈｉｂｉｔｓ　ｔｕｍｏｒ　ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，　ａｎｄ　ｉｎｄｕｃｅｓ　ｔｕｍｏｒ　ｃｅｌｌ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎ　ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　ｍｏｄｅｌ　ＰＬＣ／ＰＲＦ／５．　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２００６，　６６：　１１８５１－１１８５８

［１２］Ｒｉｎｅｈａｒｔ　Ｊ　ｅｔ　ａｌ．　Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ　ｐｈａｓｅ　ＩＩ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｏｒａｌ　ＭＥＫｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，　ＣＩ－１０４０，　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ａｄｖａｎｃｅｄ　ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌｌｕｎｇ，　ｂｒｅａｓｔ，　ｃｏｌｏｎ，　ａｎｄ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ　ｃａｎｃｅｒ．　Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏｌ，　２００４，２２：　４４５６－４４６２

［１３］Ｓｅｂｏｌｔ－Ｌｅｏｐｏｌｄ　ＪＳ　ｅｔ　ａｌ．　Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　ｔｈｅ　ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ　ｃａｓｃａｄｅ　ｔｏ　ｔｒｅａｔ　ｃａｎｃｅｒ．　Ｎａｔ　Ｒｅｖ　Ｃａｎｃｅｒ，　２００４，　４：　９３７－９４７［１４］Ｓａｒｋａｒ　ＦＨ　ｅｔ　ａｌ．　Ｃｅｌｌｕｌａｒ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎ　ｂｙ　ｎａｔｕｒａｌｐｒｏｄｕｃｔｓ．　Ｃｅｌｌ　Ｓｉｇｎａｌ，　２００９，　２１：　１５４１－１５４７

［１５］Ｇｙｓｉｎ　Ｓ　ｅｔ　ａｌ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ＲＡＦ→ＭＥＫ→ＥＲＫｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｅｌｉｃｉｔｓ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌ　ｃｙｃｌｅ　ａｒｒｅｓｔ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｉｎｄｕｃｅｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｐ２７Ｋｉｐ１．　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，　２００５，　６５：　４８７０－４８８０［１６］ＭｃＣｕｂｒｅｙ　ＪＡ　ｅｔ　ａｌ．　Ｒｏｌｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ　ｐａｔｈｗａｙ　ｉｎ　ｃｅｌｌｇｒｏｗｔｈ，　ｍａｌｉｇｎａｎｔ　ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｄｒｕｇ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．　ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓ　Ａｃｔａ，　２００７，　１７７３：　１２６３－１２８４

［１７］Ｒｏｂｅｒｔｓ　ＰＪ　ｅｔ　ａｌ．　Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　ｔｈｅ　Ｒａｆ－ＭＥＫ－ＥＲＫ　ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｋｉｎａｓｅ　ｃａｓｃａｄｅ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｃａｎｃｅｒ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，　２００７，　２６：　３２９１－３３１０

［１８］Ｓｅｂｏｌｔ－Ｌｅｏｐｏｌｄ　ＪＳ．　ＭＥＫ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：　ａ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ａｐｐｒｏａｃｈｔｏ　ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　ｔｈｅ　Ｒａｓ－ＭＡＰ　ｋｉｎａｓｅ　ｐａｔｈｗａｙ　ｉｎ　ｔｕｍｏｒｓ．　ＣｕｒｒＰｈａｒｍ　Ｄｅｓ，　２００４，　１０：　１９０７－１９１４

［１９］Ｇｏｌｌｏｂ　ＪＡ　ｅｔ　ａｌ．　Ｒｏｌｅ　ｏｆ　Ｒａｆ　ｋｉｎａｓｅ　ｉｎ　ｃａｎｃｅｒ：　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｏｆ　ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　ｔｈｅ　Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ　ｓｉｇｎａｌ　ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎｐａｔｈｗａｙ．　Ｓｅｍｉｎ　Ｏｎｃｏｌ，　２００６，　３３：　３９２－４０６

［２０］Ｌｅｅ　ＫＷ　ｅｔ　ａｌ．　Ｒａｆ　ａｎｄ　ＭＥＫ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｋｉｎａｓｅｓ　ａｒｅ　ｄｉｒｅｃｔｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｔａｒｇｅｔｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ，ａ　ｍａｊｏｒ　ｆｌａｖｏｎｏｌ　ｉｎ　ｒｅｄ　ｗｉｎｅ．　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，　２００８，　６８：　９４６－９５５［２１］Ｌｅｅ　ＫＷ　ｅｔ　ａｌ．　Ｍｙｒｉｃｅｔｉｎ　ｉｓ　ａ　ｎｏｖｅｌ　ｎａｔｕｒａｌ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｏｆｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ　ｃｅｌｌ　ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ＭＥＫ１．　Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２００７，　２８：　１９１８－１９２７

［２２］Ｌｅｅ　ＫＷ　ｅｔ　ａｌ．　Ｔｈｅ　ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ　ａｎａｌｏｇｕｅ　３，５，３＇，４＇，５＇－ｐｅｎｔａｈｙｄｒｏｘｙ－ｔｒａｎｓ－ｓｔｉｌｂｅｎｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｓ　ｃｅｌｌ　ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｖｉａＭＥＫ．　Ｉｎｔ　Ｊ　Ｃａｎｃｅｒ，　２００８，　１２３：　２４８７－２４９６

［２３］Ｍｅｌｏｃｈｅ　Ｓ　ｅｔ　ａｌ．　Ｔｈｅ　ＥＲＫ１／２　ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ　ｐａｔｈｗａｙ　ａｓ　ａ　ｍａｓｔｅｒ　ｒｅｇｕｌａｔｏｒ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｇ１－　ｔｏ　Ｓ－ｐｈａｓｅｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ．　Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，　２００７，　２６：　３２２７－３２３９

［２４］Ｙｅ　Ｍ　ｅｔ　ａｌ．　Ｇｒｉｆｏｌｉｎ，　ａ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ａｎｔｉｔｕｍｏｒ　ｎａｔｕｒａｌ　ｐｒｏｄｕｃｔｆｒｏｍ　ｔｈｅ　ｍｕｓｈｒｏｏｍ　Ａｌｂａｔｒｅｌｌｕｓ　ｃｏｎｆｌｕｅｎｓ，　ｉｎｄｕｃｅｓ　ｃｅｌｌ－ｃｙｃｌｅａｒｒｅｓｔ　ｉｎ　Ｇ１　ｐｈａｓｅ　ｖｉａ　ｔｈｅ　ＥＲＫ１／２　ｐａｔｈｗａｙ．　Ｃａｎｃｅｒ　Ｌｅｔｔ，２００７，　２５８：　１９９－２０７

［２５］Ｓｉｎｇｈ　Ｓ　ｅｔ　ａｌ．　ｐ５３　ｒｅｇｕｌａｔｅｓ　ＥＲＫ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎｉｎｄｕｃｅｄ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｉｎ　ｃｅｒｖｉｃａｌ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ：　ａ　ｎｏｖｅｌ　ｔａｒｇｅｔ　ｏｆ　ｐ５３ｉｎ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．　ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔ，　２００７，　５８１：　２８９－２９５

［２６］Ｙａｎｇ　Ｒ　ｅｔ　ａｌ．　Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＲＡＦ／ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ／ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ　ｓｉｇｎａｌ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ　ｋｉｎａｓｅ　ｋｉｎａｓｅ／ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ　ｓｉｇｎａｌ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ　ｋｉｎａｓｅ　ｐａｔｈｗａｙ　ｍｅｄｉａｔｅｓ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｉｎｄｕｃｅｄ　ｂｙｃｈｅｌｅｒｙｔｈｒｉｎｅ　ｉｎ　ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ．　Ｃｌｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，　２００８，　１４：６３９６－６４０４

ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ　ＯＦ　ＬＩＦＥ　２０１０，３０（６）

［２７］Ｎｇｕｙｅｎ　ＴＨ　ｅｔ　ａｌ．　ＥＲＫ１／２　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｉｓ　ｒｅｑｕｉｒｅｄ　ｆｏｒ　ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｉｎ　ＭＤＡ－ＭＢ－２３１　ｃｅｌｌｓ．　Ｉｎｔ　Ｊ　Ｏｎｃｏｌ，　２００８，３３：　８１－９２

［２８］Ｓｒｉｎｉｖａｓａｎ　Ｒ　ｅｔ　ａｌ．　Ｅｒｋ１　ａｎｄ　Ｅｒｋ２　ｒｅｇｕｌａｔｅ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｍｉｇｒａｔｉｏｎ　ｄｕｒｉｎｇ　ｍｏｕｓｅ　ｅｍｂｒｙｏｎｉｃａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ．　ＰＬｏＳ　Ｏｎｅ，　２００９，　４：　ｅ８２８３

［２９］Ｐａｎｇ　Ｘ　ｅｔ　ａｌ．　Ｍｏｒｅｌｌｏｆｌａｖｏｎｅ，　ａ　ｂｉｆｌａｖｏｎｏｉｄ，　ｉｎｈｉｂｉｔｓ　ｔｕｍｏｒａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｂｙ　ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　ｒｈｏ　ＧＴＰａｓｅｓ　ａｎｄ　ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ　ｓｉｇｎａｌ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ　ｋｉｎａｓｅ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙｓ．　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，　２００９，　６９：　５１８－５２５［３０］Ｏｌｓｏｎ　ＪＭ　ｅｔ　ａｌ．　ｐ３８　ＭＡＰ　ｋｉｎａｓｅ：　ａ　ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｃｅ　ｐｏｉｎｔ　ｉｎ　ｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ．　Ｔｒｅｎｄｓ　Ｍｏｌ　Ｍｅｄ，　２００４，　１０：　１２５－１２９

［３１］Ｊｉｎ　ＣＹ　ｅｔ　ａｌ．　Ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ　ｅｎｈａｎｃｅｓ　ＴＲＡＩＬ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓｔｈｒｏｕｇｈ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐ３８　ＭＡＰＫ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｉｎ　ｈｕｍａｎｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　Ｈｅｐ３Ｂ　ｃｅｌｌｓ．　Ｃｈｅｍ　Ｂｉｏｌ　Ｉｎｔｅｒａｃｔ，２００９，　１８０：　１４３－１５０

［３２］Ｙｕ　Ｊ　ｅｔ　ａｌ．　ｐ３８　Ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｋｉｎａｓｅ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｃｅｌｌ　ｍｉｇｒａｔｉｏｎ　ｄｅｐｅｎｄｓ　ｏｎ　ｕｒｏｋｉｎａｓｅ　ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．　Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，　２００４，　２７９：　５０４４６－５０４５４［３３］Ｓｈｅｎ　ＫＨ　ｅｔ　ａｌ．　Ａｃａｃｅｔｉｎ，　ａ　ｆｌａｖｏｎｏｉｄ，　ｉｎｈｉｂｉｔｓ　ｔｈｅ　ｉｎｖａｓｉｏｎ　ａｎｄｍｉｇｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｐｒｏｓｔａｔｅ　ｃａｎｃｅｒ　ＤＵ１４５　ｃｅｌｌｓ　ｖｉａｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｐ３８　ＭＡＰＫ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙ．　Ｍｏｌ　ＣｅｌｌＢｉｏｃｈｅｍ，　２０１０，　３３３：　２７９－２９１

［３４］Ｚｈａｏ　Ｙ　ｅｔ　ａｌ．　Ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ　ＦｏｘＯ１　ｉｓ　ｅｓｓｅｎｔｉａｌ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙ　ａｎｄ　ｔｕｍｏｕｒ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ　ａｃｔｉｖｉｔｙ．　Ｎａｔ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ，　２０１０，１２：　６６５－６７５

［３５］Ｃｈｅｎ　Ｎ　ｅｔ　ａｌ．　Ｒｏｌｅ　ａｎｄ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｕｔｏｐｈａｇｙ　ｉｎ　ｃａｎｃｅｒ．Ｂｉｏｃｈｉｍ　Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ａｃｔａ，　２００９，　１７９３：　１５１６－１５２３

［３６］Ｔｈｙａｇａｒａｊａｎ　Ａ　ｅｔ　ａｌ．　Ｔｒｉｔｅｒｐｅｎｅｓ　ｆｒｏｍ　Ｇａｎｏｄｅｒｍａ　Ｌｕｃｉｄｕｍｉｎｄｕｃｅ　ａｕｔｏｐｈａｇｙ　ｉｎ　ｃｏｌｏｎ　ｃａｎｃｅｒ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｔｈｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆｐ３８　ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｋｉｎａｓｅ　（ｐ３８　ＭＡＰＫ）．　Ｎｕｔｒ　Ｃａｎｃｅｒ，２０１０，　６２：　６３０－６４０

［３７］Ｄｕｎｎ　Ｃ　ｅｔ　ａｌ．　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ａｎｄ　ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆ　ｃ－Ｊｕｎ　Ｎ－ｔｅｒｍｉｎａｌ　ｋｉｎａｓｅ　ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ　ｖｉａ　ｔｈｅ　ｃ－Ｊｕｎ　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ．　Ｃｅｌｌ　Ｓｉｇｎａｌ，　２００２，　１４：　５８５－５９３

［３８］Ｇａｏ　Ｎ　ｅｔ　ａｌ．　Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｌｅｕｋｅｍｉａ　ｃｅｌｌｓ　ｂｙｇｒａｐｅ　ｓｅｅｄ　ｅｘｔｒａｃｔ　ｏｃｃｕｒｓ　ｖｉａ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃ－Ｊｕｎ　ＮＨ２－ｔｅｒｍｉｎａｌｋｉｎａｓｅ．　Ｃｌｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，　２００９，　１５：　１４０－１４９［３９］Ｃｏｌｌｅｔｔ　ＧＰ　ｅｔ　ａｌ．　Ｃｕｒｃｕｍｉｎ　ｉｎｄｕｃｅｓ　ｃ－ｊｕｎ　Ｎ－ｔｅｒｍｉｎａｌ　ｋｉｎａｓｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｉｎ　ＨＣＴ１１６　ｈｕｍａｎ　ｃｏｌｏｎ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌｓ．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，　２００４，　２５：　２１８３－２１８９

［４０］Ｘｉａｏ　Ｄ　ｅｔ　ａｌ．　Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｂｙ　ｔｈｅ　ｇａｒｌｉｃ－ｄｅｒｉｖｅｄｃｏｍｐｏｕｎｄ　Ｓ－ａｌｌｙｌｍｅｒｃａｐｔｏｃｙｓｔｅｉｎｅ　（ＳＡＭＣ）　ｉｓ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ　ｄｅｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｃ－Ｊｕｎ　ＮＨ（２）－ｔｅｒｍｉｎａｌｋｉｎａｓｅ　１　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，　２００３，　６３：　６８２５－６８３７

［４１］Ｓａｈｕ　ＲＰ　ｅｔ　ａｌ．　Ｂｅｎｚｙｌ　ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ－ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ　ｏｆｒｅａｃｔｉｖｅ　ｏｘｙｇｅｎ　ｓｐｅｃｉｅｓ　ｃａｕｓｅｓ　ｃｅｌｌ　ｃｙｃｌｅ　ａｒｒｅｓｔ　ａｎｄ　ｉｎｄｕｃｅｓａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｖｉａ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　ＭＡＰＫ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ　ｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ．　Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，　２００９，　３０：　１７４４－１７５３

［４２］Ｌｅｅ　ＪＳ　ｅｔ　ａｌ．　Ｎｒｆ２　ａｓ　ａ　ｎｏｖｅｌ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｔａｒｇｅｔ　ｆｏｒ　ｃｈｅｍｏ－ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ．　Ｃａｎｃｅｒ　Ｌｅｔｔ，　２００５，　２２４：　１７１－１８４

［４３］Ｘｕ　Ｃ　ｅｔ　ａｌ．　Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ　ｏｆ　ａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅｓ：　ｔｈｅｉｎｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ＡＲＥ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ　ｇｅｎｅｓ　ｉｓ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆ　ＥＲＫ　ａｎｄ　ＪＮＫ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｎｕｃｌｅａｒｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｎｒｆ２．　Ｍｏｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｈｅｒ，　２００６，　５：　１９１８－１９２６［４４］Ｍｈａｉｄａｔ　ＮＭ　ｅｔ　ａｌ．　Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ－ｉｎｄｕｃｅｄ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｏｆ　ｈｕｍａｎｍｅｌａｎｏｍａ　ｉｓ　ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｂｙ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃ－Ｊｕｎ　ＮＨ２－ｔｅｒｍｉｎａｌｋｉｎａｓｅ　ａｎｄ　ｉｎｈｉｂｉｔｅｄ　ｂｙ　ｔｈｅ　ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｋｉｎａｓｅｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ　ｓｉｇｎａｌ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ　ｋｉｎａｓｅ　１／２　ｐａｔｈｗａｙ．　Ｃｌｉｎ　ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，　２００７，　１３：　１３０８－１３１４

［４５］Ｈｓｕ　ＹＬ　ｅｔ　ａｌ．　Ａｓｉａｔｉｃ　ａｃｉｄ，　ａ　ｔｒｉｔｅｒｐｅｎｅ，　ｉｎｄｕｃｅｓ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ａｎｄｃｅｌｌ　ｃｙｃｌｅ　ａｒｒｅｓｔ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ　ｓｉｇｎａｌ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ　ｋｉｎａｓｅ　ａｎｄ　ｐ３８　ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｋｉｎａｓｅｐａｔｈｗａｙｓ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｎｃｅｒ　ｃｅｌｌｓ．　Ｊ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｅｘｐ　Ｔｈｅｒ，２００５，　３１３：　３３３－３４４

［４６］Ｓｕｎ　ＪＪ　ｅｔ　ａｌ．　Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　Ｐ２Ｙ１　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｏｎ　ｇｌｉａｌ　ｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ　ａｃｉｄｉｃｐｒｏｔｅｉｎ　ａｎｄ　ｇｌｉａｌ　ｃｅｌｌ　ｌｉｎｅ－ｄｅｒｉｖｅｄ　ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ　ｆａｃｔｏｒｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｓｔｒｏｃｙｔｅｓ　ｕｎｄｅｒ　ｉｓｃｈｅｍｉｃ　ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｔｈｅｒｅｌａｔｅｄ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙｓ．　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ　Ｂｕｌｌ，　２００８，　２４：　２３１－２４３［４７］Ｃｈａｎ　ＫＴ　ｅｔ　ａｌ．　Ｃｕｃｕｒｂｉｔａｃｉｎ　Ｂ　ｉｎｈｉｂｉｔｓ　ＳＴＡＴ３　ａｎｄ　ｔｈｅ　Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ　ｐａｔｈｗａｙ　ｉｎ　ｌｅｕｋｅｍｉａ　ｃｅｌｌ　ｌｉｎｅ　Ｋ５６２．　Ｃａｎｃｅｒ　Ｌｅｔｔ，２０１０，　２８９：　４６－５２

［４８］Ｃｈｅｎ　ＰＮ　ｅｔ　ａｌ．　Ｓｉｌｉｂｉｎｉｎ　ｉｎｈｉｂｉｔｓ　ｃｅｌｌ　ｉｎｖａｓｉｏｎ　ｔｈｒｏｕｇｈｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｂｏｔｈ　ＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ　ａｎｄ　ＭＡＰＫ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙｓ．Ｃｈｅｍ　Ｂｉｏｌ　Ｉｎｔｅｒａｃｔ，　２００５，　１５６：　１４１－１５０

The mechanism of antitumor natural products targeting on

MAPK signal pathway

Xin-Fang Y u, Xiang-Jian Luo, Ya Cao

Cancer Research Institute Central South University Changsha 410078, China

Abstract Natural compound is an important source of antitumor candidate agents. The mitogen-activated protein (MAP) kinase pathway can regulate the process of cell proliferation, apoptosis, attachment and migration, therefore influencing the development of tumor. Key molecules of MAPK pathway are potential targets of antitumor drugs. The paper explained the biological effects of natural products via targeting key molecules of MAPKs, and provided clues to chemoprevention and chemotherapy of cancer.

Key words antitumor; natural product; mitogen-activated protein kinase (MAPK)

抗肿瘤药物的作用机制

抗肿瘤药物的作用机制 1．细胞生物学机制 几乎所有的肿瘤细胞都具有一个共同的特点，即与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态。从细胞生物学角度，诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡的药物均可发挥抗肿瘤作用。 2．生化作用机制 （1）影响核酸生物合成：①阻止叶酸辅酶形成；②阻止嘌呤类核苷酸形成；③阻止嘧啶类核苷酸形成；④阻止核苷酸聚合；（2）破坏DNA结构和功能；（3）抑制转录过程阻止RNA 合成；（4）影响蛋白质合成与功能：影响纺锤丝形成；干扰核蛋白体功能；干扰氨基酸供应；（5）影响体内激素平衡。 烷化剂烷化剂可以进一步分为： 氮芥类：均有活跃的双氯乙基集团，比较重要的有氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺（CTX）、异环磷酰胺（IFO）等。其中环磷酰胺为潜伏化药物需要活化才能起作用。目前临床广泛用于治疗淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤，对乳腺癌、肺癌等也有一定的疗效。 该药除具有骨髓抑制、脱发、消化道反应，还可以引起充血性膀胱炎，病人出现血尿，临床在使用此药时应鼓励病人多饮水，达到水化利尿，减少充血性膀胱炎的发生。还可以配合应用尿路保护剂美斯纳。 亚硝脲类：最早的结构是N-甲基亚硝脲（MNU）。以后，合成了加入氯乙集团的系列化合物，其中临床有效的有ACNU、BCNU、CCNU、甲基CCNU等，链氮霉素均曾进入临床，但目前已不用。其中ACNU、BCNU、CCNU、能通过血脑屏障，临床用于脑瘤及颅内转移瘤的治疗。主要不良反应是消化道反应及迟发性的骨髓抑制，应注意对血象`的观测，及时发现给予处理。 乙烯亚胺类：在研究氮芥作用的过程中，发现氮芥是以乙烯亚胺形式发挥烷化作用的，因此,合成了2，4，6-三乙烯亚胺三嗪化合物（TEM），并证明在临床具有抗肿瘤效应，但目前在临床应用的只有塞替派。此药用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌，不良反应主要为骨髓抑制，注意对血象定期监测。 甲烷磺酸酯类：为根据交叉键联系之复合成的系列化合物，目前临床常用的只有白消安（马利兰）。临床上主要用于慢性粒细胞白血病，主要不良反应是消化道反应及骨髓抑制，个别病人可引起纤维化为严重的不良反应。遇到这种情况应立即停药，更换其它药物。 其他：具有烷化作用的有达卡巴嗪（DTIC）、甲基苄肼（PCZ）六甲嘧胺（HHN）等。环氧化合物，由于严重不良反应目前已被淘汰。 抗代谢药物抗代谢类药物作用于核酸合成过程中不同的环节，按其作用可分为以下几类药物： 胸苷酸合成酶抑制剂：氟尿嘧啶（5-FU）、呋喃氟尿嘧啶（FT-207）、二喃氟啶（双呋啶FD-1）、优氟泰（UFT）、氟铁龙（5-DFUR）。 抗肿瘤作用主要由于其代谢活化物氟尿嘧啶脱氧核苷酸干扰了脱氧尿嘧啶苷酸向脱氧胸腺嘧啶核苷酸转变，因而影响了DNA的合成，经过四十年的临床应用，成为临床上常用的抗肿瘤药物，成为治疗肺癌、乳腺癌、消化道癌症的基本药物。 不良反应比较迟缓，用药6-7天出现消化道粘膜损伤，例如：口腔溃疡、食欲不振、恶心、呕吐、腹泻等，一周以后引起骨髓抑制。而连续96小时以上粘腺炎则成为其主要毒性反应。临床上如长时间连续点滴此类药物应做好病人的口腔护理，教会病人自己学会口腔清洁的方法，预防严重的粘膜炎发生。

常用抗肿瘤药物大全

.抗肿瘤药物大全 15.1.烷化剂 苯丙氨酸氮芥L~Phenylalanine Mustard (D) 【别名】美法仑，爱克兰。Melphalan，Alkeran。【医保】乙 【应用】能进入肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞和一切增生迅速的组织如骨髓、淋巴组织的细胞核分裂，适用于多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌、慢性淋巴细胞和粒细胞白血病、恶性淋巴瘤、恶性黑色素瘤、软组织肉瘤、骨肉瘤等。 【用法用量】口服：每日8~10mg/m2，每日1次，连用4~6日，每隔6周重复1次。 【副作用】消化道反应和骨髓抑制。 【规格】片剂：2mgx25片/瓶，￥￥￥。 环磷酰胺Cyclophosphamide (D) 【别名】环磷氮芥。ENDOxAN，CTx。【医保】甲 【应用】在体内被活化，释放出氮芥基，从而抑制肿瘤生长。亦通过杀伤多种免疫细胞而抑制抗体形成，排斥反应，移植物抗宿主反应和迟发性超敏反应。用于恶性淋巴瘤、急、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、乳腺癌、晚期肺癌、晚期鼻咽癌、神经母细胞瘤、骨肉瘤及睾丸肿瘤。 【用法用量】口服：50~100mg/次，2~3次/日，1疗程总量10~15g。静注：联盒用药1次500mg/m2，每周1次，连用2次，3~4周为1疗程。 【副作用】骨髓抑制、脱发、胃肠道反应、口腔炎、膀胱炎等。 【注意事项】(1)盒用巴比妥或皮质激素、别嘌醇等肝药酶诱导剂时需注意。(2)肾功能异常慎用。(3)本品代谢物对尿路有刺激，应用时应多喝茶水。 【规格】粉针剂：0.2g/瓶，￥。 异环磷酰胺Ifosfamide (D) 【别名】匹服平。Isofamide，Iphosphamide。【医保】乙 【应用】环磷酰胺同分异构体，对造血系统毒性较环磷酰胺低。用于骨及软组织肉瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、头颈部癌、子宫癌、食管癌。 【用法用量】静滴：常用剂量每次1.2~2.0g/m2，每日1次，连续5日，每3~4周重复1次。 【副作用】同环磷酰胺。 【注意事项】(1)对本品过敏、严重骨髓抑制、肾功能不良、双侧输尿管阻塞者禁用。(2)注意骨髓、肝、肾功能改变情况。(3)本品应与泌尿系统保护剂美司那（见19.解毒药）盒用。 【规格】粉针剂：1.0g/瓶，￥￥￥￥。 甲环亚硝脲MeCCNU 【别名】司莫司丁。Semustine。【医保】甲 【应用】在体内其氯乙基部分使DNA链断裂，RNA及蛋白质受到烷化发挥抗肿瘤作用。用于恶性黑色素瘤、恶性淋巴瘤、脑瘤、肺癌。 【用法用量】口服：单用100~200mg/m2，每6~8周给药1次，亦可36mg/m2 ，1次/周，6周为1疗程。盒用其他药物可75~150mg/m2 ，1次/6周或30mg/m2，1次/周，连给6周。 【副作用】迟发性骨髓抑制，血小板、白细胞减少，亦有恶心、呕吐、食欲下降等胃肠道反应和口腔炎、脱发、肝损等。 【规格】胶囊剂：50mgx5粒/瓶，￥￥￥。 尼莫司汀NIMUSTINE 【别名】丁禾青。【医保】乙 【应用】脑肿瘤、消化道癌（胃癌、肝癌、结肠癌、直肠癌），肺癌、恶性淋巴瘤、慢性白血病等。 【用法用量】通常，本剂按每5mg溶于注射用水1ml的比例溶解下述剂量，供静脉或动脉给药。1.以盐酸尼莫司汀计，按体重给药，1次给2~3mg/kg，其后据血象停药4~6周，再次给药，如此反复，直到临床满意的效果。2. 以盐酸尼莫司汀计，将1次量2mg/kg，隔1周给药，2~3次后据血象停药4~6周，再次给药，如此反复，直到临床满意的效果。 【副作用】 1.重大不良反应：（1）骨髓抑制：出现白细胞减少、血小板减少、贫血，有时出现出血倾向、骨髓抑制、全血细胞减少等，因此每次给药后至少6周应每周进行周围血象检查，若发现异常应作适当处理。（2）间质性肺炎及肺纤维症：偶出现间质性肺炎及肺纤维症。2.其他不良反应：（1）过敏症：有时出现皮疹，若出现此类过敏症状，应停药。（2）肝脏：有时出现AST、ALT等上升。（3）肾脏：有时出现BUN上升、蛋白尿。（4）消化道：出现食欲不振、恶心、欲吐、呕吐，有时出现口内炎、腹泻等。（5）其他：有时出现全身乏力感、发热、头痛、眩晕、痉挛、脱发、低蛋白血症。禁忌：（1）骨髓功能患者禁用；（2）对本品有严重过敏症既往史患者。 【注意事项】 1.下列患者慎用：（1）肝功能损害患者。（2）合并感染患者。（3）水痘患者。2.会引起迟缓性骨髓功能抑制等严重不良反应，因此每次给药后至少6周应每周进行临床检验(血液检查\肝功能及肾功能检查等)，充分观察患者状态。若发现异常应作减量或停药等适当处理。另外，长期用药会加重不良反应呈迁延性推移，因此应慎重给药。3.应充分注意感染症及出血倾向的出现及恶化。4.小儿用药应慎重，尤应注意不良反应的出现。5.小儿及育龄患者用药时，应考虑对性腺的影响。给药途径：不得用于皮下或肌肉注射。7.本品与其他药物配伍有时会发生变化，故应避免与其他药物混盒使用。8.本品溶解后应迅速使用，因遇光易分解，水溶液不稳定。9.静脉内给药时，若药液漏于管外，会引起注射部位硬结及坏死，故应慎重给药以免药液漏于管外。 【规格】粉针剂：25mg/瓶，￥￥￥￥￥。 15.2.抗代谢药 甲氨蝶呤Methotrexate (x)

白细胞介素12及其抗肿瘤作用综述

人重组白细胞介素12肿瘤免疫新药 一、丰原药业受让中科大人重组白细胞介素12新药事项 2015年7月25日，丰原药业（000153）与中国科学技术大学就抗癌新药人重组白细胞介素-12药物技术转让及后继合作事宜正式签订《关于白介素-12新药技术成果转让的备忘录》。备忘录主要内容如下: 1、双方同意中国科学技术大学向公司转让人重组白细胞介素-12药物的科技成果,转让价格约5000万元(最终价格以资产评估结果为准),具体转让过程、价格及付款方式,将于评估结果出来后1个月内另行签订转让合同。 2、双方同意以合作的方式完成后续包括临床实验研究和获得新药证书和生产证书的相关研究,具体内容和方式将另行签订技术服务合同。 3、双方同意在合适的时候,在中国科学技术大学先进技术研究院成立联合实验室,共同推进相关新药研究和开发工作。 二、中科大研究白细胞介素12肿瘤免疫领军核心人物 （一）魏海明：教授，博士生导师。籍贯：安徽。山东大学医学院免疫学专业博士毕业。现为中国科学技术大学生命科学学院教授、博士生导师; 中国科学技术大学生命学院实验动物中心主任,中国免疫学会英文会刊Cellular & Molecular Immunology编辑部主任。中国免疫学会终身会

员、理事，中国免疫学会基础免疫学专业委员会副主任，中国抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会委员，安徽省免疫学会副理事长。2002年以来为首承担参加了9项科研项目，其中国家863课题2项，国家973课题2项，国家自然科学基金项目重点项目1项、面上项目2项，国家新药创制重大专项1项，国家杰出青年科学基金B类1项(国内负责人)。近5年在J Immunol，Plos Pathogens, J Allergy Clin Immunol，Hepatology，PNAS，J Hepatol等杂志发表SCI论文35篇。《介导肝脏免疫损伤与再生的天然免疫识别及其调控机制》分别于2007年获中华医学科技一等奖，2008年获国家自然科学二等奖。 主要研究兴趣：1. NK细胞亚群与重要疾病发生发展的关系：研究组织居留NK细胞（ThNK）与肝炎、哮喘、自身免疫病等疾病的发生发展；研究ThNK与肿瘤免疫逃逸及肿瘤免疫治疗的关系。 2. 基于天然免疫的肿瘤生物治疗技术：研究以“预存免疫”为基础的抗肿瘤“免疫化疗”方案及抗肿瘤药物白细胞介素12的研制。 （二）田志刚：中国科技大学生命科学学院教授，博士生导师。中国科学院“百人计划”获得者、国家杰出青年科学基金获得者、国家基金委创新研究群体学术带头人。

抗肿瘤药物分类

抗肿瘤药物的分类和临床应用 抗肿瘤药物的分类和临床应用 1.根据药物的化学结构和来源分：烷化剂、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物药、激素和杂类。 2.根据抗肿瘤作用的生化机制分：干扰核酸生物合成的药物、直接影响DNA结构与功能的药物、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物、干扰蛋白质合成与功能的芗、影响激素平衡的药物和其他。 3.根据药物作用的周期或时相特异性分：细胞周期非特异性药物和细胞周期（时相）特异性药物。 恶性肿瘤是危害人类健康的最危险的疾病之一，肿瘤的治疗强调综合治疗的原则，化疗是其中的一个重要手段。近年来抗肿瘤药物的研究取得了飞速发展，出现了一些新型的抗肿瘤药物，作用于肿瘤发生和转移的不同环节和新靶点。按照抗肿瘤药物的传统分类和研究进展，将抗肿瘤药物分为细胞毒药物；影响激素平衡的药物；其他抗肿瘤药物，包括生物反应调节剂和新型分子靶向药物等；抗肿瘤辅助用药。 一、细胞毒药物 1．破坏DNA结构和功能的药物 氮芥烷化剂类的代表药物，高度活泼，在中性或弱碱条件下迅速与多种有机物质的亲核基团结合，作用强但缺乏选择性。进入血中后水解或与细胞的某些成分结合，在血中停留的时间只有几分钟，作用短暂而迅速。G1期及M期细胞对氮芥的作用最敏感，大剂量时对各周期的细胞和非增殖细胞均有杀伤作用。主要用于恶性淋巴瘤及癌性胸膜、心包及腹腔积液。目前已很少用于其他肿瘤。不良反应包括消化道反应、骨髓抑制脱发、注射于血管外可引起溃疡。 环磷酰胺周期非特异性药，作用机制与氮芥相同。在体外无活性，主要通过肝p450酶水解成醛磷酰胺再形成磷酰胺氮芥发挥作用。抗瘤谱广，对白血病和实体瘤都有效。环磷酰胺口服后易被吸收，约1小时后血浆浓度达最高峰，在体内t1/2 4—6小时，约50%由肾脏排出，对泌尿道有毒性。大部分不能透过血脑屏障。环磷酰胺临床广泛应用，对恶性淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤均有效，

不属于烷化剂类的抗肿瘤药物的结构类型是

1、不属于烷化剂类的抗肿瘤药物的结构类型是 A.氮芥类 B.乙撑亚胺类 C.亚硝基脲类 D.甲磺酸酯类 E.硝基咪唑类 参考答案：E 试题难度：本题共被作答83次，正确率59% ，易错项为E,A 。 参考解析：本题考查烷化剂的结构类型。E为合成抗茵药，其余均为烷化剂类。故本题答案应选E。 2、烷化剂环磷酰胺的结构类型是 A.氮芥类 B.乙撑亚胺类 C.甲磺酸酯类 D.多元卤醇类 E.亚硝基脲类 参考答案：A 试题难度：本题共被作答113次，正确率82% ，易错项为A,B 。 参考解析：本题考查环磷酰胺的结构类型及结构特征。塞替派为乙撑亚胺类，白消安为甲磺酸酯类，卡莫司汀为亚硝基脲类。故本题答案应选A。 3、属于嘌呤类抗代谢的抗肿瘤药物是 A.米托蒽醌 B.紫杉醇 C.巯嘌呤 D.卡铂

E.甲氨蝶呤 参考答案：C 试题难度：本题共被作答145次，正确率72% ，易错项为C,E 。 参考解析：本题考查药物的结构类型及特征。米托蒽醌为醌类，紫杉醇为环烯二萜类，甲氨蝶呤为叶酸类，卡铂为金属配合物类。故本题答案应选C。 4、具有以下结构的化合物，与哪个药物性质及作用机制相同 A.顺铂 B.卡莫司汀 C.氟尿嘧啶 D.多柔比星 E.紫杉醇 参考答案：A 试题难度：本题共被作答288次，正确率81% ，易错项为A,C 。 参考解析：本题考查金属配合物类抗肿瘤药的化学结构。该化学结构为卡铂，属于顺铂的第二代，故药物性质及作用机理与顺铂相同。故本题答案应选A。 5、甲氨蝶呤中毒时可使用亚叶酸钙进行解救，其目的是提供 A.二氢叶酸 B.叶酸 C.四氢叶酸 D.谷氨酸 E.蝶呤酸 参考答案：C

机体抗肿瘤的免疫效应机制

机体抗肿瘤的免疫效应机制 （一）细胞免疫 1．T淋巴细胞 （1）T淋巴细胞的标志：CD3存在于所有的T细胞中；CD4存在于辅助性T细胞中；CD8存在于细胞毒性体细胞(CTL)中。以上3种常用于T细胞的鉴定。此外T细胞还可表达CD2、CD28、CTLA-4、IL-2R、LFA-1等 （2）T细胞抗肿瘤作用的机制 1）CD4+T细胞是MHCⅡ分子限制性T细胞，抗肿瘤效应机制为： a.释放多种细胞因子(如IL-2、IFN)激活CD8+CTL、NK和巨噬细胞增强杀伤效力。 b.释放IFN-、TNF，促进肿瘤MHC-I类分子表达，增强肿瘤细胞对CTL杀伤的敏感性。TNF可直接破坏某些肿瘤； c.促进B细胞增殖、分化，产生抗体促进体液免疫杀伤肿瘤； d.少数CD4+T细胞识别某些MHC-II类分子与医药批发抗原肽复合体直接杀伤肿瘤。 2）CD8+T细胞是MHC-I类分子限制性T细胞，具有高度特异性的CTL，其杀伤机制为： a.分泌穿孔素、粒酶、淋巴毒素、TNF等杀伤肿瘤； b.通过CTL上的FasL分子与肿瘤细胞上的Fas结合启动肿瘤细胞的凋亡途径。 2.自然杀伤细胞（naturalkiller,NK） NK不经致敏即可杀伤敏感的肿瘤细胞；IL-2、IFN可强化杀伤效应，扩大杀伤瘤谱。NK 细胞质中含有嗜天青颗粒，所以又称为大颗粒淋巴细胞(LGL)。 (1)NK细胞表面标志：CD16+（FcRIII）、CD56+等， (2)NK细胞的抗肿瘤作用机制： 1)NK杀伤作用受激活性受体（KAR）和抑制性受体（KIR）调节。肿瘤MHC-I类分子与抗原复合体的表达可关闭或降低NK的杀伤作用；反之则增则启动和促进NK杀伤作用。 2)通过释放穿孔素和颗粒酶引起靶细胞溶解 3)通过NK上的FasL分子与肿瘤细胞上的Fas结合启动肿瘤细胞的凋亡途径。 4)释放NK细胞毒因子（NKCF）、肿瘤坏死因子（TNF）杀伤肿瘤 5)通过ADCC作用杀伤肿瘤 3.巨噬细胞（macrophage,M） (1)．巨噬细胞表面标志 巨噬细胞为CD14+。成熟M表达MHC-I类和II类分子、协同刺激分子B7-1（CD80）、B7-2（CD86）和CD40，还表达CD1、CD2、CD64（FcRI）、CD32(FcRII)、CD16(FcRIII)等 (2).巨噬细胞抗肿瘤作用 1)特点 a.只有激活的M才具有杀伤作用 b.非MHC限制性杀伤肿瘤 c.与肿瘤细胞周期无关 d.放、化疗抵抗的肿瘤仍可被杀伤 2)杀伤机制 a.与肿瘤细胞膜融合，释放溶酶体直接杀伤靶细胞 b.释放一氧化氮、TNF-α杀伤肿瘤 c.通过ADCC作用杀伤肿瘤

中药抗肿瘤作用研究进展

西南大学网络与继续教育学院 毕业论文 论文题目： 中药抗肿瘤作用研究进展 学生姓名 学号 类型网络教育 专业 层次 指导教师 日期

目录 摘要 (3) 一、绪论 (4) 二、胃癌 (4) （一）大蒜素 (4) （二）白英 (4) 三、肝癌 (5) （一）大蒜素 (5) （二）苦参碱 (6) 四、胰腺癌 (7) 五、其他 (7) 六、结论 (8) 附录 (8) 参考文献 (9) 致谢 (11)

中药抗肿瘤作用研究进展 摘要 肿瘤是临床上一种常见的疾病，其存在严重影响到人类的健康。从现代医学的角度看，基本上多是采用西医疗法对患者进行治疗。而随着中医药的逐渐发展，在治疗肿瘤领域，中医药的治疗优势越发凸显。经过长时间的临床研究证实，在研究抗癌药物时，从不同的植物当中萃取天然的抗肿瘤活性物质是其中一个非常重要的方式。采用我国传统的中医疗法对癌症进行治疗时，增效减毒的作用尤为明显。特别是最近几年，通过一系列研究发现，将癌细胞进行体外培养之后，以中药对其进行试验可以发现具有很强的一直肿瘤生长的作用，同时能够帮助患者提高其机体棉衣功能，并且对细胞周期和凋亡等都会产生一定的影响。为此，本文主要以胃癌、肝癌、胰腺癌以及其他肿瘤疾病等为例对中药抗肿瘤作用的研究进展进行了分析。 关键词：中药；抗肿瘤；研究进展

一、绪论 肿瘤是全球疾病致死的重要元凶之一，癌症则是属于恶性肿瘤。目前治疗肿瘤的手段主要是西医治疗，包括手术、放射治疗和化学药物治疗等等。但放化疗的不良反应大，长期应用易产生耐药性;中医中药作为我国的传统医学，具有多靶点、多环节、多效应的作用特点。大量实验研究和临床实践表明，中医中药的治疗手段是调动机体免疫功能和整体抗病能力的新的全身治疗方法，越来越多的中药天然有效成分及其提取物被发现有助于治疗肿瘤等疾病，不良反应少，不易产生抗药性，有效缓解患者的痛苦，干预性好[1]。本文以胃癌、肝癌、胰腺癌等疾病为例，综述了中药抗肿瘤作用的研究进展。 二、胃癌 在临床消化道肿瘤当中，胃癌是其中一种最为常见的肿瘤，并且在所有恶性肿瘤当中，其发病率居于首位，因此也对人类的健康形成了极大的威胁。这种肿瘤的发病原因有多种，地域环境、癌前病变、饮食习惯、基因、遗传甚至幽门螺杆菌感染等都有可能导致胃癌的产生。 （一）大蒜素 大蒜可以对胃癌细胞直接产生抑制迁移、抑制增殖的作用，同时还能对胃癌细胞进行诱导，从而使其不断凋亡。此外，大蒜还能防止致癌因子的形成，这也能够帮助人们有效减少胃癌的发生。我国一些学者充分借助MTT、Western blot 以及RT-PCR等方式对胃癌细胞的形态进行观察，并且对P38和Caspase-3蛋白和基因的表达进行观察[2]。研究表明，大蒜素能够有效抑制胃癌细胞SGC-7901的生长，这一现象的产生则很可能是因为在大蒜素的作用下，P38的表达量以及Caspase-3表达量的增加，从而对胃癌细胞产生了一定的抑制作用。 此外，还有部分学者在对胃癌细胞SGC-7901的迁移变化情况进行研究时，主要借助的是划痕伤口愈合法。要想对大蒜素对胃癌细胞SGC-7901的作用机制进行观察，可以充分借助MTT方法完成。试验证实，大蒜素可以有效抑制胃癌

抗肿瘤转移机制的实验方法学研究进展

抗肿瘤转移机制的实验方法学研究进展肿瘤转移是是恶性肿瘤的一个重要表现，是指肿瘤细胞从原发部位侵入血管、淋巴管或体腔，在新的部位由于血管生成而继续生长，从而形成与原发瘤相同类型肿瘤的过程。主要经淋巴管、血道转移，它的出现往往标志着预后不良，大多数的癌症患者死亡与肿瘤转移密切相关[1]。肿瘤转移是一个多阶段的复杂过程，大体归纳如下：即机体内原发部位的肿瘤细胞在生长过程中细胞内部的骨架发生重排、变形，从而脱落侵入细胞外基质（ECM ），酶解ECM 进入循环系统，在循环系统释放的血管生成因子与内皮细胞特异性受体结合后，生成新的血管，瘤细胞在血管构建的“骨架”上增殖，形成一个新的癌巢，再脱离出循环系统，在机体某个点定居下来，并逐渐增殖成长为一个新的肿瘤瘤块的一系列过程。如果肿瘤细胞反复转移，后果则相当的严重。这是目前肿瘤难治的一个主要原因，所以研究抗肿瘤药物抗肿瘤转移的机制，从而筛选、开发出新的能促进机体抗肿瘤转移的药物是非常重要的。 抗肿瘤转移机制的药理实验方法主要涉及到以下几个方面： 1. 建立肿瘤转移的动物模型一般以大鼠、裸鼠为常用动物模型。将目标瘤细胞如SGC-7901 胃癌细胞株、S180肝癌细胞株等置于含10%小牛血清的RPMI-1640培养基中，培养箱条件为37 C, 5%CO2进行细胞培养，0.1%胰酶消化传代后制备细胞悬液，之后将细胞悬液以皮下注射或腹腔注射的方式，将肿瘤移植入动物体内。黄挺[2]等人采用皮 下接种W256 癌肉瘤的方法建立了Wistar 大鼠的肝癌转移模型；魏锦来[3]通过腋下接种SGC-7901 细胞悬液的方式建立了裸鼠的胃癌原位移植瘤动物模型。此外还有尾静脉注射、裸鼠脑部右尾状核注射人肿瘤组织制备的细胞悬液等方式接种。现阶段裸鼠的应用对于肿瘤方面的研究更有意义，因为裸鼠体表无毛，其先天性缺乏T 淋巴细胞，免疫功能低于别的实验动物，更容易进行异种肿瘤的移植。而大鼠由于价格相对便宜而应用较为广泛。此外也可用C57BL/6 小鼠等动物建立动物模型。均应在无菌条件下进行造模，以免细菌等微生物产生污染。 2. 观察转移情况 肿瘤转移的动物模型建立以后，需对动物进行分组实验研究。一般分为空白对照组、药物组、阳性药对照组等。薛晓红等人在进行乳宁冲剂及其拆方对裸鼠移植瘤肺转移的抑制作用及机制时[4]，将裸鼠分为6组，每组8 只，7 周后处死裸鼠，取出原发部位肿瘤和肺，分别称重、检测原发部位肿瘤体积和肺部肿瘤转移情况。观察转移情况的方法是：将

常用抗肿瘤药物配置方法一览表(2)

常用抗肿瘤药物配置方法一览表（2） 序名称储藏溶解溶解后稀释使用方法及注意事项 23长春地辛遮光，0.9% NaCI6h内使用5%GS 或0.9%NaCI只可静脉注射（缓慢）及静滴（6~12小时），不能肌注、皮下及鞘内注射。 （西艾克，2~10C500~1000ml静注时如果外漏，立即停止用药，用大量生理盐水冲洗，1%普鲁卡因局部VDS) 封闭，温湿敷或冷敷。 24长春瑞宾遮光，5% GS 或0.9% 5%GS 或0.9%NaCI24 h内室温下储存。 （诺维本，2~8C NaCI125ml，浓度为可静注（6~10分钟内）或静滴（15~20分钟内）；给药后用至少75~125ml NVB) 浓度为0.5~2.0 mg/ml0.9%NS、GNS、GS、林格氏液等冲洗：禁止鞘内注射。 1.5~3.0mg /ml静注时如果外漏，立即停止给药并在另一静脉重新开始将剩下的药品注射 完毕。 不可使用碱性药物稀释本品，以免产生沉淀。 25羟基喜树碱遮光0.9 %NaCl可静注（缓慢）、肝动脉给药、动脉滴注、膀胱灌注。 （HCPT）本品不宜用GS等酸性药液溶解。 26伊立替康遮光40mg/2ml12h室温5%GS 或0.9%NaCI静滴（30~90分钟内完成）。 （开普拓）24h冷藏250ml 27拓扑替康遮光1mg/ml注射用5%GS 或0.9%NaCI24h内室温下储存，静滴（不少于30分钟）。 （和美新）水 28足叶乙甙遮光注射用水、0.9%静滴（不少于30分钟）：不宜胸腔、腹腔注射或鞘内注射，不能肌注，静 （依托泊苷，NaCI，浓度为滴时注意不能外漏。 VP-16) 10~20mg/L (在与阿糖胞苷、环磷酰胺、卡氮芥有协冋作用。 5%GS中不稳定） 29替尼泊苷50mg/5ml0.9 % NaCI静滴（1.5~2小时），不能静注。 （鬼臼噻吩浓度为0.5~1mg/ml5%GS稀释后容易产生沉淀，有沉淀不能使用。 苷，卫萌，与肝素配伍禁忌。

抗肿瘤药

第七章抗肿瘤药 1.单项选择题 1)下列药物中不具酸性的是 A.维生素C B.氨苄西林 C.磺胺甲基嘧啶 D.盐酸氮芥 E.阿斯匹林 D 2)环磷酰胺主要用于 A.解热镇痛 B.心绞痛的缓解和预防 C.淋巴肉瘤,何杰金氏病 D.治疗胃溃疡 E.抗寄生虫 C 3)环磷酰胺的商品名为 A.乐疾宁 B.癌得星 C.氮甲 D.白血宁 E.争光霉素 B 4)环磷酰胺为白色结晶粉末,2%的水溶液pH为 A.1-2 B.3-4 C.4-6 D.10-12 E.12-14 C 5)下列哪一个药物是烷化剂 A.氟尿嘧啶 B.巯嘌呤 C.甲氨蝶呤 D.噻替哌 E.喜树碱 D 6)环磷酰胺作为烷化剂的结构特征是 A.N,N-(β-氯乙基) B.氧氮磷六环 C.胺 D.环上的磷氧代 E.N,N-(β-氯乙基)胺 E

7)白消安属哪一类抗癌药 A.抗生素 B.烷化剂 C.生物碱 D.抗代谢类 E.金属络合物 B 8)环磷酰胺做成一水合物的原因是 A.易于溶解 B.不易分解 C.可成白色结晶 D.成油状物 E.提高生物利用度 C 9)烷化剂的临床作用是 A.解热镇痛 B.抗癫痫 C.降血脂 D.抗肿瘤 E.抗病毒 D 10)氟脲嘧啶的特征定性反应是 A.异羟肟酸铁盐反应 B.使溴褪色 C.紫脲酸胺反应 D.成苦味酸盐 E.硝酸银反应 B 11)氟脲嘧啶是 A.喹啉衍生物 B.吲哚衍生物 C.烟酸衍生物 D.嘧啶衍生物 E.吡啶衍生物 D 12)抗肿瘤药氟脲嘧啶属于 A.氮芥类抗肿瘤药物 B.烷化剂 C.抗代谢抗肿瘤药物 D.抗生素类抗肿瘤药物 E.金属络合类抗肿瘤药物 C 13)属于抗代谢类药物的是

雄黄抗肿瘤作用机制研究进展

山东中医杂志2010 年8 月第29 卷第8 期 雄黄抗肿瘤作用机制研究进展 张春敏1，孟双荣2，齐元富3 ·579· （1.山东中医药大学2007 年级博士研究生，山东济南250355；2.山东中医药大学2007 硕士研究生，山东济南250355；3.山东中医药大学附属医院肿瘤科，山东济南250012） ［摘要］综述了雄黄近年来的临床应用及其抗肿瘤机制，认为雄黄具有抗肿瘤作用；并认为应用纳米技术，可使雄黄在抗肿瘤方面有望开展大规模实验和临床研究，使雄黄在肿瘤治疗方面有广阔的应用前景，更好的应用于临床。参考文献29 篇。 ［关键词］雄黄；肿瘤；综述 ［中图分类号］R257.21 ［文献标识码］B ［文章编号］0257-358X（2010）08-0579-03 中药雄黄在祖国传统医学中有悠久的历史，其主要成分为As2S2 或As4S4 并夹杂少量As2O3 和其他重金属盐。中医认为雄黄辛温有毒，归心、肝、胃经，具有解毒杀虫、燥湿祛痰、化瘀消积等功效，用于治疗痈肿疗疮、蛇虫咬伤、虫积腹痛、惊痫和疟疾等。现代医学研究表明，雄黄具有抗肿瘤作用。目前有关雄黄抗肿瘤作用的临床应用和作用机理研究的文献越来越多。本文就雄黄在抗肿瘤治疗中的应用及研究进展作一综述。 1临床应用 大量文献报道了雄黄对恶性血液病的治疗研究，临床实践显示，雄黄治疗急性早幼粒细胞白血病（A P L）、慢性粒细胞白血病（C M L）等缓解率较高，且具有不良反应少、无骨髓抑制和交叉耐药性、不易并发DIC 等优点。张国珍等［1］用其喷涂治疗早期子宫颈癌2 例，均获痊愈。对71 例宫颈核异质患者逆转治疗，逆转为巴氏1 级者11 例，逆转为巴氏2 级者60 例，总逆转率为100%。将雄黄与轻粉、冰片、硼砂相配治疗13 例皮肤癌患者，总有效率达76.9%。近几年，临床用安宫牛黄丸治疗脑、肺、纵隔等部位的肿瘤，取得了一定疗效。陆道培［2］以高纯度的As4S4 治疗110 例14 岁以上的APL 患者，完全缓解（C R）率为100%，且As4S4 的纯度越高，药物的不良反应越小。其后他又总结了经维甲酸（AT R A）治疗CR 后以巩固维持治疗的103 例APL 患者疗效，1～6年无病生存率为96.7%～87.4%，表明单用As4S4 可以巩固维持治疗APL 患者。此外，雄黄还能有效治疗ATRA 耐药的APL 患者，并改善出血倾向［3］，为A- TRA 治疗后复发的患者找到了新的治疗手段。王梦昌等［4］在原用羟基脲（HU）的基础上，使用雄黄3.0～3.75 g/d，分次服用，治疗CML7 例，结果7 例中CR6 例，部分缓解（P R）1例，并证明雄黄对初发及耐药病例均有效。他们也使用雄黄治疗多发性骨髓瘤［收稿日期］2010-02-23（MM），在联合化疗基础上加用雄黄1.0～1.25 g/d，8例MM 中91 d 内获得CR 5 例，未缓解（N R）3例，CR 率达62%，所需时间30～91 d。高学熙等［5］用雄黄治疗骨髓增生异常综合症（M DS）10例，剂量为3 g/d，C R率60%，总有效率71.4%。大量文献表明适当的应用雄黄，虽然剂量比药典中的限定量大数十倍，甚至数百倍（2005 版《中华人民共和国药典》中规定雄黄内服用量为0.05～0.1 g/d），也未见明显中毒反应，雄黄的合理内服用量，应该远在药典的限定额之上。 2抗肿瘤机制研究 2.1诱导肿瘤细胞凋亡雄黄对急性早幼粒细胞白血病有显著的治疗效果。黄晓军等［6］研究发现，砷不仅能降解急性早幼粒细胞白血病特异性融合蛋白，而且还能诱导白血病细胞株体外产生凋亡。陈文雪等［7］发现雄黄能诱导荷瘤裸小鼠的肿瘤细胞凋亡，流式细胞检测结果显示随着细胞凋亡率的上升，细胞增殖（P I）指数下降，表明细胞的DNA 合成被抑制，细胞被阻滞在G0/G1 期，而S 和G2/M 期的细胞减少，从而抑制了肿瘤的生长。雄黄可能还通过下调STAT 蛋白而干扰J AK-STAT途径，减弱甚至阻断B cr-A bl恶性信号的转导，或在mRNA 水平上增加细胞膜HSP70 蛋白的表达，或激活ca s pa s e-3信号转导途径而促进细胞凋亡［8-10］。应用基因芯片技术检测雄黄作用于NB4 细胞前后基因表达的调控，发现P SM C2、P SM D1、ABC50、P NAS-2基因和周期素G2 在雄黄诱导NB4 细胞凋亡中发挥重要作用［11-12］。在对急性单核细胞白血病细胞株U937 基因表达谱芯片研究中发现，细胞骨架和细胞信号转导的改变可能参与雄黄促进U937 细胞凋亡的过程［13］。戴锡孟等［14］研究发现，六神丸（主要成分为雄黄）诱导白血病细胞HL-60凋亡与C-myc、bcl-2和bax 都有关，其可能机制是六神丸降低C-myc活性，使细胞对凋亡的敏感性提高，同时使凋亡抑制基因bcl-2表达下降，并升高促凋亡基因ba x，使bcl-2/ba x比例下

肿瘤免疫与抗肿瘤免疫机制

肿瘤免疫与抗肿瘤免疫机制 广州市从化卫生学校陆予云 肿瘤是正常机体组织细胞发生恶性变异常增生，形成的不同于起源正常组织的新生物体。研究证明，肿瘤对于正常机体组织具有异物性，肿瘤抗原能诱导机体免疫系统产生免疫应答反应。面且，有的肿瘤抗原诱导产生的免疫应答可以限制肿瘤生长，甚至最终使肿瘤消退。相反有时这种免疫应答可促进肿瘤生长。由此可见肿瘤免疫机制非常复杂，长期已来许多学者对于这种复杂的肿瘤免疫机制进行了大量的研究工作，现将有关机制作以下综述： 一、概述 肿瘤与肿瘤发生 1、肿瘤的概念：机体自身细胞在各种内、外致瘤因素作用下，发生恶性转化，无限制增殖产生的新生物体。 2、肿瘤流行病学：肿瘤是常见病，全世界每年大约600万新诊断病例，每年死亡达450万之余，死亡率仅次于心血管疾病，位居第二。我国每年约有130万人死于恶性肿瘤，为第二大死因。 3、肿瘤病因学： 外界致癌因素：化学因素、物理因素、生物因素。 内环境致癌因素：遗传、内分泌、免疫、营养、精神及性格等。大约80％恶性肿瘤发生都与外因有关。但是，外源性致癌物的影响是通过机体内因而起作用。 4、肿瘤发生：近年来分子生物学和分子肿瘤学的研究认为“肿瘤发生的基本原因是由于各种致癌物质引起遗传物质的变异或表达发生异常”。两种假说：基因或染色体变异学说（hypothesis of gene or chromosome alteration）：认为基因或染色体畸变是正常细胞转化成恶性细胞的基本原因。基因活化或渐成学说：认为肿瘤发生并不一定要基因或染色体结构上的变异，细胞在微环境中可转变为肿瘤细胞。不过，从肿瘤发生上说，遗传物质的变异是主导机制。肿瘤发生经历：正常细胞－－→癌前病变－－→原位癌－－→局限性癌－－→侵袭性癌－－→转移癌。 （二）瘤基因与肿瘤抗原 1、癌基因(oncogen)：指一类引起癌变的基因。异常激活和表达能使正常细胞发生异常转化，变成恶性细胞。

中药抗肿瘤作用研究进展

学生姓名 学号 类型网络教育 专业 层次 指导教师 日期 目录 摘要 (3) 一、绪论 (3) 二、胃癌 (4) （一）大蒜素 (4)

（二）白英 (4) 三、肝癌 (6) （一）大蒜素 (6) （二）苦参碱 (7) 四、胰腺癌 (8) 五、其他 (9) 六、结论 (10) 附录 (10) 参考文献 (11) 致谢 (12)

中药抗肿瘤作用研究进展 摘要 肿瘤是临床上一种常见的疾病，其存在严重影响到人类的健康。从现代医学的角度看，基本上多是采用西医疗法对患者进行治疗。而随着中医药的逐渐发展，在治疗肿瘤领域，中医药的治疗优势越发凸显。经过长时间的临床研究证实，在研究抗癌药物时，从不同的植物当中萃取天然的抗肿瘤活性物质是其中一个非常重要的方式。采用我国传统的中医疗法对癌症进行治疗时，增效减毒的作用尤为明显。特别是最近几年，通过一系列研究发现，将癌细胞进行体外培养之后，以中药对其进行试验可以发现具有很强的一直肿瘤生长的作用，同时能够帮助患者提高其机体棉衣功能，并且对细胞周期和凋亡等都会产生一定的影响。为此，本文主要以胃癌、肝癌、胰腺癌以及其他肿瘤疾病等为例对中药抗肿瘤作用的研究进展进行了分析。 关键词：中药；抗肿瘤；研究进展 一、绪论 肿瘤是全球疾病致死的重要元凶之一，癌症则是属于恶性肿瘤。目前治疗肿瘤的手段主要是西医治疗，包括手术、放射治疗和化学药物治疗等等。但放化疗的不良反应大，长期应用易产生耐药性;中医中药作为我国的传统医学，具有多靶点、多环节、多效应的作用特点。大量实验研究和临床实践表明，中医中药的治疗手段是调动机体免疫

功能和整体抗病能力的新的全身治疗方法，越来越多的中药天然有效成分及其提取物被发现有助于治疗肿瘤等疾病，不良反应少，不易产生抗药性，有效缓解患者的痛苦，干预性好[1]。本文以胃癌、肝癌、胰腺癌等疾病为例，综述了中药抗肿瘤作用的研究进展。 二、胃癌 在临床消化道肿瘤当中，胃癌是其中一种最为常见的肿瘤，并且在所有恶性肿瘤当中，其发病率居于首位，因此也对人类的健康形成了极大的威胁。这种肿瘤的发病原因有多种，地域环境、癌前病变、饮食习惯、基因、遗传甚至幽门螺杆菌感染等都有可能导致胃癌的产生。 （一）大蒜素 大蒜可以对胃癌细胞直接产生抑制迁移、抑制增殖的作用，同时还能对胃癌细胞进行诱导，从而使其不断凋亡。此外，大蒜还能防止致癌因子的形成，这也能够帮助人们有效减少胃癌的发生。我国一些学者充分借助MTT、Western blot以及RT-PCR等方式对胃癌细胞的形态进行观察，并且对P38和Caspase-3蛋白和基因的表达进行观察[2]。研究表明，大蒜素能够有效抑制胃癌细胞SGC-7901的生长，这一现象的产生则很可能是因为在大蒜素的作用下，P38的表达量以及Caspase-3表达量的增加，从而对胃癌细胞产生了一定的抑制作用。 此外，还有部分学者在对胃癌细胞SGC-7901的迁移变化情况进

(完整版)药物化学-抗肿瘤药物练习题

药物化学-抗肿瘤药物练习题 一、A1 1、有关环磷酰胺的性质描述，不正确的是 A、本品水溶液不稳定 B、本品属于前药 C、本品在体外无抗肿瘤活性 D、本品可在体外抑制肿瘤细胞 E、本品结构中存在磷酰基 2、治疗膀胱癌的首选药物是 A、环磷酰胺 B、去甲氮芥 C、塞替派 D、美法仑 E、卡莫司汀 3、环磷酰胺毒性较小的原因是 A、在正常组织中，经酶代谢生成无毒代谢物 B、烷化作用强，剂量小 C、体内代谢快 D、抗瘤谱广 E、注射给药 4、抗肿瘤药卡莫司汀属于哪种结构类型 A、氮芥类 B、乙撑亚胺类 C、甲磺酸酯类 D、多元醇类 E、亚硝基脲类 5、按化学结构环磷酰胺属于哪种类型 A、氮芥类 B、乙撑亚胺类 C、磺酸酯类 D、多元醇类 E、亚硝基脲类 6、符合烷化剂性质的是 A、属于抗真菌药 B、对正常细胞没有毒害作用 C、也称细胞毒类物质 D、包括叶酸拮抗物 E、与代谢必需的酶竞争性结合，使肿瘤细胞死亡 7、下列说法正确的是 A、抗代谢药最早用于临床抗肿瘤

B、芳香氮芥比脂肪氮芥毒性大 C、氮芥属于烷化剂类抗肿瘤药 D、顺铂的水溶液稳定 E、喜树碱是半合成的抗肿瘤药 8、以下不属于天然抗肿瘤药的是 A、博来霉素 B、丝裂霉素 C、多柔比星 D、紫杉醇 E、环磷酰胺 9、属于5-氟尿嘧啶前药的是 A、环磷酰胺 B、卡莫司汀 C、卡莫氟 D、阿糖胞苷 E、巯嘌呤 10、属于抗代谢物类抗肿瘤药物是 A、卡莫司汀 B、阿糖胞苷 C、白消安 D、盐酸氮芥 E、长春新碱 11、属于抗代谢类的抗肿瘤药物为 A、环磷酰胺 B、氟尿嘧啶 C、硫酸长春新碱 D、放线菌素D E、顺铂 12、以下哪个不属于烷化剂类的抗肿瘤药 A、美法仑 B、白消安 C、塞替派 D、异环磷酰胺 E、巯嘌呤 13、属于嘧啶类抗代谢的抗肿瘤药物是 A、米托葱醌 B、长春瑞滨 C、巯嘌呤 D、多柔比星 E、卡莫氟

常用抗肿瘤药物中英文名称和缩写

常用抗肿瘤药物中英文名称和缩写缩写英文名称中文名称 ACD ACNU ADM AG Ara-C ASP AT-1258 BCNU BLM BUS CBP CCNU CCY CF CLB COL COLM CTX DBM DDP DRN DTIC DXM EPI FTL FT-207 5-Fu GEMZ HCPT HCFU HMM HH HN2 Actinomycin D Nimustine Adriamycin Aminoglutethimide Cytosine arabinoside L-asparaginase Nitrocaphane Carmaustine Bleomycin Busulfan(myleran) Carboplatin Lomustine Cyclocytidine Calcium folinate Citrovorum factor Chlorambucil Colchicine Colchicine amide Cyclophosphamide Dibromomannitol Cisplatin Daunorubicin Dacarbazine Dexamethasone Epirubicin Fortulon Ftorafur,Tegafur 5-Fluorouracil Gemcitabine Hydroxycamptothecin Carmofur Hexamethylmelamine Homoharringtonine Nitrogen mustard 更生霉素 尼莫司汀 阿霉素，比柔比星 安鲁米特，氨苯哌酮 阿糖胞苷 左旋门冬酰胺酶 消卡芥，消瘤芥 卡莫司汀，卡氮芥 博莱霉素 白消安，马利兰 卡铂 洛莫司汀，环己亚硝脲 环胞苷 亚叶酸钙 甲酰四氢叶酸钙 苯丁酸氮芥 秋水仙碱 秋水仙酰胺 环磷酰胺 二溴甘露醇 顺铂 柔红霉素 氮烯咪胺，达卡巴嗪 地塞米松 表阿霉素，表柔比星 氟铁龙 喃氟啶，替加氟 5－氟尿嘧啶 双氟胞苷，键择 羟基喜树碱 卡莫氟，嘧福禄 六甲嘧胺，六甲氰胺 高三尖杉酯碱 氮芥

抗肿瘤转移机制的实验方法学研究进展

抗肿瘤转移机制的实验方法学研究进展 肿瘤转移是是恶性肿瘤的一个重要表现，是指肿瘤细胞从原发部位侵入血管、淋巴管或体腔，在新的部位由于血管生成而继续生长，从而形成与原发瘤相同类型肿瘤的过程。主要经淋巴管、血道转移，它的出现往往标志着预后不良，大多数的癌症患者死亡与肿瘤转移密切相关[1]。肿瘤转移是一个多阶段的复杂过程，大体归纳如下：即机体内原发部位的肿瘤细胞在生长过程中细胞内部的骨架发生重排、变形，从而脱落侵入细胞外基质（ECM），酶解ECM进入循环系统，在循环系统释放的血管生成因子与内皮细胞特异性受体结合后，生成新的血管，瘤细胞在血管构建的“骨架”上增殖，形成一个新的癌巢，再脱离出循环系统，在机体某个点定居下来，并逐渐增殖成长为一个新的肿瘤瘤块的一系列过程。如果肿瘤细胞反复转移，后果则相当的严重。这是目前肿瘤难治的一个主要原因，所以研究抗肿瘤药物抗肿瘤转移的机制，从而筛选、开发出新的能促进机体抗肿瘤转移的药物是非常重要的。 抗肿瘤转移机制的药理实验方法主要涉及到以下几个方面： 1. 建立肿瘤转移的动物模型 一般以大鼠、裸鼠为常用动物模型。将目标瘤细胞如SGC-7901胃癌细胞株、S180肝癌细胞株等置于含10%小牛血清的RPMI-1640培养基中，培养箱条件为37℃，5%CO2进行细胞培养，0.1%胰酶消化传代后制备细胞悬液，之后将细胞悬液以皮下注射或腹腔注射的方式，将肿瘤移植入动物体内。黄挺[2]等人采用皮下接种W256癌肉瘤的方法建立了Wistar大鼠的肝癌转移模型；魏锦来[3]通过腋下接种SGC-7901细胞悬液的方式建立了裸鼠的胃癌原位移植瘤动物模型。此外还有尾静脉注射、裸鼠脑部右尾状核注射人肿瘤组织制备的细胞悬液等方式接种。现阶段裸鼠的应用对于肿瘤方面的研究更有意义，因为裸鼠体表无毛，其先天性缺乏T淋巴细胞，免疫功能低于别的实验动物，更容易进行异种肿瘤的移植。而大鼠由于价格相对便宜而应用较为广泛。此外也可用C57BL/6小鼠等动物建立动物模型。均应在无菌条件下进行造模，以免细菌等微生物产生污染。 2. 观察转移情况 肿瘤转移的动物模型建立以后，需对动物进行分组实验研究。一般分为空白对照组、药物组、阳性药对照组等。薛晓红等人在进行乳宁冲剂及其拆方对裸鼠

抗肿瘤药物

抗肿瘤药物 一.烷化剂 环磷酰胺Cyclophosphamide（环磷氮芥、CTX） 【作用用途】细胞周期非特异性药物。体内转化为磷酰胺氮芥而发挥作用，抗瘤谱广，毒性低。主用于急或慢性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤及乳腺癌、卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤等。可与长春新碱、甲氨蝶呤合用，以提高疗效。 【用法用量】静注：每次0.2g，每日或隔日1次或每次0.6～0.8g，每周1次。一疗程总量8～10g。小儿每次2～6mg/kg，每日或隔日1次，2～3g为一疗程。肌注：每次0.2g,每日或隔日1次，总量8～10g。动脉注射：每次0.2～0.4g，每日或隔日1次，总量8～10g。口服：每次50～100mg，每日2～3次，一疗程总量10～15g；小儿每日2～8mg/kg，每日2次。 【制剂规格】片剂：50mg。注射剂：0.1g、0.2g。 【注】可见胃肠道反应、骨髓抑制、脱发、肝脏损害、膀胱炎等。孕妇禁用，肝肾损害者慎用，哺乳期妇女不宜用。用药累积达4g，疗效不明显者应停药。用药期间应定期检查血象及骨髓象，白细胞过度下降者应停药。 异环磷酰胺Ifosfamide（匹服平） 【作用用途】环磷酰胺异构体。溶解度高，代谢物活性增强。抗癌作用具有时间依赖性，分次给药可增加抗癌效果和降低毒副反应。主要用于骨及软组织肉瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、头颈部癌、子宫颈癌、食管癌等。 【用法用量】静滴：常用量为2.5～5g/m2 ，每日1次，连续5天，每3～4周重复1次。最大剂量为18g/m2 静脉滴注，连续4天。 【制剂规格】粉针剂：0.5g、1g、2g。 【注】宜与尿路保护剂美司纳合用及适当水化。心、肾、神经功能不全者慎用或忌用。不宜与中枢神经抑制药（镇静药、镇痛药、抗组胺药、麻醉药）并用。 消卡芥Nitrocaphane（消瘤芥、AT-1258） 【作用用途】氮芥类抗肿瘤药。主要破坏细胞DNA，对增殖细胞和非增殖细胞均有抑制作用，属细胞非周期性药物。本品治疗指数高，毒性较小。主用于肺癌、鼻咽癌、淋巴肉瘤等，对食管癌、肝癌、脑瘤也有效。局部用于乳腺癌或宫颈癌有较好疗效。与更生霉素合用于绒毛膜上皮癌疗效也较好。 【用法用量】口服：每次20mg，每日2次，5～7日为一疗程。小儿每日1mg/kg，分3次服，5～7日为一疗程。静注或静滴：每次20～40mg，每日或隔日1次，200～400mg为一疗程。治疗肝癌时剂量减半。小儿每次0.4～0.8mg/kg，5～10次为一疗程。肿瘤内注射：每次20～40mg，用生理盐水溶解，于肿瘤四周分点注入。 【制剂规格】片剂：5mg、10mg。注射剂：20mg、40mg。 【注】可见有胃肠道反应、白细胞及血小板减少等。恶液质及肝、肾功能不全者禁用。 苯丁酸氮芥Chlorambucil（瘤可宁） 【作用用途】氮芥类抗肿瘤药。口服吸收好，但奏效慢，服药2周后才逐步呈显治疗反应。对淋巴细胞有较高选择性。主用于治疗慢性淋巴细胞白血病、淋巴肉瘤、巨滤性淋巴瘤等。对多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤和睾丸肿瘤也有一定疗效。