古人类学研究进展_吴新智
古人类学研究进展
＊
中国科学院院士 吴新智
(中国科学院古脊椎动物与古人类研究所, 北京100044)
摘 要:人类定义的改变将南方古猿纳入人类的范围,延长了人类历史的记录。70年代延长到300多万年,90年代延长到400多万年。人造石器的历史已达250万年。人类最可能诞生于非洲,大约在200万年前走出非洲。直立人近年最重要的发现还有非洲纳里奥科托姆160万年前的骨架和西班牙78万年前的人骨。人类到达澳洲在6万年前。早期人类进化模式呈树丛状;晚期的模式较可能呈河网状。最近在中国人类进化研究的基础上提出了新的假说:“连续进化附带杂交”。这个假说支持现代人起源的“多地区进化说”,并受到旧石器考古研究的支持,而与“现代人出自非洲说”(夏娃说或替代说)相矛盾。近年有人根据对现生中国人28个群体的遗传学研究推测“夏娃”的后代在6万年前到达华南取代原住民,以后再到华北。将非洲和欧亚头骨,西亚和中国旧石器进行对比研究的结果指示“替代说”与中国的化石和石器的硬证据抵触很大。尼人的古DNA 研究指示其与智人可能属于同一物种,可以杂交。葡萄牙新发现的人骨为此提供了实物证据,不利于“替代说”。
关键词:人类起源 现代人起源 中国人类进化
由于近年常有新的化石发现,还有一些重要的观念被更新,人类起源的研究在近年的发展是比较快的。为了帮助读者对人类起源有比较系统的认识,我将分两部分进行介绍:首先以人类进化的简略框架为纲介绍人类起源研究的新进展,第二部分介绍我国人类进化的发展模式,着重说明近年来关于中国现代人起源的争论。
一、人类起源研究的新进展
六十年代以前古人类学界最盛行的关于
人的定义是“制造工具的动物”。那时已发现
的最早工具是北京猿人石器,年代距今大约50万年,因为这些石器不象是最原始的,所以一般估计人类历史大约有100万年。1959年玛利利基(Mary Leakey )在坦桑尼亚的奥都威峡谷(Olduvai Gorge )发现175万年前的石器,于是一般认为人类
历史有175万年。此后由于古道尔(Jane Goodall )发现黑猩猩也能制造工具,人们认识到制造工具并不是人类独有的特征,古人类学界不再以能否制造工具作为区分人类与猿类的界线,改而采用直立行走作为人类最初具有的特征。过去已经发现了许多南方古猿化石,他们能够直立行走,但能否制造工具长期存在争论。人的定义这样一改,便把人类的范围扩大了,将南方古猿也包括进了人类的范畴。70年代发现了300多万年前的南方古猿阿法种(A ustralopithecus fa rensis ),包括在埃塞俄
比亚发现的著名的露西(Lucy )骨架[1]和在坦
桑尼亚莱托里(Laetoli )地方发现的系列脚印化石[2]。1994年和1995年怀特和米芙利基分别相继报道的南方古猿始祖种
(Au stralopithecus ramidus )[3]和湖畔种(A .anamensis )[4]
将人类的历史记录延长到440万年。南方古猿始祖种的属名后来
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吴新智(W U Xi nzhi ),男,中国科学院院士,中国科学院古脊椎动物与古人类研究所研究员,曾任副所长。中国解剖学会名誉理事长,曾任副理事长,人类学
专业委员会主任。1953年毕业于上海医学院医本科,1961年中国科学院研究生毕业。长期从事古人类调查、发掘和研究,并且开创和推动了我国今人类学中一些分支领域的研究,如灵长类形态学、法医人类学等。1984年与外国同行联名提出现代人起源的“多地区进化假说”,现在是这方面的两个最主要假说之一。1998年为中国人类进化提出新假说:“连续进化附带杂交”。1991年获中国科学院自然科学一等奖。
国家自然科学基金资助项目(49972011)
DOI :10.16507/j .issn .1006-6055.2000.05.001
改成了地猿(A rdipithecus)。这两个属的生物构成人类进化的第一阶段。南方古猿已发现有8个种,所以人类这一阶段的进化模式是灌木丛状的,除了其中的一种传流至今外,其余的物种都灭绝了。
人类进化的第二阶段是能人阶段,生活在大约160-250万年前。在埃塞俄比亚古纳(Gona)地方已发现250万年前的石器,是迄今已知的最早的人类工具[5]。一般认为是能人(H omo habilis)的作品。有人将这一阶段的人类分为两个种,即:能人和鲁多夫人(Ho mo ru do lfensis)。这个阶段人类的进化模式仍旧是树丛状。
到目前为止,人类发展第一和第二阶段的化石仅发现于非洲,因此非洲很可能是人类的发源地。
第三阶段是直立人,大约从180万年或160万年前持续到二十多万年前。最早期的直立人在非洲与至少两种南方古猿共存,所以那时人类的进化模式还是树丛状。人类在发展到直立人阶段时活动能力提高,开始走出非洲,过去认为发生在最近100万年以内。1991年在格鲁吉亚德曼尼西(Dmanisi)地方发现了160万年前属于直立人的下颌骨[6]。顺便说一下,1999年又从德曼尼西出土了两具直立人头骨[7]。1994年斯维席等用钾氩法给爪哇莫焦克脱(Mojoker-to)产出人骨的地点测定出181万年的新数据[8]。这两个新的年代数据成了人类走出非洲不是在100万年前而是更早的有力证据。我国1965年在云南元谋发现了两颗直立人牙齿,1976年开始国内有三个实验室分别用古地磁法测出了距今大约170万年的数据,但是这种测年方法的相对性,元谋的直立人以及这些年代数据未能使人类学界考虑人类走出非洲是否比传统认为的更早的问题。
附带说一下,1995年英国自然杂志登载了我国四川(现改属重庆市)巫山龙骨坡的一枚门齿和一块下颌骨,说是二百万年前的人类,也曾经和德曼尼西下颌骨与莫焦克脱化石一起被列入人类在大约200万年前走出非洲的证据。接着国内媒体一再炒作,称作巫山人或巫山猿人。但是近年发表的人类学论文表明,那颗门牙的形态属于现代人,推测是后期混进去的[[9],下颌则是猿的,在自然杂志上被说成人类特征的那些特征也是禄丰古猿所具有的,不应以之作为归入人类的证据[10]。
印度尼西亚爪哇的直立猿人是最早发现的直立人。当时以能否制造石器作为划分人与猿的标准,而与这些化石一起没有发现石器,他的脑量比最小的现代人脑还小,所以他究竟是人还是猿的问题争论了几十年,有意思的是他的发现者,杜布哇(E.Dubois)后来放弃了他原先的观点,坚持主张这些化石属于大型长臂猿,直到1940年去世。近年不少西方学者将爪哇昂栋(Ngandan g)地方发现的晚更新世人类化石也归于直立人。1996年美国年代学者斯维席(Swisher)等发表了对这个地层出土的牛牙作出的电子自旋共振法测年数据27000-53000年[11]。于是不少人认为直立人可以延续到距今大约5万年前。但是另一些人认为昂栋的头骨只是稍多地保留着一些直立人特征,其性状的主流仍旧与智人符合。
周口店的北京猿人是直立人最重要的代表。我国已有15处发现直立人化石,重要的地点有云南元谋、湖北郧县、南京汤山和安徽和县等。1984年在肯尼亚发现的一具儿童的骨架是直立人最早的,也是最完整的一副标本[12]。他的身高有1.6m,估计成年时将达到1.8m。有人主张他与另一些标本代表另一个物种———匠人(Ho mo er gas ter)。发现于阿尔及利亚和坦桑尼亚等地的标本则仍归于直立人。
西欧这一时期的人类化石的形态与亚洲和非洲的直立人差别较大,因此许多人认为他们不属于直立人,把他们称为海德堡人(Homo heidelb ergens is)或由直立人向智人的过渡类型。其最早的标本是近年在西班牙阿特普尔卡(Atapuer-ca)格兰多林那(Gran Dolina)发现的78万年前的化石[13]。
最后一个阶段是智人,又可分为早期智人与晚期智人。欧洲、西亚、中亚、北非的尼安德特人和非洲等地介于直立人和晚期智人之间的人类都可归入早期智人。早期智人地点在我国有11处,最重要的有陕西大荔和辽宁金牛山。
晚期智人又称解剖学上的现代人,其形态与现生人类基本上一致。这种人在澳洲和欧洲最早出现的时间分别大约是6万年前[14]和35000年前。不少人认为近东的两处大约十万年前的人类也都是解剖学上的现代人。非洲也有一些标本显示一些现代人的特征,因此有人认为最早的解剖学上现代的人可达十万年前,但是并不确定。
在比距今140万年还早的时期中,各地区人群间交往困难,经过长期的进化,人群间差异越来越大,于是产生许多新物种,人类进化的模式是灌木丛状的,世上同时有一个物种以上的人类共存。对于从距今140万年前开始的人类进化模式则有着不同的看法。有人认为仍旧是树丛状,有人认为其发展模式成了时间上的河网状,就是说,人类虽然仍旧分成许多群体,在较早的时间中,相对的隔离使得地区间差异越来越大,但是其间的基因交流防碍了新种的形成,群体之间的差别保持在种内的水平,同时生存的人类属于同一个物种。许多地区性群体灭绝了,其余许多又互相融合,然后再分裂,再有灭绝和融合。到了后期,随着人类的活动能力增高,人群交往增多,地区人群间的差异也越来越小,人类形成了一个多型种。
二、我国人类进化的发展模式
我国最早的人类化石要推云南元谋的两枚门牙。按动物群对比为早更新世,以古地磁测年为大约170万年前,但是这个数据未被普遍接受,有的专家认为只有50-60万年,最近作出的ESR年龄是110-160万年。其次早的要数陕西蓝田公王岭的头盖骨,古地磁年代为距今115万年。1998年在安徽繁昌发现一批旧石器,其年代据伴生动物群判断为大约20-240万年前,如果此年代和时期的人工性质都能最终得到承认则这是中国有人类存在的最早间接证据。也意味着人类走出非洲的时间要早于距今200万年。
我国材料最丰富而且最重要的人化石地点还是周口店。
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40年代美国人魏敦瑞在研究从这里出土的北京猿人化石时,发现他有许多与现生黄种人相同的特征,于是提出,北京猿人是与黄种人关系特别密切的祖先。他同时提出,世界上还有三条人类进化线,分别在非洲,欧洲和印尼连带澳洲。就中国地区这条进化线而言,北京猿人与现代人之间隔着50万年,缺乏必需的中间环节。他的理论另一个致命弱点是没能很好地解释为什么在古代差别很大的四个地区的人类群体分头发展到现在反而变得很接近。他祈求有一种天生的朝向一个特定的目标发展的趋势,也就是说,各个地区的直立人顺着某种内在的定向性朝向智人发展,这是直生论,当然不能被科学界接受。学者们更愿相信另一种被称为“替代说”的假说:它认为近东的尼安德特人是各地现代人的共同祖先,以后散布到欧、亚、非洲替代了当地的原住民。50年代,中国有不少地点出土了一些可以作为中间环节的化石,如丁村、柳江、长阳、马坝等,有利于魏敦瑞的假说。60年代美国科恩(Coon)利用这个条件企图发展魏氏的这个假说,不过他犯了一个大错误,提出四个地区的直立人分别在不同的时间跨过变成智人的“门槛”。这意味着四个地区古人类完全隔离。因此使得魏敦瑞的多中心论更难为学界所接受。
1984年美、中、澳三国学者联名提出了现代人起源的“多地区进化说”[15],重提魏敦瑞的四条进化线,摆出了从大量新发现的化石看出的形态学证据,并且在理论上进行了新的更有说服力的论证。
就中国而言,各时期人类化石具有的共同特征是本地区古人类连续进化的主要证据。迄今已提出的共同特征包括面部扁平,额骨与上颌骨、鼻骨之间的骨缝基本水平,低鼻梁,眼眶长方形,眼眶下外侧缘圆钝,梨状孔外侧上方不突隆,颧骨额蝶突外侧面比较朝向前方,颊部骨骼下缘弯曲,上门齿呈铲形等。这些特征在中国的化石上出现频率特别高,它们同时共存于一个头骨的情况更是在其他地区很少见的。
1989年我们又发现了中国直立人与智人之间有形态镶嵌[16],后来对镶嵌的特征又有所补充。中国的个别直立人头骨已经具有一般发展到智人才普遍具有的形态特征,如和县直立人眼眶后方不大缩狭,颞骨鳞部较高,其上缘呈弧形,头骨宽短;北京猿人最晚的5号头盖骨脑膜中动脉前支比后支粗等;在中国少数智人头骨上还继续残留着直立人的典型特征,如大荔和许家窑的头骨厚度与北京猿人差不多,大荔头骨有厚度不亚于北京直立人的眉脊,大荔和资阳头骨都有角圆枕,大荔,马坝头骨还有正中矢状脊的残余,马坝头骨眶后缩狭程度与北京直立人一致等。这种直立人和智人你中有我,我中有你的现象表示两者之间无法截然分开,为连续进化增添了新的证据。
1989年起我们还发现基因交流在化石上也留下了证据:如马坝的圆眼眶,其锐利的眼眶外下缘;大荔梨状孔外上方的隆起,郧县高耸的鼻梁,柳江,资阳,丽江的枕部发髻状隆起,山顶洞2号头骨颧骨额蝶突外侧面较为朝向侧面,都是尼安德特人系统的典型特征,在中国却只出现于很少数的标本。欧洲和近东也有个别标本具有扁平的面部,令人联想到中国。
根据这些新发现的证据,我们在1998年为中国的人类进化提出了“连续进化附带杂交”的假说[17],连续进化是主流,附带有少量与境外人群的杂交。连续进化使得这里的人群保持了易与其他人群区别的特征,杂交使得住在中国的人群虽然经过长时间的演化,仍旧能与其他人种保持在同一个物种内。
这个假说是在魏氏的多中心论的基础上发展起来的,两者有一个共同点,就是都主张中国的古人类是连续进化的,但是在几个重要的方面却是不同的:
1.魏氏的根据是北京猿人与现代黄种人之间有一系列共同点,其中有一些被后人否定了;我们的根据是中国化石人类有许多共同特征。
2.为什么50万年前世界各大地区人群之间有较大差别,经过几十万年的分头进化,到今天不但不是差别越来越大,反而更相近了?魏氏用直生论来解释,这是不能被接受的;我们则用基因流来解释。
经过几十年的努力,我国已发现一千余处旧石器地点。考古学家发现中国北方和南方的主工业有着独特的传统,与西方地区很相同。西方旧石器文化一般由简单到复杂地经历了几个发展阶段即:奥都威(Oldowan)阶段,阿舍利(Acheulean)阶段,莫斯特(Mousterian)阶段,奥瑞纳(Aurigna-cian)阶段等;而在中国却完全没有经过这些阶段,相当于奥都威阶段的技术贯穿于中国旧石器时代的绝大部分时间,表明中国有着与西方不同的技术传统[18]。但是中国还有个别地方发现过莫斯特和奥瑞纳之间的过渡技术和类似阿舍利技术的产物,暗示与西方有过少量的文化交流。
总之中国的旧石器文化的发展模式是:连续发展为主,与境外交流为辅[19],与人类体质发展的模式很一致。
中国古人类连续进化附带杂交的假说在现代人起源问题上支持“多地区进化说”。
但是目前大多数遗传学家对现代人起源却持有另外的观点,即出自非洲说或媒体宣传的夏娃说。主要由于西方媒体的大力宣传,这个假说在西方公众中十分风行。1987年坎恩(Cann)等研究不同大陆妇女胎盘的线粒体DNA发现非洲人的变异最多。变异是经过一次次基因突变积累起来的,变异越多表示历史越长。他们根据突变发生的频率计算出非洲现代人历史大约20万年,欧亚大陆现代人历史最多13万年。于是推论说全世界现代人有一个共同的女性始祖,20万年前出现在非洲,她的后代在大约13万年前走出非洲来到欧亚大陆,每到一处便取代了原来住在当地的人类。1998和1999年中国20几位遗传学家根据对中国28个人类群体DNA的研究在美国发表论文赞成夏娃假说适用于中国[20][21],并且具体推论出,夏娃的子孙是在大约6万年前先到华南后到华北。他们的主要根据是:华南人群的基因变异大于华北,中国迄今没有5-10万年前的人类化石。他们认为在最后冰期中住在中国的人消失了,来自非洲的移民便乘
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虚而入。实际上华南基因频率比华北高可以有另外的解释,比如华南人可以与东南亚的人杂交接受他们的基因,由于南方气候较热,适于进行人群间交往的季节长,其杂交的机会比华北人与西伯利亚或中亚人杂交的机会多等。至于目前缺乏5-10万年前的化石,不等于以后也找不到,只要投入了足够的人力物力,会找到的。回想40年前东非早期人类是一片空白,1959年以后许多国家投入大量人力,情况便大不相同了,至于大冰期利于非洲移民取代当地人,更无事实根据,冰期虽是全球事件,但是各地可有不同的表现,那时中国南方到处可见猩猩、犀牛、大象、马来貘、猴子等热带、亚热带的动物,没有理由想象已会用火的人类倒会消失。再说,久居当地的人慢慢适应变化着的环境,一般说来比新移民更有优势。
1996年我们通过中国和近东以色列的旧石器的比较,反证夏娃假说不适合于中国的情况[22]。按照夏娃假说,她们的后代在大约13万年前从非洲到欧亚大陆,必经的最短路径要经过埃及和近东以色列。以色列已经发现了大约十万年前的大量石器,属于莫斯特类型,也就是旧石器发展的第三阶段,模式3。如果真有夏娃的后代从非洲经过以色列来到中国并且取代了原来住在中国的古人类,十万年前住在以色列的这些人的后代应该会带着他们惯用的莫斯特型技术到中国,此时以后中国的旧石器应该从原来的模式1突然变成了模式3。模式3比模式1进步得多,很难想象新移民会放弃他们用惯了的较为先进的技术改而采用被他们取代的原住民的落后技术。但是事实是此后很长时期中中国绝大多数古人类的石器仍旧是模式1而不是模式3。只在一个地点,宁夏水洞沟发现了模式3与模式4之间过渡技术的石器。这也表示只有很少量的影响来自西方。
吴新智等在1993年还发现非洲早期智人头骨形态的变异谱很宽,中国和欧洲的头骨的形态的变异谱较狭,各占非洲变异谱的一部分[23],比如中国颊部骨骼下缘弯曲,欧洲则是一条斜行的直线,非洲二者都有;中国颧骨额蝶突比较朝向前方欧洲的则较为朝向外侧方,非洲两者都有;中国额骨最隆起处位置比欧洲的要低,非洲则有高有低;中国脑颅最宽处在中三分之一,欧洲的多在后三分之一,非洲的两者都有。我们解释产生这种现象的原因是早先人类从非洲走向欧亚大陆时发生的遗传漂变。值得注意的是,中国晚期智人在这4个特征上都与中国早期智人一致。如果夏娃的子孙在13万年前由非洲走向欧亚大陆时遗传漂变使得某一、两项特征碰巧与以前的漂变产生的一致,其几率已经不大,有四项特征一致,其几率就微乎其微了。反之,如果用中国早期智人与晚期智人之间的遗传关系来解释,显然是比较合理得多。
近年不同学者利用不同材料用分子生物学方法研究现代人的起源,得出了很不相同的结果[24][25],列表如下:
论文作者
得出的现代人
共同祖先的年代
所研究的材料和方法发表时间
Harding等20万年乙种珠蛋白的单体型分析1997 Stoneking等13.7万年分离Alu插入序列1997 Harpendin g等10万年线粒体错配分布1993 Goldstein等15.6万年微卫星位点1995 Harding等80万年乙种珠蛋白等位基因的变异1996 Orchinmikov等11-25万年线粒体DNA2000
在分子生物学研究中得出的现代人共同祖先的年代相差很大,从大约10万年到至少80万年,为什么年代相差如此之大?不是不值得认真思考的。其中蕴涵着许多已知和尚待探索的原因,因此所有这些数据恐怕很难说是结论性的。
1997年克林(M.Krings)等研究了德国非尔德和伏(Feld-hofer)山洞尼安德特人的古线粒体DNA[26],2000年奥夫琴尼科夫(I.V.Ovchinnikov)等报道了对北高加索买资买斯卡亚(Mez maiskaya)山洞大约3万年前尼人的古线粒体DNA的研究结果[24]。根据尼人与现生人类之间DNA差异大小,前者估计现代人与尼人分道的时间为32-74万年前,后者估计为36-85万年前。应该想到,尼人与同时伴存的解剖学上现代人之间的DNA差异应该较小,所以这两支人类分道的时间可能较该二文估计的为晚。前者是基于333个碱基对,后者基于345个碱基对,因此前者的作者特别申明其结果不是结论性的。前者分析了超变异区1(Hypervariable region I)的312个碱基对,得出现代人与尼人之间的差异平均为25.6±/-6.1。与此可对比的是:中央区黑猩猩与东部黑猩猩两亚种间差异为19.7+/-2.9;西部黑猩猩与东部黑猩猩两个亚种间差异是33.0+/-4.5;西部黑猩猩与中央区黑猩猩两亚种间差异为36.2+/-6.1。可见五万年前的尼人与现生人类之间的差异很可能并不大于亚种间差异,尼人与同时的智人更可能应该属于同一个物种,即他们之间如果有机会相遇是可以进行基因交流,产生生育力正常的后代。再说,更合理的对比应该是在尼人和与之同时代的解剖学上智人之间进行,此二者之间的差异应该会更小些。
1999年“美国国家科学院进展”报道了在葡萄牙一山洞发现了一个24500-25000年前小孩的大体完整的骨架,既有
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尼人的特征也有解剖学上智人的特征[27]。根据已知的资料尼人在这个地区向解剖学上智人的过渡发生在大约28000-30000年前。而这个小孩生活在此时之后几千年,就是说这种尼人与解剖学上智人形态镶嵌的情况已经存了几千年,因此两者之间有过广泛的杂交,从东方来到西欧的解剖学上智人并没有完全取代原住西欧的尼人。这是新发现的反对夏娃假说的硬证据。
当1987年夏娃假说问世以及其后的几年中,它的影响在西方公众对现代人起源的认识中几乎是压倒一切的。但是近年由于遗传学研究的深入,人们对分子进化的复杂性有了越来越清楚的了解,逐渐认识到,虽然分子生物学研究在探索现生人群之间的亲缘关系以及其他许多方面时可以有相当大的甚至很大的作用,但是通过分子生物学方法研究现代人起源却是问题重重,有许多不能无视的难以克服的缺陷,对这些问题越来越深入的认识使得人们对这方面研究成果的评价逐渐有所变化。
总之,使用现代人的分子生物学资料去探索和复原人类的历史,毕竟是间接的,其间有许多问题需要寻找合理的解决,不久前刚刚起步的人类化石古DNA研究只是很不成熟的探索,也有许多需要克服的问题。人类化石是研究人类进化的直接证据,其他古代遗物也是必须认真对待的硬证据。中国已经有了近70处人类化石,1000余处旧石器,我们相信,虽然今后的新发现和新的研究成果会大大地丰富我国人类进化史的细节,但是现在根据已有的这些人类化石和古文化遗物得出的进化的粗线条轮廓与事实不会有太大的出入。当然,通过化石研究人类进化也有必须正视的问题,迄今我们所拥有的人类化石仍旧不够丰富,而且往往很破碎,石器等文化遗物虽然多些,但也很不够。从这样的资料来比较细致地复原人类的进化史必然有不少不确定的因素。目前距离了解历史的全面情况还有很大的差距,对进化的细节还不能作出满意的阐释。我们需要加大人力和物力的投入,以发现更多、更有说服力的材料,并且加强综合性的研究工作,将我国的人类进化、特别是现代人起源问题阐释得更加清楚。
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drial hypervariable regionⅡfrom the Neanderthal type s pecimen.Pro-ceedings of National Acade my of Sciences USA,1999,96:5581-5585 [27]Duarte C,Mauricio J,Pettitt PB et al.The early U pper Paleolithic hu-man skeleton from the Abrigo do Lagar Velho(Portugal)and modern hu-man e mergence in l beria.Proceedings of National Academy of Sciences USA,1999,96:7604-7609
Advances in Paleoanthropological Studies
Member of The CAS WU Xinzhi
(Institute of Vertebrate Paleontology and Paleoanthropology,C AS,Beijing100044)
A bstract:The change of the definition of hominid from“tool maker”into“bipedal creature”makes Australopithe cine s enclosed into this family.The human historical re cord was ex panded to cove r4.4million years in1990s.The earliest artefac ts are of2.5Ma.Humans are most probably originated in Africa.His dis pe rsal into Eurasia c occ urred probably2 million years ago.Nariokotome skeleton and human fossils of G ran D olina are m ost important spe cimens of Homo erectus found rec ently.Humans arrive d in Australia60ky ago.Human evolution is bush-like in earlie r period,it is more probably rive r-network-like in later pe riod.The hypothesis,“C ontinuity with hybridization”is propose d re cently on the basis of the study of human e volution in China.It is supported by the arc heological study in China and supports the “Multiregional ev olution hypothesis”of modern humans origin.Rec ently that modern humans arrived in South China first and re placed the indigenous people was suggeste d by genetic study of28populations of modern Chinese.This is c ontra-dicted by the c om parative studies among early Homo sapiens skulls of the Old World and between Pale olithic materials of Near East and China.DNA study of Neande rthals indic ates also that he and a.m.Homo sapiens could belong to a same species.The interbreeding of these populations is indicated by the ne w finds in Portugal.
Key words:human origin,mode rn humans origin,human evolution in China
(责任编辑:曙光)国外新闻
日本把纳米技术作为新的研究重点
日本政府日前决定,把纳米技术作为今后日本科研的新重点,从明年度起将实行“官产学”联合攻关的方法加速开发这一高技术。
1纳米相当于10亿分之一米。从80年代兴起的纳米技术是对物质的分子和原子等微观结构进行操作的新材料技术,也是发展信息技术、医疗器械和解决环保等各种社会和经济问题所必需的基础技术之一。日本在此研究领域占有优势。日本在从明年度开始实行的新5年科技基本计划中,已经把以纳米技术为代表的新材料技术与生命科学、信息通信、环境保护等并列为四大重点发展领域。
报道说,日本通产、文部和科技三省厅将在明年度的预算中列入总额为330亿日元(约合3.1亿美元)的研究开发经费,在计划于明年1月设立的“物质材料研究机构”中建立“纳米技术中心”。
日本确定加紧发展纳米技术的背景是,美国政府在今年年初把这一技术列为国家技术战略目标,2001年度的预算为4.97亿美元,比2000年度增加1倍。(新华社供本刊稿)
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植物代谢组学的研究方法及其应用
植物代谢组学的研究方法及其应用 ★★★ BlueGuy(金币+3)不错，谢谢！ 近年来，随着生命科学研究的发展，尤其是在完成拟南芥(Arabidopsis thaliana) 和水稻(Oryza sativa) 等植物的基因组测序后，植物生物学发生了翻天覆地的变化。人们已经把目光从基因的测序转移到了基因的功能研究。在研究DNA 的基因组学、mRNA 的转录组学及蛋白质的蛋白组学后，接踵而来的是研究代谢物的代谢组学(Hall et al.，2002)。代谢组学的概念来源于代谢组，代谢组是指某一生物或细胞在一特定生理时期内所有的低分子量代谢产物，代谢组学则是对某一生物或细胞在一特定生理时期内所有低分子量代谢产物同时进行定性和定量分析的一门新学科(Goodacre，2004)。它是以组群指标分析为基础，以高通量检测和数据处理为手段，以信息建模与系统整合为目标的系统生物学的一个分支。 代谢物是细胞调控过程的终产物，它们的种类和数量变化被视为生物系统对基因或环境变化的最终响应(Fiehn，2002)。植物内源代谢物对植物的生长发育有重要作用(Pichersky and Gang，2000)。植物中代谢物超过20万种，有维持植物生命活动和生长发育所必需的初生代谢物；还有利用初生代谢物生成的与植物抗病和抗逆关系密切的次生代谢物，所以对植物代谢物进行分析是十分必要的。 但是，由于植物代谢物在时间和空间都具有高度的动态性(stitt and Fernie，2003)。尤其是次生代谢物种类繁多、结构迥异，且产生和分布通常有种属、器官、组织以及生长发育时期的特异性，难于进行分离分析，所以人们一直在寻找更为强大的检测分析工具。在代谢物分析领域，人们已经提出了目标分析、代谢产物指纹分析、代谢产物轮廓分析和代谢表型分析、代谢组学分析等概念。20世纪90年代初，Sauter 等(1991)首先将代谢组分析引入植物系统诊断，此后关于植物代谢组学的研究逐年增多。随着拟南芥等植物的基因组测序完成以及代谢物分析手段的改进和提高，今后几年进入此研究领域的科学家和研究机构将越来越多。 1研究方法 代谢组学分析流程包括样品制备、代谢物成分分析鉴定和数据分析与解释。由于植物中代谢物的种类繁多，而目前可用的成分检测和数据分析方法又多种多样，所以根据研究对象不同，采用的样品制备、分离鉴定手段及数据分析方法各不相同。 1.1样品制备 植物代谢物样品制备分为组织取样、匀浆、抽提、保存和样品预处理等步骤(Weckwerth and Fiehn，2002)。代谢产物通常用水或有机溶剂(如甲醇和己烷等)分别提取，获得水提取物和有机溶剂提取物，从而把非极性的亲脂相和极性相分开。分析之前，通常先用固相微萃取、固相萃取和亲和色谱等方法进行预处理(邱德有和黄璐琦，2004)。然而植物代谢物千差万别，其中很多物质稍受干扰结构就会发生改变，且对其分析鉴定所采用的设备也不同。目前还没有适合所有代谢物的抽提方法，通常只能根据所要分析的代谢物特性及使用的鉴定手段选择合适的提取方法。而抽提时间、温度、溶剂成分和质量及实验者的技巧等诸多因素也将影响样品制备的水平。
发现毒理学的研究进展
*基金项目:国家高技术研究发展计划(863计划)基金(2002AA2Z342D 和2004A A2Z3774) 综 述 发现毒理学的研究进展 * 王全军,吴纯启,廖明阳 (军事医学科学院毒物药物研究所,国家北京药物安全评价研究中心,北京100850) [摘要] 发现毒理学又称为开发前毒理学(Predevelopmental Toxicology),是指在创新药物的研发早期,对所合成的系列新化合物实体(New Chemical Entities,NCEs)进行毒性筛选,以发现和淘汰因毒性问题而不适于继续研发的化合物,指导合成更安全的同类化合物。发现毒理学的研究既可加快药物研发进程,提高研发成功率,又减少资源消耗。笔者就发现毒理学研究的定义、必要性、研究内容、研究方法和我国当前的研究现状作一简述。 [关键词] 发现毒理学;新化合物实体(NCEs);毒性筛选 [中图分类号]R994 1;R965 1 [文献标识码]A [文章编号]1003-3734(2005)08-0958-04 Progresses of discovery toxicology research W ANG Quan jun,W U Chun qi,LI AO Ming yang (Institute o f Pharmacology and To xicology ,Academ y o f Military Medical Sciences ,National Beijing Center f o r Drug Sa fety Evaluation and Research ,Beijing 100850,China )[Abstract ] Discovery toxicology,also named predevelopmental toxicology,is to screen toxicities of new che mical entities (NCEs)in the discovery phase of ne w drug research,to discover and eliminate the compounds that are unsuitable for further development due to their toxicity as early as possible,and to optimize the next more safe compounds.Discovery toxicology research can break through the limitation and improve the efficiency of drug research.This article will present the concept of discovery toxicology,the essentiality of discovery toxicology research.The content,methods and current status of discovery toxicology in China are described too. [Key words ] discovery toxicology;new chemical entities(NCEs);toxicity screening 药物研发成功与否部分取决于在研发早期严格淘汰不适合进一步研发的化合物。在药物临床前阶段,毒性问题是研发失败的主要原因。在研发早期尽早发现候选化合物的潜在毒性是毒理学研究的重要问题。 多年来,新药研发越来越多地依赖于生命科学技术的研究进展。在新药设计方面,化学家参考药物作用靶、内源性配体和底物的化学结构特征,应用计算机辅助药物设计手段发现选择性作用于靶位的新药;在新药活性筛选方面,现代药物组合化学与体外高通量筛选的成功结合极大地提高了先导化合物的发现速度;在新药的药动学(ADME)研究方面,多种基于药物代谢酶或转运体的药动学筛选模型已开始应用于新药开发研究。这些新技术的成功运用大 大加快了药物研发早期的药物发现、药物合成、药效筛选的进程,从而产生大量的候选化合物。传统药物毒理学研究在时间、经费、样品消耗量和动物数等方面都花费巨大,在药物毒作用机制研究方面难以阐明一些临床使用药物的毒性机制和理想的应急解毒措施,因此传统药物毒理学无法满足因新的生物技术而产生的海量候选化合物的毒性筛选研究,成为限制整个药物研发的瓶颈。而发现毒理学(Discovery Toxicology)的研究将打破这个瓶颈,既可加快药物研发进程,提高研发成功率,又减少资源消耗。笔者就发现毒理学研究的含义、必要性、研究内容、研究方法和我国当前的研究现状作一简要综述。1 定义、产生背景和产生的必要性 伴随着科学技术的发展,当代毒理学的发展将 958
代谢组学在植物研究领域中的应用
Botanical Research 植物学研究, 2016, 5(1), 26-33 Published Online January 2016 in Hans. https://www.wendangku.net/doc/6510365371.html,/journal/br https://www.wendangku.net/doc/6510365371.html,/10.12677/br.2016.51005 Application of Metabolomics in Plant Research Guixiao La1, Xi Hao1, Xiangyang Li1, Mingyi Ou2, Tiegang Yang1* 1Industrial Crops Research Institute, Henan Academy of Agricultural Sciences, Zhengzhou Henan 2China Tobacco Guizhou Industrial Co. Ltd., Guiyang Guizhou Received: Dec. 10th, 2015; accepted: Dec. 25th, 2015; published: Dec. 30th, 2015 Copyright ? 2016 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). https://www.wendangku.net/doc/6510365371.html,/licenses/by/4.0/ Abstract Metabolomics is an emerging omics technology after genomics and proteomics, which can qualify and quantify all small molecular weight metabolites in an organism or cells in a short time. With the technology development of gas chromatography-mass spectrometer (GC-MS), liquid chroma-tography-mass spectrometer (LC-MS) and capillary electrophoresis-mass spectrometry (CE-MS), and the improvement of data process method and presented huge advantages, plant metabolomics has been used in multiple research fields such as functional genomics, metabolism pathway, crop improvement... In this paper, we reviewed the recent progress in plant metabolomics and the put-ative problem in this research field. Moreover, the application prospects of the plant metabolom-ics were also forecasted. Keywords Metabolomics, Plant, Advance, Prospect 代谢组学在植物研究领域中的应用 腊贵晓1，郝西1，理向阳1，欧明毅2，杨铁钢1? 1河南省农业科学院经济作物研究所，河南郑州 2贵州中烟工业有限责任公司，贵州贵阳 *通讯作者。
系统毒理学及其研究进展
系统毒理学及其研究进展 在总结国内外相关研究的基础上，综述了系统毒理学的原理、诞生背景、研究策略、研究基础及其主要应用。同时，通过介绍系统毒理学的研究实例来阐述其目前的研究进展情况。希望从分子生物学的发展中汲取足够营养并结合传统毒理学的研究成果发展壮大自己。 【Abstract】Based on the foundation of related research at home and abroad，paper summarizes the principle and research strategy，research background，basis and main application of system toxicology. At the same time，to explain its current status a case study of the system is introduced. And we hope to draw sufficient toxicological nutrition from the development of molecular biology and development itself combined with the research of traditional toxicology . 标签：背景；技术；应用；进展 1 系统毒理学及其诞生背景 系统毒理学是近10年来发展起来的一门新兴学科，代表着后基因组时代毒理学发展的新方向。所谓系统毒理学是指通过了解机体暴露后在不同剂量、不同时点的基因表达谱、蛋白质谱和代谢物谱的改变以及传统毒理学的研究参数，借助生物信息学和计算毒理学技术對其进行整合，从而系统地研究外源性化学物和环境应激等与机体相互作用的一门学科[1]。 近年来，生命科学在新理论和新技术上有了突飞猛进的发展，一系列“组学”（omics）应运而生，如基因组学（genomics）、蛋白质组学（proteomics）、细胞组学（cellomics或cytomics），等新学科不断涌现，使人们对基因和基因组的认识，对生命本质的认识和认识生命、健康的手段取得了重要的进展。 另外，传统的毒理学研究依然存在许多不足，相对于飞速发展的分子生物学技术和越来越多的外源性物质，毒理学的研究方法急待革新。 系统毒理学的发展，既有系统生物学发展的外在刺激，又有传统毒理学在发展中克服自身不足的内在需求。 2 生物学基础 2.1 基因组学 基因组学是研究基因组的结构、功能及表达产物的学科。基因组的产物不仅是蛋白质，还有许多复杂功能的RNA。将基因组学的方法与技术应用于毒理学研究领域，称之为毒物基因组学（toxicogenomics）。毒物基因组学的基本方法是通过观察生物在接触毒物后基因表达谱的变化，筛选毒性相关基因、揭示毒作用
代谢组学在医药领域的应用与进展
代谢组学在医药领域的应用与进展 一、学习指导 1.学习代谢组学的概念及内涵，掌握代谢组学的研究对象与分析方法。 2.熟悉代谢组学数据分析技术手段 3.了解代谢组学优势特点 4.了解代谢组学在医药领域的应用 5.了解代谢组学发展趋势 二、正文 基因组功能解析是后基因组时代生命科学研究的热点之一，由于基因功能的复杂性和生物系统的完整性，必然要从“整体”层面上来理解构成生物体系的各个模块功能。随着新的测量技术、高通量的分析方法、先进的信息科学和系统科学新理论的发展，加上生物学研究的深入和生物信息的大量积累，使得在系统水平上研究由分子生物学发现的组件所构成的生命体系成为可能[1]。系统生物学家们认为，将生命科学上升为“综合”科学的时机已经成熟，生命科学再次回到整合性研究的新高度，逐步由分子生物学时代进入到系统生物学时代[2]。系统生物学不同以往的实验生物学仅关注个别基因和蛋白质，它要研究所有基因、蛋白质，代谢物等组分间的所有相互关系，通过整合各组成成分的信息，以数学方法建立模型描述系统结构[3,4]。 （一）代谢组学的概念及内涵 代谢组学是继基因组学、转录组学和蛋白质组学之后，系统生物学的重要组成部分，也是目前组学领域研究的热点之一。代谢组学术语在国际上有两个英文名，即metabolomics 和metabonomics。Metabolomics是由德国的植物学家Fiehn等通过对植物代谢物研究提出来的，认为代谢组学（metabolomics）是定性和定量分析单个细胞或单一类型细胞的代谢调控和代谢流中所有低分子量代谢产物，从而监测机体或活细胞中化学变化的一门科学[5]。英国Nicholson研究小组从毒理学角度分析大鼠尿液成份时提出了代谢组学（Metabonomics）的概念，认为代谢组学是通过考察生物体系受扰动或刺激后（如某个特定基因变异或环境变化后），其代谢产物的变化或代谢产物随时间的变化来研究生物体系的代谢途径的一种技术[6]。国内的代谢组学研究小组基本用metabonomics一词来表示“代谢组学”。严格地说，代谢组学所研究的对象应该包括生物系统中所有的代谢产物。但由于实际分析手段的局限性，只对各种代谢路径底物和产物的小分子物质（MW<1Kd）进行测定和分析。 （二）代谢组学优势特点 代谢组学作为系统生物学的一个重要组成部分，代谢组可以更好地反映体系表型生物机体是一个动态的、多因素综合调控的复杂体系，在从基因到性状的生物信息传递链中，机体需通过不断调节自身复杂的代谢网络来维持系统内部以及与外界环境的正常动态平衡[7]。
代谢组学研究进展综述
代谢组学技术及其在中医研究中的探讨 姓名：郭欣欣学号：22009283 导师：刘慧荣 代谢组学(metabonomics) 是20世纪90年代中期发展起来的一门新兴学科,是关于生物体系受刺激或扰动后(如将某个特定的基因变异或环境变化后) 其代谢产物(内源代谢物质) 种类、数量及其变化规律的科学。它研究的是生物整体、系统或器官的内源性代谢物质的代谢途径及其所受内在或外在因素的影响。常用的方法是检测和量化一个生物整体代谢随时间变化的规律;建立内在和外在因素影响下,代谢整体的变化轨迹,反映某种病理(生理) 过程中所发生的一系列生物事件。 1 代谢组学研究技术平台 代谢组学研究的技术平台包括以下几个部分:前期的样品制备,中期的代谢产物检测、分析与鉴定以及后期的数据分析与模型建立。 前期代谢组学研究常用的检测技术,一般不需要对标本行特别的分离、纯化等。但离体条件下,细胞或组织内的代谢状态可迅速改变,代谢物的质与量亦随之变化,为正确反映在体的真实信息,须立即阻断内在酶的活性。最为常用的是冰冻/液氮降温法及冷冻、干燥的保存技术,尽管如此,细胞间仍始终有一低水平的代谢活动,需尽量避免氧化等活化因素。 中期代谢产物的检测、分析与鉴定是代谢组学技术的核心部分,最常用的是NMR及质谱(MS)两种。 核磁共振技术是利用高磁场中原子核对射频辐射的吸收光谱鉴定化合物结构的分析技术,生命科学领域中常用的是氢谱( 1H NMR ) 、碳谱(13C NMR)及磷谱(31P NMR)三种。可用于体液或组织提取液和活体分析两大类。 NMR技术在代谢组学中的应用越来越广泛,它具有如下优点: ①无损伤性,不破坏样品的结构和性质; ②可在一定的温度和缓冲范围内进行生理条件或接近生理条件的实验; ③与外界特定干预相结合,研究动态系统中机体化学交换、运动等代谢产物的变化规律; ④实验方法灵活多样。但仪器价格及维护费用昂贵限制了该技术的进一步普及。 质谱技术是将离子化的原子、分子或是分子碎片按质量或是质荷比(m/e)大小顺序排列成图谱,并在此基础上,进行各种无机物、有机物的定性或定量分析。新的离子化技术则使质谱技术的灵敏度和准确度均有很大程度的提高。NMR技术与MS技术相比,各有其优缺点,需要在研究中灵活选用。总体而言,NMR技术应用的更为广泛。此外,根据代谢组学的研究需要,还常用于其他的一些分析技术,如气相色谱(GC) ,高效液相色谱仪(HPLC) ,高效毛细管电泳(HPCE)等。它们往往与NMR或MS技术联用,进一步增加其灵敏性。但不容忽视的是,随着分析手段更新,敏感性及分辨率提高,“假阳性”的概率也就越大,可能是仪器技术方法固有的，亦或是数据分析过程中产生的。 后期代谢组学研究的后期需借助于生物信息学平台。它往往借助于一定的软件,联合多种数据分析技术,将多维、分散的数据进行总结、分类及判别分析,发现数据间的定性、定量关系,解读数据中蕴藏的生物学意义,阐述其与机体代谢的关系。如果说分析技术在我们面前打开了“一扇门”,正确的数据分析方法和模型建立便是“找到宝藏”的钥匙。 主成分分析法( PCA) 是最常用的分析方法。其将分散于一组变量上的信息集中于几个综合指标(PC)上,如糖代谢、脂质代谢、氨基酸代谢等,利用主成分描述机体代谢的变化情况,发挥了降维分析的作用,避免淹没于大量数据中。其他的模式识别技术,如聚类分析、辨别式功能分析、最小二乘法投影法等在代谢组学研究中亦有其重要的地位。 现实情况下,代谢组学的数据更为复杂,特别是NMR对病理生理过程的研究,将代谢物的表达谱与时间相联系,分析时更加困难,需要借助复杂的模型或是专家系统进行分析(在应用
药用植物代谢组学的研究进展
药用植物代谢组学的研究进展 【摘要】从技术步骤、分析方法以及实际应用三个方面对当前药用植物代谢组学研究领域的一些理论问题和实践中面临的挑战进行综述。 【关键词】药用植物;代谢组学;功能基因组学 代谢组学是对生物体内代谢物进行大规模分析的一项技术[1],它是系统生物学的重要组成部分(如图1所示),药用植物代谢组学主要研究外界因素变化对植物所造成的影响,如气候变化、营养胁迫、生物胁迫,以及基因的突变和重组等引起的微小变化,是物种表型分析最强有力的工具之一。在现代中药研究中,代谢组学在药物有效性和安全性、中药资源和质量控制研究等方面具有重要理论意义和应用价值。另外,在对模式植物突变体文库或转基因文库进行分析之前,代谢组学往往是首先考虑采用的研究方法之一。目前,国外已有成功利用代谢组学技术对拟南芥突变株进行大规模基因筛选的例子,这为与重要性状相关基因功能的阐明和选育可供商业化利用的转基因作物奠定了基础 目前,还有许多经济作物的全基因组测序计划尚未完成,由于代谢组学研究并不要求对基因组信息的了解,所以在与这些作物有关的研究领域具有更大的利用价值,这也是其与转录组学和蛋白组学研究相比的优势之一。代谢组学研究涉及与生物技术、分析化学、有机化学、化学计量学和信息学相关的大量知识,Fiehn[2]对代谢组学有关的研究方向进行了分类(见表1)。 1代谢组学研究的技术步骤 代谢组学研究涉及的技术步骤主要包括植物栽培、样本制备、衍生化、分离纯化和数据分析5个方面(见图2)。 1.1植物栽培 对研究对象进行培育的目的是为了对样本的稳定性进行控制,相对于微生物和动物而言,植物的人工栽培需要考 表1代谢组学的分类及定义略 虑更多的问题,如中药材在不同年龄、不同发育阶段、不同部位以及光照、水肥、耕作等环境因素的微小差异都可引起生理状态的变化,而这些非可控及可控双重因素的影响很难进行精确的控制,从而影响药用植物代谢组研究的重复性。为了解决以上问题,推荐使用大容量的培养箱[3],定时更换培养箱中栽培对象的位置,以及使用无土栽培技术等,Fukusaki E[4]利用无土栽培系统将水和养分直接引入植物根部,并且对供给量进行精确地控制,大大提高了实验的重复性。 1.2样本制备 为了获得稳定的实验结果,样本制备需要考虑样本的生长、取样的时间和地点、取样量以及样本的处理方法等问题,并根据分析对象的分子结构、溶解性、极性等理化性质及其相对含量大小对提取和分离的方法进行选择,逐一优化试验方案。Maharjan RP等[5]用6种方法分别对大肠杆菌中代谢产物进行提取,发现用-40℃甲醇进行提取的效果最好。现阶段代谢组学的分析对象主要集中在亲水性小分子,尤其是初级代谢产物,气相色谱 质谱联用(GC MS)和毛细管电泳 质谱(CE MS)联用都是分析亲水小分子的重要技术。Fiehn O等[6]使用GC MS 对拟南芥叶片中的亲水小分子进行了分析,发现酒石酸半缩醛、柠苹酸、别苏氨酸、羟基乙酸等15种植物代谢物。 1.3衍生化处理 对目标代谢产物的衍生化处理取决于所使用的分析设备,GC MS系统只适
镉的毒性和毒理学研究进展
2Chin J Ind Hyg Occup Dis,Febru ary1998,Vol.16,No.1 述 评 镉的毒性和毒理学研究进展 刘杰 镉(Cadmium)是一种重金属,它与氧、氯、硫等元素形成无机化合物分布于自然界中。镉对人体健康的危害主要来源于工农业生产所造成的环境污染。镉对肾、肺、肝、睾丸、脑、骨骼及血液系统均可产生毒性,被美国毒物管理委员会(ATSDR)列为第6位危及人体健康的有毒物质。环境中的镉不能生物降解,随着工农业生产的发展,受污染环境中的镉含量也逐年上升。镉在体内的生物半衰期长达10～30年,为已知的最易在体内蓄积的毒物。镉在肾脏的一般蓄积量与中毒阈值很接近,安全系数很低。在60年代提出了镉污染与日本“痛痛病”的因果关系后,环境中的镉与健康关系的研究日益受到重视。近几年来,有关镉毒理学研究的文献每年超过600篇(Medline检索)。美国目前有大约100个关于镉与健康的研究课题,涉及各个领域。国内对镉的毒性和毒理学的研究开展得也比较广泛,其中一些在中毒机制方面作了较深入的探讨,有的学者甚至进行了长达十几年的研究。 镉的毒性和毒理学研究进展主要包括以下几个方面: 一、镉污染与人类健康 1.环境中的镉:对环境中镉污染的早期关注局限于锌、铜、铅矿的冶炼。后来注意力转为镉在工业中的应用,如电池、电镀、合金、油漆和塑料等工业。经过多年的努力,国内外对职业劳动中接触镉的卫生保护已大大加强。近年来,对环境中的镉通过食物链对一般人群的潜在危害已受到高度重视。随着含镉磷肥的施用、污水灌溉等,土壤中镉含量增加,继而被某些植物摄取而进入食物链。1997年国际地球生化学会在美国加州专门对此问题进行了讨论并出版了专著;国际环境科学委员会(SCOPE)则进一步将土壤中镉的来源、价态、食物链中的转化以及对一般人群健康的影响定为目前镉研究的一个重点方向。 2.镉的摄入及监测:职业人群镉暴露的主要途径是吸入。对作业场所空气中镉的浓度进行监测并控制在容许范围之内,是保护工人健康的一个重要手段。对一般人群来说,镉暴露主要来源于食物和吸烟。人们每日可从食物中摄镉30～50 g,但仅有1%～3%被肠胃吸收。因此,对镉的胃肠吸收、体内分布和排泄的影响因素一直是镉毒理学研究中的一个热点。其中,镉与金属硫蛋白(m etal-lothio nein,MT)的结合,及镉与锌、钙的相互作用是影响镉体内代谢动力学的重要因素。血镉的含量可用来评价近期的镉暴露,尿镉含量则在一定程度上反映了镉性肾损伤和体内的镉负荷。尿中的 2-微球蛋白和尿M T的含量已作为镉暴露的生物标志物。 二、镉的毒性研究进展 1.镉的肾毒性:肾损伤是慢性染镉对人体的主要危害。一般认为镉所致的肾损伤是不可逆的,目前尚无有效的疗法。很多学者认为:镉所致的肾损伤是由在肝脏形成的镉-金属硫蛋白(M T)复合物(CdM T)引起的。因此,一次性大量注射CdMT造成肾损伤的动物模型用来研究镉的肾毒性机制已达20年之久。最近,用删除了M T的转基因动物的实验结果表明:镉所致的肾损伤并不一定依赖于CdM T的形成,无机镉亦能直接造成肾脏损伤。一次性注射CdM T主要造成肾小管细胞的坏死,而慢性染镉造成的病理改变则波及整个肾脏,包括肾小球的损伤和肾间质的炎症。慢性染镉 作者单位:66160美国堪萨斯城,堪萨斯大学医学中心药理毒理系
新药毒理学研究现状和展望——毒理学论文
新药毒理学研究现状和展望 吴远洪 随着医药科技的不断进步发展，人类开发药物的技术越来越成熟，研发新型药物的周期也越来越短，特别是加上巨大的医药市场利润的诱惑，让众多药物研发企业都在日夜不停地开发新药物。虽然研发一种新型药物仍然具有较高的门槛，但是每年上市的新药也并不少，而且很多都是针对现在重大疾病的药物（见表一），然而，“是药三分毒”，药物的上市虽然解决了很多人类疾病，但也同样带来了一系列的不安全因素，近年来，由药物导致事故的报道已是屡见不鲜，每年因为出现重大不良反应或者毒副作用而撤出市面的药物也不在少数，从80年代起，撤药事件就有17起（见表二），因此而造成的经济损失，包括企业经济和社会经济基本上都是天文数字，更重要的是其直接造成的生命和健康的代价更是无可估量。 药物不良反应（adverse drug reaction,ADR）是指合格药品在正常用法用量情况下出现的用药目的无关或意外的有害反应[6]。毒理学是研究毒物与机体交互作用的一门学科，已经为人类提供了重要的以剂量-效应关系为中心的数据资料，为化学物毒性评价和人类危险度量化评估提供了基本数据[7]。所以，毒理学是一种预测临床药物毒性，药物安全性评价的重要手段，为药物上市前做好良好的铺垫，也为以后避免造成不必要的经济浪费提供一个决策点。因此，建立准确性高、可靠的药物毒性研究机制是新药研发过程中迫切希望解决的问题。本文就为毒理学在新药研发的应用做出以下综述。 表一、2008-2009年中国上市新药分类统计
一、 毒理学在药物研发的必要性 众所周知，新药研发是一个长周期、高风险、高投入和高产出的工作和过程。其中在整个药物研发过程，临床前毒理学具有非常重要的参考价值和决策价值，其必要性不仅仅体现在经济效价上，也体现在社会价值上。 1.1 毒理学的经济效价 通常情况下，新药从发现到正式上市需要10年左右的时间，2010年一种新药从研发到进入Ⅲ期临床试验所需的费用增加到19亿[1]。所以研发一种药物是建立在庞大的资金链和漫长的研发周期基础上的，其中所付出的人力物力更是乃以计数，然而就算有多艰难研究出来的药物，因为一个不良反应也照样可以彻底毁掉这个药物，甚至是整个企业。往往一个药物的不良反应不仅仅给人们的生命健康带来强烈的冲击，就连企业本身也难脱劫难，就算是基础坚固的百年商业帝国也一样被摧毁殆尽，这在医药历史上已不是鲜为人知的事。因此，如果因为药物不良反应而撤出市场的话，其浪费的资源和付出的代价是相当惊人的。 新药研发经济学研究表明，新药临床试验成功率从20%提高到33%， 可节表二、历史上FDA 的撤药事件
代谢组学综述
代谢组学综述 摘要：代谢组学是20世纪90年代中期发展起来的对某一生物或细胞所有低相对分子质量代谢产物进行定性和定量分析的一门新学科,由于其广泛的应用前景,目前已成为系统生物学的重要组成部分。现简要介绍了代谢组学的含义、代谢组学研究的历史沿革、当前代谢组学研究中的分析技术、数据解析方法,综述了代谢组学在药物毒理学研究、疾病诊断、植物和中药等领域的应用情况,并对当前代谢组学研究中存在的问题及发展趋势进行探讨。 关键词：代谢组学研究技术 随着人类基因组计划等重大科学项目的实施,基因组学、转录组学及蛋白质组学在研究人类生命科学的过程中发挥了重要的作用, 与此同时, 代谢组学（metabolomics）在20世纪90年代中期产生并迅速地发展起来, 与基因组学、转录组学、蛋白质组学共同组成系统生物学。基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学等各种组学0在生命科学领域中发挥了重要的作用, 它们分别从调控生命过程的不同层面进行研究, 使人们能够从分子水平研究生命现象, 探讨生命的本质, 逐步系统地认识生命发展的规律。这些组学手段加上生物信息学, 成为系统生物学的重要组成部分。 代谢组学的出现和发展是必要的, 同时也是必须的。对于基因组学和蛋白质组学在生命科学研究中的缺点和不足, 代谢组学正好可以进行弥补。代谢组学研究的是生命个体对外源性物质(药物或毒物)的刺激、环境变化或遗传修饰所做出的所有代谢应答, 并且检测这种应答的全貌及其动态变化。代谢组学方法为生命科学的发展提供了有力的现代化实验技术手段, 同时也为新药临床前安全性评价与实践提供了新的技术支持与保障。 1 代谢组学的概念及发展 代谢组学最初是由英国帝国理工大学Jeremy N icholson教授提出的, 他认为代谢组学是将人体作为一个完整的系统, 机体的生理病理过程作为一个动态的系统来研究, 并且将代谢组学定义为生物体对病理生理或基因修饰等刺激产生的代谢物质动态应答的定量测定。2000年, 德国马普所的Fiehn等提出了代谢组学的概念, 但是与N icholson提出的代谢组学不同, 他是将代谢组学定位为一个静态的过程, 也可以称为/代谢物组学, 即对限定条件下的特定生物样品中所有代
代谢组学及其发展
代谢组学及其发展 摘要：代谢组学是上世纪九十年代中期发展起来的一门新兴学科，是系统 生物学的重要组成部分。它是关于生物体系内源代谢物质种类、数量及其变化规律的科学，研究生物整体、系统或器官的内源性代谢物质及其所受内在或外在因素的影响。 关键词：代谢组学，研究方法，组学运用，中药学 1 代谢组学 代谢组学(metabonomics/metabolomics)是效仿基因组学和蛋白质组学的研究思想，对生物体内所有代谢物进行定量分析，并寻找代谢物与生理病理变化的相对关系的研究方式，是系统生物学的组成部分。其研究对象大都是相对分子质量1000以内的小分子物质。先进分析检测技术结合模式识别和专家系统等计算分析方法是代谢组学研究的基本方法。 2代谢组学的研究方法 2.1研究范围 代谢组学主要研究的是作为各种代谢路径的底物和产物的小分子代谢物（MW<1000）。在食品安全领域，利用代谢组学工具发现农兽药等在动植物体内的相关生物标志物也是一个热点领。其样品主要是动植物的细胞和组织的提取液。 2．2常用的分析技术 主要技术手段是代谢组学以液相色谱一质谱(LC．MS)、气相色谱-质谱(GC．Ms)、核磁共振谱(NMR)等方法为主要研究手段[1.2.3]，其中以NMR为主。通过检测一系列样品的NMR 谱图，再结合模式识别方法，可以判断出生物体的病理生理状态，并有可能找出与之相关的生物标志物（biomarker）。为相关预警信号提供一个预知平台。 据不同的研究对象和研究目的，Fiehn 将生物体系的代谢产物分析分为4个层次：(1)代谢物靶标分析对某个或某几个特定组分的分析。在这个层次中，需要采取一定的预处理技术除掉干扰物，以提高检测的灵敏度。(2)代谢轮廓(谱)分析对少数所预设的一些代谢产物的定量分析。如某一类结构、性质相关的化合物，某一代谢途径的所有中间产物或多条代谢途径的标志性组分。进行代谢轮廓(谱)分析时，可以充分利用这一类化合物的特有的化学性质，在样品的预处理和检测过程中，采用特定的技术来完成。(3)代谢组学是在限定条件下对特定生物样品中所有内源性代谢组分的定性和定量分析。进行代谢组学研究时，样品的预处理和检测技术必须满足对所有的代谢组分具有高灵敏度、高选择性、高通量的要求，而且基体干扰要小。代谢组学涉及的数据量非常大，因此需要有能对其数据进行解析的化学计量学技术。代谢组学的最终目标是解析所有的可见峰。(4)代谢指纹分析不具体鉴定单一组分，而是通过比较代谢物指纹图谱的差异对样品进行快速分类。 2.3数据处理平台 应用NMR或MS得到的代谢组学数据是海量的多变量数据信息，需要利用模式识别(PR，pattern recognition)技术进行多元数据分析，将数据降维，然后对样本分类或寻找生物标志物(biomarker)，用来解释代谢表型(metabolic phenotypes)
现代毒理学的研究方法进展及其热点_顾祖维
文章编号:1001-0580(2005)02-0254-03中图分类号:R114文献标识码:A=继续医学教育讲座> 作者简介:顾祖维,男,1935年1月生,上海人,研究员。1954~1960年在苏联列宁格勒公共卫生医学院学习。 1979~1981年在法国进修毒理学。1987年获法国国家毒理学博士学位。1960~1992年在上海医科大学劳卫生教研组任教,曾任教研室主任。1989~1992年应邀赴美国国家职业安全与卫生研究(NI OSH)工作,兼聘为美国国家研究委员会(NR C)高级研究员。1992年10月~1998年底任上海市劳动卫生职业病防治研究所研究员。1999年1月至今任上海市疾病预防控制中心研究员。从事职业医学和遗传及分子毒理学研究。现任中国毒理学会生化与分子毒理学专业委员会委员,国家自然科学基金会同行评议专家。5卫生毒理学杂志65工业卫生与职业病65中华医疗卫生65环境与健康展望6杂志副主编;5中华劳动卫生职业病杂志65中国工业医学杂志65中国公共卫生65环境与职业医学6等杂志编委。 现代毒理学的研究方法进展及其热点 顾祖维 毒理学在20世纪下半叶有了迅猛的发展,目前已形成了诸多的毒理学分支。按研究的对象或物质可分为金属毒理学、农药毒理学等。随着生产和科学技术的发展,肯定还会不断出现新的分支112。本文对现代毒理学的研究方法进展及其热点作一介绍。 1毒理学研究方法和技术发展 毒理学研究所用的方法和技术决定于要解决的问题。毒理学随科学发展,尤其是生物学和医学的发展也随之发展。毒理学发展的历史证明,引进新的概念、新的理论、新的方法和技术,会导致新的边缘学科的形成,出现毒理学新的分支。分子毒理学的形成是一个明显的见证。在毒理学研究中只要主动引进一种新的方法或技术,就有可能开创一个新的领域,获得一批创新和领先的科研成果。例如生物芯片包括基因芯片、蛋白质芯片的应用,将取代一些耗时的DN A印迹法(Souther n blot)、蛋白质印迹法(Western blot)、R NA印迹法(No rthern blot)和点印迹法(dot blot)。毒理学研究涉及受试化学物及它们的代谢产物的定性和定量问题,需要应用分析化学的方法。色谱)质谱联用的方法已普及。 在整体动物实验中常用组织病理学检查以观察全身器官和组织病理学改变,有利于找到靶器官,对进一步的研究可提供有价值的线索。毒理病理学方法包括光镜和电镜的检查、酶组织化学及免疫组织化学,可用于揭示病变的性质和定位。近年来,也用于研究基因包括癌基因和抑癌基因的表达。经典的病理学检查往往是定性或半定量的,现今结合图像分析,可将图像的改变转化为数据,做到定量的研究。计算机体层摄影(CT)、磁共振成像(M RI)和超声检查可提供形态和功能改变的信息。 实质脏器功能主要应用血液和尿生化指标改变,多功能生化检测仪,在一次进样后可同时检测近百种指标,血液和尿液酶谱分析也常用。对脑的研究常用电生理方法,经典的有脑电图,进一步可用微电极观察特定脑区的电活动。化学物对海马回的作用揭示了大脑学习与记忆的功能,研究毒物对基底节的作用有助于了解Par kinson.s病。大脑诱发电位技术可客观地检查感觉神经系统通路的结构和功能。还常用神经递质及其代谢产物的分析12~62。我国神经行为方法在研究职业性毒物方面已广泛应用。 2当今毒理学研究的热点211一系列/组学0的形成当今毒理学面临前所未有的良好机遇和快速发展。近年来,生命科学在新理论和新技术上有了突飞猛进的发展,一系列/组学0(omics)应运而生,如基因组学(genomics)、蛋白质组学(proteomics)、细胞组学(ce-l lomics或cytomics),等新学科不断涌现,使人们对基因和基因组的认识,对生命本质的认识和认识生命、健康的手段取得了重要的进展。其中某些学科已与毒理学产生交叉融合形成了新分支。如基因组学v毒物基因组学和环境基因组学(tox-i cog enomics or environmental genomics),蛋白质组学v毒物蛋白质组学(tox icoproteomics),代谢组学(metabonomics)v毒物代谢组学(toxicometabonmics),生物信息学(bioinformatics)或芯片生物学(in silico biolog y)v芯片毒理学(in silico toxicolo-gy)等,这此交叉分支学科已成为当前毒理学中最活跃的研究领域172。 近年来,新技术、新方法不断涌现,如包括各种生物芯片转基因和基因删除(gene knockout)技术、报告基因技术、干细胞技术、基因或蛋白质差异表达检测技术、实时定量PCR(r e-a-l time and quantitative PCR)技术、蛋白质组技术平台、代谢组技术平台、发光技术、荧光/比色、干细胞培养技术等。人体和其他生物的基因组计划、环境基因组计划、细胞凋亡和细胞胀亡(o ncosis)等细胞死亡模式、细胞信号转导通路、细胞周期调控和细胞分化机制等的研究进展,为毒理学的发展提供了理论指导。由于物种间基因的同源性,鼠的基因仅比人少300条,约1%的差异,这为从基因水平上研究毒作用的种属差异提供了可能;生物芯片技术可用于筛选毒性相关基因、揭示毒作用的基因表达谱、快速筛选毒物、筛选和检测基因多态性、检测基因突变、进行安全性评价等,从而为解决化学物的联合作用、高通量的筛选化学物、研究毒作用机制等问题18~102。我国近来报道应用基因芯片技术探讨小鼠胚胎心脏发育过程中的差异基因,结果表明,在8404个靶基因中,143个基因差异表达,其中上调基因52个,下调基因91个,分别是细胞分裂、凋亡、信号传导、基因蛋白质表达调控及某些功能尚不清楚的基因1112。 21111代谢组学代谢组学(mteabonomics)是研究机体内代谢网络系统的科学,揭示机体在正常和病理状态下代谢的全貌1122。代谢组学的技术是一种检测整个机体的代谢动力学变化的方法。这种检测仅需几滴血液,利用高频无线电波检测血液中分子磁性,通过高级计算机程序分析,检测血液、血浆和尿液,标本无须特殊的前期处理。此检测也可以有效地 作者单位:上海市疾病预防控制中心,200336
代谢组学研究技术进展
·综述· 代谢组学研究技术进展 胡正青a，林夏珍a，郭明b*(浙江林学院，a. 园林学院；b. 理学院化学系，浙江临安 311300) 摘要：目的介绍代谢组学研究技术的最新进展。方法综合国内外文献报道，介绍当前代谢组学研究中样品制备、仪器分析技术、数据处理方法和结果分析的最新研究概况。结果代谢组学研究技术取得了一定进步，拓宽了代谢组学的应用范围。结论自动化、标准化、整合化和完整化将是代谢组学研究技术的发展方向。 关键词：代谢组学；研究进展；系统生物学；分析技术；综述 中图分类号：Q591 文献标志码：A 文章编号：1007-7693(2010)06-0485-06 Advances in Research Techniques of Metabonomics HU Zhengqing a, LIN Xiazhen a, GUO Ming b*(Zhejiang Forestry University, a.School of Landscape Architecture, b. Department of Chemistry, Lin’an 311300, China) ABSTRACT: OBJECTIVE To introduce the new advances in research techniques of metabonomics. METHODS Make a summary of both national and overseas papers about matabonomics, and introduce the latest development in sample preparation, instrument analytical techniques, data processing and results analysis. RESULTS Research techniques of metabonomics have made certain progress and extend applied fields of metabonomics. CONCLUSION Automation, standardization, integration of multi-disciplinary and completeness will be the orientation for the future development of metabonomic techniques. KEY WORDS: metabonomics; research evolution; systems biology; analytical technique; review 代谢组学是继基因组学、转录组学和蛋白质组学之后迅速发展起来的一门新兴学科，它以生物系统中的代谢产物(由于实际分析手段的局限性，目前主要针对相对分子质量1 000以下的小分子)为分析对象，以高通量、高灵敏度、高分辨率的现代仪器分析方法为手段，结合模式识别等化学计量学方法，分析生物体系受刺激或扰动后(如将某个特定的基因变异或环境变化后)其代谢产物的变化或其随时间的变化规律。英文文献中，早期的代谢组学研究使用了两个不同的术语：metabolomics和metabonomics。前者侧重以单个细胞作为研究对象，Fiehn等[1]将其定义为定性和定量分析单个细胞或单一类型细胞的代谢调控和代谢流中所有低分子量的代谢产物。后者一般以动物的体液和组织为研究对象，Nicholson等[2]将其定义为生物体对病理生理或基因修饰等刺激产生代谢物质动态应答的定量测定。随着代谢组学的研究发展，不管是在植物和微生物研究领域，还是在病理生理研究领域，这两个名词已经基本等同使用。目前国内的代谢组学研究小组达成共识，以metabonomics来表示“代谢组学”。 在代谢组学的研究过程中，代谢组学的一些相关概念也不断被提出来，目前已获得广泛认同的研究层次有：①代谢物靶标分析；②代谢轮廓(谱)分析；③代谢指纹分析；④代谢组学。严格地说，只有第4层次才是真正意义上的代谢组学研究，但是目前还没有发展出一种可以涵盖所有代谢物而不管分子大小和性质的代谢组学技术。 代谢组学相对于其他组学更能反映生物体的整体信息，这是因为代谢物处于生物系统生化活动调控的末端，反映的是已经发生了的生物学事件，基因表达和蛋白质的变化对系统产生的影响都可在代谢物水平上得到体现，所以从理论上来说，代谢组学分析所提供的信息更能够揭示生物体系生理和生化功能状态，对进行功能基因组的研究提供了极大便利。代谢组学与转录组学和蛋