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现有治疗手段的界定及对新治疗手段的评估技术指导原则

现有治疗手段的界定及对新治疗手段的评估

技术指导原则

2004年7月 美国FDA发布

2009年6月 药审中心组织翻译

拜耳医药保健有限公司翻译

北核协会审核

药审中心最终核准

目录

I. 前言 (1)

II. 背景 (1)

III. 相关的法规和政策声明 (1)

A. INDs 申请事宜 (1)

B. 法规E部分 (2)

C. 加速审批法规 (2)

D. 药物开发快速通道程序 (2)

E. 优先审评政策 (3)

IV. 政策:现有疗法的定义 (3)

参考文献 (5)

现有治疗手段的界定及对新治疗手段的评估技术指导原则

Ⅰ. 前言

本文件拟就术语“现有疗法”的含义为企业提供指导,目前美国食品药品管理局(FDA)的药品审评与研究中心(CDER)和生物制品审评与研究中心(CBER)会在本指导原则中描述的特定场合下使用此术语。

FDA指导原则文件(包括本指导原则)没有法律强制性。指导原则只是说明管理部门对于某一问题的当前观点,仅作为建议,除非引用了特定法规或管理规定。管理部门指导原则中使用的“应当”一词意味着建议或推荐,而非要求。

Ⅱ. 背景

“现有疗法”及其相关术语(例如““当前治疗”(existing treatment)

和“当前疗法(”existing therap y)出现在CDER和CBER发布的许多法规和政策声明中,但管理部门从未对这些术语给出过正式定义。因此造成了一些混淆,比如“现有疗法”是否仅是指由FDA批准使用于某适应证的产品,还是也可以包括用于未经FDA 批准的临床适应证(即说明书以外的l)的产品或那些非FDA管理的治疗手段(例如手术)。本指导原则旨在告知公众管理部门对第Ⅲ部分所述的法规,以及政策声明中使用的“现有疗法”一词的解释。

Ⅲ. 相关的法规和政策声明

以下所述的法规和政策包含这样的概念,即管理部门对特定产品可以采用特定的管理方式,原因是产品针对的治疗领域尚无有效的治疗药品或该产品的治疗优势超过了现有疗法。为了强调,包含这一概念的部分用粗斜体印刷。

A.新药研究申请事宜

FDA法规允许在有治疗方案或新药研究申请(IND)时,使用研究的药物进行治疗。根据21 CFR 312.34(b),只有在满足以下标准时研究药物才允许用于这一目的:

?该药物拟用于治疗严重或即刻危及生命的疾病。

?“没有作用相当的或满意的替代药物或其它疗法能够用于治疗目标患者群体的疾病发展阶段”(312.34(b)(ii)。

?该药物正在进行IND有效性试验,或者所有临床试验已经完成。

?临床试验申报者正在积极推进该研究药物的上市许可。

B.法规E部分

在21 CFR第312章E部分中,对于那些有希望治疗危及生命的以及重症疾病的疗法,管理部门制定了相关程序以促进其开发、评价和上市,这反映了管理部门在决定是否批准一个药品或生物制品时,必须进行医学风险-获益评估。作为这一风险-获益分析的组成部分,管理部门会“考虑疾病的严重性和是否缺少令人满意的替代疗法”(21 CFR 312.84)。

C.加速审批法规

在21 CFR的H分部中,FDA针对以下新药和生物制品制定了加速审批程序和限制销售管理办法:(1) 治疗严重或致命性疾病;(2) 为患者提供优于现有疗法的有意义的治疗方法(例如,能够治疗对现有疗法没有反应或无法耐受的患者,或患者对该治疗的反应比现有疗法有所改善)(21 CFR 314.500 和 601.40)

D. 药物开发快速通道程序

对于拟用于治疗严重或危及生命的疾病,且已证明具有解决尚未满足的医疗需求潜力的药品及生物制品,FDA制定了药物开发快速通道程序,旨在促进开发及加快审评。(FDA行业指导原则“药物开发快速通道程序:资格认定、开发和审评”)。在该指导原则中,管理部门将尚未满足的医疗需求定义为“现有疗法不能充分解决的” 医疗需求。

如本指导原则中所述,对于某疾病在没有现有疗法的情况下(或仅有的现有疗法是通过加速审批而得到批准的),如果在一个产品的开发计划中包括了该产品对于该状况的治疗潜力的评价,将可能符合“解决尚未满足的医疗需求”的条件。而在已有现有疗法的情况下,药物开发过程如果对以下任何方面进行评价,将可能被视为可解决尚未满足的医疗需求: ?与其它疗法相比,可以进一步改善某些病症的严重后果

?对未知是否有其它疗法的病症的严重后果具有疗效

?能够使对其它药物不耐受或无反应的患者获益,或能够与无法和现有疗法合并使用的其它关键药物有效地联合使用?与其它疗法的疗效相似,同时可避免现有疗法的严重毒性,或避免不是非常严重但却常见并可造成严重疾病治疗中断的

毒性。

?与其它疗法疗效相似,但能改善某些因素,例如依从性或便

利性,从而对严重后果具有改善作用。

E.优先审评政策

对于新药研究申请(NDAs)、生物制品许可证申请(BLA)以及有效性的补充申请,CDER和CBER制定了审评分类和审评政策及程序,优先并加快这些申请的审评。这些政策和程序大多是鼓励创新药物的开发以及加速其审评(即法规E部分、加速审批法规、药物开发快速通道程序、优先审评政策),其中有一种(新药研究申请的处理)还对研究疗法提供了早期介入。

与常规申请相比,优先审评的目的之一是对于那些在治疗、预防或诊断方面具有明显优势的产品给予更多的关注并提供更多的资源2。

对于CDER管理的产品,如果对疾病的治疗、诊断或预防与上市产品相比具有明显的改善,则符合优先审评的条件。对于CBER管理的产品,如果对严重的或致命性疾病的治疗、诊断或预防的安全性或有效性与上市产品相比具有明显的改善,则符合优先审评的条件。

Ⅳ. 政策:现有疗法的定义

上述法规和政策没有对“现有疗法” 作出明确定义。CDER和CBER在此规定,如果没有另外的定义,在法规和政策声明中,该术语定义如下:

“现有疗法”(以及术语“当前治疗”和“当前疗法”)应解释为FD所管理产品的说明书中所指明的疗法,仅包括极少例外情况3。

FDA意识到有这样的情况,即对一种疾病或状况存在一种安全有效的疗法,但这种特定用途并未被FDA批准。然而,在第Ⅲ节所述的关于允许FDA迅速批准医学上重要的疗法的法规和政策声明中规定,只有在特殊情况下,某些治疗方法才可被视为“现有疗法”,即对于那些非FDA管理(如手术)或用于未批准适应证但有详实文献证据支持(如某些已确定的肿瘤治疗方法)的治疗方法。

管理部门使用了术语“现有疗法”的程序中,多数旨在鼓励创新药物的开发以及加快其审评。FDA将现有疗法的定义限定在已批准产品用于说明书中指明的疾病或状况,这样 (1) 强调了对确立药物的特定用途的安全性和有效性的批准程序之重要性;(2) 最大程度地为开发和批准合适的说明书的药物提供机会。在这些程序中,那些用于批准说明书以外的适应证的产品,以及未经过FDA正式审评的产品很少

被视为“现有疗法”;本指导原则中“现有疗法”的定义仅对于个别资料特别完备的疗法提供了有限的例外情况。

当唯一的现有疗法是通过加速审批批准时,关于应如何理解加速审批法规中 (21 CFR 314.5 00和601.40) “为患者带来比现有疗法更有疗效的治疗”这一说法尚存疑问。这个问题会在以下情况下发生,即同一适应证基于一个替代终点的几种药物都在研究或审评中,或者市场上仅有的产品存在销售限制。特别是当一种药物是通过加速审批获得批准时,其它药物还能通过加速审批获得批准吗?

我们认为,如果已有一种疗法通过加速审批获得批准(基于替代终点或限制销售),不应影响其它疗法通过加速审批程序的批准。一般而言,最好能通过加速审批批准一种以上的疗法,因为对于通过这些程序获得的批准,将来被撤回的可能性会更大,所以这种疗法的可用性不如常规批准的疗法更确定。例如,批准后研究未能证明临床获益或上市后的限制不能充分保证药品的安全使用(21 CFR 314.530),那么通过加速审批获得的批准可能会被撤回。这种撤回将会导致没有可用的治疗方法。

因此,我们将加速审批法规下的“当前治疗”解释为:在基于替代治疗的批准中,在常规批准标准下证明具有临床疗效的疗法(21 CFR 314.105, 314.125, 601.2)。在基于限制销售的优先批准(prior approval)中,当前治疗是指被批准用于相同适应证而没有销售限制的疗法。

参考文献

FDA, CDER Manual of Policies and Procedures (MAPP) 6020.3, Priority Review FDA, CBER Manual of Standard Operating Procedures and Policies 8405, Complete Review and Issuance of Action Letters

FDA guidance for industry on Providing Clinical Evidence of Effectiveness for Human Drug and Biological Products

FDA guidance for industry on Fast Track Drug Development Programs: Designation, Development, and Application Review