抗凝药物在肿瘤患者中的应用

抗凝药物在肿瘤患者中的应用

随着医疗科技的飞速发展，肿瘤治疗水平不断提高，恶性肿瘤治愈率及患者生存率逐年上升。肿瘤与心血管疾病存在诸多共同易患因素，肿瘤治疗亦可对心血管系统造成致病性损伤，因此，肿瘤幸存者的心血管健康问题越来越受到关注。血栓性疾病是临床最为常见的心血管疾病之一，同样常见于肿瘤幸存者。抗凝药物则是治疗血栓性疾病的基石。然而，鉴于肿瘤疾病的特殊性，抗凝药物应用于肿瘤患者与普通人群相较具有许多不同之处。

1. 流行病学

恶性肿瘤是血栓性疾病重要的危险因素。据统计，肿瘤科住院患者中静脉血栓疾病的总体发生率高达20%，可使患者的死亡风险增加2-5倍，现已成为肿瘤患者非肿瘤因素致死的首要原因。一项基于43,967例实体恶性肿瘤住院患者的流行病学调查显示，非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌及肝癌患者静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）发生率显著升高。不同肿瘤患者肺动脉栓塞（pulmonary thromboembolism，PTE）发生率大致为：胰腺癌35％，肺癌20％，泌尿系统肿瘤19％，结肠癌 15％，胃癌16％以及乳腺癌15％。

2. 发生机制

传统观点认为，血栓性疾病（尤其是静脉血栓）的发生机制主要由内皮功能损伤、局部血流淤滞及血液高凝状态三方面（即Virchow三要素）构成。尽管肿瘤治疗相关性血栓在疾病的始动因素方面有一些特殊之处，但以上三个过程仍是其发生、发展和致病的核心环节。

3. 抗凝药物在肿瘤患者中的应用

抗凝药物是对血栓栓塞性疾病进行治疗和预防的基础用药。近年来，虽有越来越多专门针对肿瘤人群的临床研究见诸报道，但总的来说，肿瘤患者的抗凝方案尚无一定之规，对肿瘤患者进行治疗或预防性抗凝还需遵循个体化原则。

3.1 普通肝素（unfractionated heparin，UFH）

UFH是历史最为悠久的一类非口服抗凝药物，多需静脉滴注或泵入给药，亦可皮下注射，具有抗凝效果确切、起效快，停药后短时间内即失效等特性。由于其使用期间需频繁监测患者的出凝血功能、注射部位血肿及

肿瘤患者中肝素诱导血小板减少等并发症风险较高，目前在肿瘤患者中已较少使用。

3.2 低分子肝素（low-molecular-weight heparin，LMWH）

LMWH是目前在肿瘤人群中研究证据最多的抗凝药物，具有不良反应少、起效快、疗效佳等优势，已被多部临床指南或专家共识列为肿瘤患者VTE的首选治疗及预防药物。Meta分析提示，达肝素较维生素K拮抗剂可显著降低肿瘤患者VTE的发生风险（HR=0.48，p=0.002)。PROTECHT研究表明，与安慰剂相比，皮下注射那曲肝素（3800 anti-Xa IU，每日一次）可使肿瘤患者动静脉血栓事件发生率下降约50%（那曲肝素组2.0% vs 安慰剂组3.9%）。SAVE-ONCO研究则提示，超低分子量肝素Semuloparin可使晚期进展性实体恶性肿瘤患者VTE发生风险降低近三分之二（Semuloparin组1.2% vs安慰剂组3.4%）。需要指出，以上两项临床研究并未根据患者的血栓发生风险进行分组，安慰剂组的总体VTE风险较低，而对血栓低危患者进行预防性抗凝又可因增加出血风险带来额外负担。因此，各国学者近年相继建立了多项针对肿瘤患者的VTE风险预测模型，其中以Khorana 评分和Caprini 评分系统最为常用，又以前者更为简单实用。

Khorana评分由5个较容易获得的变量组成，其中包括肿瘤类型、化

疗前血小板计数、血红蛋白水平、白细胞计数以及体重指数（BMI）。迄今，该评分已被证实可有效预测门诊及住院化疗患者VTE发生风险，并被多部相关指南及专家共识采纳、演绎，逐渐发展为临床实用性更强的改良Khorana评分。如表1所示，改良Khorana评分根据以上变量的不同临床情况予以相应赋分，累计0分者为VTE低危，1-2分者为VTE中危、≥3分者为VTE高危。队列研究显示，Khorana低、中、高危的恶性肿瘤患者2.5月内罹患VTE的风险分别为0.3%、2.0%和6.7%。目前认为，若无禁忌，需对Khorana评分≥3者进行预防性抗凝。

表6-5-1 改良Khorana评分

3.3 磺达肝癸钠

磺达肝癸钠是一种人工合成的小分子戊糖，通过与抗凝血酶III（AT III）结合介导对Xa因子的选择性抑制作用。鉴于其良好的安全性，既可用于肿瘤患者VTE的初始治疗，亦可替代肝素或低分子肝素用于HIT患者的后

续抗凝治疗。需要指出的是，基于有限的临床证据，目前暂不推荐将磺达肝癸钠单独用于高危肿瘤患者VTE的一级预防，尤其不推荐其与静脉滤器等物理性预防方案联用。

3.4 华法林

迄今为止，华法林仍是临床应用最广泛的口服抗凝药物，可通过抑制维生素K在肝脏内合成发挥作用。华法林的药代动力学个体差异很大，且遗传、药物、食物、环境等多种因素均会影响其抗凝作用，因此，使用华法林期间需定期监测INR，以免因药物剂量不足或过量影响治疗效果或诱发严重出血。尽管华法林对血栓栓塞性疾病的治疗及预防效果早已得到公认，但对于肿瘤人群来说，目前已有充分证据表明无论是对VTE的治疗抑或预防，低分子肝素及其类似物与华法林的有效性相似或更优，且具有安全性优势，故现行指南对于华法林在肿瘤合并VTE患者中的应用持谨慎态度。2017年，挪威的一项纳入超过百万人的临床研究显示，低剂量华法林可抑制AXL受体酪氨酸激酶依赖性肿瘤的发生，并能助益抗肿瘤免疫反应，因此对于50岁以上人群具有广泛的抗肿瘤活性——这一发现可能对肿瘤患者的抗凝药物选择具有重要意义，但如何向临床转化仍需探讨。

2.5 直接口服抗凝药（direct oral anticoagulant，DOAC）

即新型口服抗凝药（new oral anticoagulant，NOAC），是近年来新出现的选择性凝血因子抑制剂，主要包括以达比加群为代表的IIa因子抑制剂和以利伐沙班、依度沙班、阿哌沙班为代表的Xa因子抑制剂。与华法林相比，具有起效快、半衰期短，无需频繁监测抗凝活性等优势，近年来已越来越多地被各类血栓栓塞性疾病指南推荐。目前，EINSTEIN研究、CASSINI研究、CONKO-011研究、HOKUSAI-cancer研究、ADVOCATE 研究及新近发布的Select-D研究均提示，以利伐沙班、阿哌沙班为代表的DOAC治疗肿瘤相关VTE的有效率不劣于低分子肝素，安全性可能更优，因此可能成为肿瘤合并血栓性疾病患者抗凝治疗的最佳选择。最新报道则指出，依度沙班与达肝素相比可进一步降低VTE复发率（依度沙班组7.9% vs 达肝素组11.3%），但轻度增加主要出血事件风险（依度沙班组6.9% vs 达肝素组4.0%）。遗憾的是，目前尚无基于我国肿瘤人群的大规模临床研究结果公布。

需要指出，大多数肿瘤患者是抗凝出血的高危人群，其致命性出血风险约是普通患者的6倍。因此，在以上述药物进行抗凝治疗时，应注意结合患者的临床情况个体化调整抗凝药物剂量。另外，抗凝治疗的持续时间也应因人而异。一般口服抗凝药的疗程应不少于3个月。若有足够证据显示VTE与肿瘤治疗直接相关，那么抗凝疗程于肿瘤治疗停止后维持3-6个月即可；对复发性VTE或长期带瘤生存者，抗凝疗程应达12个月以上，甚至终生。

3 小结与展望

以上结合现有文献报道对抗凝药物在肿瘤幸存者中的应用进行简要综述。不难发现，由于仍然缺少真正意义上的来自真实世界的大规模临床研究支持，有关肿瘤患者抗凝药物使用这一话题还有许多需要讨论和实践检验之处。因此，亟需多学科的合作努力，以进一步规范和完善肿瘤患者血栓性疾病的防治。

抗凝药物的应用

抗凝药物的应用 一、抗凝药物的基本分类 1、阻止纤维蛋白形成的药物：肝素、华法令、香豆乙酯、蚓激酶等 2、促进纤维蛋白溶解的药物：尿激酶、链激酶、降纤酶、阿替普酶等 3、抗血小板药物：阿司匹林、前列环素、双嘧达莫、氯吡格雷、阿那格雷登 二、阻止纤维蛋白形成的药物 1、肝素类 1)、成份及种类：肝素钠/钙，普通/低分子;多种氨基葡聚糖苷的混合物 2)、机制： ①、与AT-III结合，抑制凝血酶原激酶的形成 ②、干扰凝血酶原的作用 ③、干扰凝血酶对因子XIII的激活，影响非溶性纤维蛋白的形成 ④、防止血小板的聚集和破坏 ⑤、降血脂作用：活化和释放脂蛋白酶 3)、临床注意事项： ①、静脉注射后半衰期1~6小时(平均1.5小时)，与剂量有相关性 ②、与其他抗凝药物合用可增加出血危险 ③、与部分药物有配伍禁忌：部分氨基糖甙类抗生素、红霉素、万古霉素、头孢哌酮钠、氯丙嗪、异丙嗪、麻醉性镇痛药等 ④、外科及手术使用(用于预防深静脉血栓形成)：术前1~2小时给药一次，(用量视不同剂型而异)，术后每日一次，连用5~10日。 ⑥、体外循环：普通肝素：375U/kg，体外循环超过1小时者，125U/kg。 ⑦、预防性使用肝素后，应避免硬膜外麻醉 ⑧、肝素过量，可用1%硫酸鱼精蛋白中和。 2、香豆素类 1)、华法令：为香豆素类口服抗凝剂，结构与VitK类似。 2)、机制： ①、竞争性拮抗VitK的作用，阻断维生素K环氧化物转变为氢醌形式，使维生素K依赖的凝血因子的γ-羧化作用产生障碍。 ②、可诱导肝脏产生维生素K依赖性凝血因子前体物质，降低凝血酶诱导的血小板聚集反应。 3)、临床注意事项： ①、口服吸收迅速，生物利用度100%。半衰期40~50小时。作用发挥慢，12~24小时出现抗凝作用，1~3日达高峰，单次给药持续时间2~5日，多次给药持续时间4~5日。 ②、近期手术及术后3天内、脑、脊髓及眼科手术者禁用。 ③、长期应用最低维持剂量期间，如需进行手术，可先静脉注射维生素K150mg，但在进行中枢神经系统及眼科手术前，应先停药;胃肠手术后，应检查大便潜血。 ④、药物相互作用： ⑤、应用INR检测，如过度延长，或出现其他不良反应时，停药及使用维生素K。 三、促进纤维蛋白溶解的药物 1、尿激酶 1)、来源：健康人尿液中提取的蛋白水解酶，也可由人肾细胞培养制取。 2)、机制 ①、直接作用于血块表面的纤溶酶原，产生纤溶酶，使纤维蛋白溶解。

抗凝药物的临床应用

对于重症患者的VTE预防建议，不正确的是（） 建议常规超声检查筛查DVT[正确] 建议使用低分子肝素进行VTE预防 建议使用LDUH进行VTE预防 出血或高出血风险的患者，使用机械预防措施 出血风险降低后，建议用药物预防替代机械预防 肿瘤病人和孕妇VTE的维持或者长期抗凝治疗应选用的药物是（） 利伐沙班 阿司匹林 达比加群 低分子肝素[正确] 华法林 预测VTE复发的因素不包括（） 血栓残留 停药前D-二聚体高 停药前血压高[正确] 危险因素未消除 停药后1-2个月D-二聚体升高 属于VTE的高危因素的是（） 恶性肿瘤 髋部、腿部骨折[正确] 静脉血栓病史 易栓症 静脉曲张 下述恶性肿瘤患者中属于VTE非常高危的是（） 胃癌[正确] 肺癌 淋巴瘤 宫颈癌 膀胱癌 下述血栓形成部位属于近端深静脉血栓的是（） 腓静脉 比目鱼肌间静脉 腘静脉[正确] 胫前静脉 胫后静脉 肺栓塞的栓子来源主要是（）

深静脉血栓[正确] 右心房血栓 右心室血栓 右房粘液瘤 髂静脉、下腔静脉和上腔静脉血栓 关于VTE的机械预防，下述说法不正确的是（） 单用只适用于轻中度危险的患者 可预防复发[正确] 出血高危患者单独应用 与药物联合用于高危或者极高危患者 预防血栓后综合症 ACCP9根据Caprini评分对手术患者进行VTE风险分层，其中属于高危手术的是（） 脊柱手术 心脏手术 妇科非肿瘤手术 减肥手术[正确] 大多数胸部手术 ACCP9根据Caprini评分对手术患者进行VTE风险分层，其中属于高危手术的是（） 脊柱手术 心脏手术 妇科非肿瘤手术 减肥手术[正确] 大多数胸部手术 常用的VTE的预防药物不包括（） 低分子肝素 磺达肝癸钠 阿司匹林[正确] 口服直接凝血酶抑制剂 口服直接因子Xa抑制剂

冠心病抗血小板和抗凝药物合理应用管理

冠心病抗血小板和抗凝药物合理应用管理 目的探讨和研究抗血小板和抗凝药物治疗冠心病的合理应用管理。方法通过胃镜及入院相关检查筛选从2015年9月—2016年10月期间该院心血管内科冠心病患者168例，排除胃肠相关疾病及恶性肿瘤患者，在患者积极控制血糖、血脂、血压的情况下，将其随机分成对照组及观察组，常规给予硝酸酯类、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂等药物的同时均给予阿司匹林口服，在此基础上观察组给予氯吡格雷口服及低分子肝素皮下注射，对照组给予低分子肝素皮下注射。结果结合患者临床症状、体征及ECG檢查，患者心电图较治疗前明显有所改变、心绞痛发作频率明显减少、心前区不适症状基本消失，观察组与对照组的有效率分别为96.43%、78.57%，大大提高患者的生活质量，使院内再发心肌梗塞及心血管死亡事件明显降低，仅有极少数患者出现粘膜出血、恶心呕吐、头晕头痛、发热、皮疹等不良反应，并且对照组与观察组差异无统计学意义（P>0.05）。结论安全合理联合用药对于冠心病的治疗及预后意义重大。 标签：冠心病；抗血小板；抗凝；联合用药 冠心病一般指冠状动脉粥样硬化、血管壁变厚、管腔变窄，或者冠状动脉痉挛后管腔变窄，使该血管负责供血的心肌发生缺血或坏死[1-2]。该病中老年人群多发，男性较女性多发，近10年来发病率在我国有明显升高趋势，占居民疾病死亡的40%以上，为我国群众的首位死亡原因，目前冠心病的诱发因素主要有高血压、血脂异常、糖尿病、肥胖和超重、吸烟、不良饮食习惯、性别、心理社会因素、遗传因素等，冠心病患者在平时的日常生活中，例如上楼、风中疾走、骑车、提拉重物、情绪激动等状况下都可诱发此病的发生，该病发展迅速，如不积极治疗，随时可能危及生命，严重影响人们的生活质量及生命安全，因此积极控制诱发因素并且联合安全用药对于降低冠心病的发生率及远期死亡率至关重要。 1 资料与方法 1.1 一般资料 临床医生根据病史、症状、体征、ECG及相关实验室检查筛选出该院从2015年9月—2016年10月冠心病患者168例，被选取的168例患者在入院治疗前通过胃镜及相关检查已被确认无明显消化道及恶性肿瘤疾病患者，在建议患者控制血压、血糖、血脂、戒烟限酒、健康饮食的情况下，将患者随机分为对照组和观察组，各84例，对照组男性患者59例，女性患者42例，年龄45～80岁，平均年龄（62.0±4.1），观察组男性患者57例，女性患者44例，年龄45～80岁，平均年龄（62.5±3.9），两组患者的性别、年龄及病情轻重程度无明显差异。 1.2 方法 1.2.1合理用药的安全管理药品规范及安全用药事关人民群众的身体健康和社会的和谐稳定发展，是重大的民生和公共安全问题，安全的药品是指它对人

华法林抗凝治疗的中国专家共识

由中华医学会心血管病学分会、中国老年学学会心脑血管病专业委员会共同制定的《华法林抗凝治疗的中国专家共识》于近日发布在2013年52卷第1期《中华内科杂志》上。详细内容见下： 华法林抗凝治疗的中国专家共识 中国医学会心血管病学分会中国老年学学会心脑血管病专业委员会 血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，并已经或即将上市，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的一级和二级预防、心房颤动（房颤）血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等[1。华法林在上述领域积累了大量的临床证据，目前全球有数百万患者在使用华法林。非瓣膜病心房颤动研究荟萃分析显示[2]，华法林可使卒中的相对危险度降低64％，全因死亡率显著降低26％。但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10％[3]。导致华法林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物相互作用、需要实验室监测等。但是，更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。由于特殊的药理特性使得华法林的使用具有很多特殊性。国内临床医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区，例如，如何选择适应证、平衡获益和风险、剂量的选择与调整、国际标准化比值（INR）异常升高的处理、如何处理与抗血小板药联合使用以及围手术期的处理等实际问题。为此，中华医学会心血管病分会与中国老年学学会心脑血管病专业委员会组织制订了本共识，以推广和规范华法林的使用，降低血栓栓塞性疾病的致死率和致残率。 一、华法林的药理作用机制 凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需经过γ－羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K参与。华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K及其2,3－环氧化物（维生素K环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用（图1）[1]。羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面，进而加速血液凝固；而华法林抑制羧基化过程。此外，华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素C和S的羧化作用而具促凝血作用。华法林的抗凝作用能被维生素K1拮抗。香豆素类药物还可以干扰在骨组织中合成的谷氨酸残基的羧化作用，孕期服用华法林可能导致胎儿骨质异常。 二 .华法林的药物动力学及药代学 华法林是两种不同活性的消旋异构体R和S型异构体的混合物（图1）。华法林经胃肠道迅速吸收，生物利用度高，口服90分钟后血药浓度达峰值，半衰期36～42小时，在血液循环中与血浆蛋白结合（主要是白蛋白），在肝脏中两

肝素类抗凝药物

抗凝药物的种类及合理使用 1、分类（见表1） 肝素是机体自身存在的物质。临床使用的肝素是由猪肠粘膜或牛肺组织纯化制得的一种多功能的酸性黏多糖，体内、体外均有强大的抗凝作用，口服无效，常用皮下注射或静脉注射，可分为三类。 第一代普通肝素，平均分子量较大；第二代为将普通肝素经化学或酶裂解制得的低分子肝素，平均分子量较第一代小；第三代为合成的肝素戊糖，分子量最小，仅1728道尔顿。 2、作用特点 3、常用药物 我院现有的肝素类药物有：肝素钠、低分子肝素钙（万脉舒）、依诺肝素钠（克赛）、达肝素钠（法安明）、磺达肝癸钠（安卓）。肝素钠为普通肝素的钠盐，低分子肝素钙、依诺肝素钠、达肝素钠则为低分子肝素的钙盐或钠盐。不同的低分子肝素是不同的药物。（见表3）

4 、药代动力学 由于普通肝素和LMWH相对分子量的不同，使两者的抗凝作用靶点和强度有所不同。不同的LMWH制备工艺不同，因此化学结构上，它们虽有相同的主链，但末端侧链都不相同，低分子肝素钙和达肝素钠均为5元环，而依诺肝素钠为6元环。因此肝素类抗凝药物有着不同的药代动力学特性。（见表4） 5 、适应症、用法用量和禁忌症 5.1 肝素钠适应症、用法用量、禁忌 适应症：血栓形成或栓塞性疾病；各种原因引起的DIC；血液透析、体外循环、导管术、微血管手术等操作中及某些血液标本或器械的抗凝。 用法用量：①深部ih：首次5000~10000U，以后每8h 8000~10000U或每12h 15000~20000U；24h总量30000~40000U；② iv：首次5000~10000U后，或每4h100U/kg，NS 稀释；③ ivgtt：20000~40000U/d，加至NS1000ml持续滴注；滴注前先iv5000U作为初始剂； ④预防性治疗：防止腹部术后深部静脉血栓，术前2h先5000U皮下注射，但应避免硬膜外麻醉，然后每隔8~12h 5000U，共约7日。 禁忌症：对本品过敏、有自发出血倾向、血液凝固迟缓、活动性出血及严重肝功能不全者禁用。

华法林治疗的指南

2003年美国心脏协会/美国心脏病学会华法林治疗指南概要 1.华法林的药理学 1.1双香豆素类抗凝药的作用机制 华法林是一种双香豆素衍生物，通过干扰维生素K与2、3环氧化维生素K之间的转化循环而产生抗凝效应。 华法林也可以干扰在骨中合成的γ-羧基谷氨酸蛋白的羧基化。孕期妇女接受华法林治疗可导致胎儿严重的骨骼发育异常，但尚无证据表明成人或儿童应用华法林会直接影响骨代谢。 1.2华法林的药代动力学和药效学 华法林是一种消旋混合物，通过消化道迅速吸收，具有很高的生物利用度。此外，遗传学因素、各种药物、饮食的影响，以及合并的各种疾病都会干扰华法林的药效。 华法林的抗凝作用受到药代动力学因素的影响，药物的相互作用会影响其吸收及代谢清除率。保泰松、磺吡酮、甲硝唑、甲氧苄啶-新诺明增强华法林的作用。胺碘酮可以增强华法林的抗凝作用。巴比妥类、利福平和卡马西平减弱华法林的抗凝作用。 华法林的药效学也受到环境因素及遗传因素的影响。对华法林天然耐药的患者其肝脏受体与华法林的亲和力减弱，为达到理想的抗凝效应，通常需要应用常规剂量的5-20倍。 长期接受华法林治疗的患者对于饮食中维生素K(主要来源于植物中的叶绿醌)的含量波动很敏感，许多食物中都含有叶绿醌。有些药物如阿司匹林、非甾体抗炎药、大剂量青霉素通过抑制血小板功能，从而增加华法林相关出血的危险。红霉素和部分类固醇激素增强华法林的抗凝效应的作用机制尚不清楚。磺胺类和几种广谱抗生素会通过清除患者体内菌群加剧维生素K的缺乏，从而增强华法林对饮食缺乏维生素K患者的抗凝效应。 1.3华法林的抗血栓作用 传统观点认为，华法林的抗血栓作用源于抗凝效应，华法林通过减少4种维生素K依赖性凝血因子而发挥其抗血栓效果。 2.口服抗凝治疗的监测、副作用及其处理 2.1监测抗凝强度 PT是用来监测口服抗凝治疗的最常用试验，通过向含有枸橼酸盐的血浆中加入钙和凝血活酶进行检测。PT可反映出3种维生素K依赖因子Ⅱ、Ⅶ、X的减少，且减少程度与凝血因子的半衰期相关。Ⅶ因子的半衰期大约6小时，因此，在华法林开始治疗的最初几天，PT值主要反映了Ⅶ因子的减少，随后由于X因子和Ⅱ因子的减少，致使PT延长。 仅用PT比率(患者的PT值与正常对照组的PT值之比)监测华法林治疗不够精确，因为凝血活酶对华法林的敏感性变化较大。INR标准的应用提高了口服抗凝治疗的安全性并使监测简便易行。 2.2临床应用华法林的剂量及监测 华法林应用被分成了初始剂量和维持剂量两个时相。治疗开始后，INR需要经常被监测直到出现稳定的剂量效应曲线，此后，INR监测的频数可以减低。 开始口服华法林治疗后，根据给予的药物剂量，抗凝效应往往出现在2～7天。如果要获得快速作用，应该在口服华法林的同时给予肝素至少4天。一般没有必要给予华法林的负荷剂量，理论上，开始治疗即给予5mg／d维持量即可在4～5天后使INR≥2.0。一旦INR在治疗范围内2天即可停用肝素。如果不是急于抗凝(如慢性房颤)治疗可在院外给予华

抗凝药物的种类及合理使用

抗凝药物的种类及合理使用 1.1 分类（见表1） 肝素是机体自身存在的物质。临床使用的肝素是由猪肠粘膜或牛肺组织纯化制得的一种多功能的酸性黏多糖，体内、体外均有强大的抗凝作用，口服无效，常用皮下注射或静脉注射，可分为三类。 表1 肝素类抗凝药物的分类 类别抗凝药物代表药物分子量（道尔顿）第一代普通肝素（UFH）肝素12000-15000 第二代低分子肝素（LMWH）达肝素、依诺肝素、 那屈肝素、亭扎肝素 3000-8000 第三代肝素戊糖（HPS）磺达肝癸钠1728 第一代普通肝素，平均分子量较大；第二代为将普通肝素经化学或酶裂解制得的低分子肝素，平均分子量较第一代小；第三代为合成的肝素戊糖，分子量最小，仅1728道尔顿。1.2 肝素类药物抗凝作用机制（见表2） 1.2.1 激活抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ) 肝素类抗凝药物能与抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）结合，催化灭活多种凝血因子。AT有一个精氨酸反应中心可以和凝血因子的丝氨酸活化中心共价结合，从而使含有丝氨酸活化中心的凝血因子（Ⅱa、Ⅹa等）失去活性。在没有肝素存在的情况下，AT灭活凝血因子的速度非常缓慢。肝素可以和AT的赖氨酸部位结合，使AT的精氨酸反应中心构象发生改变，AT由慢性凝血酶抑制剂变为快速抑制剂，灭活凝血因子的速度可以增加1000-2000倍。肝素和AT结合后可以脱落参与再利用。肝素-AT复合物能够灭活多种凝血因子，其中IIa和Ⅹa最易受抑制，但机制有所不同。 1.2.1.1 灭活凝血因子Ⅱa 肝素、AT和凝血因子Ⅱa只有形成三联复合物，AT才能发挥作用灭活Ⅱa因子，而要形成三联复合物肝素分子链必须有足够的长度，至少要达到18个糖单位，相对分子质量要大于5400。而相对分子质量小于5400的肝素分子由于不能形成三联复合物，不能灭活Ⅱa因子。 1.2.1.2 灭活凝血因子Ⅹa 灭活凝血因子Ⅹa，肝素分子只需和AT结合不需要同时和Ⅹa因子结合，不需要形成肝素、AT和Ⅹa因子三联复合物，对肝素相对分子质量大小没有要求。因此所有肝素分子只要含有特殊的戊糖结构就可灭活Ⅹa因子。 1.2.2 激活肝素辅因子Ⅱ 肝素能激活肝素辅因子Ⅱ而直接灭活凝血因子Ⅱa。该作用是电荷依赖性的，不依赖戊糖结构，需要较高的肝素浓度。肝素辅因子Ⅱ介导的凝血因子Ⅱa的灭活是相对分子质量依赖性的，需要至少24个糖单位（相对分子质量7200以上）。在严重AT缺乏时，肝素的这种机制可起作用。 1.2.3 促进组织因子途经抑制物（TFPI）释放 TFPI是体内主要的生理抗凝物质。肝素能够促进与内皮结合的TFPI的释放，TFPI与凝血因子Ⅹa结合并灭活Ⅹa，形成TFPI/凝血因子Ⅹa复合物，灭活与组织因子结合的凝血因子Ⅶa。肝素通过该途径可抑制内皮损伤和粥样斑块破裂所导致的血栓形成。 1.2.4 其它 分子量较大的肝素还可与血小板结合，既抑制血小板表面凝血酶的形成，又抑制血小板

抗凝药物的研究进展及临床应用现状

抗凝药物的研究进展及临床应用现状 张少丽 柳城县人民医院药剂科545200 【摘要】随着血栓疾病发病率的不断提升，抗凝药物的临床应用也越来越广泛，同时关于抗凝药物的临床研究也逐渐深入，更进一步对不同抗凝药物的临床作用机制有详细了解。本文综述目前抗凝药物临床研究文献，探析抗凝药物的研究进展和临床应用现状。 【关键词】抗凝药物；研究进展；临床应用 血栓是因为患者血管腔内，其血液发生凝固或者是血液中有些有形成分发生粘集问题形成的，一般情况下血栓的组成是沉积的血小板、不溶性纤维蛋白、陷入的红细胞或者是集聚的白细胞，属于是一个彼此之间相互作用的遗传和环境作用变化过程。目前血栓疾病已经给人类健康造成严重威胁。在血栓疾病临床治疗中，主要采用的则是抗凝药物。其中传统的抗凝药物主要包括有普通肝素、华法林以及低分子肝素等等，同时这些药物的临床价值已经被广泛了解。目前也出现了一系列新的抗凝药物，其在临床应用中各具特点，同时也是目前临床研究的一个重点。本文重点综述抗凝药物的临床研究和应用。 1、肝素类抗凝药物 在人体中肝素钠是由肥大细胞合成，在临床应用最早的也就是肝素类抗凝药物，一开始由动物体内提取而得，之后逐渐出现人工合成。其作用机制则是增加抗凝血酶III和凝血酶的亲和力，以此对内源性凝血通活通路产生阻止作用，起到抗凝效果。其中肝素钠与低分子肝素均不能够通过胎盘，因此对妊娠妇女和胎儿均具有一定的安全性。 1.1 普通肝素 普通肝素在临床应用中具有起效快、安全性差和抗凝效果稳定性不高的特点。但是其在临床应用中依然具有良好效果。其中王瑜等在临床研究中在儿童原发性肾病综合征临床治疗中，应用小剂量普通肝素，显著改善了患者的尿蛋白以及血清总胆固醇，同时患儿的血小板计数和血纤维蛋白原也得到显著改善，早期应用小剂量普通肝素是儿童原发性肾病综合征临床治疗的一个重要辅助手段，不但效果显著，同时不良反应发生率低。王志勇等则在临床研究中对普通肝素治疗急性脑梗死达到肝素化的影响因素，作了详细分析，得出年龄大、入院活化部分凝血活酶时间值小、合并冠心病、肝素初始剂量大、三酰甘油低、纤维蛋白源低以及不饮酒、不吸烟患者更容易达到肝素化，同时其也是影响普通肝素治疗急性脑梗死达到肝素化的单因素，年龄和肝素起始剂量对其肝素化具有正性作用，其余因素则对肝素化具有负性作用。 1.2 低分子肝素 低分子肝素是在普通肝素的基础上分离得到的，其对于血小板聚集功能的影响作用明显小于普通肝素，在临床使用中出血并发症的发生率较低。林剑萍等在高通量血液透析患者中分别应用普通肝素和低分子肝素，最终得出两组患者的透析器凝血和止血时间差异不大，但是应用低分子肝素组患者的迟发性出血发生率明显低于普通肝素组患者，其差异显著（P＜0.05）。由此可见低分子肝素在血液透析患者中的应用具有更高安全性。周曼云等在短暂性脑缺乏发作临床治疗中，对普通肝素和低分子肝素的临床应用疗效作了对比性分析，最终得出低分子肝素和普通肝素的临床治疗效果差异不大，但是低分子肝素的出血毒副作用比较低，因此在临床中更值得推广应用。杨光等则在临床对低分子肝素在房间隔缺损封堵术后应用时间对血小板的影响作用进行了详细分析，得出在其术后适当的延长低分子肝素应用时间，能够对血小板消耗适当的减少。 2、维生素K拮抗剂 华法林属于是香豆素类维生素K拮抗剂，其主要是对肝脏合成依赖于维生素K的凝血因素II、VII、X以及IX产生干扰作用，以此对血液凝固实施抑制。其是一种口服抗凝药物，主

华法林抗凝治疗中国专家共识

华法林抗凝治疗中国专家共识 2013-01-14 20:02 来源：中华内科杂志 3gbio 由中华医学会心血管病学分会、中国老年学学会心脑血管病专业委员会共同 制定的《华法林抗凝治疗的中国专家共识》于近日发布在2013 年52 卷第1 期《中华内科杂志》上。详细内容见下： 血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，并已经或即将上市，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的一级和二级预防、心房颤动血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等。[1]华法林在上述领域积累了大量的临床证据，目前全球有数百万患者在使用华法林。非瓣膜病心房颤动研究荟萃分析显示[2]，华法林可使卒中的相对危险度降低64％，全因死亡率显著降低26％。但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10％。[3]导致华法林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物相互作用、需要实验室监测等。但是，更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。由于特殊的药理特性使得华法林的使用具有很多特殊性。国内临床医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区，例如，如何选择适应证、平衡获益和风险、剂量的选择与调整、INR 异常升高的处理、如何处理与抗血小板联合使用以及围手术期的处理等实际问题。为此，中华医学会心血管病分会组织制订了华法林临床应用的专家共识，以推广和规范华法林的使用，降低血栓栓塞性疾病的致死率和致残率。 1. 华法林的药理作用机制 凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需经过γ－羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K 参与。华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K 及其2,3－环氧化物（维生素K 环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用（图 1）。[1]羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面，进而加速血液凝固。此外，华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素C 和S 的羧化作用而具促凝血作用。华法林的抗凝作用能被

华法林药物说明书

华法林钠药物使用说明书 【成分】 化学名称：（α丙酮基苄基）、羟基香豆素 【适应症】 预防及治疗深静脉血栓及肺栓塞； 预防心肌梗塞后血栓栓塞并发症（卒中或体循环栓塞）； 预防房颤、心膜瓣疾病或人工膜瓣置换术后引起地血栓栓塞并发症(卒中或体循环栓塞）【用法用量】： 口服抗凝治疗目标（国际标准化比值）范围： 人造心脏膜瓣患者预防血栓塞并发症：,其他适应症： . 成年人： 正常体重患者及自然低于地患者，在开始三日内每日给与华法林钠治疗.依据治疗第日测定地值按下表中所列剂量继续治疗. 在开放治疗及有遗传性蛋白或蛋白缺乏症患者，推荐开始三日每日给与华法林钠（*），依据治疗第日测定地值按下表中所列剂量继续治疗. 老年患者，体型较小，自然高于，或对患有其他疾病（详见注意事项），或正服用其他可影响抗凝治疗效果地药品患者（详见药物相互作用），推荐开始日每日给与华法林钠（*），依据治疗第日测定地值按下表中所列剂量继续治疗.

每日测定直至治疗水平达到（一般由开始起需至日）.测定时隔将可延长至每周一次.长期随访测定地间隔，依据患者地依从性及临床状况来决定，但目标测定间隔为周.若数值存在大幅波动或病人患有影响肝功能疾病或影响维生素吸收地疾病，测定地间隔至少需要周.很多药物可增加或降低华法林钠地作用，在随访病人是增加新药或停用正在服用地药品时需注意更应频繁测定.长期治疗随访，剂量按上述每周华法林钠剂量表调整.剂量调整后，下次需在剂量调整后至周测定.以后可再延长间隔时间，以周测定一次为目标.

选定手术 根据以下进行术前，围术及术后抗凝治疗（若需紧急逆转华法林钠抗凝作用，详见药物用量.） 在术前周测定. 术前至日停止华法林钠.若患者有血栓地高风险，皮下注射治疗剂量地低分子量肝素做预防.测定活化地第因子（）抑制作用肝素作用，直至达到有效治疗水平（介于至抗单位.） 暂停华法林钠治疗，程度按值来决定 若>，手术前日停止华法林钠； 若至，手术前日停止华法林钠； 若至，手术前日停止华法林钠； 在手术前傍晚测定，若<，口服或静注至维生素. 在手术当日考虑静滴肝素或给予预防剂量地低分子量肝素，同时重新开始华法林钠治疗. 在小手术当日傍晚，以正常维持剂量继续华法林钠治疗，及在大手术后病人开始接受静滴营养当日继续华法林钠治疗. 【不良反应】

华法林抗凝治疗须知

华法林抗凝治疗须知 一、华法林抗凝治疗目的： 降低血栓栓塞性疾病，减少脑中风发生。 二、华法林服用方法 1.长期服用。 2.定时服用，每日一次，建议每晚8点服用。 3.注意事项： （1）偶尔忘记服用，第2天不可将前一天的药一起服用。 （2）尽量服用同一药厂的产品，如更换厂家，切记“剂量”一致而不是“片数”一致。 （3）注意留有足够药备用（至少半个月），以免药用尽又买不到药造成延误。 （4）避免与食物同时服用。避免饮酒。（因为可能干扰药物吸收）。 （5）用药期间若进行有创检查及手术，需事先告知医生你正在服用华法林，并出示“华法林服用监测登记表”，以便做好相应准备工作。 （6）若出现下列情况，可能是药量太多或太少，请立即联系医生： ①平时刷牙无出血，现突然出血。 ②女性月经比平日明显增多或时间延长。 ③轻微碰撞后，出现大片淤斑。 ④出现血尿或便血。 ⑤突发手脚瘫痪、口角歪斜、说话含糊。 三、凝血酶原时间（PT）的监测 现PT以国际标准化比值（INR）表示： 1.监测目的：调整华法林用量，防止服用过量导致出血危险，或服用过少出现血栓危险。 2.INR目标值：以波动在2.0- 3.0之间较理想。 3.INT定期检查时间： （1）1-2月：每一周查一次。 （2）3-4月：每二周查一次。 （3）5-6月：每三周查一次。 （4）7-12月：每一个月查一次。 （5）一年后：每三个月查一次。 注意：部分中药、西药、饮食中维生素Ｋ的摄入量或健康状况改变等多种因素均可影响凝血机制，造成INR测值的波动。如有上述情况时，应复查INR，调整华法 林剂量，2周内重新测定。 4.华法林调整方法： （1）INR 2.0-3.0，华法林用量不变。 （2）INR<2.0，华法林用量增加1/4片 （3）INR>3.0，华法林用量减少1/4片 5.特别提示：INR>5.0，联系经治医师。 四、经治医师：，联系电话：。

华法林抗凝治疗共识

华法林抗凝治疗的中国专家共识中华医学会心血管病学分会 中国老年学学会心脑血管病专业委员会 来源:中华内科杂志 2013年1月第52卷第1期

血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题?尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展,并已经或即将上市,但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物,包括静脉血栓栓塞性疾病(VTE)的一级和二级预防?心房颤动(房颤)血栓栓塞的预防?瓣膜病?人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等[1]?华法林在上述领域积累了大量的临床证据,目前全球有数百万患者在使用华法林?非瓣膜病房颤研究荟萃分析显示[2],华法林可使卒中的相对危险度降低64%,全因死亡率显著降低26%?但是,华法林在中国的使用率非常低,在房颤患者中不超过10%[3]?导致华法林在临床中治疗率较低

的原因包括:治疗窗窄?剂量变异性大?与其他药物及食物相互作用?需要实验室监测等?但是,更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险,而对华法林抗凝作用的重要性认识不足?由于特殊的药理特性使得华法林的使用具有很多特殊性?国内临床医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区,例如?如何选择适应证?平衡获益和风险?剂量的选择与调整?国际标准化比值(INR)异常升高的处理?如何处理与抗血小板药联合使用以及围手术期的处理等实际问题?为此,中华医学会心血管病学分会与中国老年学学会心脑血管病专业委员会组织制订了本共识,以推广和规范华法林的使用,降低血栓栓塞性疾病的致死率和致

残率? 一?华法林的药理作用机制 凝血因子Ⅱ?Ⅶ?Ⅸ?X需经过γ-羧化后才能具有生物活性,而这一过程需要维生素K参与?华法林是一种双香豆素衍生物,通过抑制维生素K及其2,3-环氧化物(维生素K环氧化物)的相互转化而发挥抗凝作用(图1)[1]?羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面,进而加速血液凝固;而华法林抑制羧基化过程?此外,华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素C和S的羧化作用而具促凝血作用?华法林的抗凝作用能被维生素K1拮抗?香豆素类药物还可以干扰在骨组织中合成的谷氨酸残基的羧化作用,孕妇服用华法林可能导致胎儿骨质异常?

华法林抗凝治疗的中国专家共识

华法林抗凝治疗的中国专家共识 血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，并已经或即将上市，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的一级和二级预防、心房颤动血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等。[1]华法林在上述领域积累了大量的临床证据，目前全球有数百万患者在使用华法林。非瓣膜病心房颤动研究荟萃分析显示[2]，华法林可使卒中的相对危险度降低64％，全因死亡率显著降低26％。但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10％。[3]导致华法林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物相互作用、需要实验室监测等。但是，更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。由于特殊的药理特性使得华法林的使用具有很多特殊性。国内临床医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区，例如，如何选择适应证、平衡获益和风险、剂量的选择与调整、INR异常升高的处理、如何处理与抗血小板联合使用以及围手术期的处理等实际问题。为此，中华医学会心血管病分会组织制订了华法林临床应用的专家共识，以推广和规范华法林的使用，降低血栓栓塞性疾病的致死率和致残率。 1 华法林的药理作用机制 凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需经过γ－羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K参与。华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K及其2,3－环氧化物（维生素K环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用（图1）。[1]羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面，进而加速血液凝固。此外，华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素C和S的羧化作用而具促凝血作用。华法林的抗凝作用能被维生素K1拮抗。香豆素类药物还可以干扰在骨组织中合成的谷氨酸残基的羧化作用，可能导致孕期服用华法林的胎儿骨质异常。 图1. 华法林的作用机制及代谢酶。华法林S异构体抑制维生素K氧化还原酶（VKOR），华法林S异构体主要通过CYP2C9代谢。 2 华法林的药物动力学及药代学 华法林是两种不同活性的消旋异构体R和S型异构体的混合物（图1）。华法林经胃肠道迅速吸收，生物利用度高，口服90分钟后血药浓度达峰值，半衰期36-42小时，在血液循环中与血浆蛋白结合（主要是白蛋白），在肝脏中两种异构体通过不同途径代谢。华法林的量效关系受遗传和环境因素影响。 2.1 遗传因素 达到同一INR水平，白种人和中国人对华法林的耐受剂量明显不同，主要遗传因素包括：（1）华法林相关的药物基因多态性。国内外均有大量研究发现编码细胞色素P450 2C9 和VKORC1某些位点的多态性可导致对华法林的需求量减少，[4,5]还可能与副作用增加有关。

抗凝及抗血小板药物应用及护理

抗凝及抗血小板药物应用及护理 抗凝药是指能降低机体的凝血功能，防止血栓形成或对已形成血栓的可防止其进一步发展的药物抗凝药物的基本分类 1、阻止纤维蛋白形成的药物：肝素、低分子肝素、华法林、蚓激酶等 2、促进纤维蛋白溶解的药物：尿激酶、链激酶、降纤酶、阿替普酶等 3、抗血小板药物：阿司匹林、前列环素、双嘧达莫、氯吡格雷等 一、阻止纤维蛋白形成的药物 1、肝素类成份及种类：肝素钠/ 钙，普通/低分子机 制： 在体内外都有抗凝血作用与凝血酶原-III 结合，对活化的Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ凝血因子的抑制作用。 2 香豆素类华法令：为香豆素类口服抗凝剂，结构与VitK 类似机制： 竞争性拮抗VitK 的作用，使维生素依赖的凝血因子作用 产生障碍，致II、VII 、IX、X 失活，使凝血酶原时间延长。 对已经合成的凝血因子因子并无直接对抗作用。华法林没

有溶栓（化栓）的作用药动学论 1 、口服吸收迅速，生物利用度100% 作用发挥慢 2 、半衰期36-42 小时 3、几乎完全通过肝脏代谢清除，主要通过肾脏排泄 4 、剂量反应关系变异很大，因此需要严密监测INR 5、受遗传因素及环境因素的影响，小剂量华法林引起较高的出血并发症的发生 6、药为酸性，遇碱性药物则失去抗凝性能小结—不宜合用的药物 1、解热镇痛药 2、广谱抗生素 3、镇静剂 4、同化激素、甲状腺素、肾上腺皮质激素 5、口服降糖药 6、抗结核药 7、制酸药、轻泻药 监测 1 、用药的第一周每3 天监测1 次INR 2 、INR 达到治疗目标并维持至少两天，1 周监测1 次 3 、当INR 稳定后对于门诊患者，可以每 4 周监测1 次

华法林抗凝治疗中国专家共识

华法林抗凝治疗中国专家共识

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?华法林抗凝治疗中国专家共识? 血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展,并已经或即将上市,但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括静脉血栓栓塞性疾病（VTＥ)的一级和二级预防、心房颤动血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等。 [1]华法林在上述领域积累了大量的临床证据,目前全球有数百万患者在使用华法林。非瓣膜病心房颤动研究荟萃分析显示[2]，华法林可使卒中的相对危险度降低64%,全因死亡率显著降低２6%。但是,华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10%。[3]导致华法林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物相互作用、需要实验室监测等。但是，更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。由于特殊的药理特性使得华法林的使用具有很多特殊性。国内临床医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区，例如，如何选择适应证、平衡获益和风险、剂量的选择与调整、IＮR异常升高的处理、如何处理与抗血小板联合使用以及围手术期的处理等实际问题。为此，中华医学会心血管病分会组织制订了华法林临床应用的专家共识，以推广和规范华法林的使用,降低血栓栓塞性疾病的致死率和致残率。 1.华法林的药理作用机制

凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需经过γ－羧化后才能具有生物活性,而这一过程需要维生素Ｋ参与。华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K及其2,3－环氧化物（维生素K环氧化物)的相互转化而发挥抗凝作用(图1）。[１]羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面,进而加速血液凝固。此外,华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素C和S的羧化作用而具促凝血作用。华法林的抗凝作用能被维生素K1拮抗。香豆素类药物还可以干扰在骨组织中合成的谷氨酸残基的羧化作用，可能导致孕期服用华法林的胎儿骨质异常。 图1. 华法林的作用机制及代谢酶。华法林S异构体抑制维生素Ｋ氧化还原酶（VKOR),华法林S异构体主要通过CＹP２Ｃ9代谢。