普瑞巴林的合成工艺

普瑞巴林的制备研究进展

摘要：普瑞巴林(Pregabalin，PGB)，化学名为(S)-( +) -3-氨甲基-5-甲基己酸，是GABA ( γ一氨基丁酸)的三位异丁基取代物，具有抗惊厥、抗癫痈、比痛及抗焦虑作用，是美国辉瑞(Pfizer)公司开发的治疗神经病理性疼痛药物Lyrica的活性成分，其结构式如下所示。作为抗惊厥药物，普瑞巴林比同类型的加巴喷丁作用更强，副作用更小，具有生物利用度高、剂景少、服用次数少等优点，是加巴喷丁的升级换代产品[1,2]。

文献报道的普瑞巴林的合成方法有多种，按类型不同可分为四类。第一类是

使用手性拆分试剂对反应过程中某一化合物进行拆分，得到或最后得到目标产

物；第二类是使用不对称催化剂进行不对称反应，得到目标产物；第三类是使用

手性配体，最后得到目标产物；最后一类合成路线是以手性化合物为原料直接合

成普瑞巴林。

关键词：普瑞巴林

1.引言

癫病是当今医学有待解决的一道难题，有研究显示，由于急性或慢性脑损伤的发生率偏高。癫病病的发病机理的复杂性导致其难治性，有约50%的患者的病情得不到有效的控制。神经病理性疼痛是指由于神经系统的损伤或疾病而产生的疼痛，

I

相对于由于组织损伤而导致的急性疼痛而言。常规的止痛药如阿片类及非凿体抗炎药对它都没有明显的疗效，临床起因广泛，病理机理复杂，目前尚缺少有效治疗药物.神经痛是最难治疗的慢性疼痛综合征之一，以钝痛、灼热、刺痛为主要特征，神经痛的诱因很多，糖尿病、感染(如带状疙疹)、癌症和AIDS等均可引发神经痛。泛化性焦虑症是一种严重的慢性忧虑疾病，表现为不能控制的精神和躯体焦虑如紧张、失眠和过敏，终生发病率高达5-6 %。

γ-氨基丁酸(GABA)是一种天然存在的非蛋白组成氨基酸，在哺乳动物体内GABA是一种抑制性神经递质，约50%的中枢突触部位以GABA为递质，在大脑皮质、海马、丘脑、基底神经节和小脑起重要作用，并对机体的多种功能具有调节作用。Pregabalin是辉瑞公司开发的γ氨基丁酸类似物，临床研究结果表明，它对由糖尿病性外周神经病变及疙疹后痛觉过敏等所致的神经病理性疼痛，癫病及广泛性焦虑的部分发作均有较好的疗效，普瑞巴林是辉瑞公司开发的加巴喷丁的换代产品.与加巴喷丁相比，普瑞巴林的抗惊厥作用更强，而副作用更小，被预测为又一个“重磅炸弹”。

2.正文

2.1普瑞巴林性质

II

普瑞巴林的合成工艺

普瑞巴林的制备研究进展 摘要：普瑞巴林(Pregabalin，PGB)，化学名为(S)-( +) -3-氨甲基-5-甲基己酸，是GABA ( γ一氨基丁酸)的三位异丁基取代物，具有抗惊厥、抗癫痈、比痛及抗焦虑作用，是美国辉瑞(Pfizer)公司开发的治疗神经病理性疼痛药物Lyrica的活性成分，其结构式如下所示。作为抗惊厥药物，普瑞巴林比同类型的加巴喷丁作用更强，副作用更小，具有生物利用度高、剂景少、服用次数少等优点，是加巴喷丁的升级换代产品[1,2]。 文献报道的普瑞巴林的合成方法有多种，按类型不同可分为四类。第一类是 使用手性拆分试剂对反应过程中某一化合物进行拆分，得到或最后得到目标产 物；第二类是使用不对称催化剂进行不对称反应，得到目标产物；第三类是使用 手性配体，最后得到目标产物；最后一类合成路线是以手性化合物为原料直接合 成普瑞巴林。 关键词：普瑞巴林 1.引言 癫病是当今医学有待解决的一道难题，有研究显示，由于急性或慢性脑损伤的发生率偏高。癫病病的发病机理的复杂性导致其难治性，有约50%的患者的病情得不到有效的控制。神经病理性疼痛是指由于神经系统的损伤或疾病而产生的疼痛， I

相对于由于组织损伤而导致的急性疼痛而言。常规的止痛药如阿片类及非凿体抗炎药对它都没有明显的疗效，临床起因广泛，病理机理复杂，目前尚缺少有效治疗药物.神经痛是最难治疗的慢性疼痛综合征之一，以钝痛、灼热、刺痛为主要特征，神经痛的诱因很多，糖尿病、感染(如带状疙疹)、癌症和AIDS等均可引发神经痛。泛化性焦虑症是一种严重的慢性忧虑疾病，表现为不能控制的精神和躯体焦虑如紧张、失眠和过敏，终生发病率高达5-6 %。 γ-氨基丁酸(GABA)是一种天然存在的非蛋白组成氨基酸，在哺乳动物体内GABA是一种抑制性神经递质，约50%的中枢突触部位以GABA为递质，在大脑皮质、海马、丘脑、基底神经节和小脑起重要作用，并对机体的多种功能具有调节作用。Pregabalin是辉瑞公司开发的γ氨基丁酸类似物，临床研究结果表明，它对由糖尿病性外周神经病变及疙疹后痛觉过敏等所致的神经病理性疼痛，癫病及广泛性焦虑的部分发作均有较好的疗效，普瑞巴林是辉瑞公司开发的加巴喷丁的换代产品.与加巴喷丁相比，普瑞巴林的抗惊厥作用更强，而副作用更小，被预测为又一个“重磅炸弹”。 2.正文 2.1普瑞巴林性质 II

普瑞巴林的合成方法及工艺研究

普瑞巴林的合成方法及工艺研究 前言：本文简述了普瑞巴林的合成方法、工艺研究现状及最新合成方法。 摘要：普瑞巴林(pregabalin,1),化学名为(S)-(+)-3-氨甲基-5-甲基己酸,是神经递质γ2氨基丁酸(GABA)的一种类似物。该药由美国辉瑞公司研究开发,于2004年6月首次在欧洲上市,用于治疗癫痫病。目前,FDA已经批准其用于治疗糖尿病性外周性神经病(DPN)引起的疼痛及疱疹后神经痛(PHN)[1]。 合成路线： 普瑞巴林的合成报道较多,本研究参考文献[2-5]对其合成工艺进行改进:以亚磷酸三乙酯和氯乙酸乙酯为原料,经Arbuzov反应生成二乙氧基膦酰基乙酸乙酯(2),2在无水四氢呋喃中经钠氢催化与异戊醛发生Wittig2Horner反应生成5-甲基-2-己烯酸乙酯(3),3在四甲基胍(TM G)催化下与硝基甲烷进行Michael加成得到3-硝甲基-5-甲基己酸乙酯(4),4用质量分数10%的PdC为催化剂,在甲醇中还原得到(±)-3-氨甲基-5甲基己酸(5),最后用(S)-(+)-扁桃酸拆分得到普瑞巴林(1)。 在制备3时,文献[2]采用无水乙醚作溶剂因无水乙醚易燃易爆,操作较危险,本工艺改用无水四氢呋喃作溶剂,操作较安全,且收率与用无水乙醚作溶剂相当。制备4时,首先按照文献[3]的方法,在室温下反应,反应时间长达50 h,且杂质多,收率低,本工艺将温度升至60℃,使反应时间缩短至24 h,且杂质减少,收率也由文献的66%提高到86.6%。催化氢化制备5的过程中,文献[3,5]以醋酸为溶剂进行还原,再经盐酸回流和离子交换树脂两步处理得到5,操作繁琐,本工艺以甲醇为溶剂,4经还原直接得到5,缩短了反应步骤,操作简便。这步反应同时还得到一个油状副产物6,根据光谱数据分析,推断此副产物的可能结构为4-异丁基-2-吡咯烷酮,为了进一步证实其结构,将5加热脱水,同样得到了此副产物,于是断定该副产物的结构为4-异丁基-2-吡咯烷酮。改进后的工艺,目标产物的总收率为2718%,反应步骤短,操作安全简便,有利于工业化生产。合成路线见图1。

适应症广普瑞巴林市场前景广阔0

适应症广普瑞巴林市场前景广阔 Pfizer公司开发的普瑞巴林(pregabalin/Lyrica) 是-γ-氨基丁酸的3位取代类似物，它作为该公司业已获得巨大商业成功的抗癫痫药加巴喷丁 (gabapentin/Neurontin)的相关化合物及其预期承继者，2004年7月已获欧盟批准用于管理外周神经病性疼痛及用作部分癫痈发作治疗的附加疗法药物。普瑞巴林也已于2004年12月底在美获得了批准，用于缓解糖尿病性外周神经病相关神经病性疼痛和带状疱疹后神经痛，从而成为美国迄今第一个正式获准能够同时治疗这两种神经病性疼痛的治疗药物，2005年又获得FDA批准用于成年癫痫患者部分性发作辅助治疗。2007年6月美国FDA批准了Lyrica用于治疗纤维肌痛，这是FDA批准的第一个用于治疗纤维肌痛的药物。 由上可见普瑞巴林已被批准作为部分癫痈发作、糖尿病性外周神经病相关神经痛、带状疱疹后神经痛、纤维肌痛，其适用人群广泛。该药一上市就被看为是重磅炸弹级药物，有分析师预计到2010年销售额有望达到28亿美元。 国内4家企业已于2006年开始申报普瑞巴林，申报企业与其它药物相比算是比较少的。在我国癫痫药物市场规模不大，但糖尿病患者群巨大，该药仅用于治疗糖尿病性外周神经病相关神经病性疼痛就有望获得不错的销售，在加上其他的适应症，该药预期市场规模可观。虽然目前国内普瑞巴林适应症所涉及的治疗市场还没有成熟，如治疗糖尿病性外周神经通、纤维肌痛，但是考虑到潜在的适用人群，普瑞巴林是一个有较大潜力的品种，生产企业如果能耐心做好市场推广工作，未来一定会有不错回报。 普瑞巴林胶囊（乐瑞卡） 乐瑞卡（普瑞巴林胶囊）是新一代神经痛治疗药物，钙离子通道调节剂。通过调节过度兴奋的神经元，减少兴奋性神经递质的过度释放，用于治疗带状疱疹后神经痛等神经病理性疼痛，被众多国际指南推荐为一线治疗药物。 乐瑞卡（普瑞巴林胶囊）2004年在美国上市，已被美国FDA批准用于带状疱疹后神经痛、糖尿病外周神经痛、癫痫、纤维肌痛，并在全球80多个国家和地区上市，并已经获得SFDA批准在中国上市，首个适应症为带状疱疹后神经痛。 2007年，乐瑞卡（普瑞巴林胶囊）被《时代周刊》评为年度十大医学突破之一。 乐瑞卡（普瑞巴林胶囊）的作用特点： 乐瑞卡（普瑞巴林胶囊）可抑制中枢神经系统电压依赖性钙通道的α2-δ亚基，减少钙离子内流，随之减少谷氨酸盐、去甲肾上腺素、P物质等兴奋性神经递质的释放，从而有效控制神经病理性疼痛，并具有抗焦虑、抗惊厥的作用。 ?2010年英国NICE指南推荐乐瑞卡为唯一同时具有中枢、外周神经病理性疼痛适应症的药物 ?2007年国际疼痛学会(IASP)专家共识推荐乐瑞卡为治疗带状疱疹后神经痛一线用药物 ?2006年欧洲神经病学学会联盟（EFNS）指南推荐乐瑞卡为痛性多发性神经病、带状疱疹后神经痛、中枢性疼痛的一线用药 乐瑞卡（普瑞巴林胶囊）的优势： 快速、持久、强效缓解带状疱疹后神经痛 显著改善带状疱疹后神经痛患者睡眠障碍和疼痛总体印象 严重不良反应罕见，暂未发现药物药代动力学相互作用 服药方便，利于调整 吸收与剂量呈线性相关，且呈剂量依赖型 【药品名称】 商品名称：乐瑞卡 通用名称：普瑞巴林胶囊 英文名称：Pregabalin Capsules 【成份】普瑞巴林 【性状】本品为硬胶囊，内容物为白色至类白色粉末。 【适应症】 1、广泛性焦虑障碍

普瑞巴林胶囊 非中标

普瑞巴林胶囊 【药品名称】 商品名称：乐瑞卡 通用名称：普瑞巴林胶囊 英文名称：Pregabalin Capsules 【成份】普瑞巴林 【适应症】1.广泛性焦虑障碍。2.糖尿病性外周神经病。3.疱疹后神经痛。4.纤维肌痛综合征。5.癫痫的辅助治疗。 【用法用量】本品可与食物同时服用，也可单独服用。 本品推荐剂量为每次75或150mg，每日2次；或者每次50mg或100mg，每日3次。 起始剂量可为每次75mg，每日2次；或者每次50mg，每日3次。可在1周内根据疗效及耐受性增加至每次150mg，每日2次。由于本品主要经肾脏排泄清除，肾功能减退的患者应调整剂量。以上推荐剂量适用于肌酐清除率≥60毫升/分的患者。 服用本品300mg/日，2-4周后疼痛未得到充分缓解的患者，如可耐受本品，可增至每次300mg，每日2次，或每次200mg，每日3次（600mg/日）。由于不良反应呈剂量依赖性，且不良反应可导致更高的停药率，剂量超过300mg/日仅应用于耐受300mg/日剂量的持续性疼痛患。 如需停用普瑞巴林，建议至少用1周时间逐渐减停。 【不良反应】主要为头晕、嗜睡、共济失调、意识模糊、乏力、思维异常、视物模糊、运动失调、口干、水肿、体重增加及思维异常(主要为集中精力困难/注意困难)。参见产品说明书。

【禁忌】对本品所含活性成份或任何辅料过敏者禁用。 【注意事项】本品可能引起外周水肿，心功能III或IV级的充血性心衰患者应慎用。本品相关的头晕及嗜睡可能影响驾驶或操作机械的能力。服用后可出现肌酸激酶升高，如疑似或确诊为肌病或肌酸激酶显著升高时，应停用本品。本品可能引起躯体依赖性。孕妇慎用，哺乳妇女用药期间应停止哺乳。≤17岁的患者不宜使用 【药物相互作用】由于普瑞巴林主要以原型药物的形式经尿液排泄，可忽略本品在人体内的代谢（尿液中仅发现不到给药剂量2%的药物代谢产物）。离体研究显示，普瑞巴林不抑制药物代谢，也不与血浆蛋白结合，普瑞巴林几乎不与其它药物发生药代动力学的相互作用。 同样，在动物研究中没有观察到普瑞巴林与苯妥英、卡马西平、丙戊酸、拉莫三嗪、加巴喷丁、劳拉西泮、羟考酮或乙醇之间发生临床相关药代动力学的相互作用。人群药代动力学分析显示，口服抗糖尿病药、利尿药、胰岛素、苯巴比妥、噻加宾及托吡酯对普瑞巴林的清除无显著临床影响。 普瑞巴林与口服避孕药炔诺酮和/或炔雌醇一起服用时，两种物质的稳态药代动力学均不受影响。 普瑞巴林可能加强乙醇及劳拉西泮的作用。在临床对照研究中，当多剂口服普瑞巴林与羟考酮、劳拉西泮或乙醇合用时，未对患者的呼吸造成有临床意义的影响。 上市后有普瑞巴林和中枢性抗抑郁药合用引起呼吸衰竭及昏迷的报告。普瑞巴林可增强羟考酮所致的认知功能障碍和总体运动功能障碍。 药物相互作用的研究仅在成人中进行，而没有特别在老年志愿者中进行。 【药理作用】普瑞巴林与中枢神经系统中α2-δ位点(电压门控钙通道的一个辅

纤维肌痛症中医临床路径(2018)7

纤维肌痛症中医临床路径 （2018年版） 路径说明:本路径适用于西医诊断为纤维肌痛症的住院患者。 一、纤维肌痛症中医临床路径标准住院流程 （一）适用对象 西医诊断：第一诊断为纤维肌痛症（ICD-10编码：M79.792）。 （二）诊断依据 1.疾病诊断 参照1990年美国风湿病学会（ACR）关于纤维肌痛症的分类标准及2016年美国风湿病学会（ACR）修订的2010/2011版纤维肌痛症的诊断标准。 2.证候诊断 参照国家中医药管理局印发的“纤维肌痛症中医诊疗方案（2017年版）”。 纤维肌痛症临床常见证候： 肝郁气滞证 寒湿痹阻证 痰热内扰证 肝肾不足证 （三）治疗方案的选择 参照国家中医药管理局印发的“纤维肌痛症中医诊疗方案（2017）”。 1.诊断明确，第一诊断为纤维肌痛症。 2.患者适合并接受中医治疗。 （四）标准治疗时间≤21天。 （五）进入路径标准 1.第一诊断必须符合纤维肌痛症的患者。 2.患者弥漫性疼痛程度较重，疼痛数字分级法评分为中重度疼痛或剧痛；或修订的维肌痛影响问卷评分≥70，提示纤维肌痛症症状严重的患者。 3.患者同时具有其他疾病，但不需特殊处理也不影响第一诊断的临床路径流程实施时，可以进入本路径。 （六）中医证候学观察 本以“审病求因”。收集该病种不同证候的主症、次症、舌、脉，四诊合参，尤其注意患者躯体疼痛的性质、部位、程度和特点以及伴随症状，注意证候的动态变化。 （七）检查项目

1.必需的检查项目 实验室检查：抗核抗体谱、类风湿因子（RF）、C反应蛋白（CRP）、血沉、免疫球蛋白G、免疫球蛋白A、免疫球蛋白M、免疫球蛋白E、补体C3、补体C4、甲状腺功能、血常规、尿常规、便常规+潜血、肝功能、肾功能、血糖、电解质、胸部CR、心电图。 查体：纤维肌痛症18个压痛点检查。 心理评估：对患者的心理状态，如抑郁、焦虑、心理压力等方面进行评估。 2.可选择的检查项目 根据病情需要而定，如抗中性粒细胞胞浆抗体、抗心磷脂抗体、自身免疫性肝炎抗体、抗核周因子抗体、抗角蛋白抗体、抗环瓜氨酸肽抗体、HLA-B27、蛋白电泳、心肌酶、肌酶谱、凝血功能、血气分析、结核菌素试验、乙肝五项、艾滋及梅毒筛查、尿沉渣分析、腹部超声、妇科超声、心脏彩超、Holter、肺功能、感染性疾病筛查、肿瘤筛查，有关节病变时做相应放射学检查等。 （八）治疗方法 1．辨证选择口服中药汤剂或中成药 （1）肝郁气滞证：养血柔肝，疏肝理气。 （2）寒湿痹阻证：除湿散寒，解肌通络。 （3）痰热内扰证：清热化痰，宁心安神。 （4）肝肾不足证：温补肝肾，养筋柔筋。 2.辨证选择静脉滴注中药注射液 3.其它中医特色疗法 中医养生功法锻炼、穴位贴敷疗法、针灸疗法、中药药浴疗法、中药熏洗疗法、中药离子导入疗法、音乐疗法。 4.西药治疗 5.护理调摄 (九)出院标准 制定个体化治疗方案，满足以下标准中的任意一条即可完成路径： 1.疼痛症状得到改善。 2.纤维肌痛影响问卷（或修订版）评分减低。 3.疲乏、睡眠障碍、晨僵、躯体功能等伴随症状改善。 (十)变异及原因分析 1.病情加重，需要延长治疗时间，增加治疗费用。 2.合并有其他系统疾病者，需要相应处理，适当延长治疗时间、增加治疗费用。