GSTM1基因多态性与肿瘤遗传易感性研究进展

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的标记等位基因发生率的显著性改变（增加或降低），它代表与疾病性状（表现型）相关的等位基因在随机发生中的偏差。当一遗传标记的频率在患者中明显超过非患者时，即表明该标记与疾病相关。１９９７年Ｃｏｌｌｉｎｓ等提出了“常见疾病，常见变异”（ｃｏｎｎｎｏｎｄｉｓｅａｓｅ，ｃｏｎｌｎ３０ｎｂａｒｉａｎｔ，ＣＤ—ＣＶ）的假说，认为常见疾病的易患性是由于人群中某些位点，特别是在基因编码区或调控区的常见变异引起的，在某一恶性肿瘤人群和正常对照人群中进行ＳＮＰ对比研究时，可以确定ＳＮＰ位点和（或）其邻近变异与肿瘤发病风险的关系，因而可应用于肿瘤遗传易感性的研究。２００１年ＳＮＰ协会（ｅＳＮＰＣｏｎｓｏｒ－ｔｉｕｍ）构建了含１．４２Ｘ１０６个ＳＮＰ、密度达１个ＳＮＰ／１．９ｋｂ的人类遗传图谱，这对开展致病基因定位的研究非常重要。据估计，大约有１０５个ＳＮＰ分子标记将被用于基因功能及与疾病相关性的关联研究ＨＪ。

３ＧＳＴＭｌ的功能

ＧＳＴ（谷胱甘肽ｓ转移酶）是１种多功能的体内生物转化第Ⅱ时相重要的转移酶，几乎在所有的细胞和组织中都有表达，以肝脏、结肠和生殖腺中表达最高，主要存在细胞液中ｐｏ。编码ＧＳＴ的人类ＧＳＴ基因是１个超基因家族，已分离出Ａｌｐｈａ（Ａ）、Ｍｕ（Ｍ）、Ｔｈｅｔａ（Ｔ）和ｐｉ（Ｐ）４个亚家族。目前研究最多的是ＧＳＴＭ家族，它包括有５个基因（ＧＳＴＭＩ—Ｍ５），均定位于人类染色体ｌｐｔ３，能催化还原型的谷胱苷肽（ＧＳＨ）的巯基（一ＳＨ）结合到疏水的化合物上，使亲电子的化合物变成亲水的物质，易于从胆汁或尿液中排泄”Ｊ，通过这种方式将体内各种致癌物和断裂剂产生的亲电子试剂、有潜在毒性的物质及亲脂性化合物降解排出，因此ＧＳＴｓ在机体代谢有毒化合物、保护细胞免受急性毒性化学物质攻击和抑制细胞癌变中起着重要的作用Ｍ］。

４ＧＳＴＭｌ基因的单核苷酸多态性在肿瘤发生中的作用Ｍｕ家旅成员位于人类基因组中ｌｐｌ３上的一段长达２０ｋｂ的基因簇中，其排列顺序如下：５’ＧＳＴＭ４一ＧＳＴＭ２一ＧＳＴＮｌ一ＧＳＴＮ５一ＧＳＴＭ３３名ＧＳＴＭｌ位点有两个活性等位基因变异型ＧＳＴＮｌ木Ａ、ＧＳＴＮｌ｛Ｂ和一个无活性的ＧＳＴＮｌ?０空白等位基因（即ＧＳＴＮｌ等位基因缺失）。ＧＳＴＭｌ?Ａ和ＧＳＴＮｌ￥Ｂ等位基因的差别仅仅在于第七外显子中的一个碱基，等位基因的差异在氨基酸组成上表现在第１７２残基上，一个为天门冬酰胺，一个为赖氮酸，但这两种酶的催化作用相似，它们所编码的单体可以构成有活性的纯和型或杂和型的酶；ＧＳＴＮ１?０等位基因则是基因的完全缺失。有文献表明＂４Ｊ：若个体为ＧＳＴＭｌ?０等位基因的纯合子携带者，则其体内没有ＧＳＴＮｌ酶的表达，就不能对相应的致癌物进行有效的代谢，导致致癌物在体内积聚，从而使得个体患癌症的风险大大增加。

５ＧＳｌＭｌ基因多态性与肿瘤遗传易感性

５．１肝癌

邬洪梁等¨驯的研究表明：病例组ＧＳＴＭｌ空白基因型频率为７０．３７％，对照组则为４５．５９％，两者有非常显著性差异（Ｐ＜Ｏ．０１），但２组均不存在性别、年龄差异（Ｐ均＞０．０５）；ＯＲ值为２．８３（９５％ｃＩ值为１．４３—５．４２），ＥＦ值为０．５３，具有ＧＳＴＭＩ空白基因型的个体患肝癌危险性增加１．８３倍。说明ＧＳＴＭｌ基因多态性与肝癌有密切的关系。另外，ＯＲ值与ＥＦ值表明ＧＳＴＮｌ基因多态现象可作为肝癌遗传易感性判断的１个有用指标，提示其空白基因型是肝癌中等强度的

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危险因子，它对于筛检肝癌高危人群，探讨肝癌发生的遗传因素，具有一定的实用价值和理论意义。朱曼华等¨¨对肝癌病例组和对照组的研究显示：采用病例一对照流行病学研究方法正常组ＧＳＴＭｌ基因缺失率（４６．９２％）与ＨＣＣ组（６１．５３％）差异有显著性（Ｐ＜０．０５），携带ＧＳＴＭｌ空白基因型者比非空白基因型者患原发性肝癌的风险高１。．８１倍（ＯＲ＝１．８１，９５％ＣＩ＝１．０５—３．１２），也提示ＧＳＴＭｌ空白基因型与肝癌易感性有关。

５．２肺癌

罗晨玲等¨２１采用基于家庭和医院病例的病例对照研究方法，探讨ＧＳＴＭｌ基因单核苷酸多态性与肺癌的关系，结果显示：肺癌组ＧＳＴＩⅥＩ基因缺失率为７１．４３％（４５／６３），肺癌亲属组为７４．１９％（４６／６２），住院对照组为５３．３３％（１６／３０），健康体检组为５１．０６％（２４／４７）。肺癌组、肺癌亲属组ＧＳＴＭｌ基因缺失率均显著高于健康对照组（Ｐ＝０．０３和０．０１）；与健康体检组相比肺癌组的ＯＲ为２．４（９５％ＣＩ＝１．０９—５．２９）：肺癌亲属组的ＯＲ为２．７６（９５％ＣＩ＝１．２３—６．１８）。肺癌亲属组的ＧＳＴＭｌ基因缺失率也显著高于住院对照组（Ｐ＜０．０５），ＯＲ为２．５１（９５％ＣＩ＝１．０１—６．２４）。表明，ＧＳＴＭｌ基因多态性可能与肺癌家庭聚集性有关，进一步支持肺癌有遗传性以及ＧＳＴＭｌ基因可作为肺癌遗传易感标志物的观点。但也有学者研究表明ＧＳＴＭｌ基因多态性与肺癌易感性之间无直接关系，而有饮酒习惯者发生肺癌的危险性升高（ＯＲ＝３．３３，Ｐ＜０．０１），有饮酒习惯及其ＧＳＴＮｌ缺陷型的个体，与无饮酒习惯及其ＧＳＴＮＩ正常个体相比，明显增加了患肺癌的易感性（ＯＲ＝５．８９，Ｐ＜０．０１）。从而显示饮酒和ＧＳＴＭｌ缺陷型对肺癌有协同作用¨３１。

５．３直肠癌

国内外已有多项研究探讨了ＧＳＴＭｌ和ＧＳＴｒｌ联合基因多态性与直肠癌的关系，Ｇｅｒｔｉｇ等¨４ｏ报道，ＧＳＴＮｌ、ＧＳＴｒｌ缺失基因型均不能增加直肠癌的危险性，患者的发病年龄、肿瘤的发生部位等均无显著差异，且ＧＳＴＭｌ或ＣＳＴｒｌ空白基因型的吸烟、不吸烟个体比较，其患直肠癌的危险性也无差异，认为ＧＳＴＭｌ、ＧＳＴｒｌ缺失基因型与直肠癌之间缺乏关联。陈坤等¨纠在研究浙江省嘉善县人群后报道，相对于不吸烟者，过去吸烟者和现在吸烟者，ＧＳＴＭｌ、ＧＳＴｒｌ缺失基因型不会增加患直肠癌的风险。付全航等¨州以多重ＰＣＩｔ技术检测ＧＳＴＭｌ和ＣＳＴｒｌ基因缺失，以探讨谷胱苷肽转硫酶Ｍ１、Ｔｌ、Ｐ１（ＧＳＴＭｌ、ＧＳＴｒｌ和ＧＳＴＰＩ）基因多态性和吸烟饮酒习惯与直肠癌易感性的关系，显示ＧＳＴＭｌ，ＧＳＴＩ＇Ｉ和ＧＳＴＰｌ基因多态性与直肠癌易感性无关。

５．４乳腺癌

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，为激素依赖性肿瘤Ⅲ１，内源性激素在乳腺癌的发生发展中起着重要的作用。而ＧＳＴ家族在人体内存在的４种基因型，其中至少有３种能在正常的乳腺组织中提取出来¨“。因此，ＧＳＴＭｌ和ＧＳＴｒｌ的无效纯合子等位因是否能促使乳腺癌的发生引发了众多研究者的兴趣。ＺｈｅｎｇＩｌ列和崔壮等啪。的研究均显示ＧＳＴｒｌ、ＧＳＴＭｌ基因的缺失增加了乳腺癌的发病危险。提示由ｃＳＴｒｌ、ＧＳＴＭＩ基因无效多态性引发的致癌物代谢能力降低可能是导致乳腺癌发生的危险因素。但亦有相反报道，一项在新加坡进行的膳食和肿瘤的调研瞳１１，在不考虑绝经因素的前提下，通过对乳腺癌患者组和正常对照组的比较，发

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第13章 肿瘤遗传学

第十二章肿瘤遗传学 恶性肿瘤是一种体细胞遗传病，为相关基因结构与功能发生改变的结果。这些基因参与控制细胞的正常生长和凋亡过程、抑制细胞增殖或修复基因损伤。遗传性恶性肿瘤中基因的种系突变(germ line mutation)起主要作用。肿瘤的遗传基础十分复杂，因为突变基因的不同组合可发生相同类型的肿瘤。在各种类型的癌症中，一些基因的突变具有普遍性，而另外一些基因突变只限于某种特定类型的肿瘤细胞。 本章首先从细胞遗传学的角度介绍了染色体异常与肿瘤的关系，然后讨论了癌基因和肿瘤抑制基因的功能和作用，并论述了肿瘤发生的遗传学理论，最后介绍了遗传性恶性肿瘤综合征。 一、基本纲要 1．掌握肿瘤细胞的克隆演进、Ph染色体的意义；癌基因、原癌基因、肿瘤抑制基因、p53基因、二次突变假说、细胞癌基因、杂合性缺失和标记染色体等概念； 2．掌握癌基因激活的机制； 3．掌握恶性肿瘤发生的遗传学理论； 4．熟悉恶性肿瘤的多步骤发生，基因杂合性丢失与恶性肿瘤发生等； 5．了解临床上常见的遗传型恶性肿瘤。 二、习题 （一）选择题（A型选择题） 1．以下哪个是对Ph染色体的正确描述： A．22q+ B．22q- C．9q+ D．9q- E．der（22）t(9;22)(q34;q11) 2．视网膜母细胞瘤（RB）的致病基因为： A．ras B．rb C．p21 D．MTS1 E．NM23

3．下列哪个基因为肿瘤转移抑制基因： A．ras B．rb C．p21 D．MTS1 E．NM23 4．下列哪种为慢性髓细胞白血病（CML）的标志染色体： A．13q14- B．5p- C．22q- D．t(8;14) E．17q+ 5．存在于正常细胞中，在适当环境下被激活可引起细胞恶性转化的基因是：A．癌基因 B．抑癌基因 C．原癌基因 D．抗癌基因 E．隐性癌基因 6．Knudson提出的“二次突变假说”中，非遗传性肿瘤的第一次突变发生在： A．精子 B．卵细胞 C．受精卵 D．体细胞 E．生殖母细胞 7．慢性髓细胞性白血病属于______的肿瘤。 A. 多基因遗传 B. 染色体畸变引起 C. 遗传综合征 D. 遗传易感性 E. 单基因遗传 8．Bloom综合征（BS）属于______。 A. 单基因遗传 B. 多基因遗传 C. 染色体畸变引起 D. 遗传易感性 E. 染色体不稳定综合征 9．视网膜母细胞瘤属于______的肿瘤。 A. 单基因遗传 B. 多基因遗传 C. 染色体畸变引起 D. 遗传易感性 E. 染色体不稳定综合征 10．共剂失调性毛细血管扩张症（AT）属于______。 A. 单基因遗传 B. 多基因遗传 C. 染色体不稳定综合征 D. 遗传易感性 E. 染色体畸变引起 11．肾母细胞瘤属于______的肿瘤。 A. 染色体畸变引起 B. 遗传易感性 C. 染色体不稳定综合征 D. 多基因遗传 E. 单基因遗传 12．着色性干皮病（XP）是一种罕见的、致死性AR遗传病，发病率为1/250000。XP 属于______。 A. 多基因遗传 B. 染色体不稳定综合征 C. 遗传易感性 D. 染色体畸变引起 E. 单基因遗传

第十五章 可遗传的基因组变异与人类疾病易感性

第十五章可遗传的基因组变异与人类疾病易感性 一．单项选择题 1．微卫星DNA中出现频率最高的是（）核苷酸重复 A．二 B.三 C.四 D.六 2．重复单元的碱基数n＝14～500的SSR称（） A.微卫星DNA B.小卫星DNA. C.端粒DNA D.简单重复序列 3．（）是指出现在基因组DNA分子的特定位置的单个核苷酸的置换，其变异在人群中出现的频率大于1%。 A．SSR B.SNP C.STR D.mutation 4.以下点突变中不属于致病突变的是（） A. 同义突变 B.错义突变 C.无义突变 D.移码突变 5.( )主要影响基因的表达水平 A. 调节序列变异 B.基因内变异 C. 动态突变 D. 重复序列拷贝数异常 6. 连锁分析基于（）而相关分析基于（） A．人群、家系 B. 家系、人群 C. 人群、人群 D. 家系、家系 7．相关分析属于（） A.病例－对照研究 B.队列研究 C.前瞻性研究 D.实验性研究 8．下列哪型载脂蛋白（）是多种胆固醇升高引发疾病的原因。 A.ApoE2 B.A poE3 C.ApoE4 D.wild－type 9．动态突变是（）而形成的变异 A. 基因内变异 B. 重复序列拷贝数扩增 C. 调节序列变异 D.SNP 10. 以下不属于人类基因组重复序列的是（） A. 转作子来源的重复序列; B.细胞基因的反转录拷贝，如假基因； C.简单重复序列 D.SNP 二．多项选择题 1．关于单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphism.SNP）的说法正确的有（） A. 1996年美国麻省理工学院（MIT）的人类基因组研究中心负责人Lande ES作为 第三代遗传标记提出。

基因多态性

基因多态性 多态性（polymorphism）是指在一个生物群体中，同时和经常存在两种或多种不连续的变异型或基因型（genotype）或等位基因（allele），亦称遗传多态性（genetic polymorphism）或基因多态性。从本质上来讲，多态性的产生在于基因水平上的变异，一般发生在基因序列中不编码蛋白的区域和没有重要调节功能的区域。对于一个体而言，基因多态性碱基顺序终生不变，并按孟德尔规律世代相传。 基因多态性分类生物群体基因多态性现象十分普遍，其中，人类基因的结构、表达和功能，研究比较深入。人类基因多态性既来源于基因组中重复序列拷贝数的不同，也来源于单拷贝序列的变异，以及双等位基因的转换或替换。按引起关注和研究的先后，通常分为3大类：DNA片段长度多态性、DNA重复序列多态性、单核苷酸多态性。 DNA片段长度多态性DNA片段长度多态性（FLP），即由于单个碱基的缺失、重复和插入所引起限制性内切酶位点的变化，而导致DNA片段长度的变化。又称限制性片段长度多态性，这是一类比较普遍的多态性。 DNA重复序列多态性DNA重复序列的多态性（RSP），特别是短串联重复序列，如小卫星DNA和微卫星DNA，主要表现于重复序列拷贝数的变异。小卫星（minisatellite）DNA由15~65bp的基本单位串联而成，总长通常不超过20kb，重复次数在人群中是高度变异的。这种可变数目串联重复序列（VNTR）决定了小卫星DNA长度的多态性。微卫星（microsatellite）DNA 的基本序列只有1~8bp，而且通常只重复10~60次。 单核苷酸多态性单核苷酸多态性（SNP），即散在的单个碱基的不同，包括单个碱基的缺失和插入，但更多的是单个碱基的置换，在CG序列上频繁出现。这是目前倍受关注的一类多态性。 SNP通常是一种双等位基因的（biallelic），或二态的变异。SNP大多数为转换，作为一种碱基的替换，在基因组中数量巨大，分布频密，而且其检测易于自动化和批量化，因而被认为是新一代的遗传标记。 遗传背景知识遗传和变异各种生物都能通过生殖产生子代，子代和亲代之间，不论在形态构造或生理功能的特点上都很相似，这种现象称为遗传（heredity）。但是，亲代和子代之间，子代的各个体之间不会完全相同，总会有所差异，这种现象叫变异（variation）。遗传和变异是生命的特征。遗传和变异的现象是多样而复杂的，正因为如此，才导致生物界的多种多样性。

肿瘤遗传学

第十一章肿瘤遗传学 Cancer Genetics 1.肿瘤是一大类疾病，种类在100种以上，涉及到人体的所有脏器和组织器官。 2.2018年2月，《2018中国肿瘤登记年报》发布，2014年新发肿瘤病例约为380.4万例，平均每天确诊1万余人，每分钟就有7人被诊断为癌症。估计每年因癌症死亡病例达270万例。我国居民因癌症死亡的几率是13%，即每7-8人中会有1人因癌症死亡。 3.全国恶性肿瘤发病率前三位是肺癌、胃癌、结直肠癌，死亡率前三位是肺癌、肝癌、胃癌。 4.近20年来，我国癌症呈现年轻化及发病率和死亡率“三线”走高的趋势。 5.四个特点： （1）男性死亡率高于女性，为1.68:1 （2）肺癌居癌症死亡首位 （3）癌症呈地域分布明显 （4）癌症发病呈现年轻化趋势 6.肿瘤遗传学：研究遗传因素在恶性肿瘤的发生、发展、易感、防治及预后中作用的学科。交叉学科 第一节肿瘤与遗传的关系 1.肿瘤发病率的种族差异 2.肿瘤的家族聚集现象 3.环境因素致癌的个体差异 4.致癌因子代谢与肿瘤 5.免疫缺陷与肿瘤 核辐射可引起白血病、皮肤癌、甲状腺癌 电离辐射可引起白血病 紫外线照射可致皮肤癌 3,4-苯并芘可引起肺癌 亚硝酸盐可导致肝癌和食道癌 黄曲霉素可诱发肝癌 乙肝病毒可引起肝癌 乳头瘤病毒、疱疹病毒可引起子宫颈癌 EB病毒可引起鼻咽癌和某些淋巴瘤 肿瘤的易感性

6.个体的肿瘤遗传易感性是由特定的基因-染色体组合决定的。迄今为止，对这些易感基因如何发挥作用还不很清楚，但有一些事件表明，它们可能是通过生化代谢途径、免疫反应和细胞分裂等机制促进肿瘤发生。 7.酶活性异常 酶活性改变可影响致癌物质在体内的代谢反应； 另一方面，酶的缺乏也可导致对肿瘤的易感状态。 8.遗传性免疫缺陷 机体正常的免疫监视系统不仅能抵御外来抗原的侵入，同时也能识别成为“异已”的突变细胞并加以排斥，免疫缺陷能使突变细胞逃脱这种监视而发展成为肿瘤。许多免疫缺陷患者都有易患肿瘤的倾向。 一、肿瘤的家族聚集现象 (一)癌家族(cancer family,CF) 癌家族: 指一个家系中恶性肿瘤的发病率高。 癌家族综合征： ①腺癌发病率高 ②多发性原发性癌发病率高 ③发病年龄较早 ④传递规律符合AD 1866年，法国外科医生布罗卡报道了他妻子家系中24名女性,其中有10例乳腺癌患者,6例其他癌症患者。

艾科优美常见肿瘤遗传性风险基因检测

艾科优美常见肿瘤遗传性风险基因检测 引起疾病的根本原因： 先天的遗传基因缺陷； 基因与环境之间的相互作用； 基因的后天突变。 绝大多数疾病，尤其是肿瘤，往往可以在基因中发现病因。 艾科优美肿瘤遗传性风险基因检测： 女性16种： 肺癌、皮肤癌、肝癌、食管癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤、肾癌、膀胱癌、 胰腺癌、胃癌、鼻咽癌、甲状腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈 癌； 男性14种： 肺癌、皮肤癌、肝癌、食管癌、结直肠癌、多发性骨髓瘤、肾癌、膀胱癌、 胰腺癌、胃癌、鼻咽癌、甲状腺癌、前列腺癌、睾丸癌。 常见肿瘤遗传性风险基因检测的意义： 1及早了解疾病的发病风险。通过肿瘤遗传风险分析，能够提示肿瘤遗传风险度较高的检测者及早采取相应的预防措施，规避诱发肿瘤的危险因素，延缓或阻止肿瘤的发生。 2指导个性化健康生活。不健康的生活方式也是疾病发生的危险因素，对于基因检测结果显示肿瘤风险较高的受检者更需要避免相关的不健康的生活方式，保持心态平和，维持内分泌相对平衡，均衡膳食，避免不良环境，积极预防肿瘤的发生。 3辅助疾病诊断。肿瘤遗传风险分析可以作为疾病的辅助诊断手段，对疾病的遗传风险分析可以为医生提供判断依据。对于疾病的诊断具有一定的提示及指导意义。

检测结果： 风险阈值： 健康建议： 肿瘤风险基因检测的适宜人群： 1. 有肿瘤家族史人群，通过检测可以确定罹患肿瘤的风险并提前进行干预； 2. 肿瘤患者，查找肿瘤患者患病原因，为家人提示风险； 3. 有慢性疾病史的人，如有长期慢性胃炎、结肠炎疾病史的人群； 4. 关注自身健康，想了解自身罹患肿瘤风险的健康人群。 检测的必要性： 遗传性高：携带遗传性肿瘤风险基因致病突变的人可能将肿瘤风险遗传给下一代； 癌症早期治愈率高：早期发现，手术切除后，治愈率高达80%。 专业的检测报告和贴心的健康提示： 肿瘤遗传性风险基因检测

医学遗传学习题附答案第章肿瘤遗传学

第十二章肿瘤遗传学（一）选择题（A型选择题） 1．以下哪个是对Ph染色体的正确描述： A．22q+ B．22q- C．9q+ D．9q- E．der（22）t(9;22)(q34;q11) 2．视网膜母细胞瘤（RB）的致病基因为： A．ras B．rb C．p21 D．MTS1 E．NM23 3．下列哪个基因为肿瘤转移抑制基因： A．ras B．rb C．p21 D．MTS1 E．NM23 4．下列哪种为慢性髓细胞白血病（CML）的标志染色体： A．13q14- B．5p- C．22q- D．t(8;14) E．17q+ 5．存在于正常细胞中，在适当环境下被激活可引起细胞恶性转化的基因是：A．癌基因 B．抑癌基因 C．原癌基因 D．抗癌基因 E．隐性癌基因 6．Knudson提出的“二次突变假说”中，非遗传性肿瘤的第一次突变发生在： A．精子 B．卵细胞 C．受精卵 D．体细胞 E．生殖母细胞7．慢性髓细胞性白血病属于______的肿瘤。 A. 多基因遗传 B. 染色体畸变引起 C. 遗传综合征 D. 遗传易感性 E. 单基因遗传 8．Bloom综合征（BS）属于______。 A. 单基因遗传 B. 多基因遗传 C. 染色体畸变引起 D. 遗传易感性 E. 染色体不稳定综合征 9．视网膜母细胞瘤属于______的肿瘤。 A. 单基因遗传 B. 多基因遗传 C. 染色体畸变引起 D. 遗传易感性 E. 染色体不稳定综合征 10．共剂失调性毛细血管扩张症（AT）属于______。 A. 单基因遗传 B. 多基因遗传 C. 染色体不稳定综合征 D. 遗传易感性 E. 染色体畸变引起 11．肾母细胞瘤属于______的肿瘤。 A. 染色体畸变引起 B. 遗传易感性 C. 染色体不稳定综合征 D. 多基因遗传 E. 单基因遗传

肿瘤异质性简介

转自：曾庆平的博客 【新闻背景】 9月19日出版的《自然》杂志“视点”栏目刊载了关于“肿瘤异质性” 的系列文章，从遗传与环境两个方面剖析了肿瘤异质性的起源，并站在临床角 度探讨了肿瘤个体化治疗的可行性及其前景。 早在1976年，Peter Nowell就提出了肿瘤异质性起源的“克隆演化”理论，他认为连续多轮克隆选择是导致肿瘤基因及其他分子变异的根本原因。 “克隆”是指无性繁殖，克隆演化只涉及体细胞，不涉及性细胞。 再往前回溯至1930年代，就有人注意到肿瘤功能及表型的异质性，因为发现小鼠肿瘤的某些细胞经过移植可以长出新的肿瘤，但移植另一些肿瘤细胞 却不会导致新肿瘤形成。然而，迄今为止对于肿瘤细胞的起源仍无定论，而肿瘤异质性的确认并未降低肿瘤治疗的难度。 【点评】 肿瘤干细胞还是肿瘤起始细胞？ 近年来，随着肿瘤干细胞或称癌干细胞（CSC假说的提出及其模型的建立，人们似乎倾向于认为肿瘤起源于干细胞，而肿瘤干细胞正是肿瘤发生的 “罪魁祸首”。如果不清除肿瘤干细胞，即使经过化疗消灭了大部分肿瘤细胞，最终还是会复发和转移，并对化疗产生耐药性。于是，“擒贼先擒王”和“斩草除根”成为最先进和最有创意的肿瘤治疗理念。 为了把抗肿瘤药物这支“箭”更准确地射向肿瘤干细胞这个“靶”，人们争相寻找其区别于普通干细胞及其他正常细胞的分子标记。然而，经过多年努力，某些肿瘤的特异标记倒是找到不少，但所有肿瘤的共同标记却很少发现。有些标记则是先肯定而后否定，如脑瘤的CD133黑素瘤的CD271乳腺癌的CD44等。 尽管如此，肿瘤异质性依然客观存在，肿瘤中的确既有致瘤细胞也有非致瘤细胞。至于致瘤细胞是否肿瘤干细胞以及它们如何起源，一种观点认为，致 瘤细胞既有可能起源于干细胞或祖细胞，也有可能起源于具有分裂能力的普通体细胞。为此，建议将肿瘤干细胞改称肿瘤起始细胞或肿瘤原始细胞。 肿瘤异质性的概念 所谓肿瘤异质性包括肿瘤间异质性（不同肿瘤细胞之间的基因与表型不同）和肿瘤内异质性（相同肿瘤细胞以内的基因与表型也不同），其中肿瘤内异质性又有空间异质性（相同肿瘤不同区域不同）与时间异质性（原初肿瘤与次生肿瘤不同）之分。实际上，肿瘤异质性的基因结构与形态表现取决于遗传与环境的相互作用，肿瘤异质性的本质在于“外因”（环境）对“内因”（基因）的定型与重塑。 简而言之，肿瘤异质性指肿瘤内既有致瘤细胞亚群，也有非致瘤细胞亚群。同时，它也指肿瘤既起因于遗传不稳定性，也起因于表观遗传不稳定性。此外，它还应该涵盖良性肿瘤与恶性肿瘤的概念。除极个别情况外，肿瘤发生通常只涉及体细胞而不涉及性细胞。因此，人体的绝大多数肿瘤都不会遗传给后代，但种系基因缺陷所致肿瘤遗传倾向例外。

国家基金申报书：恶性肿瘤发生、发展的细胞表观遗传机制0-G---1

项目名称：恶性肿瘤发生、发展的细胞表观遗传机 制 首席科学家：尚永丰北京大学 起止年限：2011.1至2015.8 依托部门：教育部

二、预期目标 总体目标： 本项目瞄准表观遗传学研究的前沿，整合国内优秀研究人员，系统深入地开展恶性肿瘤发生发展及侵袭转移的表观遗传学研究。本项目的总体目标如下：阐明表观遗传关键机制即DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA对基因表达调控的影响；明确表观遗传调控在乳腺癌、肺癌发生发展及侵袭转移中的作用；揭示EMT过程中的表观遗传学变化及细胞重编程机制；阐明细胞微环境在肿瘤转移中的作用及机制；整合各种信息数据，描绘乳腺癌、肺癌发生发展及侵袭转移的分子调控网络。通过本项目的实施，建立和完善表观遗传学研究的新的技术体系，实现我国在生命科学及医学研究领域的理论创新，为恶性肿瘤预警、诊断、治疗和药物筛选提供新思路、新途径和新靶标，发现几个潜在的可以用于乳腺癌、肺癌诊断的分子标志物及药物治疗的分子靶标，并在本项目的实施过程中建立一支具有国际竞争力的研究团队。 五年预期目标： 1、发现一批新的组蛋白修饰因子，探明组蛋白修饰与DNA甲基化之间相互作 用的分子机制，筛选一批肿瘤相关ncRNA，鉴定一批具有潜在临床应用价值的肿瘤诊断及治疗的新的ncRNA分子靶标；鉴定一批新的EMT关键调控因子；发现针对转移型乳腺癌、肺癌的新的有效治疗靶点。 2、建立一整套适应于恶性肿瘤表观遗传学研究的技术平台和技术体系。 3、培养一批中青年学术带头人和学术骨干；培养研究生（含硕、博）50名以上、 博士后12名以上。 4、在国际一流杂志（IF>10）发表论文8篇以上，在有影响力的杂志（IF>5）上 发表论文25篇以上。

医学遗传学名词解释(肿瘤遗传学)

医学遗传学名词解释(肿瘤遗传学) 1、癌家族(cancer family)癌家族是指一个家族中多个成员患有同一种遗传性恶性肿瘤。 2、家族性癌(familial cancer)家族性癌通常表示一个家族的多个成员患有恶性肿瘤，而不一定是遗传性的，所患肿瘤种类各异。 3、原癌基因(cellu1ar oncogene，c-onc)存在于正常细胞中，在适当环境下被激活可引起细胞恶性转化的基因。 4、干系与旁系(stemline and sideline )在肿瘤多克隆细胞群中，占主导数目的克隆构成肿瘤干系，占非主导数目的克隆称为旁系。 5、众数(model number)指肿瘤细胞干系的染色体数目称为众数。 6、二次突变假说(two-hit hypothesis)二次突变假说假设视网膜细胞瘤是由两个独立与连续的基因突变产生的，即二次突变事件引起的。遗传性肿瘤病例中，第一次突变发生于生殖细胞，并且传递给胚胎发育的每一个体细胞，而第二次突变随机发生在体细胞中。在这种情况下，双侧视网膜的细胞都有可能发生第二次突变井形成肿瘤。相比之下，非遗传性视网膜母细胞瘤是同一个体细胞发生两次独立的突变，因而在双侧视网膜都发生二次突变的可能性较小。 7、特异性标记染色体(specificity marker chromosome)在肿瘤的发生发展过程中，由于细胞有丝分裂异常并产生部分染色体断裂与重接，形成了一些结构特殊的标志染色体，其中有一小部分能够在肿瘤细胞中稳定遗传，称为特异性标志染色体，与肿瘤的恶性程度及转移能力密切相关。 8、Ph染色体在慢性粒细胞性白血病（CML）中发现了一条比G组染色体还小的异常染色体，称为Ph染色体。约95%的慢性粒细胞性白血病细胞携有Ph染色体，‘它可以作为CML的诊断依据。 9、多步骤致癌(multistep carcinogenesis)假说多步骤致癌假说又称多步骤损伤学说(multistep theory) ，细胞癌变往往需要多个癌相关基因的协同作用，要经过多阶段的演变，其中不同阶段涉及不同的癌相关基因的激活与失活。不同癌相关基因的激活与失活在时间上有先后顺序，在空间位置上也有一定的配合，所以癌细胞表型的最终形成是这些被激活与失活癌相关基因的共同作用结果。 10、肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene，TSG)指正常细胞中抑制肿瘤发生的基因，也称抑癌基因或隐性癌基因，例如p53 p16等 11、癌基因(oncogene)能够使细胞发生癌变的基因，例如src，N-RAS 等。 12、标志染色体(marker chromosome)较多地出现在某种肿瘤的细胞内、结构异常的染色体。

肿瘤相关基因的筛选策略

肿瘤相关基因的筛选策略 核心提示:nbsp;nbsp;肿瘤的发生发展是一个涉及多因素（遗传、理化及感染因素）、多步骤的贯穿一系列分子事件（多基因参与）的复杂生物过程。细胞染色体的异常和基因的缺陷在肿瘤发生发展过程中起重要作用。1986年，美国麻省总医院的Thaddeusnbsp;Dryia和哈佛大学的Robe 刘复兴《咸宁学院学报（医学版）》2006 年4 月第19 卷第2 期 肿瘤的发生发展是一个涉及多因素（遗传、理化及感染因素）、多步骤的贯穿一系列分子事件（多基因参与）的复杂生物过程。细胞染色体的异常和基因的缺陷在肿瘤发生发展过程中起重要作用。1986年，美国麻省总医院的Thaddeus Dryia和哈佛大学的Robert Weinbergd 等成功克隆出第一个抑癌基因Rb并由WH Lee等完成全序列测定。自此肿瘤相关基因（癌基因和抑癌基因）的研究开始进入高潮期并延续至今，一百多种癌基因和二十多种抑癌基因被相继发现。目前有关肿瘤发病机制的研究方向有：①以研究基因环境交互作用为主攻方向，主效应基因与环境易感基因研究并重；②遗传机制与表遗传结合研究；③功能基因型（genotype）和表型（phenotype）的相互关系的研究等。肿瘤相关基因的筛选一直为研究者所重视，新方法不断出现。 1 用微卫星DNA多态性标记策略寻找肿瘤相关的候选抑癌基因 抑癌基因的丢失或者功能失活能够引起细胞的恶性转化而致肿瘤发生。可以采用微卫星DNA多态性标记策略去寻找肿瘤相关的抑癌基因。即首先运用微卫星分析的方法寻找具有高杂合性丢失频率的染色体区域，根据连锁分析可知该染色体区域或其临近区域可能存在肿瘤相关的抑癌基因；然后运用基因的分子内微卫星标志分析、甲基化状态分析、突变检测或候选片段的定位克隆等方法从高杂合性丢失的染色体区域筛选候选的抑癌基因。最后将目的基因转入动物观察其功能表型。 在肺癌、乳癌、子宫和卵巢癌、女性生殖道癌、睾丸癌、肾癌、口腔癌、头颈鳞癌以及食道癌等人类肿瘤中经常发生一些染色体区域的高杂合性丢失［1～9］，提示这些区域可能存在候选的抑癌基因。通过微卫星分析已筛选到一些候选抑癌基因。在人类肿瘤中，3p14.2、3p21.3、9p1322和16q23.324.1等区域杂合性丢失频率较高。FHIT基因位于3p14.2。FHIT 蛋白是一种AP3A水解酶，可能参与DNA复制和细胞周期的调控。在诸如消化道肿瘤、肺癌、乳腺癌和头颈鳞癌中可以检测到FHIT基因的异常转录［10～12］。在肺癌、胃癌和乳癌中还检测到FHIT基因的点突变［13,14］。在肺癌和宫颈癌中观察到Fhit蛋白表达缺失［15,16］。H37和RPL14等基因位于3p21.3。免疫组化分析显示在非小细胞肺癌中H37基因表达水平降低［17］。细胞周期调控相关基因p16位于9p1322。在食管癌中p16可能通过甲基化、杂合性丢失或者突变等机制失活［18］。WWOX基因位于16q23.324.1。在食管癌中WWOX通过杂合性丢失机制失活［19,20］。上述研究提示FHIT、H37、RPL16、p16和WWOX是候选的抑癌基因，它们有可能在肿瘤的发生、发展过程中发挥重要作用。

遗传易感性_环境交互作用研究方法进展_张军

综 述 遗传易感性 环境交互作用研究方法进展 * 张军1,于石成2,杨功焕2 (1 济南市疾病预防控制中心,山东济南 250001; 2 中国疾病预防控制中心,北京 102206) 中图分类号:R394 文献标识码:A 文章编号:1672 9153(2010)01-0058-05 *基金项目:!十一五?国家科技支撑项目###淮河流域水污染与肿瘤的相关性评估 第一作者简介:张军(1973~),男,博士在读,研究方向:为肿瘤与环 境关系。 摘要:遗传易感性与环境因素之间的交互作用在肿瘤发生中的作用已被很多研究所证实,其方法学研究也得到了较大的发展。本文对在交互作用研究中常用的病例对照研究、病例 病例研究、病例父母对照研究、病例同胞对照研究等方法的原理及其应用等进行了综述。 关键词:基因 环境交互作用;遗传易感性;病例对照研究 肿瘤是多种因素共同作用导致的慢性疾病,其危险因素大体上可以分为环境和遗传两类。遗传易感性与环境因素在肿瘤发生中的作用已为很多研究所证实,二者之间的交互作用对于肿瘤病因研究具有重要的科学意义和公共卫生方面的应用价值,也越来越受到重视[1~4]。学者们从方法学上也进行了有益的探索,在传统病例对照研究基础上发展了单纯病例对照设计、病例父母对照设计、病例同胞设计等非传统病例对照等研究方法,本文对这些方法的原理、应用条件、优缺点等进行了分析和阐述。1 遗传 环境交互作用 交互作用又称为效应修饰,它分为统计学意义上的交互作用和生物学意义的交互作用。当两种或两种以上暴露因素同时存在时所致的效应不等于它们单个作用相联合的效应时,则称因素之间存在交互作用[5] ,当前者大于后者时称为正交互作用,说明两种或多种因素同时存在时效应增强,其生物学意义为协同作用;但前者小于后者时称负交互作用,说明两种或多种因素同时存在时效应降低,其生物学意义为拮抗作用。它是与疾病的发病机制和临床表现有关的一种客观存在的作用,在混杂被控制的情况下依然存在。肿瘤遗传 环境交互作用具有两层含义:不同基因型的人群中,环境暴露具有不同的患病风险;不同环境暴露的人群中,不同的基因型具有不同的患病风险[5],即为在携带不同的遗传易感基因型人群中,环境因素对肿瘤的效应有差别;或是在不同的环境暴露下,某易感基因型的效应有差别。 在交互作用的判定中模型的选择非常重要,而应选择哪种模型还存在争论[6]。统计学中交互作用常用的数学模型有两种:即相加模型与相乘模型。 相乘模型:OR interaction =OR exposure genotype /(OR exposur e ?OR genotype ) 相加模型:OR interaction =OR exposure genotype /(OR exposur e +OR genotype -1) 若效应大于1,则为协同作用,小于1为拮抗作用。 环境因素和遗传因素如何相互作用从而影响发病风险,其作用机理和模式还不清楚。Ottm an [7]提出了五种交互作用模式(如图1所示)基本概括了遗传和环境因素的作用情况。模式A 中,易感基因导致或促进了环境因素的作用,环境因素的效应在没有易感基因的作用下也可以显现,暴露效应不会因为基因型而改变,实际上这并不是一种交互作用。模式B 中,易感基因对个体没有直接产生效应,只是加大了环境因素的效应。模式C 中,环境暴露放大了易感基因的效应,但它对个体没有直接的作用。模式D 中遗传和环境因素都是疾病危险增加所必需的。模式E 中,遗传和环境因素对疾病都有各自的效应,如果它们同时存在,其效应将大于或小于单独存在时的效应。2 病例对照研究(Case control study) 传统的病例对照研究是研究遗传 环境交互作用最常用的一种方法 [2] 。分析时以未携带易感基因的非 暴露组为参照,OR 为1,计算其它各种组合的OR 值。这一方法首先用于两个环境因素的交互作用研究 [8,9] ,后来逐渐应用于遗传 环境交互作用。传统的 病例对照研究可以计算每一个危险因素的主效应及其

医学遗传学习题(附答案)第13章 肿瘤遗传学(学习资料)

第十二章肿瘤遗传学 （一）选择题（A型选择题） 1．以下哪个是对Ph染色体的正确描述： A．22q+ B．22q- C．9q+ D．9q- E．der（22）t(9;22)(q34;q11) 2．视网膜母细胞瘤（RB）的致病基因为： A．ras B．rb C．p21 D．MTS1 E．NM23 3．下列哪个基因为肿瘤转移抑制基因： A．ras B．rb C．p21 D．MTS1 E．NM23 4．下列哪种为慢性髓细胞白血病（CML）的标志染色体： A．13q14- B．5p- C．22q- D．t(8;14) E．17q+ 5．存在于正常细胞中，在适当环境下被激活可引起细胞恶性转化的基因是：

D．抗癌基因 E．隐性癌基因 6．Knudson提出的“二次突变假说”中，非遗传性肿瘤的第一次突变发生在： A．精子 B．卵细胞 C．受精卵 D．体细胞 E．生殖母细胞 7．慢性髓细胞性白血病属于______的肿瘤。 A. 多基因遗传 B. 染色体畸变引起 C. 遗传综合征 D. 遗传易感性 E. 单基因遗传 8．Bloom综合征（BS）属于______。 A. 单基因遗传 B. 多基因遗传 C. 染色体畸变引起 D. 遗传易感性 E. 染色体不稳定综合征 9．视网膜母细胞瘤属于______的肿瘤。 A. 单基因遗传 B. 多基因遗传 C. 染色体畸变引起 D. 遗传易感性 E. 染色体不稳定综合征 10．共剂失调性毛细血管扩张症（AT）属于______。 A. 单基因遗传 B. 多基因遗传 C. 染色体不稳定综合征 D. 遗传易感性 E. 染色体畸变引起 11．肾母细胞瘤属于______的肿瘤。 A. 染色体畸变引起 B. 遗传易感性 C. 染色体不稳定综合征 D. 多基因遗传 E. 单基因遗传 12．着色性干皮病（XP）是一种罕见的、致死性AR遗传病，发病率为1/250000。XP 属于______。 A. 多基因遗传 B. 染色体不稳定综合征 C. 遗传易感性 D. 染色体畸变引起 E. 单基因遗传 13．家族性结肠息肉病属于______的肿瘤。 A. 多基因遗传 B. 染色体不稳定综合征 C. 遗传易感性 D. 单基因遗传 E. 染色体畸变引起 14．Fanconi贫血症（FA）属于______。

遗传因素与肿瘤发生密切相关

遗传因素与肿瘤发生密切相关 从遗传学角度说，人体内一切生命过程都与遗传有关，肿瘤也是如此，但肿瘤的遗传表现与一般遗传病不同。肿瘤是由于肿瘤的细胞不仅形态和结构异常，并进行自主性增殖；肿瘤的发生也是在基因结构或表达异常的基础上，经过复杂的演变而成的，因此肿瘤也是细胞或分子遗传病。 肿瘤发生的遗传因素 一、肿瘤的病因 1.化学因素 2.物理因素 包括电离辐射、紫外线、损伤等。例如慢性炎性刺激如慢性皮肤溃疡、结石引起的慢性胆囊炎、慢性子宫颈炎和子宫内膜增生等病变有时可发生癌变。创伤如骨肉瘤、睾丸肿瘤、脑瘤等患者常有外伤史。

3.生物因素 包括病毒、寄生虫等。人类乳头状瘤病毒致上皮性肿瘤，主要是子宫颈和肛门生殖器区域的鳞状细胞癌；Epstein-Barr病毒与伯基特淋巴瘤和鼻咽癌、乙型肝炎病毒与肝细胞性肝癌的发生有密切的关系。 4.免疫因素 肿瘤可产生肿瘤特异性抗原，引起宿主一系列免疫反应，主要是细胞免疫。T淋巴细胞、K细胞、NK细胞及巨噬细胞在肿瘤免疫中起攻击杀伤肿瘤细胞的作用。 临床观察表明： 儿童期免疫系统不成熟，老年人免疫功能减退，这两个年龄组肿瘤的发病率均高于其他年龄组。 胸腺摘除动物和胸腺先天发育不良患者，由于细胞免疫缺陷,恶性肿瘤发病率升高。 5.激素因素 乳腺癌、子宫内膜腺癌的发生发展与雌激素水平过高有关。切除卵巢或用雄激素治疗，可使乳腺癌体积缩小。 6.性别年龄因素

生殖系统、乳腺、甲状腺、胆囊的癌瘤多见于女性；食管癌、肺癌、胃癌、肝癌、鼻咽癌则多见于男性。癌多见于40岁以上的人，肉瘤多见于青年。而视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤则多见于幼儿。 二、肿瘤发生的遗传因素 1．肿瘤的家族聚集现象 (1)癌家族：指一个家系在几代中有多个成员发生同一器官或不同器官的恶性肿瘤。 这是一个癌家族综合征前三代的系谱图，经过跟踪调查发现,在842名后裔中有95名癌患者，其中患结肠癌(48人)和子宫内膜癌(18人)者占多数。这95人中有13人癌为多发性，有19人癌发生于40岁之前，有72人的双亲之一患癌，男女患者比为47：48。 (2)家族性癌 在一个家族内多个成员患同一类型的肿瘤称家族性癌。 12％~25％的结肠癌患者都有结肠癌家族史。许多常见肿瘤（如乳腺癌、肠癌、胃癌等）通常是散发的，但一部分患者有明显的家族史。此外，患者的一级亲属发病率通常高于一般人群3 ~ 4倍。这表明一些肿瘤有家族聚集现象，或家族成员对这些肿瘤的易感性很高。 3.遗传性肿瘤 结肠癌患者系谱

遗传病及遗传多态性

遗传病及遗传多态性 遗传病（hereditary disease）由基因突变或染色体畸变引起的疾病。已知的遗传病约有5000种，可分为3大类： 单基因遗传病由某一基因突变而引起，又分为：（1）常染色体显性遗传病，致病基因位于1～22号常染色体中的某一对上，且呈显性。如并指、多指、视网膜母细胞瘤、遗传性小脑性运动失调、先天性肌强直、多发性肠胃息肉、遗传性卟啉病等。（2）常染色体隐性遗传病，致病基因位于1～22号常染色体中的某一对上，且呈隐性。如白化病、先天性聋哑症、苯丙酮尿症、半乳糖血症、先天性鳞皮病等。（3）伴性遗传病，由性染色体上的基因发生突变而引起。包括X连锁隐性遗传病（致病基因位于X染色体上且呈隐性），如红绿色盲、血友病、先天性白内障、先天性丙种球蛋白缺乏症等；X连锁显性遗传病（致病基因位于X 染色体上且呈显性），如抗维生素D佝偻病、遗传性肾炎等。 多基因遗传病受多对微效基因控制并易受环境因素影响的遗传病。如唇裂、腭裂、先天性巨结肠、先天性幽门狭窄、早发性糖尿病、各种先天性心脏病等。 染色体异常病由先天性的染色体数目异常或结构异常而引起。又分为：（1）常染色体病，由1～22号常染色体发生畸变而引起。包括单体综合征，某一号染色体为单体，如21单体和22单体，这类病人极少见，大都于胎儿期死亡；三体综合征，某一号同源染色体不是两个而是三个，如21三体（又称先天愚型或唐氏综合征，核型为47XX或XY；＋21）、18三体（Edward氏综合征）和13三体（Patan氏综合征）等；部分三体综合征（由某一片段有三份而引起）如9p部分三体综合征（9号染色体的短臂有三份）；部分单体综合征（由某一常染色体的部分缺失而引起），如猫叫综合征（婴儿期哭声类似猫叫）就是5号染色体短臂部分缺失引起的。（2）性染色体病，由X和Y性染色体数目或结构变异而引起。如女性的特纳氏综合征（45，XO），男性的克氏综合征（47，XXY）等。遗传病目前尚难根治，故应积极预防。预防的措施有检出致病基因的携带者与禁止近亲结婚，推行计划生育，开展遗传咨询，进行产前检查与中止有病胎儿的妊娠等。 遗传多态性（genetic polymorphism）在一个群体内存在两种或两种以上非连续变异类型，而其中最罕见类型的频率不小于0.01（或0.05）的现象。常见的不同水平上的遗传多态性有：（1）基因多态性（gene polymorphism）。经调查人类大多数群体的ABO血型系统的三种复等位基因I A、I B和i的频率，最高的不超过0.55，最低的不小于0.2，所以，ABO血型系统的基因座为多态基因座。据研究，大多数生物的多态基因座约占总数基因座的15%～50%，即约有1/4～1/2的基因座存在两种或两种以上的等位基因。（2）染色体多态性（chromosome polymorphism）。在一群体中的同一染色体上可以发生不同的倒位或易位。例如拟暗果蝇（Drosophila pseudoobscura）的第三染色体上存在多种倒位，其自然群体中的倒位类型竟多达20余种。植物群体中的倒位多态性比动物的更普遍。在一些动植物群体中（如蟑螂、直果曼陀罗）还观察到易位多态性。此外，随着研究的深入，在分子水平上还发现核酸有限制性片段长度多态性（restriction fragment length polymorphism，RFLP），例如，在群体中用同一限制性内切酶“切割”DNA，可得到不同长度的DNA片段。 现在一般用自然选择理论来解释遗传多态性产生的原因，主要有杂合优势说和依赖 选择说。杂合优势说认为，杂合体（如Aa）在适应能力上要优于纯合体（如AA和aa），因此群体中的等位基因A和a的频率就会维持在一个既不过高也不过低的水平上。依赖选

肿瘤基因突变检测

肿瘤基因突变检测 癌症是一类难以预防的疾病，中晚期癌症治愈的可能性又很小，而早期癌症的治愈率可达65%以上，有些肿瘤可达90%以上，因此，战胜癌症的关键是早期发现癌症。由于癌症早期常无特殊症状，甚至毫无症状，故癌症的早期发现、早期诊断主要是通过定期健康体检和人群筛查完成。目前筛查癌症的方法主要是通过化验血肿瘤指标及B超、CT、MRI、PET-CT 等检查，但这些方法的敏感性和特异性均不高，发现有异常时往往已是中晚期。 17种常见高发肿瘤，包括乳腺癌（breast cancer）、结肠癌（colorectalcancer）、子宫癌（endometrial cancer）、脑胶质瘤（glioma）、白血病（leukemia）、肺癌（lungcancer）、淋巴癌（lymphoma）、成神经管细胞瘤（medulloblastoma）、黑色素癌(melanoma)、间皮瘤(mesothelioma) 、多性骨髓瘤(multiple myeloma) 、卵巢癌(ovarian cancer)、胰腺癌(pancreatic cancer) 、真性红细胞增多(polycythemia vera) 、前列腺癌(prostatecancer) 、肾细胞癌(renal cell cancer)和恶性内瘤(sarcoma)，其发病机制涉及与多种肿瘤发生共同相关的肿瘤易感基因群介导的分子改变，参与了肿瘤发生的早期分子事件。系统寻找和探讨它们在肿瘤发生发展过程中的遗传学变异，对阐明肿瘤早期发生机制及寻找肿瘤早期预警、早期诊断和早期治疗的分子靶标都具有重要的现实意义。利用高通量分子测序技术平台，可同时开展多个肿瘤基因突变检测项目，如EGFR、K-RAS 、N-RAS、B-RAF、PI3K 、p53、p16、BRCA1、

恶性肿瘤的遗传学分析

恶性肿瘤的遗传学分析 摘要：现在的我们对于肿瘤依然存在着恐慌畏惧，即使是良性肿瘤，心中也难于镇定，更何况恶性肿瘤。恶性肿瘤严重危害人类健康，对其病因的许多研究都表明，既有环境因素的作用，也有遗传因素的作用。导致肿瘤发生的环境因素很多，如化学致癌剂、放射性物质、病毒以及慢性炎症刺激等等。从近代医学、分子遗传学的研究进一步认识到这些环境因素都是直接或间接地作用于细胞内遗传物质，使其结构、功能异常，从而诱发细胞癌变。 关键词：恶性肿瘤遗传分析机理 恶性肿瘤就是人们所说的癌症。恶性肿瘤的细胞能侵犯、破坏邻近的组织和器官。有一些遗传病常可并发癌症，因而被看作是遗传性癌前病变。癌症是细胞的增多和不受限制的生长，而细胞的增殖是受遗传控制的，可见，所有癌症都可能涉及遗传因素。 染色体异常患者容易并发恶性肿瘤已屡见报道。如21三体综合症患者的急性白血病发病率较正常群体高18～20倍，发病年龄提早2～3年，甚至在新生儿期就出现白血病血相，易于发生白血病反应，患者伴发其他恶性肿瘤也较一般儿童高2～6倍；在先天性卵巢发育不全综合症中，条索状卵巢可恶变为卵巢癌；其他一些染色体异常如体质型13q14.2中央缺失患者易患视网膜母细胞瘤，11p13中央缺失患者极易患肾胚胎瘤等等。这些都提示染色体病并发某些器官或组织癌变的倾向。 一、按基因遗传的不同方式可分为单基因遗传的肿瘤和多基因遗传的

肿瘤。 1、单基因遗传的肿瘤 人类恶性肿瘤中只有少数种类是按单基因方式遗传的，这些单基因遗传的肿瘤的特点是发病年龄轻而且是双侧发生或多发性的，例如遗传性的视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、Wilm瘤和嗜铬细胞瘤等肿瘤是以常染色体显性方式遗传的。动物实验中发现在同一外界致瘤因素刺激下，不同基因型的动物发病率不同。人类某些肿瘤有明显家族遗传倾向。如结肠多发性息肉、视网膜母细胞瘤、神经纤维瘤、肾母细胞瘤等。也有一些患者有肿瘤家族史，父母兄妹中易患肿瘤，但肿瘤类型可各不相同。肿瘤家族史或遗传因素在肿瘤发病中仅是一种“易感性”，作为环境致癌因素作用的基础。 某些单基因遗传的综合征常和肿瘤的发生联系在一起。人类3000多种单基因的遗传性疾病中，有240多种综合征都有不同程度的患肿瘤倾向，肿瘤是组成该综合征的一部分。这类单基因遗传病属遗传性癌前疾病，常被称为遗传性肿瘤综合征，大部分按常染色体显性方式遗传，部分属常染色体隐性或X性连锁遗传，如家族性结肠息肉病、基底细胞痣综合征、多发性内分泌腺肿瘤综合征等。 2、多基因遗传的肿瘤 多基因遗传的肿瘤大多是一些常见的恶性肿瘤，这些肿瘤的发生是遗传因素和环境因素共同作用的结果。例如多基因遗传的乳腺癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、子宫颈癌等，患者的一级亲属的发病率显著高于群体的发病率。

遗传性肿瘤易感基因筛查

项目简介 据医学统计显示，肿瘤的发生并不是随机的，乳腺癌、黑色素瘤、结肠癌、前列腺癌、子宫内膜癌、大肠癌、胃癌等多种癌症都具有显著的家族聚集性，其中有5%-10%的肿瘤具有明确的遗传性。如果家族近亲中有两人以上患有癌症，那么其余家族成员罹患癌症的风险是比较高的。通过基因测序可以有效地检测出遗传性肿瘤相关的致病突变，从而预知特定肿瘤发生的风险，并进行有针对性的健康管理。 技术优势 1、检测全面：包括点突变、插入、缺失及重复。可以选择一次性筛查多达十六种遗传性肿瘤，涉及到一百多个基因，性价比高； 2、准确性高：运用芯片捕获技术和新一代高通量测序技术，准确性高达99%； 3、专业性强：完善的肿瘤相关基因突变数据库； 4、检测时间短：实现检测及数据分析自动化，效率高。 检测项目 1.肺癌 肺癌是最常见的肺原发性恶性肿瘤，绝大多数肺癌起源于支气管粘膜上皮，故亦称支气管肺癌。近50多年来，世界各国特别是工业发达国家，肺癌的发病率和病死率均迅速上升，死于癌病的男性病人中肺癌已居首位。肺癌目前是全世界癌症死因的第一名。1995年全世界有60万人死于肺癌，而且每年人数都在上升，2003年世界卫生组织（WHO）公布的死亡率是110万/年，发病率是120万/年。而女性患肺癌的发生率尤其有上升的趋势。本病多在40岁以上发病，发病年龄高峰在60～79岁之间。男女患病率为2.3:1。另外种族、家属史与吸烟对肺癌的发病均有影响。肺癌的基本类型包括两种： 非小细胞型肺癌：包括腺癌、鳞癌、大细胞癌，与小细胞癌相比其癌细胞生长分裂较慢，扩散转移相对较晚。非小细胞肺癌约占肺癌总敉的80-85%。 小细胞肺癌（SCLC）：是肺癌的一个未分化癌分型，在肺癌中所占的比例约20~25%，小细胞肺癌分为局限期和广泛期，大多数小细胞肺癌诊断时已为广泛期，局限期最多占1/3。 肺癌易感基因：KRAS、EGFR等 2.肝癌