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结肠癌干细胞研究进展

促增殖信号通路形成一个平衡来维持干细胞的自我更新。一旦这个平衡被破坏就会导致干细胞过度扩增,进而促使肿瘤的发生[15]。另外,V er m eu len 等[7]报道PI3K通路在调控结肠癌干细胞分化方面也有着重要的作用。

3结肠癌干细胞重要标记CD133及其临床意义尽管结肠癌一直被认为起源于肿瘤干细胞,但因缺乏可靠的生物学标记,直到最近这个假说才得以证实。O.B rien[4]和R icc-i V itian i等[5]利用CD133作为表面标记,分选出CD133+与CD133-两种细胞。异种移植后发现只有CD133+细胞具有成瘤性,同时移植瘤与原发瘤表型和CD133阳性率都相似。此外CD133+的长期致瘤性也通过连续的异种移植得以证实。这些特征表明CD133+结肠癌细胞具有干细胞特性。自此学者们试着从外周血、免疫组化、组织芯片等方面来研究其临床意义。汪春良等[16]发现结肠癌患者术前外周静脉血CD133+细胞数量与血清CEA水平呈正相关,并且CD133+细胞数量与肿瘤进展也密切相关。同时,Lin等[17]也报道TNM I V期结肠癌患者外周血CD133mRNA表达水平\4.79预示复发可能大。免疫组化方面, Bo m an等[18]则通过分析结肠癌干细胞表面标记(ALDH1,CD133,CD44)来比较从正常结肠上皮进展到腺瘤各个阶段标记阳性的细胞数量和分布变化。他们发现这3种标记阳性的细胞在这个过程中数量逐渐增加且分布越为广泛。另外,H o rst等[19]也对77例结直肠癌组织标本进行了免疫组化分析,他们发现CD133高表达者预后较差,提出可将CD133作为一个判断预后的独立指标。在CD133抗体研制方面,Xu等[20]利用杂交瘤技术得到了一种单克隆抗体CC188,这种抗体可以结合到CD133+干细胞及其分化细胞CD133-表面的碳末端抗原表位来抑制肿瘤转移。同时他们还通过组织芯片发现这种抗原表位在不同临床病理分期的结肠癌中均有表达;而在正常的乳腺、胰腺及皮肤上皮表达量却很低,外周血中不表达。这表明碳末端抗原表位可作为潜在的分子靶点,而CC188可特异性结合到这个靶点继而靶向治疗结肠癌。在临床结肠癌的治疗方面,Todaro等[21]发现I L-4可抑制CD133+细胞凋亡,导致这些细胞对5-氟尿嘧啶和奥沙利铂的耐药,而使用I L-4单克隆抗体后可逆转这种耐药现象。

4结肠癌干细胞其他表面标记

有学者对CD133作为肠癌干细胞特异性标记提出了质疑,H uang等[22]认为O.B rien等研究中的结肠癌标本有转移表明这是一种高侵袭的表型,而O.B rien等利用有限稀释法推算出结肠癌干细胞占CD133+细胞的1/262,在未分选的肿瘤细胞中为1/ 5.7@104,可见CD133+细胞中并非每一个都是CCS。此外,R icc-i V itiani等研究结果中表明CD133+不适合作为Dukes分期中A期的肿瘤生物学标记,且有一部分结肠癌干细胞为CD133-。Sh m e l k ov等[23]制作出一种转基因小鼠模型,模型中C D133基因的启动子被用于启动lac Z报告基因,证实CD133在成熟和未分化的结肠组织中都有表达。同时Ieta等[24]也发现12种结肠癌细胞系分别给裸鼠皮下注射104CD133+或CD133-细胞均可成瘤。所有这些说明CD133不是结肠癌干细胞理想的生物学标记。

为了纯化结肠癌干细胞,学者们试着通过发现更多的CSC表面标志物来进一步分选。H araguch i 等[25]利用CD133、CD44作为筛选标记,发现CD133+CD44+有致瘤性而CD133+CD44-、CD133-CD44-均无致瘤性,认为CD133CD44共同作为生物标记更可取。D aler ba等[26]认为CD44+细胞为CD133+细胞一亚群,且CD44更适合作为CD133-结肠癌干细胞的生物标记。他们以CD44/EpC AM 作为筛选标记,皮下注射分选后的细胞至NOD/ SCI D小鼠,发现仅CD44+/EpCAM high可致瘤且与原发瘤表型相同。同时他们也证明CD166可作为结肠癌干细胞分选的指标。但最近H uang等[18]报道乙醛脱氢酶1(ALDH1)可作为结肠癌干细胞的表面标记且特异性较CD133、CD44都要好。到底哪种标记能最好地区分CSC和正常干细胞,目前还没有达成共识。

5结语

结肠癌干细胞的发现为肿瘤干细胞理论提供了进一步的支持,也为结肠癌干细胞靶向治疗提供依据。但是由于结肠癌干细胞迄今缺乏高特异性生物标记,生物学特性复杂,要开展CSC靶向治疗还有待探索。此外如何更好地区分正常与肿瘤干细胞也是值得深入研究的课题。目前利用基因改良的间质干细胞作为载体靶向治疗CSC还处于实验阶段[27]。Gupta等[28]通过高通量方法已从化合物库中筛选到可以特异性杀伤小鼠乳腺癌干细胞的盐霉素,但要应用于临床还需进一步验证。

参考文献:

[1]Bonnet D,D i ck J E.H u m an acu te m yelo i d l euke m ia is

organ ized as a h i erarchy that or i g i nates fro m a pr i m iti v e

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#Journal of P ractica lO ncology V o.l25No.12010