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结肠癌干细胞研究进展

收稿日期:2009-07-13

基金项目:973计划前期预研专项(2008CB517304)作者简介:陈志刚(1984-),男,湖北仙桃人,浙江大学医学院附属第二医院硕士生,从事肿瘤干细胞相关研究.

结肠癌干细胞研究进展

陈志刚 综述,黄 建 审校

(浙江大学医学院附属第二医院肿瘤外科,浙江杭州310009)

摘要:肿瘤干细胞(cancer ste m ce l,

l CSC )是一群具有自我更新能力和多向分化潜能的肿瘤细胞,许多研究已证实在包括结肠癌在内的多种实体瘤中存在肿瘤干细胞。虽然CSC 在肿瘤细胞总数中只占很小比例,但是在肿瘤的起源、发展、转移以及复发等方面均有重要的作用,本文为此就其相关进展作一综述。

关键词:结肠肿瘤;肿瘤干细胞;肿瘤标记,生物学;信号传导;肿瘤转移;复发

中图分类号:R 735.3+5 文献标志码:A 文章编号:1001-1692(2010)01-0103-03

自1997年Bonnet 等

[1]

首次通过细胞表面标志CD34+

CD38-

分离出人急性粒细胞白血病干细胞来,人们又相继在乳腺癌

[2]

、脑瘤

[3]

、结肠癌

[4-5]

等实体肿瘤中证实了肿瘤干细胞(cancer ste m cel,l

CSC )的存在。CSC 是一群具有自我更新能力和多向分化潜能的细胞,虽然在肿瘤细胞总数中只占很小比例,但与肿瘤复发、转移和治疗失败等密切相关。由于CSC 多处于休眠状态,且存在ABCG2等天然的耐药机制,所以传统抗癌药物难有效杀灭。

结肠癌是西方国家常见的肿瘤,占肿瘤相关死亡的第二位。我国结肠癌发病率以每年4.2%的速度递增,排第三或第四位。如能从研究CSC 角度深入分析结肠癌的临床生物学特性,则为结肠肿瘤的防治提供新线索和思路,为此本文就结肠癌干细胞相关进展作一综述。1 结肠癌发生、发展的干细胞起源

结肠癌干细胞和正常干细胞都具有自我更新能力和多向分化潜能,是否表示结肠癌干细胞起源于正常干细胞?事实上多数结肠上皮细胞存活时间很短,而结肠癌发生、发展则需要累积数年的突变,结肠干细胞寿命较长,其突变可导致肠上皮组织结构功能异常和内环境稳定失调,进而促使肿瘤的发生。

关于正常干细胞发展为结肠癌的潜能,Odoux 等[6]

提供了证据。最近Ver m eulen 等

[7]

又提出结肠癌是

单细胞起源,他们证实起源于单个干细胞克隆球的结肠癌具有相似的异质性。

此外,Bo m an 等

[8]

证明结肠癌干细胞主要通过

对称分裂来进行过度扩增,这种扩增在肿瘤起始与进展中均有着重要作用。为了研究结肠癌干细胞在肿瘤转移中的作用,B rabletz 等

[9]

提出了/迁移的

CSC 0的概念。他们认为静止的CSC 可经过上皮-间质(epithe li a -l m esenchy m al transition ,E MT )转化为

/迁移的CSC 0,从而可以导致肿瘤播散。一旦肿瘤干细胞到达新的部位,可通过间质-上皮转化形成转移灶。但是Odoux 等

[6]

认为并不是每一个CSC 都

能转移,他们提出了一种随机模型,即每一个干细胞获得随机突变,但只有那些适于生存、增殖、侵袭的CSC 才能转移。

2 结肠癌干细胞相关信号通路

E MT 过程涉及多个信号通路,包括W n t 信号途径、PI3K /AKT 途径、受体酪氨酸激酶Ras -MAPK 途径等

[11]

,同时这些通路还与干细胞的增殖和分化相

关。W nt 信号通路(APC /B -caten i n /Tcf4)异常是结肠癌进展过程中最关键的事件之一[10]

。Bo m an

[8]

认为:APC 基因突变后,W nt 蛋白与细胞膜表

面的受体结合,APC 蛋白不能与Ax in 形成支架蛋白,导致B -ca ten i n 在胞内大量累积并进入核内,作为转录因子TCF -4的辅助因子,共同激活Survivi n 基因。Survivin 具有抑制细胞凋亡,维护细胞活性和调节细胞有丝分裂的功能。Survivin 高表达导致增殖性细胞数量增多和细胞S 期的调控机制失控,破坏细胞增殖分化之间的平衡,CSC 也因之过度增殖,进而起始结肠癌。且已有证据表明Survi v in 仅在腺泡基底部有表达

[12]

。Chu 等

[13]

也证实结肠癌中

CD44high 细胞核B -caten i n 高表达。此外还有研究

表明,No tch 信号通路与W nt 信号通路有交通,对维持细胞的未分化和增殖状态有重要作用

[14]

S MAD /B MP 信号通路可抑制干细胞生长,可与W nt

#

103#实用肿瘤杂志2010年 第25卷 第1期