天然产物的结构修饰
第二十一章天然产物的结构修饰
大约60％的世界人口依赖草药和天然药物来治疗疾病，天然产物长期以来被认为是有效治疗药物的重要来源。从1983~1994年间生产上市的520种新药中，39％是天然产物或者衍生自天然产物（其中天然产物约占20％，而天然产物的衍生物约占80％），尤其60%~80％的抗菌和抗癌药来自天然产物。1999年统计的20个非蛋白的畅销药中有9个是来自天然产物或从其衍生出来，如天然产物中新开发出的新药抗疟药青蒿素（artemisinin）和其衍生物蒿甲醚（artemether）、抗癌药紫杉醇（taxol）及其类似物紫杉醚（taxotere）、长春碱（vinblastine）和长春新碱（vincristine）和它们的结构修饰物长春地辛（vindesine）和治疗早老性痴呆药石杉碱甲（huperzine A）及其衍生物希普林（schiperine）等。
世界各国和地区投入大量的人力和财力，积极开展对天然药物的研究，从天然产物中寻找新药或先导化合物的研究是当前国内外创制新药的重要研究方向和非常活跃的研究领域。除了从天然产物直接研究开发成有效的治疗新药物外，天然产物还是新药开发所依赖的新先导化合物取之不尽的源泉。与天然产物相关的新的化学成分要远远多于其他来源的化合物，已发表的、来自天然产物的40％化学结构在合成化学成分中是没有的。世界上大约有250 000种植物，其中仅10％已被进行过生物测试。除了这些植物外，还有更多的生物如海洋生物和微生物尚有待于进一步研究。
针对新发现的靶位（target）来寻找结构新型的天然药物，天然产物提供的多种多样的化合物为进一步开发候选药物提供了丰富多样的结构类型。以天然产物为先导化合物，结合结构与生物活性关系和代谢研究进一步进行结构修饰和类似物合成，以提高药效和降低毒性，往往从一个有效的天然先导化合物可以衍生出一系列新药。这一过程已经成为新药创制的重要途径，而且已经取得了丰硕的成果。在当代竞争激烈的药物研究中，天然产物提供的分子多样性和生物活性具其独特的性质，是创制新药不可替代的源泉。
本章通过介绍部分天然产物进行结构修饰研究并成功开发成新药的例子，来了解天然产物结构修饰的思路，途径和方法，也附带介绍一些这方面研究的热点及进一步研究的趋向。
第一节抗疟药青蒿素
蒿甲醚（artemether, 1）是我国首创的，为数极少的进入国际药品主流市场的抗疟新药。
目前，疟疾仍是世界上最严重的传染病之一，据世界卫生组织统计每年有1.6亿的临床病例，几百万人死亡，主要原因是20世纪60年代末起恶性疟疾对氯喹等抗疟药产生抗药性，世界卫生组织疟
疾治疗委员会和国际化学科学开发组合作，投入大量人力和物力进行新抗疟药研究，虽发现了一些苗头，如甲氟喹，治愈率95％，但易产生抗药性；三嗪类抗疟药发现代谢中含有毒的肟类化合物。
20世纪70年代我国科技工作者发现了与以往抗疟药结构完全不同的倍半萜内酯-青蒿素（artemisinin, 2）[1]。青蒿素是从中药黄花蒿（Artemisia annua L.）中分离得到的新型带过氧基团的倍半萜内酯化合物，打破了以前抗疟药均是含氮环化合物的框架，在疟疾化疗史上是继氯喹之后又一重大突破。经大量的化学药理、毒性和临床试验证明青蒿素对氯喹敏感株和抗性株的恶性疟和间日疟均有很好的效果，开辟了抗疟药的新领域。虽然青蒿素是高效、低毒、速效的抗疟新药。但尚存在两大不足，它在水和油中几乎不溶解，口服又吸收不好，因此难于制成合适的制剂。另外，口服复燃率高（28天复燃率为45.8％），为克服此不足，因此进行了体内代谢转化过程和结构修饰研究。
对青蒿素进行人体内代谢转化研究，发现疟疾病人口服青蒿素后体内代谢转化研究结果
证明大部分以原型药排出，提示其口服吸收不好，从尿中分离得到的代谢物均无抗疟活性，说明是失活化代谢，经研究发现代谢物均失去过氧基团，代谢产物见图21-1[2, 3]。
青蒿素接触氢化后失去过氧键也无抗疟活性。当青蒿素在甲醇中用硼氢化钠或硼氢化钾还原得二氢青蒿素（dihydroartemisinin, 3），保留了过氧基团，它的抗疟效果比青蒿素强，从体内代谢和上述一系列试验证明过氧基团是抗疟活性基团，所以稳定过氧键，可望提高疗效。
二氢青蒿素分子中羟基为合成各种衍生物提供了基点，以此为起始原料，半合成了一系列青蒿素衍生物（见图21-2），主要包括3种类型：醚类（4）、酯类（5）和碳酸酯类（6）的300多个衍生物，其中20多个衍生物的抗疟效果比青蒿素强5~10倍。经化学、药效、毒理、药代、临床试验后综合比较，蒿甲醚和蒿酯钠（artesunate, 7
）发展成抗疟新药，前者油
溶性极好，易制成油针剂，28天复燃率为6.7%，后者水溶性好，可制成粉针剂，28天的复燃率为50%，但当提高剂量延长疗程，其复燃率降为10%以下。
其合成路线较简单，二氢青蒿素在酸性条件催化与醇类生成醚类衍生物，也可以BF3?Et2O作催化剂在醇溶液中生成醚类化合物，还常产生一对差向异构体，其中以β体为主，二者均有抗疟作用；还原青蒿素在吡啶催化下与醋酸酐或酰氯作用即生成酯类衍生物，二氢青蒿素在吡啶催化下与氯甲酸酯反应即得碳酸酯类衍生物。
蒿甲醚抗鼠疟试验：SD90为1 c，最低疟原虫转阴总量为5.4 mg?kg-1；青蒿素的SD90为6.2 mg?kg-1，最低疟原虫转阴总量为75 mg?kg-1。抗猴疟试验：蒿甲醚油剂转阴总量为3 mg?kg-1，无复燃总量为12 mg?kg-1；青蒿素油剂（含有超过药典允许的助溶剂）转阴总量为30 mg?kg-1，无复燃总量为60 mg?kg-1。进一步进行毒理学等临床前药理研究（包括急性毒牲，长期毒性，局部用药毒性动物体内吸收分布排泄、药代动力学）和三致试验，证明蒿甲醚无明显毒副作用和无致突变，致癌、致畸作用。临床验证共1088例疟疾病人，其中恶性829例，间日疟259例，在恶性疟中有凶险型脑型病44例，疗效100%。在泰国、柬埔寨、巴西的疟区以及多哥、坦桑尼亚等非洲疟疾高发区感染了非洲疟区虫株的我国援外员应用蒿甲醚疗效亦满意。临床上使用蒿甲醚病人，治疗后测定肝、肾功能和心电图均未发现明显毒副反应，孕妇应用后对其本人及后代亦无影响。证明蒿甲醚是高效（剂量小），速效（控制症状快、退热时间快、血中疟原虫消失时间快），低毒（未出现明显毒副反应），复发率低的抗疟新药[1~3]。
在伊斯坦布尔第十五届国际化疗会议上，6000名各国医坛专家盛誉“蒿甲醚”功效神奇，是世界医药史上的创举，是对人类的重大贡献。世界卫生组织（WHO）提供经费，在亚非拉国家对蒿甲醚进行验证并推广，认定蒿甲醚是目前世界上最好的抗疟药。1990年世
界卫生组织出版的文件向世界各疟区国家推广应用抗疟新药蒿甲醚。该药己获准在缅甸、泰国、巴西、扎伊尔、马达加斯加、多哥、加蓬、加纳、科特底瓦等10多个国家注册销售。
第二节抗肝炎药联苯双酯
五味子[Schisandra chinensis (Turcz.) Baill.]是一种常用的中药。临床上用于治疗肝炎，药理实验表明具降血清转氨酶作用。从其乙醇提取液中得到多个有药理活性的木脂素类化合物，其中五味子丙素（schizandrin C, ８）[4]对小鼠四氯化碳引起的肝损伤有明显的保护作用[5]，因此对五味子丙素进行类似物合成。
作用。经药理试验，α-联苯双酯对多种化学性肝损伤动物模型有保护
作用，增强肝脏对毒物的解毒作用。临床应用对病毒性肝炎病人有显
著的降低血清谷丙转氨酶作用，并改善主要症状[6]。
联苯双酯不仅能降低四氯化碳引起的小鼠血清谷丙转氨酶
（SGPT）水平升高，对肝脏病理损害也有明显的保护作用。此外，还
发现联苯双酯能使正常小鼠、四氯化碳肝损伤小鼠及强的松处理的小鼠肝组织中GPT降低，但对谷草转氨酶（GOT）及醛缩酶活性无明显影响。在使正常小鼠肝脏组织中GPT活性明显降低时，心脏GPT活性无明显变化。联苯双酯对四氯化碳引起的小鼠SGPT升高的降低作用似非直接抑制血清及肝组织中的GPT活性，或促进血液中GPT的消失。在联苯双酯保肝解毒研究过程中，发现对肝癌的标记物甲胎蛋白（AFP）也有作用，因此进一步对其基本骨架酯基团部分进行修饰，发现一些不对称的联苯化合物对肿瘤细胞有强的抑制作用[7]。
其合成路线由没食子酸制得间位单甲醚甲酯，在丙酮中与二碘甲烷回流得到3,4-次二甲氧基-5-甲基氧基苯甲酸甲酯，在冰醋酸中溴化后得到2-溴化物，再在DMF中进行Ullmam
反应得α-联苯双酯（９），反应物中尚有β-联苯双酯（10）和γ-联苯双酯（11）。
最近，将2-甲氧羰基改为羟甲基，即4，4'-二甲氧基-5，6，5'，6'-双（亚甲二氧基-2-
羟甲基-2'-甲氧羰基联苯，通用名为双环醇（12），双环醇对四氯化碳、D-氨基半乳糖胺、
扑热息痛引起的小鼠急性肝损伤以及小鼠免疫性肝炎等4种动物模型均有显著降低血清转
氨酶水平的作用，肝脏组织病理形态学损害有不同程度减轻。此外，对大鼠慢性四氯化碳肝
损伤模型除有降低血清转氨酶作用外，兼有改善血清白蛋白/球蛋白值及肝脏脯氨酸含量的
效果，即有减轻肝纤维化的作用。双环醇对慢性乙肝病人服药六个月血清丙氨酸氨基转移酶
病人ALT保持稳定；血清门冬氨酸转移酶（AST）复常率为48.7%，
停药三个月全部AST恢复正常的病人AST保持稳定。对慢性丙肝
病入的ALT复常率为64.1%，其中70%的病人ALT保持稳定；双
环醇可以使HBeAg和HBV-DNA持续转阴。目前已以商品名为百
赛诺批准上市。
第三节抗早老性痴呆药石杉碱甲
早老性痴呆症（Alzheimer’s disease, AD）是发生于老年人口中的一类智能缺损症，临床
上主要表现为进行性认知功能减退，并伴有行为障碍及情绪无常等，直至生活不能自理，给
患者及家庭和社会带来严重的负担。随着世界老龄人口的迅速增加，AD病人的日益增多，
AD已成为继心血管病、肿瘤病后威胁老年人生命的第三位疾病。
AD分蛋白变性型、脑血管障碍型及二者兼有的混合型，病因机制至今还没有完全搞清。
其病理特征是β-淀粉样蛋白沉积脑内形成老年斑及神经细胞内的神经元纤维缠结，其发病
机制与乙酰胆碱（ACh）、兴奋氨基酸、5-羟色胺、多巴胺等多种神经递质紊乱有关，尤其
胆碱能系统功能缺陷更为突出。神经病理学家经过长期的研究证实，在AD病人中，学习与
记忆能力的丧失与乙酰胆碱能功能下降有直接的关系。AD病人的脑皮层及海马体部位内乙
酰胆碱（ACh）水平明显低于正常人水平，所以目前治疗策略的研究比较多集中在胆碱能替
代疗法，寻找新的中枢拟胆碱药，其中乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂是目前研究较多并广
泛用于临床的一类新药。
应用胆碱酯酶抑制剂治疗AD病已取得较大进展。1993年第一个治疗AD的乙酰胆碱
酯酶抑制剂新药-他克林（tacrine, THA；商品名Lognex）在美国上市，1999年其销售额达
5亿美元。但该药存在严重的肝脏毒副作用，占临床服药者29％以上。多奈派齐（donepezil
hydrochloride, 商品名Acricept ）是美国辉瑞公司和日本卫材公司共同研制开发的新一代乙酰胆碱酯酶抑制剂，并于1997年在美、英等国上市，其疗效与毒性明显优于他克林。
石杉碱甲（huperzine A, 13）是我国科学家从中草药蛇足石杉（俗称“千层塔”）[Huperzia serrata (Thunb.) Trev.]中分离
得到的新生物碱，经药理试验证明它对乙酰胆碱酯酶有高选择性抑制作用。对脑内AChE 的抑制和提高ACh 水平的作用持续达6h ，提高脑内ACh 水平主要通过抑制AChE ，进入脑内
后在后脑皮层及海马区有较高浓度分布，不抑制脑皮层ACh 释放，能改善脑功能谱和老年大、小鼠或各种实验损伤产生的学习、记忆障碍[8, 9]。1986年首先应用于治疗重症肌无力症，取得很好的效果[10]，1995年应用于脑血管硬化、血管性或早老性痴呆记忆障碍均有改善作用[11]。石杉碱甲是新型的高选择性胆碱酯酶抑制剂，已经成为治疗AD 的候选药物。由于其独特的药理特性和确切的疗效，而引起人们的广泛重视。
近年来，石杉碱甲也成为国际上研制开发新一代乙酰胆碱酯酶抑制剂的热点。国内外的科学家们对石杉碱甲的结构改造和构效关系进行了大量的研究，合成和筛选了数以千计的石杉碱甲类似物，试图寻找到疗效比石杉碱甲更好、毒性更低的化合物，但至今这方面的研究未有突破。
利用我国石杉碱甲的资源优势，我们从中草药千层塔中分离得到石杉碱甲，并对它的结构进行了化学修饰，希望从诸多的石杉碱甲衍生物中寻找出比现有石杉碱甲治疗效果更佳且毒性较低的化合物。
石杉碱甲经与相应取代醛或与相应取代酰氯或酸酐在无水溶剂中进行缩合的通式见图21-3。
Y 为-C =O 或-R"，R 为C 1-C 5的低烷基；
-(CH 2)n ， ，
， ，n ＝0，1，X
为氢，C 1-C 5的低烷基，C 1-C 5的低烷氧基，硝基，卤素，羧基，酯基，羟甲基，羟基，二-C 1-C 5的低
烷基取代的氨基；-(CH 2)m COOZ 基，m ＝0~5，Z 为氢或C 1-C 5的低烷基；-CH =CH -G 基，G 为苯基，呋喃基，羧基，酯基；及氮上C 1-C 5低烷基取代的二氢或四氢吡啶基；R '为氢、C 1-C 5的低烷基，吡啶酰基，C 1-C 5低烷氧基取代的苯甲酰基；R"为氢及C 1-C 5低烷基。
当Y 为C =O 时，R 为C 1-C 5低烷基，-(CH 2)n 基，n ＝0，1，X 为氢，C 1-C 5的低烷氧基，羧基，酯基，吡啶基；氮上C 1-C 5低烷基取代的二氢或四氢吡啶基，-(CH 2)m COOZ
X
X
X
N
X
基，m ＝0~5，Z 为氢或C 1-C 5的低烷基；-CH =CH -G 基，G 为苯基，呋喃基，羧基，酯基；R '为氢、C 1-C 5的低烷基，吡啶酰基，C 1-C 5低烷氧基取代的苯甲酰基；R"为氢及C 1-C 5低烷基。
当R"，Y 为=CH 时，R 为-(CH 2)n
, ， 基，n ＝0，1，X 为氢，C 1-C 5
的低烷基，C 1-C 5的低烷氧基，硝基，卤素，羟基，羟甲基，二-C 1-C 5的低烷基取代的氨基；-CH =CH -G 基，G 为苯基，呋喃基；R '为氢及C 1-C 5的低烷基。
本品“石杉碱甲衍生物，其制备方法和用途”已经在国内外申报了专利[12]。
从半合成的上百个化合物中发现了新化合物希普林（schiperine, 14），其合成路线见图21-4。
在测试评估希普林的抗AChE 作用，改善记忆障碍和毒副作用等方面与石杉碱甲、他克林和多奈派齐做了比较。
体外试验检测了希普林对大鼠皮层、大鼠、牛及人细胞膜AChE 活性的抑制作用。它的抑制酶活性50%浓度（IC 50）分别为83 nmo1、90 nmo1、99 nmo1及78 nmo1，抑制作用强度与石杉碱甲相当，弱于多奈派齐。希普林对血清丁酰胆碱酯酶（BuChE ）活性抑制最弱，它对AChE 的选择性抑制作用约比石杉碱甲大1倍。实验结果说明希普林对体外大鼠乙酰胆碱酯酶的选择性抑制作用大于石杉碱甲、多奈派齐和他克林，它对多种来源的乙酰胆碱酯酶均有较强的抑制作用。希普林对乙酰胆碱酯酶的抑制作用是可逆的，属混合竞争型，其K i 值为32 nmo1?L -1。
体内试验用小鼠与大鼠两种，口服希普林各0.5μmol ?kg -1、1.0μmol ?kg -1、2.0 μmol ?kg -1
X
X
N
X
对各脑区AChE的抑制呈现剂量依赖相关。抑制作用强度与石杉碱甲相当，但比多奈派齐及他克林各强16与120倍。希普林对血清内BuChE抑制作用最弱，对脑内AChE抑制作用持续长达6 h，但对血清BuChE抑制作用仅维持3 h，比之石杉碱甲、多奈派齐和他克林明显短。
用成年小鼠、大鼠、猴及老年猴测试了希普林的促进与改善各种实验性记忆障碍作用。希普林对水迷宫、八臂迷宫及延迟反应记忆操作均有改善作用，希普林改善记忆功能的有效剂量为0.05~0.1 mg?kg-1，作用比之石杉碱甲、多奈派齐及他克林各强1、6及15倍。希普林肌肉注射1~15 μg均显示有明显促进老年猴记忆功能。大鼠经连续7~8天口服希普林0.2~0.42 μmol?kg-1，均未见对AChE的抑制与改善记忆作用出现耐受现象。小鼠口服希普林0.35 μmol?kg-1明显延长NaNO2产生脑缺氧死亡的时间，小鼠生存时间延长71%。在等剂量条件下，石杉碱甲延长53.6%、多奈派齐为11.5%。
上述药效测试的结果表明，希普林优于石杉碱甲、多奈派齐及他克林，因此具有开发用于治疗早老性痴呆症前景。
为评价希普林长期服用的安全性，进行了小鼠急性毒性、大鼠和猕猴长期毒性、生殖毒性、致突变和致染色体畸变研究。
小鼠口服LD50雌性为53.56 mg?kg-1（95%可信限43.17~66.44 mg/kg），雄性为56.96 mg?kg-1（95%可信限48.32~67.15 mg?kg-1）。石杉碱甲小鼠口服LD50为4.78 mg?kg-1（95%可信限4.3~5.3 mg?kg-1）小鼠静脉LD50为8.9 mg?kg-1（95%可信限7.56~10.48 mg?kg-1）。分别以0.8 mg?kg-1、2.4 mg?kg-1、7.2 mg?kg-1分为高、中、低三个剂量组，对大鼠和猕猴进行长期毒性试验，实验结果表明动物可产生对药物的耐受性，高剂量组体重增长减慢，0.8 mg?kg-1剂量组除稀便外，无其他明显毒性反应。生殖毒性实验表明希普林无致畸作用，但在1.8 mg?kg-1见吸收胎增加，呈现胚胎毒性。用Ames试验来进行致突变检测，在TA97、TA98、TAl00、TAl02、TAl535五个菌株+S9和-S9两种试验系统中，剂量在0.5~100μg?皿-1，均为阴性。通过诱发培养哺乳动物细胞，以染色体畸变为指标，观察希普林体外试验有否引起CHL细胞染色体的损伤。测得希普林对CHL细胞IC50值为411μg?m1-1，故选411μg?m1-1、206μg?m1-1、103μg?m1-1三个剂量组测试诱发CHL细跑染色体畸变作用。结果表明希普林在非代谢活化（-S9）高剂量中有抑制细胞分裂，故小剂量选为50.2 μg?m1-1。在代谢活化（+S9）中高剂量对细胞无抑制细胞分裂。希普林在非代谢活化（-S9）和代谢活化（+S9）对CHL 细胞染色体畸变率均小于5%，说明希普林无染色体畸变作用。希普林致突变阴性，对心血管和神经系统也几无影响。
目前，希普林已进入临床试验。
第四节 心血管药 常咯啉
常山（Dichroa febrifuga Lour.）用于治疗疟疾已有两千多年历史，早年已证明其有效成分之一为常山乙素（β-Dichroine, 16），是带喹唑酮环的生物碱，因其有强烈催吐作用，阻止了其临床应用。因此，对其结
构进行各种改造，保留其喹唑环，合成了一系列化合物。其中，常咯啉（Changrolin, 17）对疟原虫红内期有杀灭作用，经临床试验证实，近期疗效与氯喹相仿，毒性和副作用明显低于氯喹，但仍有疟原虫早期再现的缺点。在抗疟临床观察中，发现常咯啉有减少心脏异位节律作用，再进行动物试验证明能阻止乌头碱、乌巴因、氯化钡或缺血引起的室性心律失常，并提高刺激室颤阈[13]。再回到临床验证阐明对各种病因引起的室性早搏和阵发性心动过速有良好疗效，对使用过其他抗心律失常药而无效的顽固性心律失常患者也有良好效果。目前，常咯啉已作为抗心律失常药应用于临床。
常咯啉通过以下反应步骤合成获得（见图21-5）[14]：
NH 2COOH
+HCONH
2
N NH
O
3Cl N N NH 2
O
H N
N
N
H OH N
N
H 25
17
图21-5 常咯啉合成路线
常咯啉在临床应用发现有改变皮肤色泽的副作用，因此结构改造工作继续进行。舒心啶
（sulcadine, 18）是常咯啉进一步结构改造的新化合物[15]。
N
N
SO 2NHCH 2
OH C
H 2
C
H 2
OMe
18
根据国内制药工艺设备条件、化工中间体供应现状及保护环境的原则，硫酸舒心啶（19）的合成路线经多次改进制备工艺，最终确定了其合成路线，见图21-6[15]。
O
H CHO
+ NH 3-H 2O
2O
H CH 2NH 2
SO 2Cl
MeO
SO 2NHCH 2
OH
MeO
SO 2NHCH 2
MeO
N
N
OH
242SO 2NHCH 2
MeO
N
N
OH
. H 2SO 4 . 3H 2
O
18
19
图21-6 硫酸舒心啶合成路线
其中4-甲氧基苯磺酰氯由苯甲醚与氯磺酸反应制得。上述合成路线和制备工艺经多次试验验证，表明设计合理，反应条件温和，收率稳定，成本低，有很好的生产可行性。
细胞电生理实验结果发现舒心啶对动物作电位的0相、2相和3相均有影响，表现它作用于钠、钾和钙离子通道，是种复合型的离子通道阻滞剂，可能是一种有新型作用机制的抗心律失常药。动物的体内外实验研究证明，舒心啶对各种心律失常模型具有明显疗效，不少指标优于常咯啉。
第五节 抗 肿 瘤 药
一 鬼 臼 毒 素
鬼臼毒素（podophyllotoxin, 20）是众所周知的具有抗癌活性的天然产物，存在于小檗科，包括八角莲属（Dysosma ），鬼臼（足叶草）属（Podophyllum ）和山荷叶属（Diphylleia ）三属10多种植物中。虽然其具有强的抗肿瘤活性，但又具有强的毒性，限制了它的临床应用。因此也吸引了众多天然药物化学家和药理学家对鬼臼毒素进行构效关系和结构优化研究，经大量研究工作后总结出了鬼臼毒素及其衍生物的一些构效关系。
鬼臼毒素C 4位是一个母核上4个手性碳原子中唯一存在碳
氧的手性碳原子，许多化学反应都易在此发生，并影响它的构型，鬼臼毒素4-位碳氧是α-构型，若转为β-构型，成表鬼臼毒素则毒性显著降低；反式内酯环是抗肿瘤活性必须基团，任何改变内酯环构型的鬼臼毒素类化合物均降低或失去抗肿瘤活性；E -环中的C -4'酚羟基若被烷基或酰基保护，活性显著下降。
即使以磷酸酯基封闭也如此，只有当C -4′酚羟基上的取代基进入体内恢复酚羟基才可能具有抗肿瘤活性。因此国内外研究者均在保留C -4取代的β-构型、反式内酯环和C -4'游离酚羟基的基础上进行结构修饰。目前主要集中在4β–O –取代–4′–去甲基表鬼臼毒素（21）结构修饰，其中代表性并已成为临床用药的是4′–去甲表鬼臼毒素–4β–葡萄糖衍生物：依托泊苷（etoposide, VP -16, 22）和特尼泊苷（teniposide, VM -26, 23)。
O
OH
OMe
O
O
R
O
O
O O O
O
OH O
H S
O
O O O
OH
O
H OH
Me 21 R=22 R=23 R=
O
溴化氢OMe
O
COCH 2COCH 2
2,3,4,6-四乙酰基-β-D-葡萄糖
O
O O OH
O
H O
OMe
O
O
OH
O
OMe Me 20
24
22
32
图21–7 VP –16合成路线
早期VP -16的合成路线见图21–7，是鬼臼毒素经溴化氢处理和水–丙酮水解得到去4'–
甲基的4位立体异构体（24），再制备成4–O –苄氧羰基衍生物，进一步与2, 3, 4, 6–四乙酰
基–β–D–葡萄糖在BF3?Et2O催化糖苷元，经氢解脱除苄氧羰基和乙酰基后，和乙醛形成缩醛VP-16[16, 17]，以24计得率为18%。若用同一保护基保护糖的醇羟基和4'–位酚羟基，并将亚乙基反应置合成路线之首，显著提高合成总产率，以24计为35%。马维勇等[18]在鬼臼毒素结构修饰中发现化合物24分子中处于C4位的碳正离子能与B环的π电子形成缺电子的p-π共轭，其结构较为稳定，多数亲核取代其历程为SN1。同时，构象分析表明，由于C1位上的芳环以及C–1a位联接的γ–内酯同处于C环的一侧，占据了α–面较大的空间，给亲核试剂造成较大的立体障碍，因此有利亲核试剂选择位阻较小的β面进攻，形成β构型衍生物。BF3?Et2O催化的亲核取代对C4位酚羟基应无影响。因此用未经保护的24和边链糖部分直接在BF3?Et2O催化下即得VP–16，该方法路线简短，操作方便，便于工业化生产，以24计得率达到54%~56%。
由于VP–16和VM–26两个药存在着抗瘤谱窄、生物利用度低、骨髓抑制和胃肠道毒副作用等不足，因此对鬼臼毒素的结构改造研究还在广泛地进行中，目前主要在保留内酯环的反式取向和C4游离酚羟基的基础上，对C4位氧原子或其电子等排同系物的β–构型取代基的变换：1. 在VP–16和VM–26的基础上将糖基侧链改为同时含羟基和氨基或烃酰基、卤代酰基、磺酰胺基等，其中像4–去氧–4β–芳甲磺酰胺基–4'–去甲鬼臼毒素，对KB细胞和L1210比VP–16有较好的抑制活性[19]；2. 以4–位氧原子变换为电子等排同系物的β-构型取代基，如4β–N–取代、4β–S–取代、4β–Se–取代表鬼臼毒素衍生物，其中GP–7, 4–氨基–2, 2, 6, 6–四甲基–哌唆氮氧自由基衍生物较VP–16毒性低，活性相近，很有希望成为新药上市[20]。
二喜树碱
喜树碱[20(S)-camptothecin, CPT, 25)是1966年由Wall等从珙桐科植物喜树（Camptotheca acuminata Decne.）[21]，后又从Nothapodytes foetida[22]、Ervatamia heyneana[23]、Pyrenacantha klaineana[24]中分离得到的吡咯[3,4-b]喹啉生物碱，是重要的广谱抗癌活性天然产物。虽然后来在临床上喜树碱治疗胃癌、直肠结肠癌、肝癌、白血病等恶性肿瘤有较好疗效，但它有骨髓抑制、出血性膀胱炎及腹泻等严重的毒副反应，限制了它的应用。直到1985年Hsiang [25, 26]等发现喜树碱能够抑制参与DNA复制和转录的拓扑异构酶I（topoisomerase I, topo I），它通过与topo I-DNA的可裂解复合物可逆结合形成三元复合物而抑制DNA的解旋，导致磷酸二酯键的断裂，产生细胞毒作用，再次激起人们对喜树碱的兴趣[27]。CPT在作用过程中其内酯环打开，酰基与TOPO中的亲核部分相互作用，抑制TOPO。由于喜树碱水溶性差和上面提到的临床使用毒副作用较严重的缺点，人们一直致力于结构修饰，寻找高效、低毒及
水溶性的喜树碱衍生物。
喜树碱的结构修饰主要集中在水溶性喜树碱衍生物半合成（见图21–8），其中之一是喜树碱氧化得10-羟基喜树碱，随后经Mannich 反应产生N –取代9–(二乙基胺)–10–羟基喜树碱类或Mannich 反应后继续修饰。也有的从10位羟基进行修饰，还包括全合成7-取代的喜树碱类似物，共合成了34个类似物[28]，其中9-二甲胺甲基-10羟基-喜树碱（9–[(Dimethylamino)methyl ]–10–hydroxycampotothecin, TPT ，26），显示广谱抗肿瘤活性，商品名为拓扑特肯（topotecan ），是一种水溶性的半合成喜树碱衍生物，在9位上有一个稳定的碱性侧链，血浆中TPT 的内酯占总药的33%，血浆蛋白结合率低于20%，比报道过的其他喜树碱衍生物均低，这可能正是TPT 易进入脑脊液的原因。TPT 用于晚期难治的卵巢癌，甚至用于其他化疗药无效的卵巢癌的治疗，在小细胞肺癌和非小细胞肺癌中，TPT 对以前未经治疗病人均有一定的疗效[29]。
1. HOAc,H 2/PtO 2,1atm
2.4HOAc, H 2O
H HOAc, EtOH
H 25
26
HCHO, Me 2NH
图21–8 水溶性喜树碱衍生物半合成路线
另一条路线是喜树碱先转化到7–乙基喜树碱，再氧化到7–乙基–10–羟基喜树碱，10位酚羟基通过羧酸酯转化到10位二胺基类边链，共合成了36个衍生物，其中7–乙基–10–(哌啶基–1–哌啶基)羰氧喜树碱[7–ethyl –10–(4–piperidinopiperidino –carbonyloxy)–camptothecin]，又称CPT –11(27)[30]，商品名为伊诺替康(irinotecan)， 其合成路线见图21–9。在血浆中CPT –11的内酯占总药（内酯＋羧酸盐）的36.8±3.5%。CPT –11对转移性结肠直肠癌有效，对经5–Fu 治疗过的结肠直肠癌病人也有效。已经于1996年得到FDA 批准。CPT –11每周使用1次作为转移性结肠直肠癌的二线治疗药物，这标志着自5–Fu 发现以来，第一个用于治疗转移性结肠直肠癌的新型药物问世了。CPT –11对非小细胞肺癌和小细胞肺癌均有一定疗效[30]。
H
2
O
2
HOAc
Cl
N
O
25
图21–9CPT-11合成路线
除上述两个喜树碱衍生物已应用临床外，尚有几个衍生物有应用前途的，如9–氨基喜树碱（9–aminocamptothecin, 9–AC）[31]，9-硝基喜树碱（9–Nitrocamptothecin）[32]等在临床试验中。
我国在喜树碱结构修饰方面也做了不少工作，药理研究证明喜树果中分离得到的10–羟基喜树碱有较广的抗瘤谱，对小鼠艾氏腹水瘤、吉田肉瘤和肝癌腹水瘤等均有显著效果，毒性较喜树碱为小，并首次应用于临床，对肝癌和头颈部肿瘤如涎腺癌等有一定疗效[33]。为了进一步扩大药源，更好地满足临床使用的需要，朱关平等[34]进行了喜树碱转为10–羟基喜树碱的生物转化研究，从150株真菌中筛选了T–36菌株能将喜树碱转化为10–羟基喜树碱，得率为喜树碱投料量的1/10左右。
进一步选用带有不同取代基原料合成了12位取代喜树碱类似物，其中12位氯代、羟基代或甲氧基喜树碱对小鼠艾氏腹水瘤的作用比喜树碱强，如喜树碱内酯环上的羟基酰化或还原均失去抗癌活性[35]。
三长春碱
长春碱（vinblastine, VLB, 28）和长春新碱（vincristine, VCR, 29）均是从夹竹桃科植物
长春花（Vinca rosea L.）中分离得到的双分子吲哚生物碱，它们均有抗白血病作用。
3
28 R=CH
3
29 R=CHO
长春碱和长春新碱因神经毒性而限制临床应用，所以对它们进行了一系列结构修饰。在众多的衍生物中，长春地辛（vindesine, VDS, 31）是一个比较典型的代表，它是由长春碱、长春碱硫酸盐或者去乙酰基长春碱（30）通过C23-甲酯基偶合失去乙酰基的文朵灵（vindoline）部分选择性的氨解而得到。
3
2
3
28 R=COCH
3
30 R=H
31
药理学研究表明：当剂量为0.4 mg?kg-1和0.25 mg?kg-1时，长春地辛对Ridgeway骨髓瘤（ROS）和Gardner淋巴瘤（GLS）具有抑制活性，而它的母体生物碱长春碱在剂量0.5 mg?kg-1时对这两种肿瘤细胞没有活性。长春地辛抑制Mecca淋巴瘤的活性与长春新碱相当，分别为60%和68%，而长春碱的抑制率为41%。长春地辛对Ca755乳腺癌显示中度抑制，抑制率为46%，长春新碱为39%，长春碱则无抑制反应。长春地辛可以明显延长带有B16黑素瘤小鼠的存活时间。在记录存活45天的同一个试验中，长春地辛给药组有30%和100%的存活率，而长春碱则是20%和80%。在另一个试验中，观察促使培养中国仓鼠卵细胞有丝分裂细胞积累的最小有效浓度，当达到10~15%的细胞积累时，测得长春地辛、长春碱和长春新碱的最小有效浓度分别是2.3?10-9 mol?L-1、2.2?10-8 mol?L-1和7.3?10-9 mol?L-1；而当达到40~50%的细胞积累时，测得它们的最小有效浓度分别又是2.8?10-8 mol?L-1、8.3?10-8 mol?L-1和2.4?10-8 mol?L-1。长春地辛、长春碱和长春新碱均可使接种了P388白细胞、Walker 256和Ehrlich腹水瘤动物延长存活时间，有效率为100%。当每天剂量为1.0 mg?kg-1时，长
春地辛对L 1210、AKR 、L 5178和C 1498白细胞无抑制作用[36]。
长春地辛的活性在抑制侵蚀性肿瘤系统方面相似于长春新碱但强于长春碱，但在把鸡和
猴用做测定神经肌肉障碍试验模型的试验中，通过比较长春地辛和长春新碱发现前者的神经毒性却要小于后者。临床研究表明长春地辛对成年非淋巴细胞白血病和儿童急性淋巴细胞白血病有显著疗效，且神经毒性要比长春碱和长春新碱低[37]。目前，长春地辛已应用于临床。
四 紫 杉 醇
紫杉醇（Taxol, 32）是近年来发现的疗效显著的抗癌药物之一，它是1992年获美国FDA 批准上市，用于治疗卵巢上皮癌，也可用于转移性乳腺和小细胞肺癌及头颈部癌的治疗。
O
O NH OH
Ph
Bz 3'
2'
32
微管是真核细胞独特的组成部分，具有重要的细胞功能包括有丝分裂染色体的移动、细
胞形成的调节、激素的分泌、颗粒的运输、膜上受体的固着和细胞活动。紫杉醇所以引起世界上各相关学科的科技人员的关注是由于：首先是它的独特的作用机制，它通过促进极为稳定的微管聚集，并阻止微管正常性的生理解聚，从而避免了癌细胞的快速分裂，使其停止在C 2期和M 期，直至死亡，并抑制组织再生；对化学家而言，分子中含有多个不同位置和立体取向的含氧取代基，母核含九个手性中性，侧链含两个手性中心，同时其分子骨架呈“笼状”结构，使得经常会出现重排反应和邻位基团参与反应，为研究选择性反应提供了很好的机会。另外，紫杉醇在植物体内含量极低，目前临床上紫杉醇用药靠植物中提取，或由植物中含量较高的10-去乙酰白卡亭III （10-Deacetyl -baccatin III, 10-DAB III, 33）半合成转化而成。由于该类植物生长缓慢，天然资源有限；紫杉醇也存在水溶性差、对某些癌症无效、
易产生多药耐受性等缺点，因此进行构效关系和结构修饰优化研究，以求寻找高效低毒、抗瘤谱广、综合
性能好又不依赖自然资源的新一代紫杉醇类抗癌药具有重要意义[38]。
紫杉醚（Taxotere, 34）[49]是3'-N
上修饰改造最
H 33
成功的代表，其活性甚至高于紫杉醇[41]。NMR ，X -单晶衍射及计算机分子模型计算均表明3'-N -酰基与2-苯甲酰基均很靠近，这种相似的构象解释了类似的活性。
O
O OH
Ph
NH
O O 34
紫杉醚是10-去乙酰基巴卡亭III 的衍生物。将适当保护的10-去乙酰基巴卡亭III 与全
合成的具有活性的侧链（35）连接，然后去保护而生成结晶的紫杉醚，合成路线见图21-10[42]。
O
H
O
O
H
O
yew needles Cl CCH OCOCl
Pyridine/C 2H 4Cl 2
+
Boc
Boc
Zn/AcOH/AcOEt
Boc
图21-10 紫杉醚合成路线
迄今为止，紫杉醚是紫杉醇结构改造惟一被批准生产上市的新药，它是所有紫杉醇结
构修饰衍生物中最成功的例子。
体外实验表明，在缺少鸟苷三磷酸(GTP)的情况下，紫杉醚具有较强的诱导微管聚合的
功能。作为微管解聚抑制剂，紫杉醚不但具有很强的活性，而且不改变微管原丝体的数目，
它能使多重阵式的无规则微管呈束状平行排列。
鼠和人体的几个细胞培养系被用来测定紫杉醚的细胞毒性，减少增殖细胞的50%(IC50)
范围为4~35 ng/ml，此浓度也适合于临床试验。抗增殖反应的测定采用与临床相关浓度的紫
杉醚对新鲜的外植人体肿瘤品种和克隆单位(胸、肺、卵巢、结肠癌和黑素瘤)的细胞毒性进
行测试。实验结果表明紫杉醚对外植人体肿瘤具有广泛的生物活性，对增殖细胞的毒性要强
于非增殖细胞，且毒性的强弱取决于增殖细胞的生长时间和浓度。
小鼠药代动力学研究显示双相组织消除时最终半衰期为2.2~4.5 h，而肿瘤存活显著延长
时消除最终半衰期为22 h。毒性主要表现为神经运动毒性(小鼠)、胃肠道毒性(狗)和造血机
能毒性(所有物种)。狗是表现最敏感的物种。临床给药剂量为5 mg/m2，这是基于狗低毒性
剂量(15 mg/m2)的三分之一而确定。
紫杉醚几种不同疗程的治疗方案已经被用于一系列I期临床研究，注入延续时间的增加
或者一个5天的疗程，引起了粘膜炎发生率增加而抗肿瘤活性没有明显的提高。较短的注入
时间与更加频繁的皮肤反应有关。根据可接受毒性最大剂量，II期临床的推荐剂量为100
mg/m2，1 h注入延续3周。临床研究表明，紫杉醚用于治疗乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、非
小细胞肺癌和头颈部癌等疾病，疗效显著[57]。并已于1996年得到美国FDA批准上市。
有关紫杉醇的结构修饰详见第七章。
五斑蝥素
国常用动物中药，功能是攻毒，逐淤。外用治恶疮、顽癣、口眼歪斜；
内服治瘰疬、狂犬咬伤。其主要活性成分是斑蝥素（Cantharidine, 36）。
动物实验证明斑蝥素对小鼠腹水型肝癌、网织细胞肉瘤有一定的
抑制作用，对小鼠免疫状态的实验研究指出没有明显的免疫抑制作用。
临床治疗原发性肝癌有一定的疗效，不降低周围血象中的白细胞。在临床应用中，比较明显
的不良反应是泌尿系统和消化道系统的毒副反应。因此，以此为先导化合物进行大量类似物
合成，以寻找降低其毒副作用的新化合物成为斑蝥素的替代品。
斑蝥素为酸酐化合物，经氢氧化钠水解，所成斑蝥酸钠对小鼠艾氏腹水癌细胞有明显的
抑制作用，临床治疗肝癌和膀胱癌有效，但有泌尿道和消化道副作用。将酸酐与各种胺作用，可生成带不同取代基的酰亚胺，水解将慢于酸酐，逐渐释放斑蝥酸，毒性自应降低。
迄今为止，已经合成了许多类似物，其中去甲斑蝥素（norcantharidine, 37）和羟基斑蝥胺（N -hydroxycantharidine, 38）两者毒性均已较大地降低。氮上带有多种其他取代基的酰亚胺化合物对艾氏腹水癌皮下型和肉瘤180腹水型等也有不同程度抑制作用，但分子内二个角甲基或环内氧桥去除便失去活性。小鼠静脉注射斑蝥素、去甲斑蝥素、羟基斑蝥胺的LD 50分别为2.1 mg ?kg -1、11.8 mg ?kg -1、1037 mg ?kg -1。目前，这两种化合物已用于临床治疗原发性肝癌[43]。
37
38
O O
O
O
OH
六 靛 玉 红
靛玉红（Indirubin, 39）是从中药青黛（Indigofera tinctoria L.）分离得到的有效成分，青黛是成药当归芦荟丸11味中药中的一味，此成药有活血化淤和消肿，中医用作治疗慢性粒细胞白血病取得一定效果，后来拆方研究发现其中主要为青黛有抗白血病活性，最后从中分离得到活性成分为双吲哚类化合物-靛玉红。
N H
O N
H
O
1'
2'
1
239
靛玉红无论对动物移植肿瘤及人体肿瘤都有一定的治疗作用，经临床证实其对慢性粒细胞白血病有一定疗效，但其水溶性与脂溶性均低，口服吸收受到限制，因而临床生效较慢，部分病人引起腹痛、腹泻，甚至便血等胃肠道刺激症状，另外，其结构比较新型，引起人们的兴趣，因此对靛玉红进行构效关系和结构修饰研究，寻找疗效更好、毒副反应低的类似物。经合成了大量的类似物和抗肿瘤试验后得出如下构效关系：双吲哚骨架无论在2，3位、2，2位或3，3位相连，均能保持其疗效；N 1’位取代能增该类化合物的抗癌活性，但取代基链
长超过4C 以上则疗效降低或消失；N 1位上取代烷基，可能破坏化合物平面关系，产生位阻而失去活性；增加化合物溶解度也可提高疗效。溶解度小并熔点高的原因，可能由于亚氨基与羰基形成氢键，因将氮上引入取代基，以阻碍氢键形成，结果N 1’ -乙基化合物（40）对大鼠Walker 256肉瘤及小鼠Lewis 肿瘤的抑制作用增强，N 1’-甲基（41）、正丙基（42）、乙酰基（43）及乙氧羰基（44）取代化合物的抑制作用也较强。其合成方法以靛玉红为原料，采用相转移催化反应合成。一般用25%氢氧化钠水溶液及四氢呋喃为两相系统，烷化剂在苄基氯化铵（BTEAC ）为催化剂下完成，此反应一般只发生在N 1’上。为证明相转移催化反应烷化基取代位置，用N -甲基吲哚满二酮与吲羟缩合而得N 1’-甲基靛玉红与化合物（41）完全一致而得到证实[44]。
1'
2'3'
1
23
N O N
H
O
R
CH 3O
O
O
C 2H 5
R=
R=
4344
42 R=C 3H 7 41 R=CH 340
R=C 2H 5
靛玉红的位置异构体靛蓝（45）或异靛蓝（46）本无抗癌活性，同样在N 1’上引入取代基如甲基、乙基也产生抗癌活性，但丙基取代时失去抗癌活性，在N 1’ 和N 1上同时取代则无效。甲基靛玉红的羰基转变为相应肟后，抗癌活性更强[45]。
2'
2
45
N
N O
O
H H
46
3'
3
H
N
N O
O
H
在临床上，靛玉红应用于慢性粒细胞白血病，作用相似于busuifan ，但毒性较低[46]。进一步研究又分离得到效果更好的trytanthrin （47）和qingdainone （48）[47]。
N H O
N O N H N
O
N
H O
47
48
最近有报道靛玉红及其衍生物可阻断依赖细胞周期蛋白的激酶(CDKS) 的作用，该酶与细胞分裂有关，阻断这种酶的作用可很大程度上延缓疾病进程，因此隨着对靛玉红类化合物
天然药物化学考试复习资料
天然药物化学考试复习资料（1） 1、天然药物化学研究的内容有哪些方面? 答：主要是研究各类天然药物的化学成分（主要是生理活性成分或药效成分）的结构特征、理化性质、提取、分离、检识以及主要类型化学成分的结构鉴定知识等。此外，还将涉及中草药制剂的成分分析等内容。 2、天然药物的开发和利用有哪几个方面？ 答：可概括为：开辟和扩大天然药物资源；提取制药原料和中间体；对天然化合物进行化学修饰或结构改造，创制新药等几个方面。 3、怎样利用有效成分扩大药源？举例说明。 答：当从某一天然药物或中药中分离出一种有效成分后，就可以根据此成分的理化特性，从亲缘科属植物，甚至从其它科属植物寻找同一有效成分。如小檗碱最初从毛茛科黄连分离得到，后发现小檗科、防己科、芸香科等许多植物中均含有小檗碱。 4、举例说明中草药有效成分与创制新药的关系。 答：以天然活性成分为先导化合物，进行结构修饰或结构改造，以增强疗效，克服毒性，副反应。如秋水仙碱分子中甲氧基转变成胺基，抗癌效果不变，而毒性降低。 5、简述中草药有效成分与中草药质量的关系，举例说明。 答：①根据药材中所含化学成分理化特性及其在植物体内分布、含量高低时期，适时采集，妥善保存，以发挥药材最大效用。如麻黄的有
效成分为麻黄碱，主要分布在茎的髓部，秋季含量最高。②探知中草药有效成分理化性质后，可建立完善的药材客观标准。如药典规定洋金花中生物碱含量，以莨菪碱计算不得少于0.3%。 6、如何理解有效成分和无效成分？ 答：有效成分是指具有生理活性的单体化合物。与有效成分共存的其它化学成分，则为无效成分。两者的划分是相对的，如鞣质，在多数中草药中视为无效成分，但在五倍子、地榆等中草药中则为有效成分。另外，随着科学发展，过去认为无效成分的多糖、蛋自质，现已发现它们分别具有抗癌、引产的活性，而列为有效成分。 7、中草药有效成分提取方法有儿种？采用这此方法提取的依据是什么？ 答：①溶剂提取法：利用溶剂把中草药中的所需要的成分溶解出来，而对其它成分不溶解或少溶解。②水蒸气蒸馏法：利用某些化学成分具有挥发性，能随水蒸气蒸馏而不被破坏的性质。③升华法：利用某些化合物具有升华的性质。 8、溶剂分几类？溶剂极性与值关系？ 答：溶剂分为极性溶剂和非极性溶剂或亲水性溶剂和亲脂性溶剂两大类。常用介电常数（）表示物质的极性。一般值大，极性强，在水中溶解度大，为亲水性溶剂，如乙醇；值小，极性弱，在水中溶解度小或不溶，为亲脂性溶剂，如苯。 9、选择适当溶剂自药材中提取所需成分的理论根据是什么？ 答：根据不同的溶剂具有一定程度的亲水性和亲脂性。各类中草药化
天然药物化学各章习题及参考答案
天然药物化学 各章习题及答案 (答案见最后) （第十、十一不是重点，没有）
第一章（一） 一、名词解释 1、高速逆流色谱技术 2、超临界流体萃取技术 3、超声波提取技术 4、二次代谢过程 二、以下每一道考题下面有A、B、C、D、四个备选答案。请从中选择一个最佳答案。 1、纸层析属于分配层析, 固定相为：（） A. 纤维素 B. 展开剂中极性较小的溶液 C. 展开剂中极性较大的溶液 D. 水 2、硅胶色谱一般不适合于分离（） Ａ、香豆素类化合物Ｂ、生物碱类化合物 Ｃ、酸性化合物Ｄ、酯类化合物 3、比水重的亲脂性有机溶剂有： A. CHCl3 B. 苯 C. Et2 O D. 石油醚 4、利用溶剂较少提取有效成分较完全的方法是： Ａ、连续回流法Ｂ、加热回流法 Ｃ、渗漉法Ｄ、浸渍法 5、由甲戊二羟酸演变而成的化合物类型是 A. 糖类 B. 萜类 C. 黄酮类 D. 木脂素类 6、调节溶液的pH改变分子的存在状态影响溶解度而实现分离的方法有 A．醇提水沉法B．铅盐沉淀法C．碱提酸沉法D．醇提丙酮沉法 7、与水不分层的有机溶剂有： A. CHCl3 B. 丙酮 C. Et2 O D. 正丁醇 8、聚酰胺层析原理是 A物理吸附B氢键吸附C分子筛效应D、化学吸附 9、葡聚糖凝胶层析法属于排阻层析，在化合物分离过程中，先被洗脱下来的为： A. 杂质 B. 小分子化合物 C. 大分子化合物 D. 两者同时下来 三、判断对错 1、某结晶物质经硅胶薄层层析，用一种展开剂展开，呈单一斑点，所以该晶体 为一单体。( ) 2、糖、蛋白质、脂质、核酸等为植物机体生命活动不可缺少的物质，因此称之
天然药物化学探究进展
天然药物化学的研究进展 摘要：结合当今世界医药研究的新方向，我们不难看出在今后相当长的时间里，世界医药研究的新方向应该是生物制药。这并不是空穴来风。有专家认为本世纪药物化学的发展趋势为生物化学的发展，是因为：生命科学，如结构生物学、分子生物学、分子遗传学、基因学和生物技术的超速进展，为发现新药提供理论依据和技术支撑。随着科学技术的日益发展，人们对天然药物化学的研究也发生了重大的变化，层分离技术和各种光谱分析法，对天然药物成分复杂，含量少。不容易分离的得到很大的解决。则本文对天然药物化学的研究进展作一综述。 关键词：天然药物；研究；方法。
The research progress of natural medicine chemistry Abstract：With the development of science and technology, the study of natural medicinal chemistry has undergone a major https://www.wendangku.net/doc/6b14597971.html,yer separation technology and various spectral analysis method, the natural medicine composition is complicated, less content.Not easy to separate greatly solve.Progress in the study of natural medicinal chemistry, this paper made a review.
天然药物结构修饰以及修饰意义的研究
天然药物结构修饰以及修饰意义的研究 摘要：天然药物活性成分一直是研究领域的热点，但是许多天然药物的物理性质，生物化学性质，毒副作用大等因素限制了其在临床上的应用。采用化学修饰的方法很好的解决了这一问题，使得许多天然药物活性成分通过结构改造具有开发成新药的可能。 关键词：天然药物结构修饰；结构改造 天然药物是药物的一个重要组成部分，其之所以能够治疗预防疾病主要是由于其中含有有效活性成分，但是在研究过程中发现许多天然药物都局限于它们原有的化学结构，表现出诸多不利因素。因此，我们经常采用结构修饰的方法对天然药物结构进行改造，以达到改善其不利因素的目的。 保持药物的基本结构，仅在某些功能基上作一定的化学结构改变，称为化学结构修饰[1]。本文从近年的文献中摘录了一些结构修饰的事例来说明天然药物活性成分结构修饰方法以及修饰意义的研究进展情况。 1天然药物活性成分结构修饰方法 1.1磺化在天然药物结构修饰中的应用磺化是使得磺酸基或者磺酰氯基引入有机分子的一种反应过程。磺化反应可以在多种天然产物结构修饰中起重要作用。药物经磺化后，
往往构象发生了改变，继而使得药物的活性发生变化，可能产生一些新的活性功能[2]。 张宇等研究槲皮素的衍生物时由于槲皮素的水溶性差 其用磺化和金属离子螯合的方法增强其水溶性，结果显示槲皮素磺酸盐具有抗菌、抗DPPH 的生物活性，为此类化合物开发成新药提供一定的实验依据[3]。 1.2氨基酸及短肽在天然药物结构修饰中的应用在天然药物中引入氨基酸或短肽后，使其成为盐类，在很大程度上增加了药物的溶解性，从而提高了他们的抗炎、抗菌、抗病毒、抗肿瘤的效果，并降低其不良反应。 黄芩素是从黄芩中提取出的具有抗肿瘤、抗病毒、抗菌、抗炎症等作用的天然活性物质。但是其水溶性差的缺点抑制了其临床应用。李磊等在黄芩素6位引入氨基酸侧链，实验结果显示黄芩素的氨基酸衍生物不仅提高了其水溶性，并且提高了其体外抗肿瘤的活性[4]。 1.3聚乙二醇在天然药物结构修饰中的应用聚乙二醇是一种无毒的具有良好水溶性和生物相容性的药物高分子载体，在药物结构上引入聚乙二醇可以改善药物的水溶性增强其稳定性，延长半衰期，提高生物利用度并减少不良反应[5]。 甘草次酸作为甘草的有效成分，具有抗炎症、抗病毒、抗氧化等诸多功能，但是长期服用容易引起人体甲醛固酮增多症。王军等在甘草次酸3位引入氨基酸，实验结果表明甘
天然药物化学史话_四大光谱_在天然产物结构鉴定中的应用_王思明
?专论? 天然药物化学史话：“四大光谱”在天然产物结构鉴定中的应用 王思明1, 2，付炎2，刘丹2，王于方2，李力更2，霍长虹2，李勇1，刘江1*，张嫚丽2，史清文2* 1. 河北医科大学第四医院药剂科，河北石家庄 050011 2. 河北医科大学药学院天然药物化学教研室，河北石家庄 050017 摘要：天然产物化学研究在药物研发中起着非常重要的作用，结构研究又是天然产物化学研究中最重要的工作之一。在天然药物化学史话系列文章的基础上，对在天然产物结构研究中起绝对主导作用的“四大光谱”分析技术，即红外光谱、紫外光谱、质谱、核磁共振波谱在天然产物结构鉴定中的应用历史进行回顾与总结，并对其发展前景进行展望。 关键词：天然产物化学；天然药物化学；结构鉴定；紫外光谱；红外光谱；质谱；核磁共振波谱 中图分类号：R284 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2016)16 - 2779 - 18 DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2016.16.001 Historical story on natural medicine chemistry:Application of UV,IR,MS,and NMR spectra in structure elucidation of natural products WANG Si-ming1, 2, FU Yan2, LIU Dan2, WANG Yu-fang2, LI Li-geng2, HUO Chang-hong2, LI Yong1, LIU Jiang1, ZHANG Man-li2, SHI Qing-wen2 1. Fourth Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050011, China 2. College of Pharmaceutical Sciences, Hebei Medical University, Shijiazhuang 050017, China Abstract: The study on natural product chemistry plays an important role in drug development, and the structure elucidation is one of the vital tasks in the natural product chemistry research. This paper summarized the application of UV, IR, MS, and NMR spectra in the structure elucidation of natural products with 123 papers cited. This article is one of the series of historical stories on natural product chemistry published in this journal, which are reviewed and summerized. The developing future is looked forward. Key words: natural product chemistry; natural medicine chemistry; structural elucidation; ultraviolet spectroscopy; infrared spectroscopy; mass spectrometry; nuclear magnetic resonance spectroscopy 天然产物是自然界的生物在千百万年的进化过程中通过自然选择合成以及保留下来的结构各异的次生代谢产物，这些次生代谢产物由于结构的多样性而具有多种多样的生物活性。天然产物对人类最大的贡献之一就是成为药物，在人类历史上，天然药物一直是人们防病治病的主要手段。天然产物具有结构多样性、生物活性多样性和类药性而成为新药开发研究的重点，临床上应用的许多药物都直接或间接来源于天然产物，天然产物在新药开发、绿色生物农药研制、保健功能食品和天然化妆品开发中扮演了非常重要的角色[1-7]。 对天然产物的研究一直是科学家们特别关注的领域，尤其是天然产物的结构鉴定更被视为其中最为关键、困难的工作之一。天然产物数量巨大、结构类型繁多，特别是立体化学结构的测定尤为困难。早期研究中，天然产物的结构确定主要是通过各种化学反应如制备衍生物、化学降解甚至全合成方法对照等手段来完成，最初一个复杂化合物的结构鉴 收稿日期：2016-02-26 基金项目：河北省重点基础研究课题（15962704D）；河北省中医药管理局课题（2016040）；河北省教育厅重点课题（ZD2016093）；河北省重点课题（ZD2016093）；河北医科大学教育科学研究重点课题资助项目（2012yb-19，2014yb-21）；2016年河北医科大学校内科研发展基金（kyfz111） 作者简介：王思明（1988—），女，河北石家庄市人，药剂师。Tel: (0311)86265634 E-mail: fuyan0228@https://www.wendangku.net/doc/6b14597971.html, *通信作者刘江（1968—），女，河北石家庄市人，主任药剂师。 史清文（1964—），男，河北沧州人，教授，博士生导师，主要从事天然产物中活性成分的研究。 Tel: (0311)86261270 86265634 E-mail: shiqingwen@https://www.wendangku.net/doc/6b14597971.html,
天然药物化学(1)
天然药化教案 授课对象 授课人 授课单位 授课时间
第一章总论 一、教学目的与要求： 1. 了解天然药物化学研究内容和天然药物化学的发展及其在药学专业中的地位 2. 掌握天然药物化学成分提取分离的原理及方法 3. 了解用波谱法测定天然药物化学成分结构的一般方法 二、内容与时间分配：（共6学时） （1学时） 1. 介绍天然药物化学研究内容。 2. 了解天然药物化学发展史、现状及未来和学习天然药物化学的重要意义。 3. 了解天然药物化学成分主要的生物合成途径和结构研究的主要程序。 4. 提出学习本门课的具体要求。 （2学时） 1. 中草药有效成分分离方法的原理 ——溶剂提取法与水蒸气蒸馏法的原理、操作及其特点 2. 中草药有效成分分离与精制 ——中草药有效成分各种分离方法的原理 （1学时） 1. 化合物的纯度测定 2. 结构研究的主要程序 3. 结构研究中采用的主要方法—— UV IR MS NMR 三、重点与难点： 重点： 1.天然药物化学研究内容 2. 讲解各种层析方法（硅胶、聚酰胺、葡聚糖凝胶、离子交换树脂、大孔树 脂法及分配层析）和两相溶剂萃取法的原理及方法 3. 用波谱法测定天然药物化学成分结构的一般方法 难点：1.天然药物化学成分主要的生物合成途径和结构研究的主要程序 2.讲解各种层析方法和两相溶剂萃取法的原理. 3.讲解各种波谱法的解析原理
§1－1 绪论 一、天然药物化学的含义和内容 1、含义 2、天然药物与中药的区别 3、研究内容 二、学习本门课的意义 1、确定天然药物防病治病的物质基础——有效成分 2、探索中药防病治病的原理 3、实现中药现代化的最根本的研究手段 4、开辟药源、创制新药 三、国内外研究天然药物有效成分的概况 1、国外 2、国内 四、如何学好本门课 1、充分重视，认真学习 2、重点掌握、熟悉了解的内容 3、提高自学能力，重视实验课 4、常用溶剂表示符号 §1－2 生物合成及药物开发 一、一次代谢及二次代谢 1、一次代谢（first primary metabolism） 指在植物、昆虫或微生物体内的生物细胞通过光合作用，碳水化合物代谢和柠檬酸代谢，生物体生成或繁殖特殊化合物，如：糖类、氨基酸、脂肪酸、核酸及其聚合衍生物（多糖类、蛋白质、脂类、RNA、DNA），乙酰辅酶A等代谢过程，为一次代谢产物 2、二次代谢（second primary metabolism） 用某些一次代谢产物作为起始原料，通过一系列特殊生物化学反应生成表面上看起来类似乎对生物本身无用的化合物，如萜类、甾体生物碱、多酚类等，即为“天然产物” 3、代谢差异： 一次代谢广泛存在于生物过程中，其研究归属于生物化学的领域。 二次代谢对于不同族种的生物具有不同特征，分布具有局艰性，其研究存在于天然药
中药化学考研复习资料
中药化学考研复习资料 中药化学题型 一、选择 二、填空 三、结构配对 四、简答 五、流程题 复习要点整理（分四大块进行；1、4在电脑中整理,2、3在笔记本中整理） 一、小知识点汇集 二、常用中药的化学成分的中英文名、结构式、生物活性 三、常见中药化学成分的提取分离流程 四、简答题 第一章总论 一、名词解释 1、中药化学：是一门结合中医药基本理论和临床用药经验，主要运用化学的理论和方法及 其他现代科学理论和技术等研究中药化学成分的学科。 2、有效成分：中药中具有生物活性或能起防病治病作用的化学成分。 3、有效部位：一种主要有效成分或一组结构相近的有效成分的提取分离部位。 4、超临界流体：是处于临界温度（Tc）和临界压力（Pc）以上，介于气体和液体之间的流 体。同时具有液体和气体的双重特性，密度与液体相似、黏度与气体相近。 5、分级沉淀：在混合组分的溶液中加入与该溶液能互溶的溶剂，通过改变加入溶剂的极性 或数量而使沉淀逐步析出的过程。 6、苷类：是糖或糖的衍生物与另一非糖物质通过糖的端基碳原子连接而成的一类化合物。 7、 二、填空题 1、中药化学主要研究有效成分的化学结构、物理化学性质、提取、分离、检识、结构鉴定或确定、生物合成途径和必要的化学结构的修饰或改造。 2、常见中药化学成分类型：糖类、苷类、醌类、苯丙素类、黄酮类、萜类和挥发油、生物碱、甾体类、三萜类、鞣质等。 3、各类中药化学成分的生物合成途径： 乙酸-丙二酸途径（AA-MA途径）：脂肪酸、酚类、醌类 甲戊二羟酸途径（MVA途径）：萜类、甾类 莽草酸途径（桂皮酸途径）：具有C6-C3及C6-C1基本结构的化合物（苯丙素类、木脂素类、香豆素类） 氨基酸途径：生物碱 复合途径：黄酮类 4、中药有效成分的提取方法：溶剂提取法、水蒸气蒸馏法、超临界流体萃取法（SFE））、其他方法（升华法、组织破碎提取法）。 5、溶剂提取法： 原理：根据中药各成分在溶剂中的溶解性不同。
天然药物化学试题及答案
天然药物化学试题及答案 第一章（一） 一、名词解释 1、高速逆流色谱技术 2、超临界流体萃取技术 3、超声波提取技术 4、二次代谢过程 答案 1、它是依靠高速行星式旋转产生的离心力使无载体支持的固定相稳定地保留在蛇形管中，并使流动相单向、低速地通过固定相，由于不同的物质在两相中具有不同的分配系数，其在柱中的移动速度也不一样，从而实现样品的一种分离方法。 2、是指在临界温度和临界压力以上，以接近临界点状态下的流体作为萃取溶剂，利用其在超临界状态下兼有液体和气体的双重性质选择性地溶解其他物质，先将某一组分溶解，然后通过控制温度和压力，使临界流体变成普通气体，被溶物会析出，从而从混合物中得以分离地技术。 3、是指以超声波辐射压强产生的骚动效应、空化效应和热效应，引起机械搅拌、加速扩散溶解的一种新型的利用外场介入的溶剂强化提取方法。 4、植物体在特定的条件下，以一些重要的一次代谢产物如乙酰辅酶A 、丙二酸单酰辅酶A、莽草酸及一些氨基酸等为原料和前体，经历不同的代谢途径，生成生物碱、萜类等化合物的过程称为二次代谢过程。 二、以下每一道考题下面有A、B、C、D、四个备选答案。请从中选择一个最佳答案。 1、D； 2、C； 3、A； 4、A； 5、B 1、纸层析属于分配层析, 固定相为：（） A. 纤维素 B. 展开剂中极性较小的溶液 C. 展开剂中极性较大的溶液 D. 水 2、硅胶色谱一般不适合于分离（） Ａ、香豆素类化合物Ｂ、生物碱类化合物
Ｃ、酸性化合物Ｄ、酯类化合物 3、比水重的亲脂性有机溶剂有： A. CHCl3 B. 苯 C. Et2 O D. 石油醚 4、利用溶剂较少提取有效成分较完全的方法是： Ａ、连续回流法Ｂ、加热回流法 Ｃ、渗漉法Ｄ、浸渍法 5、由甲戊二羟酸演变而成的化合物类型是 A. 糖类 B. 萜类 C. 黄酮类 D. 木脂素类 6、C； 7、A； 8、B； 9、C 6、调节溶液的pH改变分子的存在状态影响溶解度而实现分离的方法有 A．醇提水沉法B．铅盐沉淀法C．碱提酸沉法D．醇提丙酮沉法 7、与水不分层的有机溶剂有： A. CHCl3 B. 丙酮 C. Et2 O D. 正丁醇 8、聚酰胺层析原理是 A物理吸附B氢键吸附C分子筛效应D、化学吸附 9、葡聚糖凝胶层析法属于排阻层析，在化合物分离过程中，先被洗脱下来的为： A. 杂质 B. 小分子化合物 C. 大分子化合物 D. 两者同时下来 三、判断对错 1、× 2、√ 3、√ 4、√ 5、× 6、√ 7、√； 8、×；9×；10√； 1、某结晶物质经硅胶薄层层析，用一种展开剂展开，呈单一斑点，所以该晶体为一单体。(×) 2、糖、蛋白质、脂质、核酸等为植物机体生命活动不可缺少的物质，因此称之为一次代谢产物。（√） 3、二氧化碳超临界流体萃取方法提取挥发油，具有防止氧化、热解及提高品质的突出优点。（√） 4、色谱法是分离中药成分单体最有效的方法（√） 5、铅盐沉淀法常用于中药生产中除去杂质。（×）
7中药与天然药物化学讲解
中药与天然药物 第一节中药与中药学 一.药物的分类 1. 在现代医学理论指导下使用的药物 (1).化学合成药物(西药) 合成药:阿司匹林,奥美拉唑 半合成药:蒿甲醚,头孢氨苄 抗生素:青霉素,红霉素 直接提取:麻黄素,紫杉醇 (2).生物制品:干扰素,球蛋白 (3).天然药物:各种银杏制剂,人参皂苷制剂 (4).草药（民间使用的药物）:黄花蒿（青蒿） 2. 在中医理论指导下使用的药物 (1).中药:人参 (大补元气,补脾益肺,生津,安神） 甘草（补脾益气,清热解毒,调和诸药） (2).草药:黄芩茎叶（清热解毒） 3. 民族药: 藏药,蒙药 二、中药的起源及资源 《诗经》中载药50余种；公元前 770～220年，《山海经》载药139种；公元前 221～公元265《神农本草经》载药365种；公元659年《唐本草》收药844种；宋代，《证类本草》收药1445种；1596年，明代《本草纲目》收药1892种；1765年，清代《本草纲目拾遗》记载药物2913种；1977年编成《中药大辞典》收药5767种；《新华本草纲要》6000种；《中国中药资源》载录12727种. 三、中药学的研究范围 中药学是研究中药基本理论和各味中药的来源、性味、功效及应用方法等知识的一门学科 1.中药的药性 药物的性味和功能称药性。中药的药性：四气，五味，升降沉浮，归经等 2.中药的四气（四性）
中医将病分为热性病和寒性病，根据药物的性质和治疗作用将中药分为寒、热、温、凉四种药性。如，石膏、黄连、栀子等治疗热性病具有寒凉性质、附子、干姜等治疗寒性病，具有温热性质。 寒性、凉性中药具有清热泻火作用、温性、热性中药具有温里散寒作用。 寒凉药物属阴，温热药物属阳。寒与凉，温与热只是程度上的差别 如果不了解药性，治疗热性病用热药，治疗寒性病用寒药，必然会产生不良后果 3.中药的五味 辛、甘、酸、苦、咸称中药的五味，不同的味有不同的治疗作用，味是表示中药作用的标志。 辛：发散、行气、行血。如麻黄、桂枝治风寒表证，木香、红花行气行血 甘：补益、和中。如人参、黄芪补益元气，甘草、大枣调和脾胃、调和药性 酸：收敛、固涩。如五味子、山茱萸敛汗涩精，五倍子涩肠止泻 苦：燥湿、泻降。如黄连、黄柏清热燥湿，大黄泻下 咸：软坚、泻下。如海藻、瓦楞子软坚散结，芒硝泻下通便 辛散，酸收，甘缓，苦坚，咸软 中药的气和味要综合应用，气味相同作用类似，气味不同则作用不同，气同味异或味同气异，则作用也不相同。 如麻黄薄荷同为辛味药，辛能发散，具发汗解表作用。麻黄性温，用于风寒表证.薄荷性凉，用于风热表证。 4.中药的升降沉浮 根据药物的作用趋向又将药物分为升降沉浮。升是升提，降是下降，浮有上行发散之意，沉有下行泻利之意。 升浮的中药（属阳）具有发汗，升阳，散寒，催吐等作用。用于病变部位在上在表，病势下降的疾病的治疗。如黄芪，升麻能治疗久泻脱肛，子宫下垂等气虚下陷疾病；麻黄，桂枝能治疗风寒表证。 沉降的中药（属阴）具有降逆，清热，泻下收敛等作用。用于病变部位在下在里，病势上逆的疾病。如石决明，牡蛎能治疗肝阳上亢的头晕，头痛。大黄，芒硝能治疗肠燥便秘等疾病。 药性的升降沉浮与药物的气味及质地轻重有一定关系。味属辛甘，气属温热，大多升浮；味属苦酸咸，气属寒凉，大多沉降。花,叶等质轻药物大多升浮；种籽和矿物等质重中药
天然产物糖基化修饰及应用
天然产物糖基化修饰及应用 摘要：天然产物广泛存在于自然界中，其数量种类繁多且结构复杂多样，具有许多生理与药理活性。糖基化修饰能增加天然产物结构和功能的多样性，已成为当今新药开发的研究热点。本文简单介绍了天然产物糖基化的基本概念，以及天然产物糖基化修饰的研究方法和在各方面的应用。 关键词：天然产物，糖基化，修饰方法，应用 天然产物广泛存在于自然界中，其数量种类繁多且结构复杂多样，许多天然产物活性成分现在已经作为治疗各类疾病的药物，还有一些作为潜在的药物，具有抗炎抑菌、抗病毒、抗氧化、抗肿瘤、抗辐射和免疫调节等诸多活性，已成为国内外天然药物开发利用研究的热点。糖基化反应可以使许多外源化合物的理化性质与生物活性发生较大的变化，例如将不溶于水的化合物转变为水溶性化合物，降低化合物的毒性，增强稳定性等[1]。本文对天然产物糖基化修饰和应用作简单综述。 糖基化是生物细胞中最重要的反应之一，与多种生理病理过程有直接关系。在微生物和植物的次级代谢过程中，糖基化也是重要的反应，即生物为了使有机分子更有效地发挥作用而进行的一种结构修饰[2]。这种天然的修饰存在于多种生物学活性不一样的天然化合物中，包括抗生素、抗癌药物、激素、甜料、生物碱以及黄酮等多种代谢产物[3]。 1 天然产物简介 天然产物是指动物、植物、、海洋生物和体内的组成成分或其代谢产物以及人和动物体内许许多多内源性的化学成分统称作天然产物，其中主要包括、、、、各种酶类、、寡糖、、、、、木质素、维生素、、、蜡、、挥发油、、糖苷类、萜类、、、、醌类、、、鞣酸类、抗生素类等天然存在的化学成分。 1.1植物源天然产物成分 来源于植物界的有效成分主要有黄酮类、类、多糖类、挥发油类、醌类、萜类、木脂素类、香豆素类、皂苷类、强心苷类、酚酸类及氨基酸与酶等。 1.2微生物及其发酵液天然产物成分 微生物是包括细菌、病毒、以及一些小型的原生动物等在内的一大类生物群体，它个体微小，却与人类生活密切相关。能够提供有效成分的主要是真核生物中的真菌与藻类，以及其他（发酵）产物。来源于微生物及发酵液的有效成分主要有、酶类、抗生素类、色素类、氨基酸类、有机酸类、醇酮类、维生素类、核酸类等等。 1.3海洋天然产物有效成分 海洋占地球表面积的71%，生物量约占地球生物总量的87%，生物种类20多万种，是地球上最大的资源能源宝库，目前人们对海洋生物的认识仍相当有限，利用率仅1%左右。到目前为止海洋天然产物有效成分主要有甾醇、萜类、、不饱和脂肪酸、多糖和糖苷、大环、聚醚类化合物和多肽等。
天然产物化学(天然药物化学)应用
天然产物化学（天然药物化学）教学大纲 课程编号：80003347 课程英文名：Natural Medicinal Chemistry 课程性质：专业必修课 课程类别：专业必修课 先修课程：有机化学、分析化学等 学分：3 学分 总学时数：54学时 周学时数：3 适用专业：药学院中药学专业 适用学生类别：内、外招生 开课单位：药学院天然药物化学教研室、中药及天然药物研究所 一、教学目标及教学要求： 1 要求学生掌握天然药物中主要成分类别的结构特征、理化性质、 提取、分离，精制及结构鉴定的基本理论和技能。 2 了解天然药物化学成分结构测定的一般原则和方法，以及寻找中 药有效成分的途径，为开发研究新药奠定基础。 3 了解天然药物主要化学成分类别的生物合成途径。 二、本课程的重点和难点： 1 本课程的重点是天然药物活性成分的提取、分离和鉴定，尤其是 某些著名天然药物活性化合物，如紫杉醇、小檗碱、芦丁、青蒿素等的分离和鉴定工作。 2 难点多集中于天然药物化学成分的鉴定和主要化合物类别的生物 合成工作。
三、主要实践性教学环节及要求： 本课程的主要实践性教学环节为天然药物化学实验。通过实验教学巩固课堂教学的理论知识，帮助学生掌握天然药物化学研究的实验操作技术，提高学生的应用能力。 具体说明请参阅《暨南大学本科实验教学大纲》。 四、教材和参考书： 教材： [1] 吴立军主编. 天然药物化学（第四版）. 北京：人民卫生出版 社, 2005. 参考书： [1] 姚新生主编. 天然药物化学（第三版）. 北京：人民卫生出版 社, 2001. [2] 陆蕴如主编. 中药化学. 北京：学苑出版社，1995. 五、考核形式与成绩计算： 考核形式：闭卷 成绩计算：总成绩（100％）＝期末考试成绩（90％）＋平时成绩（10％） 六、基本教学内容： 天然药物化学是一门运用现代化学科学理论与方法研究天然药物中化学成分的一门学科，内容包括各类天然产物的化学成分（主要
药学本科《天然药物化学》汇集各章习题、试卷及参考答案
天然药物化学各章习题及答案
第一章（一） 一、名词解释 1、高速逆流色谱技术 2、超临界流体萃取技术 3、超声波提取技术 4、二次代谢过程 答案 1、它是依靠高速行星式旋转产生的离心力使无载体支持的固定相稳定地保留在蛇形管中，并使流动相单向、低速地通过固定相，由于不同的物质在两相中具有不同的分配系数，其在柱中的移动速度也不一样，从而实现样品的一种分离方法。 2、是指在临界温度和临界压力以上，以接近临界点状态下的流体作为萃取溶剂，利用其在超临界状态下兼有液体和气体的双重性质选择性地溶解其他物质，先将某一组分溶解，然后通过控制温度和压力，使临界流体变成普通气体，被溶物会析出，从而从混合物中得以分离地技术。 3、是指以超声波辐射压强产生的骚动效应、空化效应和热效应，引起机械搅拌、加速扩散溶解的一种新型的利用外场介入的溶剂强化提取方法。 4、植物体在特定的条件下，以一些重要的一次代谢产物如乙酰辅酶A 、丙二酸单酰辅酶A、莽草酸及一些氨基酸等为原料和前体，经历不同的代谢途径，生成生物碱、萜类等化合物的过程称为二次代谢过程。 二、以下每一道考题下面有A、B、C、D、四个备选答案。请从中选择一个最佳答案。 1、D； 2、C； 3、A； 4、A； 5、B 1、纸层析属于分配层析, 固定相为：（） A. 纤维素 B. 展开剂中极性较小的溶液 C. 展开剂中极性较大的溶液 D. 水 2、硅胶色谱一般不适合于分离（） Ａ、香豆素类化合物Ｂ、生物碱类化合物 Ｃ、酸性化合物Ｄ、酯类化合物 3、比水重的亲脂性有机溶剂有： A. CHCl3 B. 苯 C. Et2 O D. 石油醚 4、利用溶剂较少提取有效成分较完全的方法是： Ａ、连续回流法Ｂ、加热回流法 Ｃ、渗漉法Ｄ、浸渍法 5、由甲戊二羟酸演变而成的化合物类型是 A. 糖类 B. 萜类 C. 黄酮类 D. 木脂素类
中药化学复习思考题
中药化学复习思考题 第一章绪论 知识点1 中药化学主要研究内容：中药有效成分的化学结构、物理化学性质、提取、分离、检识、结构鉴定或确定、生物合成途径和必要的化学结构的修饰或改造等。 例题：下列哪一项不是中药化学的研究内容（） A ．结构特征B．理化性质C．色谱鉴别D．生物合成途径E．动物实验 知识点 2 有效成分：具有生物活性、能起防病治病的作用的单一化学成分，称为有效成分。 例题： .有效成分是指( )文本文来自:博研联盟论坛 A.需要提取的成分 B.含量高的化学成分本文来自 C.具有某种生物活性或治疗作用的成分 D. 主要成分本文来自 : 博 知识点 3：有效部位：在中药化学中，常将含有一种主要有效成分或一组结构相近的有效成分的 提取分离部位称为有效部位，如人参总皂苷、苦参总生物碱、银杏叶总黄酮等。 例题：下列哪个是属于中药化学成分的有效部位 A 中药材的根部 B 酒精提取液 C 葛根总黄酮D黄连素 E 二次代谢产物 第二章提取分离 知识点 1：生物合成途径：一次代谢产物；二次代谢产物 一次代谢产物是每种植物中普遍存在的维持有机体正常生存的必需物质，如叶绿素、糖类、蛋白 质、脂类和核酸等。二次代谢是在特定的条件下，一些重要的一次代谢产物，如乙酰辅酶 A 、丙二酸单酰辅酶A 、莽草酸及一些氨基酸等作为前体或原料，进一步代谢生成生物碱、黄酮、萜类、皂苷等。二次代谢反映植物科、属、种的特征，且大多具有特殊、显著的生理活性。 例题：由乙酸 -丙二酸生物合成途径生成的化合物是（） A ．脂肪酸类B．蛋白质C．生物碱D．皂苷E．糖类 知识点 2化合物极性 影响化合物极性大小的因素主要有： （1）化合物分子母核大小：分子大、碳数多，极性小；分子小、碳数少，极性大。 （2）取代基极性大小和数目多少：在化合物母核相同或相近情况下，化合物极性大小主要取决 于取代基极性大小，并且极性取代基越多，化合物的极性越大。 常见基团极性大小顺序如下；酸＞酚＞醇＞胺＞醛＞酮＞酯＞醚＞烯＞烷。 知识点 3 常用溶剂 提取用溶剂按极性可分为三类，即亲脂性有机溶剂，亲水性有机溶剂和水。选择溶剂的要点是根
最新整理你对天然药物化学的看法教案资料
你对天然药物化学的看法认识： 我国药品生产以仿制为主，但目前我国已实施对化学物质和药品的专利保护，药品生产必须尽快实现从仿制向创新的转轨。自从发现来自天然的化合物具有特殊的生理活性后，许多具有特殊治疗作用的药物得以开发。由于天然药物化学研究所提供的活性物质结构新颖，疗效高，不良反应少，所以它已成为制药工业中新药研究的主要源泉之一。天然活性化合物作为先导物通过适当结构改造成为一代新药。近年来，随着分离分析技术的进步，许多结构复杂及微量成分获得纯品并确定其化学结构，极大地丰富了天然药物的来源。 1 天然药物化学是新药研究重要的组成部分 2天然化合物是治疗癌症等重点疾病药物的重要来源 3 治疗老年痴呆症药脑内M1和M2受体进行性降低是脑功能减退的重要原因之一，纠正脑M系统异常是治疗老年痴呆症的重点之一。一些中药据临床研究表明，对老年痴呆症患者有一定的疗效，其活性成分对脑M2受体有上调作用，并且作用机制与受体拮抗剂不同，是一类新型的M受体药，以此为出发点研究、阐明其提高M2受体密度所需结构特点，从而提出首选的基本结构，为寻找和开发M受体调节药，特别是M2受体调节药既有重要意义，也有良好前景。 1.1.3 抗心、脑血管病药心脑血管病发病率呈现日趋增高的趋势，近年来人们对心脑血管病致病原因有了进一步的了解。如血管栓塞与血浆中纤维蛋白原升高有关，而具有活血化瘀功能的中药其化学成分可降低血浆纤维蛋白原并使病情得到缓解。可以预见，这类成分可以通过结构改造成为治疗血管栓塞的药物。 1.1.4 抗艾滋病药艾滋病是世界性传播的病毒性传染病，死亡率高，至今仍无有效的药物和治疗方法。世界卫生组织推测，21世纪艾滋病的高发区将由美洲和非洲地区转移到亚洲地区。抗艾滋病药的研究基于以下3个方面：①一些中药有抗病毒疗效，而一些中药有提高、改善和调节自身免疫而达到稳定的生物功能的特性；②采用清热解毒、凉血驱湿中药对艾滋患者进行治疗，其症状明显改善；③根据艾滋病发病机制，HIV复制过程需要逆转录酶的理论，研究发现某些中药具有极强的病毒逆转录酶抑制活性，因此致力于中药抗艾滋病毒的治疗药物或活性成分的研究，具有中国特色和广阔前景。 天然活性化合物的合成、半合成及生物合成技术研究提供了不依赖自然资源的新药一些植物含有高活性的化合物，但含量极微，若开发利用，天然资源很块就会枯竭。其合成、半合成及生物合成技术的研究是解决供需矛盾的途径之一，如抗癌药物紫杉醇、长春新碱，高效乙酰胆碱酯酶抑制剂石杉碱甲，抗疟药青蒿素等的合成、半合成及生物合成技术的研 传统中药的深入研究使其在新药开发中重新发挥重要作用 天然药物化学研究应以创制新药为目标知识产权的保护和市场竞争的形势迫使我国必须将创新药物研究放在重要位置。新药研究周期长，风险大，投入高，而我国天然药物资源丰富、经济基础相对比较薄弱，从天然产物中寻找创新药物适合现阶段国情。 国内外研究经验表明，来自于天然的先导化合物很有希望成为治疗疑难病症的新药，而且天然产物药理筛选的命中率比合成化合物高。天然先导化合物的发现为新药的目标化合物提供了结构模式，从天然结构活性成分出发，经结构修饰、类似物的合成及系统的活性研究，总结结构与活性（毒性）的相关性，作为设计
天然药物化学研究发展方向展望
天然药物化学研究发展方向展望 2009-4-2 16:1【大中小】【我要纠错】 目前我国天然药物化学研究依其目的不同可分为3个方面： ①以阐明药用生物有效成分，获得具有新结构的化合物或具有生物活性的单体为目的， 进行提取分离条件、结构鉴定、一般活性研究； ②以解决自然资源有限的活性化合物或其前体的来源为目的，进行半合成及生物转化研 究； ③以获得高效低毒的创新药为目的，以天然活性化合物为先导物，合成一系列结构类似物进行构效关系研究。由此可见，天然药物研究已经从最初对天然来源活性化合物被动全盘 地接受到积极主动地改进，研究在不断深入。 1 天然药物化学研究应以创制新药为目标知识产权的保护和市场竞争的形势迫使我国必须将创新药物研究放在重要位置。新药研究周期长，风险大，投入高，而我国天然药物资源丰富、经济基础相对比较薄弱，从天然产物中寻找创新药物适合现阶段国情。 国内外研究经验表明，来自于天然的先导化合物很有希望成为治疗疑难病症的新药，而且天然产物药理筛选的命中率比合成化合物高。天然先导化合物的发现为新药的目标化合物提供了结构模式，从天然结构活性成分出发，经结构修饰、类似物的合成及系统的活性研究，总结结构与活性（毒性）的相关性，作为设计新药目标化合物的基础，是国际上研究天然活 性成分的主要思路和方法。 我国在该领域的研究中，上述第一个方面的研究比较普遍，以发表论文为其主要研究成果；国家自然科学基金以资助创新药物的基础研究为主，以寻找天然先导化合物继而获得专利保护的新药为目的和主要成果。在现阶段，这3个方面的研究还会长期并存，而创新药物的研究，应在得到活性单体的基础上进行深入的构效关系研究。 天然来源的新药创制在我国有较好的基础和潜力。天然药物化学基础研究应从目前我国新药研究的迫切需要出发，从我国社会和经济发展的长远利益考虑，为我国创制新药发挥重要作用，促进创新药物的发展，而不应仅仅停留在分离纯化、结构鉴定、活性测定、发表论 文为止。 2 加强基础研究是创制新药的关键创制新药，基础研究是关键。如果没有长期深入、扎实和雄厚的基础研究工作积累，就不会有创新药物的发展，新药的来源也很快就会枯竭。我国新药研究与国际先进水平仍有很大差距。多年来创制的新药品种少，有特色的药物更少。 其根本原因是基础研究薄弱，不能满足创新药发展的需要。 新药研究艰难，短期内难以取得明显成效，因此一部分科研人员不愿从事探索性强、需要长期进行的基础研究，而选择一些短线课题和开发研究项目。很多天然药物化学研究停留在新结构化合物的发现、跟踪性研究或缺乏创新的开发阶段。虽然研究“短、平、快”和“me
天然产物活性组分的糖基化修饰研究进展_郑翠
第20卷第1期2012年3月 纤维素科学与技术 Journal of Cellulose Science and Technology V ol. 20 No. 1 Mar. 2012 文章编号：1004-8405(2012)01-0062-10 天然产物活性组分的糖基化修饰研究进展 郑翠1，李琳1，庞浩2，王兆梅1* （1. 华南理工大学轻工与食品学院，广东广州 510640； 2. 中国科学院广州化学研究所纤维素化学重点实验室，广东广州 510650） 摘要：天然产物广泛存在于自然界中，其数量种类繁多且结构复杂多样，具有许 多生理与药理活性。糖基化修饰能增加天然产物结构和功能的多样性，已成为当今 新药开发的研究热点。文章归纳了不同结构类型的天然产物糖基化修饰的国内外研 究现状与特点，并从糖的连接位置、数量及种类等方面描述糖基化修饰对天然产物 水溶性、药理活性和生物利用率等方面的影响，为天然产物糖基化的开发与应用提 供参考。 关键词：天然产物；糖基化；生物转化；活性组分 中图分类号：O629 文献标识码：A 天然产物广泛存在于自然界中，其数量种类繁多且结构复杂多样，许多天然产物活性成分现在已经作为治疗各类疾病的药物，还有一些作为潜在的药物，具有抗炎抑菌、抗病毒、抗氧化、抗肿瘤、抗辐射和免疫调节等诸多活性，已成为国内外天然药物开发利用研究的热点。由于其中一部分水溶性或稳定性不好或毒副作用太强，影响了它们的应用，因此对这些化合物进行结构改造是非常必要的。目前国内外对天然产物进行分子修饰主要是以提高其在水相中的溶解性为目的，而对其水溶性改性所涉及的反应主要是糖基化。糖基化反应可以使许多外源化合物的理化性质与生物活性发生较大的变化，例如将不溶于水的化合物转变为水溶性化合物。近年来开展的采用植物细胞、微生物和游离酶对天然产物的糖苷化反应的生物转化研究已取得可喜的进展，本文对天然产物糖基化修饰的生物转化现状与特点作较全面的综述。 1 黄酮类化合物的糖基化修饰 黄酮类化合物是多种药用植物的有效成分，以游离态或与糖结合为苷的形式广泛存在于自然界中，由于大多数黄酮苷元及部分黄酮苷类在水相中溶解度低，限制了其制剂的开发，同时复杂的结构也给利用化学合成方法进行结构修饰带来了巨大挑战。以来源于自然界的植物细胞、微生物和游离酶对黄酮类化合物进行糖基化修饰，可在糖基连接位置、糖基种类以 收稿日期：2011-12-02 基金项目：国家自然科学基金资助项目（31071505）；中国科学院纤维素化学重点实验室课题（LCLC-2010-06）。作者简介：郑翠（1988~），女，制糖工程专业硕士研究生。 ?通讯作者：王兆梅，女，副教授，博士。wangzm@https://www.wendangku.net/doc/6b14597971.html,
天然药物结构修饰以及修饰意义的研究
天然药物结构修饰以及修饰意义的研究 天然药物活性成分一直是研究领域的热点，但是许多天然药物的物理性质，生物化学性质，毒副作用大等因素限制了其在临床上的应用。采用化学修饰的方法很好的解决了这一问题，使得许多天然药物活性成分通过结构改造具有开发成新药的可能。 标签：天然药物结构修饰；结构改造 天然药物是药物的一个重要组成部分，其之所以能够治疗预防疾病主要是由于其中含有有效活性成分，但是在研究过程中发现许多天然药物都局限于它们原有的化学结构，表现出诸多不利因素。因此，我们经常采用结构修饰的方法对天然药物结构进行改造，以达到改善其不利因素的目的。 保持药物的基本结构，仅在某些功能基上作一定的化学结构改变，称为化学结构修饰[1]。本文从近年的文献中摘录了一些结构修饰的事例来说明天然药物活性成分结构修饰方法以及修饰意义的研究进展情况。 1天然药物活性成分结构修饰方法 1.1磺化在天然药物结构修饰中的应用磺化是使得磺酸基或者磺酰氯基引入有机分子的一种反应过程。磺化反应可以在多种天然产物结构修饰中起重要作用。药物经磺化后，往往构象发生了改变，继而使得药物的活性发生变化，可能产生一些新的活性功能[2]。 张宇等研究槲皮素的衍生物时由于槲皮素的水溶性差其用磺化和金属离子螯合的方法增强其水溶性，结果显示槲皮素磺酸盐具有抗菌、抗DPPH 的生物活性，为此类化合物开发成新药提供一定的实验依据[3]。 1.2氨基酸及短肽在天然药物结构修饰中的应用在天然药物中引入氨基酸或短肽后，使其成为盐类，在很大程度上增加了药物的溶解性，从而提高了他们的抗炎、抗菌、抗病毒、抗肿瘤的效果，并降低其不良反应。 黄芩素是从黄芩中提取出的具有抗肿瘤、抗病毒、抗菌、抗炎症等作用的天然活性物质。但是其水溶性差的缺点抑制了其临床应用。李磊等在黄芩素6位引入氨基酸侧链，实验结果显示黄芩素的氨基酸衍生物不仅提高了其水溶性，并且提高了其体外抗肿瘤的活性[4]。 1.3聚乙二醇在天然药物结构修饰中的应用聚乙二醇是一种无毒的具有良好水溶性和生物相容性的药物高分子载体，在药物结构上引入聚乙二醇可以改善药物的水溶性增强其稳定性，延长半衰期，提高生物利用度并减少不良反应[5]。 甘草次酸作为甘草的有效成分，具有抗炎症、抗病毒、抗氧化等诸多功能，