化药新药研究中常见问题

化药新药研究中常见问题

安徽省食品药品监督管理局

药品注册处

2004年5月

新药申报中,绝大多数品种在技术审评时,药审中心都会给申报单位发补充资料的通知,我们对近100个品种补充资料通知中的意见进行了汇总,现将汇总意见罗列如下：

化药原料药研究中常见问题

1制备工艺

1.1雷替曲塞合成工艺中，自引入谷氨酸后，各中间体均具有光学活性，建议采用合适的方法控制其光学纯度。

1.2提供中间体柱层析纯化前后样品的有关数据和图谱，以评价纯化效果。(雷替曲塞)

化药原料药研究中常见问题

1.3L-谷氨酸作为关键的起始原料，提供详细的质量标准及质检报告，提供光学纯度的检测资料。(雷替曲塞)

1.4以TCL及沸点控制中间体质量及反应进程，补充提供主要中间体的质控方法并与文献比较。(盐酸非索非那定)

1.5非索非那定合成路线为w095/00480报道路线,请关注其专利权限与侵权事宜。

化药原料药研究中常见问题

1.6合成中对中间体非索非那定乙酯进行了质控,不能全面控制合成的质量。1.7请提供成品精制前后的纯度检查结果(包括相应的图谱),以判定其精制方法的可行性. 补测本品的紫外吸收系数。(盐酸非索非那定)

化药原料药研究中常见问题

1.8西尼地平合成中，作为关键原料，应提供双乙烯酮、肉桂醇的购物发票和质检报告。

1.9为更好控制终产品质量，建议补充完善中间体的质控方法和质量标准。(西尼地平)

1.10依达拉奉合成中，提供原料本肼。乙酰乙酸乙酯的质量标准，以考察是否需要在终产品中控制由于原料带入的杂质。

化药原料药研究中常见问题

1.11建议制定起原料内控标准，并控制异构体的含量。(甲磺酸帕株沙星)

1.12未提供中间体的质控方法，请补充。(拉呋替丁)

1.13请提供主要起始原料顺2-丁烯-1，4-二醇来源及内控标准，重点控制反式2-丁烯-1，4-二醇。(拉呋替丁)

化药原料药研究中常见问题

1.14在申报生产时提供详细的三废处理方法。

1.15建议采用合适的方法控制其光学纯度。(雷替曲塞)

1.16 请提供中间体柱层析纯化前后样品的有关数据和图谱。(雷替曲塞)

1.17 请提供详细质量标准及质检报告，并提供光学纯度的检测资料。(雷替曲塞)

化药原料药研究中常见问题

2结构确证

2.1提供本品元素分析数据。(雷替曲塞)

2.2提供确证本品构型为S型的试验及文献资料。(雷替曲塞)

2.3请补充旋光度的检查，以证明本品为消旋体。(盐酸非索非那定)

2.4请补充本品的TGA分析,以考察本品是否含结晶水或结晶溶剂。(盐酸非索非那定)

化药原料药研究中常见问题

2.5因结构解析以对照品作参照,请提供对照品的来源证明。(塞克硝唑)

2.6分子量质谱测定结果与理论值误差较大，请对此进行说明。(瑞替普酶)

2.7圆二色谱应给出解析内容及说明(瑞替普酶) 。

化药原料药研究中常见问题

3质量研究和标准

3.1建议考察主药、中间体在不同波长下的响应值，确定合理的测定波长，重做方法学研究。(雷替曲塞)

3.2研究合适的对映体杂质的检测方法，订入质量标准。(雷替曲塞)

3.3进行炽灼残渣及重金属检查，订入质量标准。(雷替曲塞)

化药原料药研究中常见问题

3.4提供本品比旋度测定的文献依据确定合理的比旋度范围。(雷替曲塞)

3.5提供质量标准变化项目的复检报告和修订后的质量标准。(雷替曲塞)

3.6. 本品色谱条件对光降解产物的分离还不够理想，建议将本品色谱条件与文献条件进行全面比较，进一步验证色谱条件。

3.7乙醇为本品重结晶溶剂，建议补充乙醇的残留量检查。

化药原料药研究中常见问题

3.8请找出本品的熔点与文献上不同的原因，并提高熔点。

3.9有关物质的限度较宽，建议有关物质限度修订为不超过1.0%。

3.10含量限度较低，建议提高至99.0%。

3.11补测本品的紫外吸收系数。

3.12建议考察主药、中间体在不同波长下的响应值，确定合理的测定波长，重做方法学研究。

3. 13研究合适的对映体杂质的检测方法，订入质量标准。

3.14进行炽灼残渣及重金属检查，订入质量标准。

3.15提供本品比旋度测定的文献依据确定合理的比旋度范围。

3.16提供质量标准变化项目的复检报告和修订后的质量标准与同类品种的质量标准相比，建议增订磷酸检查。

3.17 重金属限度建议提高为百万分之十。

3.18质量标准的变化项目请复检，并提供修订后的质量标准。

3.19质量研究及稳定性考察资料中提供的有关物质检查图谱灵敏度未按质量标准要求设置（灵敏度设置太低），重新提供合格图谱鉴别。

3.20建议照安徽省所复核意见，删去UV鉴别项；同时建议增订红外-对照品法鉴别项，以增加氯化物的鉴别反应。(盐酸非索非那定)

3.21有关物质:检测波长的确定未提供依据。(盐酸非索非那定)

3.22有机残留量:请对合成中使用的二类药剂二甲苯及三类药剂乙醇、乙酸乙酯、乙酸、丙酮的残留量进行检测研究。(盐酸非索非那定)

3.23硫酸盐:合成中多处使用无水硫酸镁为干燥剂。请检查样品中硫酸盐含量，并订入质量标准。(盐酸非索非那定)

3.24请提供中间体2-甲基-5硝基咪唑。粗品及塞克硝唑的酸、碱、热、氧化破坏性试验考察结果和图谱。

3.25请提供塞克硝唑与中间体2-甲基-5硝基咪唑的最低检测限及符合要求的图谱，以对方法的专属性灵敏度等进行判断。

3.26对主要杂质2-甲基-5硝基咪唑制定合理的限度要求。

3.27提供有关物质研究中的盐酸丁咯地尔的最低检测限和最小检出量，以判断方法的可行性。

3.28右旋异构体：建议限度修订为不得过0.5%。

3.29干燥失重：建议限度修订为不得过1%。(甲磺酸帕株沙星)

3.30在合成本品是使用了毒性物质苯肼，请申报单位对苯肼进行研究，制定合理的限度，订入质量标准中，并对临床用三批样品进行检验。(依达拉奉)

3.31根据同品种的情况，建议将重金属的限度修订为不得过10ppm 。(依达拉奉)

3.32有机残留因其为合成后段使用的二类溶剂，请进行检查，并根据结果酌情订入标准。(拉呋替丁)

3.33熔点：建议临床研究期间进一步积累大生产样品熔点测定数据，申报生产时适时严格限度。(拉呋替丁)

3.34由于工艺中采用硫酸钠作干燥剂，请进行检查，并根据测定结果酌情订入质量标准。(拉呋替丁)

3.35建议补测本品的紫外吸收系数。(雷替曲塞)

3.36建议考察主药、中间体在不同波长下的响应值，确定合理的测定波长，并

重做方法学研究。(雷替曲塞)

3.37建议研究合适的对映杂质的检测方法，并订入质量标准。(雷替曲塞)

3.38建议进行炽灼残渣及重金属检查，并订入质量标准。(雷替曲塞)

3.39补充对本品中的右旋体的考察，并增订为鉴别项，以增加其专属性；(甲磺酸帕株沙星)

3.40补充考察溶液的澄清度，并订入质量标准。%(甲磺酸帕株沙星)

4稳定性考察

4.1稳定性检测项目中增加比旋度、水分及对映体杂质检查项目，采用修订完善后的有关物质检测方法，重做影响因素试验，对长期留样样品进行考察。

4.2在质量标准中请核实溶出度限度。建议溶出度限度为80%。

4.3有关物质检查方法有待进一步完善，如改变，请对改变前后稳定性考察结果进行对比试验。

4.4对光敏感的结论与提供的试验结果不符，请核实。

1处方工艺

1.1临床申请表、资料7、资料5、资料2中所列处方均不相同，工艺中每瓶分装量与资料5处方量不符，制剂PH调节值与质检值亦不符。(注射用雷替曲塞) 1.2十八醇、单硬脂酸甘油酯、尼泊金乙酯、平平加和二甲亚砜应提供依据USP、BP和CP制订的标准，项目和限度应基本一致。(酮康唑乳膏)

1.4本品原料药羟乙基淀粉40收载于地方标准，按有关规定，请提供原料药升入国家标准的资料（羟乙基淀粉40的国家标准颁布件和标准），并提供按国家标准检验的报告书。(羟乙基淀粉40氯化钠注射液)

1.5所用双氯芬酸钠、聚乙二醇为非注射用规格，请精制并参照BP或USP制定符合注射用的内控质量标准，提供此内控质量标准及检验报告。请使用符合药用标准的EDTA二钠产品。(双氯芬酸钠利多卡因注射液)

1.6(1)请提供本品处方中用到的矫味剂蛋白糖的具体标准。(2)本品处方中用到的一辅料“超级羧甲基淀粉钠”。请提供其正式名称及执行标准。(对乙酰氨基酚维C 分散片)

1.7请提供薄膜衣的处方及包衣方法。(盐酸非索非那定片)

1.8请将用于调节PH值的盐酸及氢氧化钠写入处方。(盐酸格拉司琼氯化钠注射液)

1.9专利及文献资料显示,格列苯脲粒度将影响体内药动学行为。本品未进行微粉化工艺处理，仅过80目筛，因此建议申报单位在临床期间应固定，格列苯脲粒度范围，并订入原料药的内控制标准。(二甲双胍片)

1.10酸甲基纤维钠不是中国药典收载品种，由于其为本品重要的缓释材料，补充执行的质量标准及检验报告。(西替伪麻缓释片)

1.11进行动物药代动力学研究以证明本品缓释特征。(西替伪麻缓释片)

1.12处方工艺:申报资料中缺少PH选择的研究资料。(盐酸丁咯地尔注射液) 1.13申报资料中没有提供处方筛选时活性炭用量。灭菌条件选择的有关实验依据.(依达拉奉注射液)

1.14提供商标管理局出示的商品名查询证明。(多索茶碱葡萄糖注射液)

1.15提供商标管理局出示的商品名查询证明。(多索茶碱葡萄糖注射液)

1.16本品处方中加入了中国药典2000版规定供静脉注射用注射液中不得添加的防腐剂苯甲酸钠，且其用量超过了已获准进口的“先福吡兰注射剂”中苯甲酸钠的用量。就本品处方中加入苯甲酸钠及其用量提供依据，补充提供注射用苯甲酸钠的精制方法及内控标准。(注射用头孢匹胺)

1. 17（1）所用双氯芬酸钠、聚乙二醇为非注射用规格，请精制并参照BP或USP 制定符合注射用的内控质量标准；请提供此内控质量标准及检验报告。（2）请使用符合药用标准的EDTA二钠产品。(双氯芬酸钠利多卡因注射液)

1. 18所列处方不相同，分装量不符，给予合理解释，并提供相应的资料。(注射用雷替曲塞)

1. 19处方及制备工艺：补充本品的低浊温（0-5℃）放置试验。(甲磺酸帕珠沙星氯化钠注射液)

1.20请提供原料药的正式生产批件及相应的质量标准与质检报告，以证明原料药的来源合法、质量合格

2质量研究和标准

2.1建议订入立体专属性鉴别项、增订对映体杂质检查项、增订比旋度检查。(注射用雷替曲塞)

2.2有关物质检查方法参照原料药修定，用制剂重做破坏性试验。(注射用雷替曲塞)

2.3有关物质检查未提供方法学研究资料，不能明确原料的有关物质检查方法是否可用于制剂，应补充。(酮康唑乳膏)

2.4补充质量研究中鸟嘌呤、有关物质检查的试验数据，包括方法学研究，HPLC 图谱。(阿昔洛韦葡萄糖注射液)

2.5鉴别中所附的UV图与资料描述的最大吸收波长不一致2、未考察辅料对本品的干扰情况，未提供有关物质研究的图谱3、补充符合要求的含量测定回收率试验，提供辅料的HPLC图谱(塞克硝唑胶囊)

2.6 1、双氯芬酸钠、盐酸利多卡因的含量限度均建议提高到95.0-105.0%。2、双氯芬酸钠：建议参照BP收载的有关物质检查项进行修订，提供详细的方法学研究资料，并将该有关物质检查定入质量标准3、建议增订2，6-二甲基苯胺的检查项（参照BP2000版修订，限度同原料药），并提供详细的方法学研究资料。(双氯芬酸钠利多卡因注射液)

2.7在质量标准中增加水分检查，并制订合适的限度。提高溶出度限度为80%。(塞克硝唑胶囊)

2. 8释放度测定所选介质PH值为9.0，与体内环境存在较大差异，提供资料说明用作本品释放度溶出介质的适用性。建议测定本品在不同介质中的释放度，并与国外产品比较，以确定合适的释放度溶出介质及限度。(尼美舒利缓释片) 2.9质量研究及标准请增加叶酸的溶出度检查，并增订入质量标准。(复方硫酸亚铁缓释片)

2.10 1、与同类品种的质量标准相比，建议增订亚磷酸及磷酸检查。2、质量标准的变化项目请复检，并提供修订后的质量标准。(注射用唑来磷酸)

2.11 1、修订质量标准的性状为无色澄明液体；2、质量标准中增订溶液颜色与澄清度检查项；3、门冬氨酸和5-羟甲基糠醛在高温和酸性条件下可发生缩合反应，门冬氨酸钾镁葡萄糖注射液中需严格控制有关物质检查，建议采用门冬氨酸与5-羟甲基糠醛在适宜条件下缩合制备缩合产物或通过破坏试验产生该缩合产物，验证有关物质检查方法对缩合产物的检出能力，以保证有关物质检查能有效检出该缩合产物，进而保证本品临床应用的安全性。(门冬氨酸钾镁葡萄糖注射液)

2.12现质量标准中，对乙酰氨基酚有关物质检查的具体计算方法是扣除维C及其降解产物，但未提供定位的依据,可操作性较差,建议其检测方法可在临床研究期间继续完善。(对乙酰氨基酚维C分散片)

2.13鉴别:本品为盐酸盐，请增加氯化物的鉴别反应。(2)有关物质:未考察方法的精密度及溶液的稳定性，请补充。请提供修订后的质量标准，以及质量标准变化项目的复检结果。(盐酸非索非那定胶囊)

2.14 1、请对重金属检查进行研究并订入质量标准。2、格拉司琼含量限度建议提高到95.0%-105.0%。3、总氯量检查建议修订为氯化钠含量测定，含量限度95.0%-105.0%。4、热原建议修订为细菌内毒素检查。5、质量标准中建议增订有关物质检查项。(盐酸格拉司琼氯化钠注射液)

2.15格列苯脲原料药购自天津太河制药有限公司，但质量研究HPLC图谱显示其中一个已知杂质达0.8%，另有一2%以上的未知杂质，不符合规定，解释并提供有关实验资料。(二甲双胍片)

2.16溶出度检查1)提供本品与国外片剂容出曲线比较实验资料；2)补充格列苯脲及二甲双胍容出度测定方法的方法学研究资料。请采用完善后的有关物质检查方法重新进行影响因素实验，并继续对室温留样样品进行检查，各项检查请提供详细数据及图谱。(二甲双胍片)

2.17有关物质检查1)HPLC图谱显示，敷料峰严重干扰测定，请重新修订色谱条件，提供详细方法研究资料及图。2)UV图谱显示盐酸二甲双胍在300nm处无吸收，核实其在格列苯脲有关物质检查中是否存在干扰。3)补做盐酸二甲双胍有关物质检查，提供详细方法研究资料及图谱，对关键杂质进行单独限定。(二甲双胍片)

2.18质量标准1)盐酸二甲双胍含量测定采用UV吸收系数法，省所复合时发现格列苯脲在280nm以下时紫外吸收有上升趋势，可能对盐酸二甲双胍检查造成影响。2)鉴别项建议增订色谱检查。3)提供格列苯脲含量均匀度检查方法的方法学研究资料。4)格列苯脲有关物质检查限度请参考CP2000版修订。(二甲双胍片)

2.19制定了有关物质检查项，未制定限度(阿奇霉素葡萄糖注射液)。

2.20有关物质：1）申报单位采用扣除葡萄糖和空白溶液色谱峰后计算有关物质

峰，从提供的破坏性实验结果可看出，杂质峰与葡萄糖以及空白峰重叠，无法判定实验结果；2）本方法条件较剧烈。(阿奇霉素葡萄糖注射液)。

2.21提高限度至95-105%；降低限度宽度，增订颜色检查项，提供3批样品检查报告和对照品的质量标准。(阿奇霉素葡萄糖注射液)。

2.22. 1)释放度:与常规方法相比，本品所用转速偏低导致西替利嗪的溶出较慢。

2)建议参考含测HPLC发对有关物质进行检查，提供方法学资料。(西替伪麻缓释片)

2.23提供反复冷融试验，以考察在冷冻条件下产品质量。(依达拉奉注射液) 2.24为提高鉴别的专属性，建议将甲磺酸盐。氯化物和钠盐的鉴别订入质量标准。(甲磺酸帕珠沙星氯化钠注射液)

2.25建议重新进行重金属考察,限度不得过千万分之三。

2.26建议氯化钠含量限度为标示量的95.0%-105.0%。

2.27原料药为口服用，作为注射用原料药建议增加有关物质检查内控标准。提供吡拉西坦国家正式标准及证明文件。(吡拉西坦葡萄糖注射液)

2.28.为保证生产和储存过程中产品的质量，应对有关物质检查进行全面考察，提供方法学研究资料，在质量标准增订有关物质检查项、设定合适限度。

2.29重新进行影响因素试验，考察有关物质变化；提供室温留样稳定性试验增加有关物质考察，在效期末增加细菌内毒素、无菌、不溶性微粒等考察数据。2.30有关物质检查采用HPLC法，与含量测定色谱条件一致，未提供详细方法学研究资料及图谱，辅料峰（1-3min）量波动明显，可从＜1％波动为4％，是否影响杂志检查尚难判定，现方法的可行性无法判定。

2.31.本品溶出度对保证产品质量及疗效有重要作用，补做溶出度，提供详细方法学研究资料及图谱。

2.32.请采用完善后的有关物质检查及含量测定方法重新进行影响因素实验及加速实验（3个月），提供详细资料及图谱，继续对室温留样样品进行检查。根据样品稳定性情况酌情在质量标准中增订有关物质检查。

2.3

3.增加右旋异构体检查，限度可暂订为0.5%.增加样品的澄明度检查。

2.34本品含量限度修订为按平均装量计算，含头孢匹胺应为标示量的90-110%。根据三批样品外观描述及稳定性考察情况，性状修订为白色至类白色粉末或疏松块状物

2.35参考完善后的原料药方法建立本品有关物质检查方法，提供方法学研究资料，确定合理的限度，订入标准。

2.36.质量研究和标准中，增订对映体杂质检查项；增订比旋度检查；水分含量偏高，确定合理的限度；提供质量标准变化项目的复检报告和修订后的质量标准。

2.37质量研究与质量标准：建议结合原料药有关物质检查，对色谱条件进行调整，保证方法的专属性。

2.38质量标准中增订重金属检查，建议限度为0.3ppm；建议采用手性的HPLC 方法鉴别本品，以替代现用的HPLC法。

2.39.质量研究：将本色谱条件与文献条件进行全面比较，对光降解产物进行归属，进一步验证色谱条件。同时，本品酸、碱和水解破坏的色谱图中无色谱峰出现是由于试验方法不妥造成，请重新考察。；补充乙醇的残留量检查本品熔点比文献值和一般规定略低，需要查找原因，提高本品熔点；建议有关物质限度修订为不得过1.0%；含量限度建议提高至99.0%。(西尼地平片)。

3稳定性考察

3.1稳定性检测项目中增加比旋度、水分及对映体杂质检查，采用修订完善后的有关物质检测方法重做影响因素试验，对长期留样样品进行考察。

3.2目前稳定性资料比较简单，难以判断产品稳定性，需待本品有关物质检查方法完善后对新制备的三批样品进行加速40℃和室温25℃留样稳定性考察。

3.3对光敏感的结论与提供的试验结果不符，请核实。

3.4在继续长期留样考察试验中请提供主峰为平头峰的符合要求的图谱。

3.5稳定性研究：提供反复冻融的实验资料。

3.6建议使用修订后的有关物质检测方法重新进行稳定性实验。

3.7若释放度方法做修订，按照修订后的方法，重新进行影响因素试验，并对现长期留样样品进行考察。

3.8稳定性研究考察项目增加叶酸的溶出度检查。

3.9建议稳定性检测项目增订亚磷酸和磷酸检查，重做影响因素试验，请对长期留样用样品进行考察。质量研究及稳定性考察资料中提供的有关物质检查图谱灵敏度未按质量标准要求设置（灵敏度设置太低），重新提供合格图谱。

3.10采用完善后的质量标准检查室温留样至今的三批样品，提供检验报告和相关图谱。

3.11有关物质检查方法有待进一步完善，如改变，请对改变前后稳定性考察结果进行对比试验。

3.12提供的降解产物检查检查HPLC图谱中主峰的RT在各试验条件下有明显不同，影响因素试验以加速试验主峰RT为10分钟以上，试验室样品室温留样试验主峰RT为

4.3分钟，中式样样品试验主峰RT为6分钟左右，请给予合理解释。

3.13在修订有关物质方法后重新进行影响因素试验并对现在长期留样样品进行稳定性考察，影响因素项目应参考长期留样试验制订。建议在凉暗处保存。改进处方及工艺。

3.14由于本品两个规格(5mg.10mg)主药与敷料的配比不一致，申请资料中只提供了5mg规格的稳定性试验资料，尚需提供10mg规格的稳定性资料，以确定其有效期。

3.15待质量研究完善后对室温留样至今3批样品进行稳定性考察。

3.16应进行配伍禁忌试验，以考察与生理盐水混合使用后产品的稳定性。

3.17继续提供本品的温室留样研究资料，以确定本品的有效期。

3.18临床期间继续考察颜色、有关物质，积累更多数据，申报生产时严格限度。

3.19稳定性考察资料中仅提供一批样品的有关物质检查图谱，计算方法为面积归一化法，与质量研究中提及的同原料药方法（主成分自身对照法）不一致，有可能造成检测结果不够准确。按照修订后的质量标准对长期留样至今三批样品进行稳定性考察，考察项目增加溶液澄清度与颜色，提供所有的有关物质检查图谱。

3.20稳定性研究：请提供反复冻融的实验资料。

3.21有关物质检查方法如改变，请对改变前后稳定性考察结果进行对比试验。

3.22稳定性考察：增加比旋度、水分及对映体杂质检查，并采用修订完善后的有关物质检测方法，重做影响因素试验，并对长期留样样品进行考察。

3.23稳定性研究增加右旋异构体考察项目，并提供长期留样样品的考察结果。

3.24三批97年样品的室温留样图谱显示有关物质的保留时间从主峰后变为主峰前，应研究是否杂质的性质发生了改变，如引入了新的杂质，则可能带来安全隐患。

医药行业入行知识

医院统方的方式 *大包、小包 *过票 *扣率 *配送 *第三终端 *串货 *医院的分类 *医药圈里的行话“过票”完全解密： *两票制 *新手必读之------医院销售流程 医院统方的方式： 1.药房统计：一般常用的，数字准确 2.室电脑调单:详细，但是麻烦 3.科室护士统方：一般找负责领药的护士，准确。我一个同事找到护士统方，每晚给他发电子邮件，准确掌握每天的用量。 4.科室医嘱：一般这个肯定是可以得到的，找个医生就可以，晚上或周末人少的时候去，数字不十分准，可能会有些退药查不到，但也差不多，优点是不用打单费用。 5.医院总电脑房————那里是医院信息的总汇处，信息精确。 大包：顾名思义就是厂家底价供货，产品出厂后的招投标、开发、促销工作全部由经销商来完成。 小包：就是厂家（大区域经销商）负责产品的招投标、开发甚至回款（费用），经销商（自然人）负责产品的促销上量工作。 扣率： 80扣：如果国家给你的最高零售限价是100，100÷1.15=86.96(批发价)，你给医药公司“80扣供货”的意思就是：批发价86.96×0.80=69.57，69.57就是所谓的“80扣”。 详解：一般是药品所谓药品的扣率：零售价格÷1.15＝批发价供货价÷批发价＝药品的供货扣率 在药品招标报价过程中的扣率： 有两种情况，一是按药品零售价、另一种自然是批发价。 举个例子：一个药品的售价是100元，那么它的批价应该是100÷1.15＝86.95元如果供货价是10元，那它的扣率就是10÷86.95＝12扣了。 配送：就是送货,复杂点想就是根据需求量或是达成的协议的数量由生产厂家或是经销商来送货.配送某种意义上来说理解为渠道。 第三终端： 第一终端:大型医院

暗黑2-一些新人常见问题备查

1 为什么有些无形（Eth）装备比有形贵 注意：不是所有装备都无形的比有形贵的！ 无形比有形多50％ed（防御/伤害） 无形比有形需求低（敏捷、力量需求都比有形少10） 为了省属性点，副手用无形统盾做精神 无形装备能自动恢复 自动恢复数量－泰坦的复仇 自动恢复耐久－沙暴 无形装备有无法破坏属性 如拿无形武器做的死亡呼吸 稀有——无形物品的出现机率是5％ 次元算够稀有的了，出现无形次元就更稀有了（只要不拿去敲怪就不会坏，用着还很拉风） 如果是防具（如jp权冠）就郁闷吧。 pet（雇佣兵）用不会消耗耐久度（不会坏） 无形比有形好看........ 无形cta比有形贵的原因 2 减抗 除了pal的信念（审判）灵气和nec的降低抵抗能破免疫外（对免疫只有1/5效果，有一部分还是不能破），其它减抗装备（权冠、新月），冰支配都不能破免疫<还有伤害加深、衰老破物免> 遵从、权冠、新月等物品带的减抗作用是谁用谁受益，其它人无法受益（所以kcama、电sor不用给pet新月了） 最多只能把敌人的抗性减到－100 3 装备等级 装备的等级不会影响什么 不过 th们都认为88、99lv的好看的所以能卖贵点

4、RR时bb怎么过3bb？ 1级bb不用完成3bb任务，只要key（40级人物）完成了3bb任务能进毁灭王座就可以了 1级bb组队后一直站在act5城里等司机带key去杀巴而就行了，key pass他们也跟着一起pass。 ps除了act3到act4时1级bb要离开城里进红门外，其它关都不必离城，让一个未完成任务的人和司机做任务pass就可以了。 6、密人，加好友 密人 /w *acc ni hao ma? /m *acc ni hao ma? /m char ni hao ma? /w（空格）*账号（空格）说话内容 /m（空格）名字（空格）说话内容 5 游戏里密人、加好友 /f a <账号>, /f add <账号> 将某账号加为好友。双方互相加入好友后，朋友上线/离线/进入退出游戏将会收到相应的提示。 /f d <账号>, /f r <账号>, /f del <账号> 删除某好友 /f l, /f list 列出所有好友状态 /f m <信息> 将信息发给所有互相加好友并且在线的朋友。 /whois, /whereis, /where 查找玩家登陆状态/是否登陆/在游戏里还是在频道。 6 雇佣兵（pet） act2雇佣兵 普通难度 pet类型 - 防御型（deffensive）光环种类 - 反抗（Defiance）作用 - 增加防御 pet类型 - 战斗型（combat）光环种类 - 祈祷（Prayer）作用 - 增加生命回复速度 pet类型 - 进攻型（offensive）光环种类 - 祝福瞄准（Blessed Aim）作用 - 增加攻击准确率 恶梦难度 pet类型 - 进攻型（offensive）光环种类 - 力量（Might）作用 - 增加对敌人的物理伤害 pet类型 - 战斗型（combat）光环种类 - 荆棘（Thorns）作用 - 反弹敌人的近战物理伤害

免疫组化染色过程中存在的问题

良好的免疫组化染色切片是正确判断染色结果的基础和前提。由于免疫组化染色过程中存在很多步骤或环节，每一个步骤或环节都可能影响到染色的最终结果，因此，要做好一张高质量的免疫组化切片并不是一件非常容易的事。需要病理技术员和病理医生密切配合、相互协调、共同努力才能保证做出合格的免疫组化切片。虽然免疫组化染色可以存在各种各样的问题，但从染色的结果看，一般可分为两类：无色片（即无阳性信号）和“杂音”染色片（有阳性信号）。 一、无色片 染色结束后，切片中见不到任何阳性信号。这是常规工作中比较常见的现象，出现这种现象，有两种可能：1、真阴性结果：整个染色过程没有出现问题，组织或细胞确实不表达与抗体相关的抗原。2、假阴性结果：即此阴性结果不是真实的反映。假阴性结果又可分为两种情况：（1）、切片中根本就不包含所预期检查的组织或细胞。出现这种情况，要麽是病理医生选择错了切片或抗体选错了，要麽是技术员选错了蜡块。获得正确的切片进行染色是获得正确结果的前提。由此表明：制作出合格的免疫组化切片不仅仅是技术员的事，病理医生也起着不可缺少的作用。（2）、染色过程中的某一或某些环节出了问题。比如，组织未进行抗原修复，有的组织必须经过抗原修复才能检测抗原表达；或选用了只能用于冰冻组织而不能用于石蜡包埋组织的抗体；或一抗失效，虽然抗体失效在理论上是一个逐渐的过程，但偶尔也遇到突然失效的情况，抗体长期不用和/或已超过有效期是主要的原因。也可见于染色过程中漏掉了某一环节，如忘记加二抗或三抗，或用了两次二抗而缺少了三抗，或配制DAB时少了过氧化氢。为了避免这种简单的错误，有一种简单的方法：在三抗孵育结束时，将切片上的三抗甩在一张白纸上，在将配制好的DAB滴一滴在白纸的三抗上，观察是否出现棕色。如果出现了，证明三抗和DAB的配制过程没有错误。如果这种DAB再滴到切片上没有出现任何阳性信号，问题一定是出在三抗以前。如果纸上不出现棕色反应，问题肯定在三抗DAB或DAB的配制过程。这种简单方法能迅速的帮助我们查找出现问题可能的原因。 解决阴性染色的问题非常简单，就是设立“阳性对照”。如果阳性对照有了表达，说明染色的全过程和所有试剂都没有问题。如果此时测试片仍为阴性，便是真实的阴性，说明组织或细胞没有相应的抗原表达。反之，如果阳性对照没有着色，表明染色过程中某个或某些步骤出了问题或试剂出了问题。应一一寻找原因。阳性对照包括两种，一种称为“自身对照”或“内部对照”，这是指在测试的切片中本身就存在已知的抗原，如正常淋巴结中存在T和B细胞抗原，CD20或CD3都应该有表达。自身对照是一种比较理想的对照，对照和测试组织或细胞都在同一张切片中，都处于相同的试验条件下，结果更可靠也更具有可比性。在选择自身对照片时最好选择既有病变组织同时又有正常组织的部分，这样有利于对比。另一种称为“外部对照”，有时在测试的切片中不存在已知的抗原，如在胃的标本中怀疑是恶性黑色素瘤，需要用HMB45或Mart-1来检测，在正常的胃组织中本身不存在相关的抗原，如果病变出现阳性反应结果，尚能提示是恶黑，但是如果出现阴性结果，就无法确定是本身组织中不含黑色素瘤抗原，还是技术问题。因此，应另外设立一个已知的阳性对照。这种在测试组织之外的阳性对照称为“外部对照”。在实际工作中需要设立外部对照的情况很多，如果每一种抗体都要选不同的阳性对照，工作量会很大。为了解决这个问题，目前国内外有单位将多种不同组织集成在一起，制成多组织切片、“腊肠”“春卷”切片、组织芯片等，其连续切片储备待用，需要时取出一张便可作为阳性对照。另外，比较简单的方法，是采用阑尾作为阳性对照，因为与人体其它组织器官比较阑尾包含的组织种类较多，如有上皮、淋巴组织、平滑肌、间质、神经、血管、间皮等。一张阑尾切片可以检测大多数常用的抗体。 设立阳性对照是病理医生的任务或责任，而不是技术员的责任。病理医生观察了HE切片，了解切片中是否有自身对照，如果没有，就应告诉技术员采用阳性对照。因此，病理医生在免疫组化中的作用是不可忽视的。 抗体未覆盖上测试组织：当多块散开的小组织染色时，可能漏掉某块组织染色。 二、“杂音”染色片 免疫组化除正常的真实的阳性信号外常常会遇到不正常的背景着色，这些非正常的着色称为“杂音”染色。“杂音”染色种类繁多，产生的原因也多种多样，为了便于说明，笔者将其归纳为下面几种 1、全片着色

围手术期抗菌药物预防性应用规范最新

围手术期抗菌药物预防性应用规范 （一）预防用药目的 主要是预防手术部位感染，包括浅表切口感染、深部切口感染和手术所涉及的器官/腔隙感染，但不包括与手术无直接关系的、术后可能发生的其他部位感染。 （二）预防用药原则 围手术期抗菌药物预防用药，应根据手术切口类别（表1-1）、手术创伤程度、可能的污染细菌种类、手术持续时间、感染发生机会和后果严重程度、抗菌药物预防效果的循证医学证据、对细菌耐药性的影响和经济学评估等因素，综合考虑决定是否预防用抗菌药物。但抗菌药物的预防性应用并不能代替严格的消毒、灭菌技术和精细的无菌操作，也不能代替术中保温和血糖控制等其他预防措施。 1.清洁手术（Ⅰ类切口）：手术脏器为人体无菌部位，局部无炎症、无损伤，也不涉及呼吸道、消化道、泌尿生殖道等人体与外界相通的器官。手术部位无污染，通常不需预防用抗菌药物。但在下列情况时可考虑预防用药：①手术范围大、手术时间长、污染机会增加；②手术涉及重要脏器，一旦发生感染将造成严重后果者，如头颅手术、心脏手术等；③异物植入手术，如人工心瓣膜植入、永久性心脏起搏器放臵、人工关节臵换等；④有感染高危因素如高龄、糖尿病、免疫功能低下（尤其是接受器官移植者）、营养不良等患者。 2.清洁-污染手术（Ⅱ类切口）：手术部位存在大量人体寄殖菌群，手术时可能污染手术部位引致感染，故此类手术通常需预防用抗菌药物。 3.污染手术（Ⅲ类切口）：已造成手术部位严重污染的手术。此类手术需预 防用抗菌药物。 4.污秽-感染手术（Ⅳ类切口）：在手术前即已开始治疗性应用抗菌药物，术 中、术后继续，此不属预防应用范畴。 表1-1 手术切口类别 Ⅰ类切口（清洁手术）：手术不涉及炎症区，不涉及呼吸道、消化道、泌尿生殖道等人体与外界相通的器官。 Ⅱ类切口（清洁－污染手术）：上、下呼吸道，上、下消化道，泌尿生殖道手术，或经以上器官的手术，如经口咽部手术、胆道手术、子宫全切除术、经直

免疫组化名称及各指标染色的意义

免疫组化名称及各指标染色的意义 ACTH 促肾上腺皮质激素。可用于垂体腺瘤的功能性分类，有助于区分原发性和转移性垂体肿瘤。某些神经内分泌肿瘤也可出现阳性反应。 Actin 肌动蛋白。用于标记骨骼肌、心肌、平滑肌及其来源的肿瘤。 AFP 甲胎蛋白。用于标记肝癌、卵黄囊瘤和某些生殖细胞肿瘤。 Bcl-2 主要用于滤泡性淋巴瘤、毛细胞性白血病的辅助诊断及细胞凋亡方面的研究。 CerbB-2 主要作为判断乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌及消化道肿瘤预后的参考指标，并用于赫赛汀治疗乳腺癌的药物治疗的筛选。 CD3 目前是T细胞标记物的首选。95%以上的T细胞或NK细胞淋巴瘤阳性表达。 CD4 辅助T细胞。与CD8联合使用，对于某些疾病的诊断、疗效观察及预后有一定意义。CD8 细胞毒T细胞。一般与CD4联合使用。 CD10 为滤泡中心细胞的标记。Burkitt淋巴瘤/生发中心母细胞/生发中心滤泡性淋巴瘤可阳性 CD15 是成熟粒细胞、R-S细胞的标志之一。主要用于标记霍奇金淋巴瘤。 CD20 B细胞的标记。主要用于B细胞淋巴瘤的诊断。 CD21 主要用于B细胞、滤泡树突状细胞及其来源的肿瘤。 CD30 主要用于R-S细胞和大多数间变性大细胞淋巴瘤的标记。 CD31 内皮细胞标记。主要用于良、恶性血管源性肿瘤和鉴别诊断以及肿瘤中血管分布的研究。 CD34 内皮细胞标记。主要用于良、恶性血管源性肿瘤和鉴别诊断以及肿瘤中血管分布的研究。与CD117联合用于诊断间质瘤。 CD56 是NK细胞淋巴瘤比较好的标记物。还可用于神经源性肿瘤的辅助诊断。 CD57 自然杀伤细胞。主要用于NK细胞介导的细胞毒、NK细胞及T细胞亚群的功能方面的研究。 CD68 巨噬细胞。可作为组织细胞标记物及骨髓白血病的的鉴别。 CD99 有助于尤文肉瘤、原始神经外胚叶肿瘤、小圆细胞肿瘤进行鉴别。也可用于鉴别胸腺上皮性肿瘤。 CD117 是胃肠道间质瘤的特异性标记物，可用于指导格列卫药物治疗。 CD146 可用于肿瘤血管生成和转移等方面的研究。 CDX2 主要用于浸润性结/直肠癌的诊断和研究。

医药代表新手必读：医药渠道的各种销售模式

医药销售新手必读之医药渠道的各种销售模式 *医院统方的方式 *大包、小包 *过票 *扣率 *配送 *第三终端 *串货 *医院的分类 *医药圈里的行话“过票”完全解密： *两票制 *新手必读之------医院销售流程 医院统方的方式： 1.药房统计：一般常用的，数字准确 2.室电脑调单:详细，但是麻烦 3.科室护士统方：一般找负责领药的护士，准确。我一个同事找到护士统方，每晚给他发电子邮件，准确掌握每天的用量。 4.科室医嘱：一般这个肯定是可以得到的，找个医生就可以，晚上或周末人少的时候去，数字不十分准，可能会有些退药查不到，但也差不多，优点是不用打单费用。 5.医院总电脑房————那里是医院信息的总汇处，信息精确。 大包：顾名思义就是厂家底价供货，产品出厂后的招投标、开发、促销工作全部由经销商来完成。 小包：就是厂家（大区域经销商）负责产品的招投标、开发甚至回款（费用），经销商（自然人）负责产品的促销上量工作。 扣率： 80扣：如果国家给你的最高零售限价是100，100÷1.15=86.96(批发价)，你给医药公司“80扣供货”的意思就是：批发价86.96×0.80=69.57，69.57就是所谓的“80扣”。 详解：一般是药品所谓药品的扣率：零售价格÷1.15＝批发价供货价÷批发价＝药品的供货扣率 在药品招标报价过程中的扣率： 有两种情况，一是按药品零售价、另一种自然是批发价。 举个例子：一个药品的售价是100元，那么它的批价应该是100÷1.15＝86.95元如果供货价是10元，那它的扣率就是10÷86.95＝12扣了。 配送：就是送货,复杂点想就是根据需求量或是达成的协议的数量由生产厂家或是经销商来送货.配送某种意义上来说理解为渠道。

销售新人常见问题

销售非常锻炼人，并且入职门槛低，因此成为很多大学生入职工作的第一选择，但销售工作并没有想象中那么简单。新人初次接触销售工作时总会出现各种各样的问题，这些问题就像一根“骨刺”，如果不想法剔除，会使自己在踏入职场的第一步就遭受重挫，久而久之则会影响今后职业生涯的发展。 以下几种是销售新人在业务、人际交往、工作态度等方面常出现的问题，通过分析、诊断，希望可以帮助销售新人对工作形成正确的认知，助力他们迈向成功。 忙碌却没有产出 【案例】 Joy大学毕业后进入MC公司华北区销售部工作，主要负责北京市场五家合作伙伴的管理。她善良、为人热情、乐于助人，是新入职团队中的美女销售。 Joy每天的日程表并不是非常满，除了开早会和走访，没有更多工作内容，但仅是这样就让 她每天忙到筋疲力尽。然而，每到月底计算考核奖金时，Joy的达成率排名总是很靠后，和 她一同入职的新人平时并没有像她这样忙碌，但业绩都比她好。Joy开始怀疑自己的能力和 分管区域的好坏。 【诊断】 为帮助Joy走出困境，我认真地观察了她几天，大致了解了她业绩不佳的原因。我将Joy 叫到会议室，交给她一份任务：把工作的八小时分成八个单位，一小时一个单位。每四个小时记录并回顾一次自己的工作内容，每天记录两次，连续记录一周（销售人员都可以用这样的方法来分析自己，一定要细分到每一小时记录一笔）。 一周后，Joy拿着记录来找我，并根据记录对自己的日常工作进行了分析：自己每天80%的工作时间被其他同事和领导给占用了，如市场部要求回传店面照片，协助培训部复印培训资料，帮助售后部处理客户投诉等，而纯为自己业绩工作的时间只有20%。虽说她做的内 容都与自己管辖的五家合作伙伴有关，但这些工作对提升业绩没有直接的帮助。 【对策】 其实类似Joy这样的新人大有人在，他们每天都忙忙碌碌并且常常加班，但业绩平平。这类营销新人有一个共性：时间和精力没有全部投入到有“产出”的工作内容中。经过分析，我给Joy提供了一张全新的工作日程表： 1.用60%的时间在合作伙伴的公司里，而不是坐在办公室里，这样做其他部门的同事也就不会抓她协助干东干西了。 2.用20%的时间与其他新人做横向的沟通，不能只顾低头干活，也要抬头看路。 3.用10%的时间与上司和产品中心的同事沟通，了解并掌握一手的资讯。

抗菌药物用药常见问题

抗菌药物用药常见问题 炎症、感染、抗生素、消炎药、抗菌药物的关系首先要明确，炎症与感染是不同的概念。炎症比如关节炎、心肌炎等，可由微生物感染以外的原因引起，多数情况不需要抗菌治疗。而感 抗菌药物用药常见问题 炎症、感染、抗生素、消炎药、抗菌药物的关系 ????首先要明确，炎症与感染是不同的概念。炎症比如关节炎、心肌炎等，可由微生物感染以外的原因引起，多数情况不需要抗菌治疗。而感染特指细菌、病毒等微生物引起的炎症。抗感染药包括抗细菌药、抗病毒药等。 抗生素以前叫抗菌素，它是从某些微生物的代谢产物中提取而得来，用来抑制甚至杀灭细菌，霉菌等有害菌种的药物。 ????老百姓俗称的消炎药、抗菌药物、抗生素等往往要表达的是"抗菌药物"的概念。 ????抗菌药物所指的范围较广，凡对细菌和其他微生物具有抑制和杀灭作用的物质统称为抗菌药物。它包括化学合成药，如磺胺类、呋喃类、喹诺酮类药，也包括抗生素，还包括具有抗菌作用的中草药。? 常用抗菌药物有哪些 ? ? 大体上将抗菌药物分为：青霉素类，头孢菌素类，喹诺酮类，氨基糖苷类及碳青烯类。 ? ? 青霉素类：氨卡西林（氨苄青霉素），羟氨卡青霉素（阿莫西林），替卡西林等.青霉素类主要适用于呼吸道，皮肤软组织，泌尿生殖感染等。 ? ? 优点：杀菌能力强，毒副作用小，孕妇及儿童使用比较安全，不影响肝肾功能。 ? ? ?头孢菌素类分为四代,?第一代头孢菌素注射药物：头孢唑林(先锋5号)，头孢拉定（先锋6号）;口服类常用的有：头孢羟氨苄（先锋7号）。第二代头孢菌素较第一代抗菌谱广，抗菌作用强，对肾脏毒性低。注射类有:头孢呋辛，头孢替安等。口服类有：头孢克洛等。第三代头孢菌素具有抗菌谱广，抗菌作用强，体内分布广，对人体毒性比第二代更低。第四代在抗菌谱和不良反应方面均优于前三代。 总之，头孢菌素类具有抗菌谱广，抗菌作用强，毒性低，过敏反应较青霉素低等优点。但价格有点昂贵。它还有可能与青霉素过敏者发生交叉过敏反应。应用第三代和第四代也有可能将体内正常有益菌杀死，易发生菌群失调引起二重感染。 ????碳青酶烯类 ? ? 该类抗菌药物是迄今开发的抗菌药物类中抗菌最广，抗菌作用最强的一类。不推荐一般患者使用该类抗菌药物。 ????氨基糖苷类：常用的包括庆大霉素，阿米卡星等，一般对革兰氏阴性菌效果较好，但是普遍存在有肾毒性和耳毒性。 ????喹诺酮类：即通常所说的沙星类，左氧氟沙星、莫西沙星、诺氟沙星等。抗菌谱广，对能引起呼吸系统、泌尿系统感染的细菌感染有很好的疗效，但对青少年软骨发育有影响，不宜18岁以下患者使用。 抗菌药物的危害 ? ? ?抗菌药物可以治疗大多数由于细菌引起的疾病，疗效可靠，使用安全，但由于个体差异以及大剂量的使用问题会对人体产生很多危害。 ? ? ?过敏反应：青霉素类，头孢菌素类等可引起过敏性休克。 ? ? ?肝损害；长期服用四环素，青霉素，红霉素可以导致肝细胞损害或胆???汁淤滞。 ? ? ?肾损害:大多数抗菌药物均以原形或代谢产物经肾脏排泄。故肾脏最容易受到抗菌药物损害。该类抗菌药物有庆大霉素，四环素，第一代头孢菌素。 ? ? ?血液系统损害：抗菌药物的滥用也会导致白细胞，红细胞血小板的减少。甚至溶血性贫血，主要见于氯霉素，庆大霉素，四环素，青霉素，头孢菌素等。 ? ? ?神经系统损害：表现为头痛，失眠，抑郁，耳鸣，头晕以及多发性神经炎。可引发该类疾病的主要有

临床常用免疫组化指标的意义

临床常用免疫组化指标的意义 临床病理工作中，我们常用到“肿瘤细胞免疫组化耐药预后标记”，但是许多单位只写阳性结果，不写临床意义，其结果对临床帮助不大，因为许多医生不懂得这些结果的意义，因此建议大家在出此类报告时，把“肿瘤细胞免疫组化耐药预后标记”的意义打印在报告中，以增加病理报告的使用价值。 1、恶性肿瘤免疫组化耐药预后标记，全套4项：P-gp，GSTπ，TOPOⅡ，Ki-67。 2、乳腺癌免疫组化耐药预后标记，全套7项：P-gp，GSTπ，TOPOⅡ，Ki-67，ER，PR，C-erbB-2。 3、意义：标记物--作用--阳性部位--临床意义 P-糖蛋白(P-gp)--药泵作用--胞膜/胞浆--阳性率越高，对下列药物耐药性越强：阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、米托蒽醌、长春花碱、长春新碱、紫彬醇、泰素帝。 谷光甘肽S转移酶(GST π)--解毒作用--胞浆--阳性率越高，对下列药物耐药性越强：阿霉素、顺铂、氮芥、环磷酰胺、瘤可宁。 拓扑异构酶Ⅱ(TOPOⅡ)--靶点作用--胞核--阳性率越高，对下列药物越有效：蒽环类抗生素和鬼臼毒素类，如VP-16、替尼泊苷、玫瑰树碱、新霉素、柔红霉素、表阿霉素、阿霉素、VM26。阳性率高者对VP-16尤其有效。 雌激素受体(ER)--性激素作用--胞核--阳性率越高，肿瘤对内分泌治疗越有效，预后越好。 孕激素受体(PR)--性激素作用--胞核--阳性率越高，肿瘤对内分泌治疗越有效，预后越好。 C-erbB-2--癌基因产物--胞浆--阳性率越高，肿瘤恶性程度越高。ER、PR 阳性而C-erbB-2 也阳性者，用三苯氧胺治疗效果不好。 Ki-67--细胞增殖标志--胞核--阳性率越高，肿瘤增殖越快，恶性程度越高。 Ki-67 为细胞增殖的一种标记，在细胞周期G1、S、G2、M 期均有表达，G0 期缺如，其和许多肿瘤分化程度、浸润、转移、预后密切相关。 PCNA(增殖细胞核抗原)。 CEA 多数腺癌表达CEA。 Rb ( retinoblastoma 视网膜母细胞瘤) 基因是肿瘤抑制基因，调节细胞周期。 P53 在免疫组化中均为突变型，阳性率越高，预后约差。野生型半衰期很短。 Nm23 是转移抑制基因，其阳性表达和肿瘤转移呈负相关。目前已被广泛应用于乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌、大肠癌、肝癌、喉癌等多种恶性肿瘤的检测。几乎所有的研究都表明，nm23 蛋白高表达患者淋巴结转移率相对较低，存活期相对较长。 E-Ca E 钙粘附蛋白，介导细胞间粘连作用的跨膜糖蛋白，其功能丧失引起细胞之间连接的破坏，主要用于肿瘤侵袭和转移方面的研究。 PS2 雌激素调节蛋白，其表达和ER 表达有关，可作为内分泌治疗和预后判断的指标之一。 CK18 低分子量角蛋白，主要标记各种单层上皮包括腺上皮，而复层鳞状上皮常阴性，主要用于腺癌诊断。 CK19 分布于单层上皮和间皮，常用于腺癌诊断，肝细胞不表达，而胆管为阳性反应。 Hep par 1 肝细胞抗原，正常肝细胞和高分化肝细胞癌阳性，低分化肝细胞癌多弱阳性或阴性。 CK20 用于胃肠道腺癌、卵巢黏液性肿瘤、皮肤Merkel 细胞癌诊断。鳞癌、乳腺癌、肺癌、子宫内膜和卵巢非黏液性肿瘤常阴性。 CK7 卵巢、肺和乳腺上皮常阳性，结肠、前列腺、胃肠道上皮阴性。 Villin 绒毛蛋白，正常组织中，villin 通常只表达于有刷状缘的细胞上，如胃肠道上皮细胞、胰腺和胆管上皮细胞以及肾实质的上皮细胞中(特别是近曲小管)。 Villin 在胃肠道癌、胰腺癌、胆囊癌和胆管癌组织中有很高的表达率，具有明显腺样结构的肿瘤上没有villin 表达，则这个肿瘤为胃肠道、胰腺、胆囊或胆管来源的可能性极低。 乳腺癌也经常成为女性患者未知原发部位转移癌要鉴别排除的一种疾病。因为在转移癌组织上观察到明显的villin 免疫组化阳性染色，则这个肿瘤就极不可能为乳腺来源。 其他villin 免疫组化染色通常为阴性表达的肿瘤还有：如卵巢浆液性癌、尿道移行细胞癌和前列腺癌。间皮瘤也经常为villin 阴性表达，因此在一些情况下villin 还可以作为

医药行业常识和流通过程

医药行业的基础知识及销售基础 什么是GMP？ 药品生产质量管理规范（GMP）：是在药品生产全过程中运用科学的原理和方法来保证生产出优质产品的一整套科学管理办法。以防止药品在生产过程中交叉污染、混淆、人为差错的发生，从而保证药品质量，保障人民用药安全，维护人民身体健康和用药的合法权益。 什么是GSP？ 在我国称为《药品经营质量管理规范》。它是指在药品流通过程中，针对计划采购、购进验收、储存、销售及售后服务等环节而制定的保证药品符合质量标准的一项管理制度。其核心是通过严格的管理制度来约束企业的行为，对药品经营全过程进行质量控制，保证向用户提供优质的药品。 处方药品与非处方药品 处方药 处方药是必须凭医生处方购买，并在医生指导下使用的药品。国际上通常用Prescription Drug.表示，简称R（即医生处方左上角常见到的R）。 处方药一般包括：刚上市的新药：对其活性、副作用还要进一步观察；可产生依赖性的某些药物：如吗啡类镇痛药及某些催眠安定药物等；药物本身毒性较大：如抗癌药物等；某些疾病必须由医生和实验室进行确诊，使用药物需医生处方，并在医生指导下使用，如心血管疾病药物等。 什么是OTC药品/非处方药？ OTC是英文Over The Counter的缩写，在医药行业术语中特指非处方药。我国卫生部医政局对非处方药是这样定义的：OTC是消费者可不经过医生处方，直接从药房或药店购买的药品，而且是不在医疗专业人员的指导下就能安全使用的药品。非处方药的主要类别：饮食补充剂（包括维生素、矿物质）、皮肤用药（包括皮肤保健品）、感冒咳嗽药、止痛药、胃肠病药。 非处方药分为甲、乙两类。为了使群众更为方便，将非处方药中安全性更高的一些药品划为乙类，乙类非处方药除正在药店出售外，还可在超市、宾馆、百货商店等处销售。当然，这些普通商业企业需经相应的药品监督管理部门批准方可销售乙类非处方药。 药品通用名称 药品标准中收载的药品名称。通用名称是药品的法定名称。在我国，药品的通用名称，是根据国际通用药品名称、卫生部药典委员会《新药审批办法》的规定命名的。药品使用通用名称，即同一处方或同一品种的药品使用相同的名称，有利于国家对药品的监督管理，有利于医生选用药品，有利于保护消费者合法权益，也有利于制药企业之间展开公平竞争。 药品商品名称

《率土之滨》新手三大常见问题详解

《率土之滨》新手三大常见问题详解由网易发行的“实时多人战略手游”《率土之滨》，是一部充满策略和对抗强度的三国战争 作品。很多新手玩家从进入游戏后就时常脱节，从配将到发展也始终模棱两可，永远都处在向别人询问结果的路上。今天小编从三大常见问题为各位讲解一番，希望能对各位童鞋有所启发。 《率土之滨》 《率土之滨》以三国为游戏大背景，数万名玩家将一同置于超过200万格的大地图上，玩家通过发展内政、招募将领来提升自己的实力，在战斗中扩大版图，最终一统九州。本作没有剧情，没有规定发展方向，完全由玩家自主决定服务器内世界走向。也正是如此高度的自由，让这款策略游戏更富有吸引力。 选州位置隐藏的真相 玩家在进入游戏后要选择自己的领地位置，俗称选州。游戏内有13个州，其中玩家只能选择其中九个州进入：幽州、冀州、并州、凉州、青州、徐州、扬州、益州和荆州。剩下中央红色区域的四州：司隶，雍州，兖州，豫州，属于资源争夺州，仅作为公共争夺区而不开放入住。

九州出生地和四个资源州 由于游戏后期主流是州与州之间的对战，因此选择一个好的州非常重要。从资源州来看，除幽州之外，其余8州都不同程度和资源州接壤，这意味着大部分玩家都可以更快占有资源，在前期还未形成州战的趋势下得以尽快发展。然而从入住州角度来看，情况就复杂的多： 幽州，背靠地图最北边，这里相对资源较少，想进入资源州必须跨过并州或者冀州。但天然的地理优势（游戏设定）使得这里易守难攻，是建造分城发育的种田党（尤其是壕）最爱。当然州战开始后十有八九会被并、冀夹击，因此小编不推荐新手和平民入坑。 并州和冀州，由于较靠近版图中间区域，游戏后期堪称兵家必争之地，且是仅有的会被三方围剿的两州，因此频繁的战斗在所难免。中期合作夹击幽州再相互吞并可谓家常便饭，想感受游戏紧张刺激的好战分子可以关注。 扬州和益州，这里广阔的土地面积不仅带来丰富的资源旷地，还有不少城池关卡供玩家日常取乐，新服前期非常适合新手发育。但随着玩家发展进入中期频繁会战，作为边缘战略要地它们受关照程度只高不低，是有组织有纪律老司机的聚集地。 荆州、凉州和徐州，由于靠近最丰富的2个资源州，加之两侧州又大势力倍出，在较为富足的同时也有些尴尬，往往在各方势力汇集之前成为战场。但乱世出英雄，这里总能诞生不少大神 玩家，因此小编推荐有能力or想磨练技巧的童鞋一试。 青州，适合任何玩家参与。这里不仅毗邻游戏最大的资源州，且西北侧三足鼎立互相制衡，南方又有小州可以缓冲。如果能平稳度过中期，还是可以期待的，当然满腹心机的老玩家们是否同意可就是未知数了。

2017年抗菌药物预防使用管理规定

围手术期预防性使用抗菌药物管理规定 根据《抗菌药物临床应用指导原则》，为进一步规范围手术期预防性抗菌药物使用，结合我院的实际情况，特制订本规定，各科室须严格遵照执行。 一、预防用药目的预防手术切口感染，以及清洁—污染或污染手术后手术部位感染及术后可能发生的全身性感染。 二、预防用药基本原则 （一）种类：应选用杀菌剂，不宜选用抑菌剂。原则上应选择一、二代或三代头孢类等药物，选用的抗菌药物必须是疗效肯定、安全、使用方便及价格相对较低的品种。 （二）剂量：应给足剂量，静脉快速滴入；药物溶媒量100～150ml （成人）为宜，不宜用大量液体长时间慢速滴入。 （三）给药时间：应在切皮前0.5-2小时内给药或麻醉开始时给药（参考抗菌药物的达峰时间和半衰期），剖宫产术应在结扎脐带后给药。 三、预防用药条件 （一）清洁手术（Ⅰ类切口手术）：清洁手术通常不需要预防使用抗菌药物，主要应加强消毒灭菌和无菌操作。仅在下列情况时可考虑预防应用抗菌药物： 1、手术范围大、时间长（超过3小时）、污染机会增加； 2、手术涉及重要脏器，一旦发生感染会造成严重后果者，如头颅手术、心脏手术、眼内手术等； 3、异物植入手术，如人工心脏瓣膜植入、永久性心脏起搏器放置、

人工关节置换等； 4、年龄大于70岁； 5、糖尿病控制不佳； 6、恶性肿瘤放、化疗中； 7、免疫缺陷或营养不良。 （二）清洁-污染手术（Ⅱ类切口手术）、污染手术（Ⅲ类切口手术）1、清洁-污染手术，可以根据实际情况用药；2、污染手术需要预防性应用抗菌药物。（三）术前已经存在细菌性感染的手术术前已经存在细菌性感染的手术，如腹腔脏器穿孔腹膜炎、脓肿切开引流术、气性坏疽截肢术等，属于抗菌药物治疗性应用，不属预防应用范畴。 四、预防用抗菌药物的选择原则1、抗菌药物选择视预防目的而定。 （1）为预防术后切口感染，应针对金黄色葡萄球菌选用药物；（2）针对手术部位感染或全身性感染，则需依据手术野污染或可能污染菌种类选用。 2、既往该部位感染细菌的种类及其抗菌药物耐药性 3、参考抗菌药物药效及药代动力学参数； 4、对具有预防使用抗菌药物选用的抗菌药物必须是疗效肯定、安全、使用方便及价格相对较低的品种，应参照卫生部办公厅《关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》（卫办医政发〔2009〕38号）中“常见手术预防用抗菌药物表”（见附件）选用抗菌药物；

常用免疫组化指标的意义

常用免疫组化指标的意义 Ki-67为细胞增值的一种标记，在细胞周期G1、S、G2、M期均有表达，G0期缺如，其和许多肿瘤分化程度、浸润、转移、预后密切相关。PCNA(增埴细胞核抗原)。 多数腺癌表达CEA Rb (retinoblastoma视网膜母细胞瘤) 基因是肿瘤抑制基因，调节细胞周期。 P53在免疫组化中均为突变型，阳性率越高，预后约差。野生型半衰期很短 Nm23是转移抑制基因，其阳性表达和肿瘤转移呈负相关。 E-Ca，E钙粘附蛋白，介导细胞间粘连作用的跨膜糖蛋白，其功能丧失引起细胞之间连接的破坏，主要用于肿瘤侵袭和转移方面的研究。 PS2（雌激素调节蛋白），其表达和ER表达有关，可作为内分泌治疗和预后判断的指标之一。 CK18，低分子量角蛋白，主要标记各种单层上皮包括腺上皮，而复层鳞状上皮常阴性，主要用于腺癌诊断。 CK19，分布于单层上皮和间皮，常用于腺癌诊断，肝细胞不表达，而胆管为阳性反应Hep par 1,肝细胞抗原，正常肝细胞和高分化肝细胞癌阳性，低分化肝细胞癌多弱阳性或阴性。 CK20，用于胃肠道腺癌、卵巢黏液性肿瘤、皮肤Merkel细胞癌诊断。鳞癌、乳腺癌、肺癌、子宫内膜和卵巢非黏液性肿瘤常阴性。 CK7 卵巢、肺和乳腺上皮常阳性，结肠、前列腺、胃肠道上皮阴性。 Villin 绒毛蛋白，正常组织中，villin通常只表达于有刷状缘的细胞上，如胃肠道上皮细胞、胰腺和胆管上皮细胞以及肾实质的上皮细胞中（特别是近曲小管）。Villin在胃肠道癌、胰腺癌、胆囊癌和胆管癌组织中有很高的表达率，具有明显腺样结构的肿瘤上没有villin表达，则这个肿瘤为胃肠道、胰腺、胆囊或胆管来源的可能性极低。 乳腺癌也经常成为女性患者未知原发部位转移癌要鉴别排除的一种疾病。因为在转移癌组织上观察到明显的villin免疫组化阳性染色，则这个肿瘤就极不可能为乳腺来源。其他villin免疫组化染色通常为阴性表达的肿瘤还有：如卵巢浆液性癌、尿道移行细胞癌和前列腺癌。间皮瘤也经常为villin阴性表达，因此在一些情况下Villin还可以作为鉴别间皮瘤和腺癌使用抗体的一种。 但是也有一些非胃肠道来源的肿瘤可表达villin，如子宫内膜样腺癌、卵巢粘液性癌、肾细胞癌和小部分肺癌。也有一些专家报道Villin在部分宫颈内膜腺癌病例中表达。 肝癌的诊断: Villin免疫组化染色可以显示出毛细胆管结构，因此它也可能在表达部分肝癌的管状结构上很有用。多克隆CEA是用于此目的的第一种试剂，而且CD10 (CALLA)在表达肝癌的该结构上也非常有用。多克隆CEA、villin和CD10 (CALLA)在肝癌病例上的表达，相互之间并没有任何的冲突，因此如果怀疑肝癌的可能性，建议将这三种抗体共同使用以协助疑难病例的诊断。 Villin在神经内分泌肿瘤上的应用: Villin在神经内分泌肿瘤的研究上也很有帮助。众所周知，类癌和胰腺的胰岛细胞肿瘤具有相相似的形态学特征，仅在形态学上区分这两种肿瘤几乎是不可能的。Villin在这种情况下特别有用，因为据文献报道在85%的胃肠道类癌病例中有villin的表达，但在胰岛细胞肿瘤上未见阳性表达报道。Villin在类癌上的表达通常为胞膜阳性。另外，有一些证据表明villin在胃和下消化道的小细胞癌上的表达率比在其他部位的小细胞癌上要高。如：肺、食道、膀胱或前列腺等。据文献报道，

免疫组化指标的意义

免疫组化指标的意义 1、恶性肿瘤免疫组化耐药预后标记，全套4项：P-gP，GSTπ，TOPOⅡ，Ki-67。 2、乳癌免疫组化耐药预后标记，全套7项：P-gp，GSTπ，TOPOⅡ，Ki-67，ER，PR，C-erbB-2。 3、意义：标记物--作用--阳性部位--临床意义 多药耐药基因蛋白（P-Gp）--药泵作用--胞膜/胞浆--阳性率越高，对下列药物耐药性越强：阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、米托蒽醌、长春花碱、长春新碱、紫彬醇、泰素帝。 谷光甘肽S转移酶（GST π）--解毒作用--胞浆--阳性率越高，对下列药物耐药性越强：阿霉素、顺铂、氮芥、环磷酰胺、瘤可宁。 拓扑异构酶Ⅱ（TOPOⅡ）--靶点作用--胞核--阳性率越高，对下列药物越有效：蒽环类抗生素和鬼臼毒素类，如VP16、替尼泊苷、玫瑰树碱、新霉素、柔红霉素、表阿霉素、阿霉素、VM26。阳性率高者对VP16尤其有效。 雌激素受体（ER）--性激素作用--胞核--阳性率越高，肿瘤对内分泌治疗越有效，预后越好。 孕激素受体(PR) --性激素作用--胞核--阳性率越高，肿瘤对内分泌治疗越有效，预后越好。 C-erbB-2--癌基因产物--胞浆--阳性率越高，肿瘤恶性程度越高。ER、PE阳性而C-erbB-2也阳性者，用三苯氧胺治疗效果不好。 Ki-67--细胞增殖标志--胞核--阳性率越高，肿瘤增殖越快，恶性程度越高。 Ki-67为细胞增值的一种标记，在细胞周期G1、S、G2、M期均有表达，G0期缺如，其和许多肿瘤分化程度、浸润、转移、预后密切相关。 PCNA(增埴细胞核抗原)。 CEA 多数腺癌表达CEA Rb (retinoblastoma视网膜母细胞瘤) 基因是肿瘤抑制基因，调节细胞周期。 P53在免疫组化中均为突变型，阳性率越高，预后约差。野生型半衰期很短

医药行业现状存在问题与发展趋势的分析

一、我国医药产业的发展现状 医药行业是我国国民经济的重要组成部分，是传统产业和现代产业相结合，一、二、三产业为一体的产业。其主要门类包括：沪上医药人化学原料药及制剂、中药材、中药饮片、中成药、抗生素、生物制品、生化药品、放射性药品、医疗器械、卫生材料、制药机械、药用包装材料及医药商业。医药行业对于保护和增进人民健康、提高生活质量，为计划生育、救灾防疫、军需战备以及促进经济发展和社会进步均具有十分重要的作用。 新中国成立以来，特别是改革开放20多年，我国已经形成了比较完备的医药工业体系和医药流通网络，发展成为世界制药大国。据统计口径：我国现有医药工业企业3613家，可以生产化学原料药近1500种，总产量43万吨，位居世界第二。 改革开放以来，随着人民生活水平的提高和对医疗保健需求的不断增长，医药工业一直保持着较快的发展速度，1978年至2000年，医药工业产值年均递增16.6％，成为国民经济中发展最快的行业之一。 二、我国医药产业在国民经济中的地位 自1997年以来，医药工业在国民经济中的地位稳步提高，主要经济指标占全部工业总额的比重，呈现稳步增长态势。医药行业在国民经济中所占比重不大，以资产为主的规模比重仅为2%－3%，效益指标相对高一些也仅为3%－4%，是我国实现经济效益的稳定来源产业之一，但并未进入支柱产业之列。医药行业与人民群众的日常生活息息相关，是为人民防病治病、康复保健、提高民族素质的特殊产业。在保证国民经济健康、持续发展中，起到了积极的、不可替代的“保驾护航”作用。 三、药品质量管理的三个重要标准 质量是药品的生命，质量无法保证的药品在某种意义上可以说是毒品，不但不能治疗人体疾病，反而贻误治病时机，危及患者生命。要想做好药店里的质量管理工作需要不断地查遗补缺，必须掌握三个标准。这三个标准是其他工作的基础，基础性工作如果做不好，就很难保证药品质量，也就难以达到方便顾客，保证人民用药安全有效的根本目的。 1.购进验收标准。连锁药店的门店没有购进环节，只是接受总部的配送，按照来货跟踪单和零售拨货单验收即可。而单体药店在购进药品时，应注意对供货单位和从业人员的资质进行审核，索取相关资料，包括供货单位的药品经营许可证复印件、营业执照复印件、gsp 或gmp证书复印件，以上均须盖有供货单位的公章；对供货单位销售人员应索取身份证复印件、毕业证复印件、授权委托书原件；另外还有双方签订的质量保证协议。以上资料齐全，才可签订合同，实施采购行为。从资质审查上把好关，不能完全提供以上资料的单位一般资信较差，门店不应与这样的单位发生业务。 验收药品时，须逐批对照实货进行外观性状检查，对品名、规格、批号、数量、生产日期、有效期、生产厂家、批准文号等内容进行检查，发现外观异常者，不能验收入店。 2.在店养护标准。出厂的药品经检测合格后即可进入流通领域，在流通环节最重要的工作就是养护，若不注意养护，合格的药品可能就会变成不合格药品。如部分药品需储存在4～6℃，若温度过高或过低都会造成药物物理或化学成分的改变，造成药品失去治疗作用，成为不合格品；部分药品需要遮光密闭保存；有些需要常温状态下保存，温度过高就会发生危险，高浓度的双氧水溶液在强光照射下，会发生快速分解，造成爆炸。因此，做好药品养护，不只是能够避免不合格药品出现，也是保证营业安全的实际需要。 要做好定期养护工作，质管人员应对每一种药品的储存条件心中有数，严格按照储存要求将药品放在相应区域储存或陈列，店内相对湿度应保持在45%～75％之间，过高过低都要采取措施。若温度过高，一些栓剂就容易溶化，温度过低，一些液体就可能冻结或破裂；湿度过大，易吸湿药品就会吸水分解；湿度过低，过于干燥，药品包装如铝塑包装就容易干裂起边，铝塑与pvc板之间就会出现分离，片剂和胶囊就会直接暴露在空气中，容易受污染变

2019-抗菌药物临床应用指导原则-试题及答案

1、下列对老年患者抗菌药物的应用注意事项的认识，错误的是（） A、老年人肾功能呈生理性减退，由于药物自肾排出减少，可导致药物在体内积蓄，血药浓度增高，易发生药物不良反应 B、老年患者无用药禁忌者可首选青霉素类、头孢菌素类等β-内酰胺类抗菌药物 C、老年患者，尤其是高龄患者接受主要自肾排出的抗菌药物时，可按重度肾功能减退减量给药 D、老年患者宜选用毒性低并具杀菌作用的抗菌药物 E、万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁等药物应在有明确应用指征时慎用，必要时进行血药浓度监测，并据此调整剂量 2、下列哪项不属于碳青霉烯类抗菌药物的适应证（） A、下呼吸道感染 B、血流感染 C、上呼吸道感染 D、盆腔感染 E、肾盂肾炎 3、下列哪些品种不属于β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂（） A、氨苄西林/舒巴坦 B、头孢拉定/舒巴坦 C、替卡西林/克拉维酸 D、阿莫西林/克拉维酸 E、头孢哌酮/舒巴坦 4、治疗气性坏疽宜选药物是（） A、红霉素 B、磺胺嘧啶 C、青霉素 D、氧氟沙星 E、利福平 5、下列不属于治疗皮肤炭疽的药物是（） A、阿莫西林 B、环丙沙星 C、多西环素 D、甲硝唑 E、左氧氟沙星 6、治疗由A组溶血性链球菌所致的皮肤、软组织感染，宜选药物为（） A、多西环素 B、利奈唑胺 C、头孢唑林 D、氨基糖苷类 E、红霉素

7、猩红热的治疗药物首选（） A、红霉素 B、青霉素 C、大环内脂类 D、磺胺类 E、头霉素类 8、支气管扩张合并急性细菌感染，最常见的病原菌为（） A、曲霉 B、星形诺卡菌 C、肺炎链球菌 D、铜绿假单胞菌 E、分枝杆菌 9、下列关于β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂发生反应时采取的措施错误的是（） A、如发生过敏反应，立即停药 B、如发生过敏反应，减少用药剂量 C、发生休克反应，应给予吸氧及注射肾上腺素、肾上腺皮质激素 D、一旦发生过敏性休克，应就地抢救 E、一旦发生过敏性休克，应立即停药 10、下列关于气性坏疽治疗原则说法错误的是（） A、患者住单间病房并实施床旁接触隔离 B、早期足量应用抗需氧菌药物，合并厌氧菌感染时联合应用抗厌氧菌药物 C、疗程视病情及感染程度酌情而定 D、必要时应截肢 E、尽早进行清创术，清除感染组织及坏死组织，取创口分泌物做需氧及厌氧培养 11、万古霉素对以下哪些微生物敏感（） A、真菌、病毒 B、螺旋体 C、支原体、衣原体 D、军团菌 E、葡萄球菌、链球菌 21、（）与氟胞嘧啶联合治疗隐球菌脑膜炎时，前者的剂量可适当减少，以减少其毒性反应 A、红霉素 B、青霉素 C、克林霉素 D、第三代头孢 E、两性霉素B 22、氨基糖苷类的抗结核药是（）