课题-外消旋苯乙胺的拆分工艺
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实验五（ ）-α-苯乙胺的合成
一、实验目的
1. 学习Leuchart 反应合成外消旋体α-苯乙胺的原理和方法。
2. 通过外消旋α-苯乙胺的制备，进一步综合运用回流、蒸馏、萃取的测定等基本操作。
3. 通过本实验提高实验化学的研究能力和素质。 二、实验原理
醛、酮与甲酸和氨（或伯、仲胺），或与甲酰胺作用发生还原胺化反应，称为鲁卡特（Leuchart ）反应。反应通常不需要溶剂，将反应物混合在一起加热（100～180℃）即能发生。选用适当的胺（或氨）可以合成伯、仲、叔胺。反应中氨首先与羰基发生亲核加成，接着脱水生成亚胺，亚胺随后被还原生成胺。与还原胺化不同，这里不是用催化氢化，而是用甲酸作为还原剂。它是由羰基化合物合成胺的一种重要方法。本实验是苯乙酮与甲酸铵作用得到外消旋体(±)-α-苯乙胺。
反应过程为：
依照前面的机理生成的α-苯乙胺再与过量的甲酸形成甲酰胺，经酸水解形成铵盐，再用碱将其游离，得到α-苯乙胺。
α-苯乙胺的旋光异构体可作为碱性拆分剂用于拆分酸性外消旋体。α-苯乙胺是制备精细化学品的一种重要中间体，它的衍生物广泛用于医药化工领域，主要用于合成医药、染料、香料乳化剂等。
C=O + NH 3 -H 2O C —OH NH 2 C=NH NH 4+ +
C=NH 2 HCOONH 4 HCOOH + NH 3 + C=NH 2 -O
=
H-C-NH 2 + CO 2
+ 2HCOONH 4
-C-CH 3 O
=
CH 3 -CH-NHCHO + NH 3↑+ CO 2↑ + H 2O CH 3 -CH-NHCHO + HCl + H 2O + CH 3
-CH-NH 3Cl -
+ HCOOH
+ CH 3 -CH-NH 3Cl - + NaOH CH 3 -CH-NH 2
+ NaCl + H 2O
三、实验用品
仪器与材料：圆底烧瓶、三口烧瓶、球型冷凝管、直型冷凝管、空气冷凝管、烧杯、锥形瓶、分液漏斗、蒸馏头、锥形瓶、玻璃小漏斗、温度计、电炉或酒精灯等。
药品：苯乙酮、甲酸铵、氯仿、甲苯、浓HCl，25％NaOH溶液、固体NaOH。
四、实验药品参数
五、实验步骤
1.合成
在100 mL圆底烧瓶中，加入12.0g苯乙酮，22.2g甲酸铵和几粒沸石，装上蒸馏头并装配成简单蒸馏装置。蒸馏头上口插入一支温度计，其水银球浸入反应混合物中。在石棉网上小火缓缓加热，反应物慢慢熔化，当温度升到150～155℃时，熔化后的液体呈两相，继续加热反应物便成一相，反应物剧烈沸腾，并有水和苯乙酮被蒸出，同时不断地产生泡沫并放出二氧化碳和氨气。继续缓慢地加热到达185℃[1]（勿超过185℃），停止加热。反应过程中可能在冷凝管中生成一些固体碳酸铵，此时可暂关闭冷却水使固体溶解，避免冷凝管堵塞。将馏出液用分液漏斗分出上层苯乙酮并倒回反应瓶中，再继续加热 2 h，控制反应温度不超过185℃。
将反应物冷至室温，转入分液漏斗中，用30 mL水洗涤，以除去甲酸铵和甲酰胺，将分出的N-甲酰-α-苯乙胺粗品，倒入原反应瓶中。向反应瓶中加入12 mL浓盐酸和几粒沸石改为回流装置，保持微沸回流0.5 h，使N-甲酰-α-苯乙胺水解。
2. 分离和提纯
将反应液冷至室温，然后每次用10mL甲苯萃取二次，合并的萃取液倒入指定回收容器中。水层倒入到250 mL三口烧瓶中。
将三口烧瓶置于冰水浴中冷却，慢慢加入40 mL 25％氢氧化钠溶液，并不断地振摇，然后加热进行水蒸气蒸馏。用pH试纸检查馏出液，开始为碱性，至馏出液的pH值为7时，停止水蒸气蒸馏，约收集120～160 mL。
将含游离胺的馏出液每次用20 mL甲苯萃取三次，合并萃取液，加入粒状氢氧化钠干燥并塞住瓶口。干燥后粗产品先蒸馏除去甲苯，再蒸馏收集180～190℃的馏分。称量产品并计算产率。产量约12～14 g，产率为50％～58％，塞好瓶口留着拆分实验使用。
n 1.5260。
纯(±)-α-苯乙胺为无色液体，沸点187.4℃，折光率20
D
六、实验记录
七、注释
[1] 反应过程中，若温度过高，可能导致部分碳酸铵凝固在冷凝管中。反应液温度达到185℃的时间约需2 h。
[2] 如在冷却过程中有晶体析出，可用最少量的水溶解。
[3] 主要萃取除去苯乙酮。
[4] 水蒸气蒸馏时，玻璃磨口接头应涂上凡士林以防止接口因受碱性溶液作用而被粘住。
[5] 游离胺易吸收空气中的CO2形成碳酸盐。故在干燥时应塞住瓶口隔绝空气。
[6] 本实验也可以在蒸出甲苯后进行减压蒸馏，收集82～83℃/2.4 kPa（18 mmHg）馏分。
[7] 因α-苯乙胺具有较强的腐蚀性，为保护折光仪起见，产品可测折光率。
七、思考题
（1）采用鲁卡特反应合成（土）-a-苯乙胺为什么只能获得其外消旋体？欲获得（+）或（-）苯乙胺，如何进行拆分？
（2）本实验为什么要比较严格地控制反应温度？
（3）苯乙酮与甲酸铵反应后，用水洗涤的目的是什么？
（4）为什么用溶剂对水解溶液进行萃取？
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实验六外消旋体α-苯乙胺的的拆分
一、实验目的
1．学习将外消旋体转变为非对映异构体拆分外消旋体的原理和方法。
2．进一步熟练旋光度的测定方法。了解对光学活性物质纯度的初步评价。
3. 通过具体实验操作，掌握相关的实验技术和技能，学会运用所学知识和理论进行实验分析和实验操作的能力，养成良好的实验素质和习惯。
二、实验原理
由一般合成方法得到的手性化合物为等量的对映体组成的外消旋体，无旋光性。若要得到纯净左旋体或右旋体，需要使用某种方法将它们分开。用某种方法将外消旋体分开成纯的左旋体和右旋体的过程称为外消旋体的拆分。由于对映异构体除旋光性不同外，具有相同的物理和化学性质，用一般的蒸馏、结晶、色谱分离等方法难于将其分离。
目前，拆分外消旋体最常用的方法是利用化学反应把对映体变为非对映体：利用外消旋混合物内含有一个易于反应的基团——拆分基团，如羧基或氨基等，可以使它与一个纯的旋光化合物——拆分剂发生反应，从而把一对对映体变成两种非对映体。由于非对映体具有不同的物理性质，便可采用常规的分离手段分开。然后经过一定的处理，去掉拆分剂，最后，得到纯的旋光化合物，达到拆分的目的。常用的拆分剂有：马钱子碱、奎宁和麻黄素等旋光纯的生物碱用来拆分外消旋的有机酸；酒石酸、樟脑磺酸、苯乙醇酸等旋光纯的有机酸用来拆分外消旋的有机碱。
外消旋的醇通常先与丁二酸酐或邻苯二甲酸酐作用形成单酯，用旋光纯的碱把单酯分开，再经碱性水解得到单个的旋光性的醇。
利用具有光学活性的吸附剂，通过柱层析把一对光学活性对映体拆开：一对光学活性对映体和一个光学活性吸附剂形成两个非对映的吸附物，它们被吸附剂吸附的强弱不同，可用适当的溶剂分别把它们淋洗出来。
外消旋α-苯乙胺属碱性外消旋体，可用酸性拆分试剂进行拆分，本实验用D-(+)-酒石酸为拆分剂。具有光学活性的D-(+)-酒石酸广泛存在于自然界。在酿酒中所获得的一系列副产物中就有D-(+)-酒石酸。外消旋α-苯乙胺用D-(+)-酒石酸处理时产生的两个非对映体的盐在甲醇中的溶解度有明显差异，由于(-)-α-苯乙胺和(+)-酒石酸所形成的盐在甲醇中的溶解度比(+)-α-苯乙胺和(+)-酒石酸所形成的盐小。足以用分步结晶的方法将它们分离开。因此，前者从溶液中先结晶析出，经稀碱处理，即可得到(-)-α-苯乙胺。母体中所含的(+)-α-苯乙胺·(+)-酒石酸盐经过类似的处理，也可得到(+)-α-苯乙胺。
在实际工作中，要得到单个旋光纯的对映体，并不是件容易的事情，往往需要冗长的拆分操作和反复的重结晶才能完成。而要完全分离也是很困难的。常用光学纯度表示被拆分后对映体的纯净程度，它等于样品的比旋光度除以纯对映体的比旋光度。
光学纯度（OP）＝
[]
[]
α
α
样
纯
样品的
纯物质的
×100%
外消旋α-苯乙胺的拆分过程如下所示：
三、实验用品
仪器与材料：圆底烧瓶、烧杯、玻璃棒、滴管、量筒、球型冷凝管、直型冷凝管、蒸馏头、锥形瓶、分液漏斗、布氏漏斗、抽滤瓶、蒸发皿、玻璃小漏斗、温度计、减压蒸馏装置、电炉或酒精灯、旋光仪等。
药品：(±)-α-苯乙胺、(+)-酒石酸、甲醇、乙醚、无水硫酸镁、50％氢氧化钠溶液、无水乙醇、浓硫酸、丙酮、滤纸等。
四、实验步骤
1. 成盐与分步结晶
在250 mL 锥形瓶中放入3.2gD-(+)-酒石酸、45 mL 甲醇和几粒沸石，装上回流冷凝管后
(±)-α-苯乙胺
(+)-酒石酸
(-)-α-
(+)-α-苯乙胺
蒸馏
非对映体混合物
+
NaOH
NaOH
结晶
(-)-C 6H 5CH-NH 3·(+)OOCCH-CHCOOH
OH
HO CH 3
-
+
(+)-C 6H 5CH-NH 3·(+)OOCCH-CHCOOH
OH
HO CH 3
-
+
(-)-C 6H 5CH-NH 3·(+)OOCCH-CHCOOH
OH
HO CH 3 +
653OH
HO CH 3 -
(-)-C 6H 5CH-NH 2 + (+)NaOOCCH-CHCOONa
OH
HO CH 3
(+)-C 6H 5CH-NH 2 + (+)NaOOCCH-CHCOONa
OH
HO CH 乙醚溶液
水溶液
(+)-酒石酸
蒸馏
乙醚溶液
水溶液 (+)-酒石酸
在水浴上加热至接近沸腾（约60℃）。待D-(+)-酒石酸全部溶解后，停止加热，稍冷后移去回流冷凝管，在振摇下用滴管将2.6mL (±)-α-苯乙胺慢慢加入热溶液中。加完稍加振摇，冷至室温后，塞紧瓶塞，放置24 h以上。瓶内应生成颗粒状棱柱形晶体，若生成针状晶体与棱柱形结晶混合物，应置于热水浴中重新加热溶解，再让溶液慢慢冷却，待析出棱状结晶完全后，减压过滤，晶体用少量冷甲醇洗涤，晾干，得到的主要是(-)-α-苯乙胺·(+)-酒石酸盐。称量（预期约4～5 g）并计算产率。母液保留用于制备另一种对映体。
2. S-(-)-α-苯乙胺的分离
将上述所得的(-) -α-苯乙胺·(+)-酒石酸盐转入250 mL锥形瓶中，加入约15 mL水（约4倍量的水），搅拌使部分结晶溶解，再加入约2.5 mL 50％氢氧化钠溶液，搅拌使混合物完全溶解，且溶液呈强碱性。将溶液转入分液漏斗中，然后每次用10 mL乙醚萃取3次。合并乙醚萃取液。用粒状氢氧化钠[4]干燥。水层倒入指定容器中留作回收(+)-酒石酸。
将干燥后的乙醚溶液分批转入25 mL事先已称量的圆底烧瓶，在水浴上先尽可能蒸去乙醚，再用水泵减压除净乙醚。称量圆底烧瓶，即可得(-)-α-苯乙胺的质量[5]（约1～1.5 g），计算产率。塞好瓶塞，供测比旋光度用。纯的S-(-)-α-苯乙胺比旋光度为[]25
α= -39.5°。
D
3. R-(+)-α-苯乙胺的分离
将上述保留的母液在水浴上加热浓缩，蒸出甲醇。残留物呈白色固体，残渣用40 mL水和6.5 mL50％氢氧化钠溶液溶解，然后用乙醚提取3～4次，每次用12 mL。合并萃取液，用无水硫酸镁干燥。过滤，将滤液加到圆底烧瓶中，先水浴蒸除乙醚和甲醇，然后减压蒸馏得无色透明油状液体(+)-α-苯乙胺（2.8kPa下收集85～86℃的馏分），即为(+)-α-苯乙胺粗品。粗产品需进一步重结晶才能达到一定纯度。
(+)-α-苯乙胺重结晶方法：将粗品溶于约20 mL乙醇中，加热溶解，向此热溶液中加入含浓硫酸的乙醇溶液约45 mL（约加入浓硫酸0.8 g），放置后，得白色片状(+)-α-苯乙胺硫酸盐。滤出晶体，浓缩母液后可得到第二次结晶物，合并晶体（共约7 g。）。将晶体溶于12 mL热水中，加热沸腾，滴加丙酮至刚好浑浊，放置慢慢冷却后析出白色针状结晶。过滤后加入10 mL 水和1.5 mL 50％的氢氧化钠溶液溶解。水溶液用乙醚萃取3次，每次10 mL，合并萃取液用无水硫酸镁干燥。蒸除乙醚后，减压蒸馏，收集72～74~C／2.3 kPa（17 mmHg）的馏分，得到(+)-α-苯乙胺，称重（约1.3 g），待测旋光度。
纯的R-(+)-α-苯乙胺为无色透明油状物，比旋光度为[]25
α= +39.5°。
D
五、实验现象
七、思考题
1. 在(+)-酒石酸甲醇溶液中加入α-苯乙胺后，析出棱柱状晶体，过滤后，此滤液是否有旋光性？为什么？
2. 拆分实验中关键步骤是什么？如何控制反应条件才能分离出纯的旋光异构体？
33 布洛芬工艺规程
pp1产品概述： 1.1产品特点 【品名】布洛芬片 【分子式】C13H18O2 【剂型】片剂 【性状】本品为薄膜衣片，除去包衣后应为白色。 【适应症】用于减轻中度疼痛，如关节痛、神经痛、肌肉痛、偏头痛、头痛、痛经、牙痛，也可用于减轻普通感冒或流行性感冒引起的发热。 【用法用量】口服成人一次2片，若疼痛或发热症状持续不缓解，可间隔4-6小时重复用药一次，24小时内不超过8片。儿童用量请咨询医师或药师。 【规格】0.1g 1.2历史沿革 2处方和依据 生产处方： 布洛芬 200kg 淀粉 75kg 蔗糖 100kg 糊精 25kg 羧甲基淀粉钠 17kg 硬脂酸镁 2kg 制成200万片依据：中国药典2005年版二部 批准文号： 3.生产工艺流程图
为十万级洁净区其他为一般生产区 4操作过程及工艺条件 4.1粉碎：用粉碎机将100公斤的蔗糖用80目筛粉碎；过筛:布洛芬200公斤、淀粉75 公斤、糊精25公斤、羧甲基淀粉钠17公斤、硬脂酸镁2公斤分别过80目筛。收率范围为:蔗糖粉99.5-100公斤、布洛芬198.5-200公斤、淀粉74.5-75公斤、糊精 24.5-25公斤、羧甲基淀粉钠16.5-17公斤、硬脂酸镁1.9-2公斤。 4.2制浆：称取淀粉1.6公斤加入制浆锅，加入纯化水18.4公斤，开启搅拌桨，打开蒸 汽阀加热，制成8℅的淀粉浆溶液备用。 4.3制粒、干燥：称取布洛芬、淀粉、蔗糖和糊精将其均分成4份，分成7次加入湿法 混合制粒机中混合均匀（2分钟），然后加入8℅的淀粉浆溶液5公斤，搅拌2分钟至均匀，然后后开启切碎刀制粒2分钟，湿颗粒用沸腾干燥机在65℃条件下干燥30分钟，然后过整粒机整粒，应得颗粒415公斤，收率应在415公斤—419公斤之间。 4.4总混：将已干燥整粒的颗粒、硬脂酸镁和羧甲基淀粉钠一起加入三维运动混合机， 混合20分钟。 4.5压片：按颗粒的含量计算片重，再用压片机将混合均匀的颗粒按计算的片重压成素 片。
布洛芬的生产工艺规程2
SDF-MF-301-01 布洛芬的生产工艺规程 起草人：起草日期：年月日 审阅人：审阅日期：年月日 审核人：审核日期：年月日 批准人：批准日期：年月日 执行日期：年月日 颁发部门：生产技术部（2份）、质量保证部（2份）、设备部（1份）
目录 目录 (2) 产品概述 (3) 产品的包装及规格 (3) 原辅料包装、材料质量标准 (3) 化学反应式及工艺流程图 (5) 工艺过程 (7) 中间体、半成品的质量标准和检查方法 (8) 防中毒、防火、防爆和技术安全 (8) 回收利用及三废处理 (13) 操作工时和生产周期 (14) 劳动组织与定员 (14) 设备一览表与主要设备的生产能力 (14) 原材料、能源消耗和技术经济指标 (15) 物料横算 (16) 附录 (17) 附页 (17)
产品概述 1.1.通用名称：布洛芬 1.2.化学名称：2-(4-异丁基苯基)丙酸 1.3.俗称：异丁洛芬，芬必得 1.4.汉语拼音：buluofen 1.5.英文名称：Ibuprofen 1.6.结构式： 1.7.分子式：C13H18O2 1.8.分子量：206.28 1.9.执行标准：BP98/CP2000 1.10.批准文号：国药准字H37020355 1.11. 临床用途：抗炎、镇痛、解热作用。治疗风湿和类风湿关节炎、风湿性关节炎、 类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎和神经炎等。 产品的包装及规格 2.1. 包装：纸板桶、铝罐 2.2.包装规格：25kg/纸板桶 2.3．规格：药用 2.4.内衬材料： 2．5存储：遮光，密闭保存。 原辅料包装、材料质量标准
脂肪酶拆分外消旋_苯乙胺的研究进展
the formation of flavour components in cider[J].J I Brewing,1988,94 (6):391-395. [26]MANGAS J J,GONZALEZ M P,RODRIGUZE R,et al.Solid-phase extraction and determination of trace aroma and flavour components in cider by GC-MS[J].Chromatographia,1996,42:101-105. [27]WILLIAMS A A,MAY H V.Examination of an extract of cider volatiles using both electron impact and chemical ionization gas chro-matography-mass spectrometry[J].J I Brewing,1981,87:372-375. [28]POLLARD A,KIESER M E,STEVENS P M,et al.Fusel oils in ciders and perries[J].J Sci Food Agr,1965,16:384-389. [29]龙明华.以浓缩苹果汁酿造的苹果酒挥发性香气成分分析[J].酿酒 科技，2006（6）：94-95. [30]彭帮柱，岳田利，袁亚宏，等.气相色谱-质谱联用法分析苹果酒香气 成分的研究[J].西北农林科技大学学报，2006，31（1）：71-74. [31]岳田利，彭帮柱，袁亚宏.基于主成分分析法的苹果酒香气质量评价 模型的构建[J].农业工程学报，2007，23（6）：223-227. [32]林巧，杨永美，孙小波，等.苹果酒发酵条件的控制与研究[J].中国 酿造，2008（10）：60-63. 手性是自然界化合物的普遍特征。构成自然界物质的一些手性分子虽然从化学式组成来看是一模一样，但其空间结构完全不同，其性质也是不同的[1]。如DL-（±）-合霉素的治疗效果仅为D-（-）-氯霉素的一半；20世纪50年代欧洲发生的“海豹儿”出生的灾难性事故，正是由于“反应停”是一种外消旋的手性药物，其（R）型异构体具有镇静作用，而（S）型却具有致畸作用。因此，如何将物质纯化为光学纯级别是目前化学工业的重要研究目标。α-苯乙胺（DL-α-Phenylethylamine）是一种有着良好应用前景的化工中间体原料，由于α-苯乙胺分子中含有一个手性中心，可分为（R）和（S）2种对映异构体及外消旋α-苯乙胺，其中（R）、（S）这2种单一对映体既可以作为某些外消旋有机酸或醇类物质的手性拆分试剂，又可以作为不对称合成的手性原料，因此是一种重要的手性中间体[2]。目前光学纯级别化合物的获得方法主要有手性合成和外消旋体拆分2种。本文主要阐述利用脂肪酶对外消旋α-苯乙胺的拆分研究进展。 1脂肪酶拆分机理 分子模拟研究表明，对映体在Candida Antarctica脂肪酶B活性中心以不同的方式定向[3]。手性底物的对映体以不同方式定向和结合到酶活性中心，这一事实可以作为改变对映体选择性的依据。目前被普遍接受的是“立体特异性口袋”理论：在酶的立体结构中存在着一个氧负离子空洞，称为“活性口袋”，这个活性口袋是由几个氢键供体构成的，主要为酶骨架及其侧链中酰胺的质子。而决定脂肪酶底物选择性的最重要因素正是活性口袋的空间限制和疏水性质以及四面体中间体的稳定性。JENSEN R G等[4]通过研究Candida Antarctica脂肪酶B与2-己酸辛酯的过度态结构对该脂肪酶的立体选择性进行了分析，从结构来看，酶活性部位是由一个丝氨酸、一个组氨酸和一个天冬氨酸的残基（Ser-His-Asp）组成的“催化三联体”，并且活性部位呈“手性”构象，具有高度选择的特征。脂肪酶在催化过程中将这种特征传递给手性底物，使反应具有内在的选择性，即优先催化底物中的某些组分，客观上表现为不同竞争性底物反应速度的差异[5]。 2脂肪酶的选择 酶法拆分手性物质主要是利用酶的立体选择性，整个反应过程就是外消旋底物的2个对映体竞争酶的活性 脂肪酶拆分外消旋α-苯乙胺的研究进展 吴华昌，由耀辉，邓静，马钦远 （四川理工学院生物工程学院，四川自贡643000） 摘要：利用脂肪酶拆分外消旋α-苯乙胺是目前生产光学纯α-苯乙胺的重要方法之一，文中主要从脂肪酶拆分机理、脂肪酶的选择、酰化剂的选择及反应体系溶剂的确定等方面，阐述近年来国内外研究状况。 关键词：脂肪酶；光学纯；酰化剂；溶剂 中图分类号：Q556文献标识码：A文章编号：0254-5071（2010）05-0023-03 Chiral resolution of racemicα-phenylethylamine by lipase WU Huachang,YOU Yaohui,DENG Jing,MA Qinyuan (Department of Bioengineering,Sichuan University of Science&Engineering,Zigong643000,China) Abstract:Chiral resolution by lipase is an important way for production of optically pureα-Phenylethylamine.Mechanism of chiral resolution by lipase,choice of lipases and acylation agents,and selection of reaction solvent was reviewed in the paper. Key words:lipase;optical purity;acylation agent;solvent 收稿日期：2009-12-11 作者简介：吴华昌（1970-），男，四川隆昌人，副教授，主要从事非水相酶催化应用研究工作。 ααααααααααααααααααααααααααααααααααααααααααααααααααααααααααααα
苯乙胺的合成与拆分
实验三 1．刘卡特反应(R.leuchart reaction)—外消旋苯乙胺、萘乙胺系列合成 2．外消旋苯乙胺和萘乙胺的拆分研究 以下是“外消旋α-苯乙胺的合成与拆分”实验参考讲义。在此基础上，设计并完成以α-萘乙酮或β-萘乙酮为原料的合成及外消旋产物的拆分。 一、实验目的和要求 1．实验目的 （1）通过苯乙酮与甲酸铵反应生成α-苯乙胺，学习醛、酮与伯胺的反应——Leuchart反应。（2）通过制备α-苯乙胺学习活蒸气水蒸气蒸馏和减压蒸馏操作。 （3）学习用化学方法将外消旋的化合物拆分为其对映异构体。 （4）学习用旋光仪测定化合物的旋光性。 （5）学习使用数字显微熔点仪。 (6) 学习试剂、溶剂的回收再利用，培养绿色化学理念。 2．具体要求 （1）认真预习、完成预习报告（包括实验流程图）。 （2）按讲义要求完成实验，认真做好实验纪录。 （3）产品上交时要有完整的物理数据，如比旋光度、熔点、沸点等。 （4）认真完成实验报告包括思考题。 （5）按要求如期保质保量完成所有规定的实验项目。 二、反应原理 1．刘卡特反应(R.leuchart reaction) 醛、酮与甲酸和氨（或伯、仲胺），或与甲酰胺作用发生还原胺化反应，称为刘卡特反应。反应通常不需要溶剂，将反应物混合在一起加热（100~180oC）即能发生。选用适当的胺（或氨）可以合成伯、仲、叔胺。反应中氨首先与羰基发生亲核加成，接着脱水生成亚胺，亚胺随后被还原生成胺。与还原胺化不同，这里不是用催化氢化，而是用甲酸作为还原剂。反应过程如下： O HC ONH 4HCO2H+NH3 C O+NH 3 NH NH2 + - 2CO2+C NH2 H + 苯乙酮在高温下与甲酸铵反应得到（±）-α-苯乙胺：
布洛芬合成路线综述
布洛芬合成路线综述 姓名：XXX 班级：制药XXX班学号：XXX 【摘要】 布洛芬（C12H8Q）又名异丁苯丙酸，芳基丙酸类非甾体抗炎药物，本品为白色晶体性粉末，有异臭，无味。不溶与水，易溶于乙醇、乙醚三氯甲烷基丙酮，易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液中。布洛芬具有抗炎、镇痛、解热作用，适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎和神经炎等。布洛芬的基本机构为笨环，苯环上含有异丁基与a-甲基乙酸。作为新一代非甾体消炎镇痛药物，具有比阿司匹林更强的解热、消炎和镇痛作用，副作用则比阿司匹林小得多。 【关键词】 布洛芬抗炎镇痛解热非甾体消炎镇痛药物合成路线 【前言】 1964年英国的Nicholso n 等人最早合成了布洛芬，其他各国也逐渐对布洛芬展开研 究，英国的布茨药厂首先获得专利权并投入生产。在最初的生产过程中，由于生产工艺落 后，导致布洛芬的生产成本高，产量低，企业规模受到很大限制。直到20世纪80年代后期，随着羧基化法和1, 2-转位法等布洛芬新工艺的出现，布洛芬的生产成本大大降低， 企业的规模也越来越大。目前，德国的巴斯夫公司，美国的Albemarle公司和乙基公司都 具有庞大的生产规模。他们分别具有自己的核心技术，选择合适的工艺，从而具有经济效 益和规模优势。近十多年来，由于政府扶持，印度的医药工业发展迅速。印度的Sumitra公司和Chemi nor公司的生产规模也达到上述西方国家大公司的水平，而且由于印度的劳动
力价格低廉，使得生产成本较低。印度低价格的布洛芬大量出口，大大冲击了全球的布洛分市场。 【研究现状】 对于布洛芬这种医药结晶产品而言，质量的好坏对产品能否在国际市场竞争中占据有 利地位往往起着重要的作用。目前，国内布洛芬同国外同类产品相比存在着晶形不好、颗粒不均匀等质量方面的差距。国内生产企业所使用的落后结晶技术与设备，一方面导致产品质量差，另一方面导致生产成本居高不下，使得国内布洛芬产品难以与国外产品相竞争，导致在国内市场和中国外的布洛芬产品占主导地位，如中美史可公司的布洛芬制剂占据了中国的70%勺市场份额。如今我国已经加入 WTO要改变这种现状，就必须对结晶及装置进行改进，从而生产出高质量的布洛芬结体产品。有关其工艺改进和新工艺、拆分或不对称合成获得其手性体、其衍生物以及各种制剂的研究报道层出不穷。 【布洛芬的合成】 1转位重排法 芳基1,2-转位重排法是目前国内厂家普遍采用的一种合成方法。它以异丁苯为原料， 经与2-氯丙酰氯的傅克酰化，与新戊二醇的催化缩酮化，催化重排，水解等制得布洛芬反应式为： 该工艺的优点为：避免了酰化时以石油醚作溶剂其中所含微量芳烃杂质所带来的副产 物，或使用二氯乙烷作溶剂时所带来的毒性和溶剂残留问题，避免了传统工艺使用冷冻盐 水的要求，降低了能耗和设备腐蚀等。 2醇羰基化法 醇羰基化法即BHC法，以异丁苯为原料，经与乙酰氯的傅克酰化、催化加氢还原和催化羰基化3步反应制得布洛芬，为目前最先进的工艺路线，为国外多数厂家所采用。
布洛芬的生产工艺规程完整
xxx药业 布洛芬的生产工艺规程 文件编号： 起草人：职务：日期：年月日审核人：职务：日期：年月日审核人：职务：日期：年月日批准人：职务：日期：年月日 执行日期：年月日 分发部门：
目录 1产品概述 (4) 1.1.中文名：布洛芬 (4) 1.2.化学名称：2-（4-一定基本集）丙酸 (4) 1.3.俗称：新诺明，新明磺 (4) 1.4.汉语拼音：Buluofen (4) 1.5.英文名称：2-（4-Isobutylphenyl)propanoic Acid (4) 1.6.结构式： (4) 1.7.分子式：C13H1O2 (4) 1.8.分子量：160 (4) 1.9.执行标准：BP98/CP2000 (4) 1.10.临床用途：轻到中度的偏头痛发作期的治疗，偏头痛的预防性治疗。慢性 发作性偏侧头痛的治疗。奋力性和月经性头痛的治疗。 (4) 1.11. 包装规格及储存：........................................................................... (4) 2.原辅料、包装材料质量标准及规格 (4) 2.1原辅料质量标准 (4) 2.2包装材料质量标准 (4) 2.3包装：纸板桶、铝罐 (4) 2.4包装规格：25kg/纸板桶 (4) 2.5规格：药用 (4) 2.6存储：遮光，密闭保存。 (4) 3. 化学反应式............................................................................. .. (4) 3.1化学反应方程式 (5) 4.. 工艺流程图 (5) 4.1简易流程图 (8) 5.工艺过程 (9) 5.1所有工序的工艺过程 (9) 5.2重点工艺控制点 (10) 5.3异常现象的处理 (10) 5.4注意事项 (10) 6.中间体、半成品的质量标准和检查方法 (10) 6.1中间体质量标准和检查方法 (10) 6.2成品质量标准和检查方法 (10)
课题-外消旋苯乙胺的拆分工艺
课题-外消旋苯乙胺的拆分工艺
姓名: 学号： 专业： 实验五（ ）-α-苯乙胺的合成 一、实验目的 1. 学习Leuchart 反应合成外消旋体α-苯乙胺的原理和方法。 2. 通过外消旋α-苯乙胺的制备，进一步综合运用回流、蒸馏、萃取的测定等基本操作。 3. 通过本实验提高实验化学的研究能力和素质。 二、实验原理 醛、酮与甲酸和氨（或伯、仲胺），或与甲酰胺作用发生还原胺化反应，称为鲁卡特（Leuchart ）反应。反应通常不需要溶剂，将反应物混合在一起加热（100～180℃）即能发生。选用适当的胺（或氨）可以合成伯、仲、叔胺。反应中氨首先与羰基发生亲核加成，接着脱水生成亚胺，亚胺随后被还原生成胺。与还原胺化不同，这里不是用催化氢化，而是用甲酸作为还原剂。它是由羰基化合物合成胺的一种重要方法。本实验是苯乙酮与甲酸铵作用得到外消旋体(±)-α-苯乙胺。 反应过程为： 依照前面的机理生成的α-苯乙胺再与过量的甲酸形成甲酰胺，经酸水解形成铵盐，再用碱将其游离，得到α-苯乙胺。 α-苯乙胺的旋光异构体可作为碱性拆分剂用于拆分酸性外消旋体。α-苯乙胺是制备精细化学品的一种重要中间体，它的衍生物广泛用于医药化工领域，主要用于合成医药、染料、香料乳化剂等。 C=O + NH 3 -H 2O C —OH NH 2 C=NH NH 4+ + C=NH 2 HCOONH 4 HCOOH + NH 3 + C=NH 2 -O-C-H + O = H-C-NH 2 + -C-C O = CH -CH-NHC + NH 3↑+ CO 2↑ CH -CH-NHC + HCl + + CH -CH-NH - + HCOOH + CH -CH-NH - + CH -CH-NH + NaCl +
2布洛芬的生产工艺规程
ZSL NO：991-01-21 布洛芬生产工艺规程 起草人日期 审核人日期 批准人日期 标题：布洛芬生产工艺规程（10吨/年）编码：ZSL NO:991-01-21 制定人：指定日期：页码： 审核人：审核日期：颁发部门：质量管理部门 批准人：批准日期：生效日期： 分发部门：生产技术部、质量管理部下发份数：
目录 一、产品概述： 1.1产品特点 二、产品的包装及规格 2.1包装 2.2包装规格 三、原辅料包装、材料质量标准 3.1原辅料质量标准 3.2包装材料质量标准 四、合成路线及工艺流程图 4.1合成路线 4.2简易流程图 五、工艺过程 5.1原料配比
5.2重点工艺控制 5.3异常现象的处理和有关注意事项 六、停水、停电、汽、漏 七、质量问题 八、中间体和半成品质量标准和检验方法 8.1安全防护制度 8.2危化品防护救治 九、综合治理与“三废”治理 十、注意事项 10.1 防中毒、防火、防爆 10.2 防中毒 10.3 防火、防爆 十一、三废处理 十三、设备一览表
十四、物料横算 十五、附录 一、产品概述： 1.1产品特点 【中文名称】布洛芬
【英文名称】 Ibuprofen 【其他名称】 拔怒风，异丁苯丙酸，异丁洛芬，Brufen ，Emodin ，Motrin ， 【结 构 式】 【分 子 式】 C 13H 18O 2 【分 子 量】 206.27 【CAS 编号】 15687-27-1 【性状】本品为白色结晶性粉末。在乙醇、丙酮、三氯甲烷或乙醚 中易溶，在水中几乎不溶;在氢氧化钠或碳酸钠试液中易溶。 【化学名】α-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸 【质量标准】BP(2000)/USP25/EP Ⅲ/CHP2005 【包装】25Kg/桶。纸桶20Kg Φ38.5×47cm 【包装】贮存于密封性好的容器中。 【用途】解热镇痛非甾体抗炎药。具有抗炎、镇痛、解热作用。治疗风湿和类风湿关节炎的疗效稍逊于乙酰水杨酸和保泰松。适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎和神经炎等。 产品名 称 布洛芬 化学名 布洛芬 用途 其他原料 药 规格 99% 质量标 准 USP BP CP 外观性 状 白色粉 末 含量 99（%） 保质期 24（月） CAS 15687-27-1
α-苯乙胺 的制备 及 拆分
实验1 外消旋α-苯乙胺的制备 一、实验目的 1. 学习Leuchart 反应合成外消旋体α-苯乙胺的原理和方法。 2. 通过外消旋α-苯乙胺的制备，进一步综合运用回流、蒸馏、萃取的测定等基本操作。 3. 通过本实验提高实验化学的研究能力和素质。 二、实验原理 醛、酮与甲酸和氨（或伯、仲胺），或与甲酰胺作用发生还原胺化反应，称为鲁卡特（Leuchart ）反应。反应通常不需要溶剂，将反应物混合在一起加热（100～180℃）即能发生。选用适当的胺（或氨）可以合成伯、仲、叔胺。反应中氨首先与羰基发生亲核加成，接着脱水生成亚胺，亚胺随后被还原生成胺。与还原胺化不同，这里不是用催化氢化，而是用甲酸作为还原剂。它是由羰基化合物合成胺的一种重要方法。本实验是苯乙酮与甲酸铵作用得到外消旋体(±)-α-苯乙胺。 反应过程为： 依照前面的机理生成的α-苯乙胺再与过量的甲酸形成甲酰胺，经酸水解形成铵盐，再用碱将其游离，得到α-苯乙胺。 α-苯乙胺的旋光异构体可作为碱性拆分剂用于拆分酸性外消旋体。α-苯乙胺是制备精细化学品的一种重要中间体，它的衍生物广泛用于医药化工领域，主要用于合成医药、染料、香料乳化剂等。 三、实验用品 仪器与材料：圆底烧瓶、三口烧瓶、球型冷凝管、直型冷凝管、空气冷凝管、烧杯、锥 C=O + NH 3 -H 2O C —OH NH 2 C=NH NH 4+ + 2 HCOONH 4 HCOOH + NH 3 + C=NH 2 -O = H-C-NH 2 + CO 2 + 2HCOONH 4 -C-CH 3 O = CH 3 -CH-NHCHO + NH 3↑+ CO 2↑ + H 2O CH 3 -CH-NHCHO + HCl + H 2O + CH 3 -CH-NH 3Cl - + HCOOH + CH 3 -CH-NH 3Cl - + NaOH CH 3 -CH-NH 2 + NaCl + H 2O
外消旋苯乙胺的拆分工艺++
姓名: 学号： 专业： 实验五（ ）-α-苯乙胺的合成 一、实验目的 1. 学习Leuchart 反应合成外消旋体α-苯乙胺的原理和方法。 2. 通过外消旋α-苯乙胺的制备，进一步综合运用回流、蒸馏、萃取的测定等基本操作。 3. 通过本实验提高实验化学的研究能力和素质。 二、实验原理 醛、酮与甲酸和氨（或伯、仲胺），或与甲酰胺作用发生还原胺化反应，称为鲁卡特（Leuchart ）反应。反应通常不需要溶剂，将反应物混合在一起加热（100～180℃）即能发生。选用适当的胺（或氨）可以合成伯、仲、叔胺。反应中氨首先与羰基发生亲核加成，接着脱水生成亚胺，亚胺随后被还原生成胺。与还原胺化不同，这里不是用催化氢化，而是用甲酸作为还原剂。它是由羰基化合物合成胺的一种重要方法。本实验是苯乙酮与甲酸铵作用得到外消旋体(±)-α-苯乙胺。 反应过程为： 依照前面的机理生成的α-苯乙胺再与过量的甲酸形成甲酰胺，经酸水解形成铵盐，再用碱将其游离，得到α-苯乙胺。 α-苯乙胺的旋光异构体可作为碱性拆分剂用于拆分酸性外消旋体。α-苯乙胺是制备精细化学品的一种重要中间体，它的衍生物广泛用于医药化工领域，主要用于合成医药、染料、香料乳化剂等。 C=O + NH 3 -H 2O C —OH NH 2 C=NH NH 4+ + C=NH 2 HCOONH 4 HCOOH + NH 3 + C=NH 2 -O = H-C-NH 2 + CO 2 + 2HCOONH 4 -C-CH 3 O = CH 3 -CH-NHCHO + NH 3↑+ CO 2↑ + H 2O CH 3 -CH-NHCHO + HCl + H 2O + CH 3 -CH-NH 3Cl - + HCOOH + CH 3 -CH-NH 3Cl - + NaOH CH 3 -CH-NH 2 + NaCl + H 2O
布洛芬生产工艺探索
关于布洛芬生产工艺原理的分析 一、概述 布洛芬（Ibuprofen ，Brufen ）的化学名称为2-（4-异丁基苯基）丙酸。化学结构式如下： CH 3CH 3 CH 3 O OH （C13H18O2=206.28) 本品为白色结晶性粉末，稍有特异臭，几乎无味，几乎不溶于水，易溶于甲醇、乙醇、丙酮等有机溶剂中，熔点74.5~77.5℃。 本品是一种非甾体消炎镇痛药，其消炎、镇痛、解热作用比阿司匹林大16~32倍。与一般消炎镇痛药相比，本品作用强而副作用较小，对肝、肾以及造血系统无明显副作用，特别是对胃肠道的副作用很小，这是本品的优势。 本品适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、神经炎、咽喉炎和支气管炎等。 二、合成路线 合成的基本要求：产品的高质量和高收率，同时，为了适应我国的医药工业，原料必须容易得到 下面对几种合成路线做一下介绍。 1、以异丁苯为原料的合成 ①用乳酸对甲苯磺酸酯与异丁苯在过量的AlCl3存在下一步反应生
成布洛芬（故又称一步法）： C H 3CH 3 + C H 3S O O O O H 烃化AlCl 3 CH 3CH 3 CH 3 O OH 但此法容易产生异构体，大量的异构体会使产品的质量和收率大大降低。不符合医药工业的精神，因此很快被各国抛弃。 ②格式试剂合成法 用异丁苯衍生物做材料，用格氏试剂反应合成布洛芬。 CH 3 Cl CH 3 C H 3+ Mg （C 2H 6）2O,THF,N 2 n-C 6H 14 C H 3CH 3 Mg Cl CH 3 羧基化CO 2 CH 3CH 3 CH 3 O OH 收率88.5% 可以看出本产品收率较高，但需要注意的一点是，此方法用到了格氏试剂，所以生产成本急剧升高。而且此生产路线条件要求严苛，大多数原料需要自制，不符合我国化学工业的基本情况。而且，流程中用到的乙醚属易燃易爆物品，不适宜大规模工业化生产。 ③本法以对异丁基苯乙腈为中间体，再经过甲基化、水解得布洛芬。
年产五亿粒布洛芬生产车间工艺的设计说明
高等专科学校 课程设计报告书 题目：年产五亿粒布洛芬生产车间工艺设计 系部：化工系 专业：化学制药技术 班级：制药09 姓名：坤 学号： 090305105 2011年 05 月 30日
高等专科学校 制药工艺学课程设计任务书 设计题目：年产五亿粒布洛芬生产车间工艺设计 系部：化工系 专业：化学制药技术 学生: 坤学号:090305105 起迄日期:2011年04月01日~2011年05月30日 指导教师:鲍艳霞 教研室主任：殷伟芬 2011 年 5 月 30 日
课程设计任务书
目录 第一章概述 (1) 1.1胶囊剂介绍 (1) 1.1.1胶囊剂特点： (1) 1.1.2胶囊剂分类 (2) 1.2布洛芬介绍 (2) 第二章处方设计和工艺设计 (3) 2.1布洛芬处方设计 (3) 2.1.1 处方 (3) 2.1.2处方分析 (3) 2.1.3辅料的选择原则 (4) 2.2工艺过程 (4) 2.2.1原辅料过筛 (4) 2.2.2干燥 (4) 2.2.3整粒 (4) 2.2.4总混 (4) 2.2.5填充 (4) 2.2.6包装 (5) 第三章工艺流程 (6) 3.1设计概述 (6) 3.1.1课题名称 (6) 3.1.2 设计依据 (6) 3.1.3 设计容 (6) 3.1.4 设计原则 (6) 3.2工艺流程介绍 (6) 第四章物料衡算【】 (10) 4.1物料衡算基础 (10) 4.2物料衡算基础 (10) 4.3物料衡算条件 (10) 4.4物料衡算围 (11) 4.5原辅料物料衡算 (11) 4.6胶囊壳物料消耗 (12) 第五章设备选型 (14) 5.1工艺设备的设计及选型 (14)
布洛芬合成工艺论文[1]
镇痛消炎药布洛芬合成工艺的研究 摘要 布洛芬(ibuprofen)，化学名为2一(4一异丁基苯基)丙酸，为新一代非甾体消炎镇痛药物，具有比阿司匹林更强的解热、消炎和镇痛作用，副作用则比阿司匹林小得多。因此自上世纪70年代末上市以来，以其疗效高, 副作用小为特点而而获得了迅速发展，现已成为生产量和使用量最大的消炎解热镇痛药之一。1987 年, 它在全部解热镇痛消炎药物的23 亿美元销售额中占18%的份额。1993 年上升至30%以上。目前,全世界布洛芬的总产量为8000 吨左右。 布洛芬的合成方法主要包括：(1)转位重排法；(2) 醇羰基化法；(3)烯烃羰基化法；(4) 卤代烃羰基化法；(5) 烯烃加氢法；(6)环氧丙烷重排法等。 本文以对异丁基苯甲醛为原料，分5步来合成布洛芬。考察了反应气氛、温度、催化剂的量、溶剂等反应条件对反应的影响。论文在对K4[Fe(CN)6]性质和苄氯氰化反应特点进行分析的基础之上，引入催化的方式，以无毒K4[Fe(CN)6]作为氰化试剂，实现了苄氯氰化反应中氰化试剂的无毒化，为苄氯向苯乙腈类化合物的转化探索了一种相对绿色的新方法。 温度对反应的影响如下：随着温度的升高，产率也随之升高。但是,当反应温度高于某一反应温度时，产率又有所下降。从动力学角度分析，我们可以知道：随着反应温度的升高，反应活性即反应速率也升高，催化剂的催化效率也升高，反应收到的产率也升高。在某一温度附近达到最优化，之后继续升温使催化剂部分容易失活，并生成了其它副产物，反应的产率也随之下降。因此该反应的最优反应温度是180 ℃。在最优反应温度下，苯乙腈的产率可以达到97.8%。 考察了反应气氛对反应的影响。发现当参与反应的物质的量很少时，在其它条件完全相同的情况下，无论是否有N2保护，产率基本相差不大。但是从工业角度来说，反应物的量很大，可能会有各种情况出现。所以，应以N2
布洛芬的合成
布洛芬的合成研究 布洛芬（ibuprofen），为新一代非甾体消炎镇痛药物，具有比阿司匹林更强的解热、消炎和镇痛作用，副作用则比阿司匹林小得多。 关键字：非甾体消炎镇痛药物布洛芬合成羰基化 1前言 1964 年英国的Nicholson 等人最早合成了布洛芬，其他各国也逐渐对布洛芬展开研究，英国的布茨药厂首先获得专利权并投入生产。在最初的生产过程中，由于生产工艺落后，导致布洛芬的生产成本高，产量低，企业规模受到很大限制。直到20世纪80年代后期，随着羧基化法和1，2-转位法等布洛芬新工艺的出现，布洛芬的生产成本大大降低，企业的规模也越来越大。目前，德国的巴斯夫公司，美国的Albemarle 公司和乙基公司都具有庞大的生产规模。他们分别具有自己的核心技术，选择合适的工艺，从而具有经济效益和规模优势。近十多年来，由于政府扶持，印度的医药工业发展迅速。印度的Sumitra公司和Cheminor公司的生产规模也达到上述西方国家大公司的水平，而且由于印度的劳动力价格低廉，使得生产成本较低。印度低价格的布洛芬大量出口，大大冲击了全球的布洛芬市场。 合成:卤代烃羰基化法 卤代烃羰基化法以1-对异丁基苯基-1-氯乙烷为原料经与CO 在催化剂和 碱性条件下羰基化生成产物反应式如下：
该方法在上世纪80 年代即有报道，催化剂一般为钴或钯的化合物，溶剂为醇类。但有如下缺点：碱性条件下得到的一般为布洛芬盐，需要增加酸化一步才能得到布洛芬；卤代烃羰基化往往产生双羰基化副产物，即4-异丁基苯基丙酮酸；具有良好选择性的反应参数的变化范围很窄。Elango报道了以钯为催化剂的酸性水溶液中的羰基化反应，同时还报道了异丁苯与乙醛和氯化氢进行氯乙基化反应生成对异丁基苯基-1-氯乙烷的详细操作[13]。 典型的氯乙基化工艺如下：异丁苯（3 mol）和氯化锌（1 mol）加入1 L反应瓶中，10 ℃以下 2 h 内滴入乙醛（1 mol）与异丁苯（0.5 mol）的混合物；将反应液加热至室温，向反应物中通氯化氢气体约 2 h ，继续反应6 h ；反应液加水、分层，碳酸氢钠洗、水洗、干燥，蒸馏回收过量异丁苯，真空蒸馏得产物。羰基化使用的催化剂如PdCl (PPh ) ，羰基化反应转化率较高，但布洛芬的选择性最高仅有74%，主要副产物为异构体和聚合的重组分。 Wi lliam等[28]报道了利用对异丁基苯乙烯氰化再水解的方法合成布洛芬,。这条路线要使用新蒸馏的毒性物HCN, 易放热低聚,另外, 反应产率也不高。反应式如下：
α-苯乙胺的制备与拆分
?α-苯乙胺的制备与拆分 Ⅰ. 预习报告 一、实验目的 ?学习并掌握诺伊卡特反应（Leuchart reaction）,并用以合成（±）-a-苯乙胺； ?学习并掌握外消旋体化合物的拆分方法，并用酒石酸拆分（±）-a-苯乙胺 ?学习旋光仪测定物质旋光度的方法； ?通过学习熟悉外消旋a-苯乙胺的制备，巩固萃取、水蒸气蒸馏等基本操作，学习掌握水蒸气蒸馏的原理、作用及操作技术； ?熟练掌握各种操作，提高实验技能，达到训练的目的。 二、实验原理 （1）醛或酮在高温下与甲酸铵作用得到伯胺的反应称为R．Leuchart反应，方程式如下： 在反应中氨首先与羰基发生亲和加成，接着脱水生成亚胺，亚胺随后被还原生成胺。与还原胺化不同，这里不是用催化氢化，而是用甲酸作为还原剂，反应过程如下： 外消旋á-苯乙胺的合成：
制备: 实验是苯乙酮与甲酸铵作用得到外消旋–α–苯乙胺，反应过程如下： 拆分： 实验采用L–（+）–酒石酸与（±）–α–苯乙胺反应，产生两个非对映异构体的盐的混合物，这两个盐在甲醇中的溶解度有显著差异，可以用分步结晶法将它们分离开来，然后再分别用碱对这两个已分离的盐进行处理，就能使（+）、（–）–α–苯乙胺分别游离出来，从而得到纯的（+）–α–苯乙胺和（–）–α–苯乙胺。 （3）仪器与试剂 仪器:圆底烧瓶、三口烧瓶、蒸馏装置、分液漏斗、水蒸汽蒸馏装置、锥形瓶、 分液漏斗等。拆分所需仪器包括量筒必须干燥。 试剂：苯乙酮，甲酸铵，浓盐酸，氢氧化钠，甲苯，L-（+）-酒石酸，a-苯乙胺，甲醇，乙醚，50%的氢氧化钠溶液，粒状NaOH。 （4）物理性质 熔点 -65℃ 沸点 194.5-195℃ 相对密度 0.9640 溶解情况溶于水,易溶于醇和醚 性状、味道苯乙胺为无色具的鱼腥味的强碱性液体 特性苯乙胺能吸收空气中的二氧化碳，成相应的碳酸盐。用冷冻盐水冷却也不固化（熔点-65℃）。苯乙胺盐酸盐为片状结晶。熔点217℃（从醇中析出）,易溶于水、溶于醇,但不溶于醚。 教教师签字年月日
胶囊生产工艺规程..
目的：制订诺氟沙星胶囊生产工艺规程，以提供生产车间组织生产和进行生产操作的依据。 适用范围：诺氟沙星胶囊的生产。 责任：生产车间按该工艺规程组织生产和按该规程编制标准操作程序，生产部、质管部负责监督该规程的实施。 内容： 目录 1.品名 2.剂型 3．产品概述 4．处方 5．生产工艺流程 6．生产工艺操作要求及工艺技术参数 7．生产过程的质量控制 8．物料、中间产品、成品的质量标准 9．成品容器、包装材料要求，贮存条件 10．标签、使用说明书的内容 11．设备一览表及主要设备生产能力(包括仪表) 12．技术安全、工艺卫生及劳动保护 13．物料消耗定额 14．物料平衡计算公式 15．技术经济指标及其计算方法 16．劳动组织与岗位定员 17．操作工时与生产周期 18. 附录
1.品名 通用名称：诺氟沙星胶囊 汉语拼音：Nuofushaxing Jiaonang 英文名称：Norfloxacin Capsules 2.剂型 硬胶囊剂。 3.产品概述 本品为抗菌药；规格为0.1g，于1988年正式批准在我厂生产，批准文号为&卫药准字(1996)第&&&&&号。 本品为抗菌药原料类白色至淡黄色结晶性粉末；无臭，味微苦；在空气中能吸收水分，遇光色渐变深；生产过程注意防潮及避光。 4.处方 以原料含量为99.5%计算，生产19.9万粒的生产处方是(单位：kg)： 原料：诺氟沙星20.0 内加辅料：淀粉22.4 微晶纤维素10.0 粘合剂：15%预胶化淀粉浆24.8 外加辅料：羧甲淀粉钠 1.68 硬脂酸镁0.32 5.生产工艺流程 用示意图描述如下：
6.生产工艺要求及工艺技术参数 6.1原辅料过筛 6.1.1原料粉碎过140目筛，过筛后外观检查无异物。 6.1.2内加辅料淀粉、微晶纤维素过100目筛，外加辅料羧甲淀粉钠过100目筛，硬脂酸镁过60目筛，外观检查无异物。 6.2内加辅料与原料的混合：用高速混合制粒机混合，混合时间为180秒。 6.3加入粘合剂的混合要求：加入粘合剂后，混合制粒60秒。 6.4制粒：粒度应细小均匀，外观检查无异物。 6.5干燥 6.5.1采用GFG-500高效沸腾干燥机干燥。 6.5.2干燥过程最高温度不能超过55℃。 6.5.3颗粒水分须低于9.0%。 6.6整粒 6.6.1用快速整粒机整粒，20目筛。 6.6.2整粒过程，操作间相对湿度必须低于60%。 6.7总混 6.7.1采用三维混合机混合，总混时间为20分钟。 6.7.2总混过程，操作间相对湿度不能低于60%。 6.8填充 6.8.1采用全自动胶囊填充机填充。 6.8.2填充过程，必须控制操作间相对湿度保持在60%以下。 6.8.3用2#蓝白胶囊填充。 6.9铝塑包装 6.9.1操作间相对湿度必须低于60%。
处方生产工艺(布洛芬片)
处方生产工艺 一、产品名称及剂型： 名称：布洛芬片 规格：0.1g 批准文号：国药准字H61020215 剂型：片剂 二、产品概述：本品成份主要为布洛芬，含布洛芬应为标示量的95.0% ~105.0%,本品白色糖衣片，除去包衣后显白色。 包装规格：0.1g×100片 三、质量标准：中华人民共和国药典2010年版标准。 四、处方： 名称投料量 布洛芬10k g 淀粉2k g 干掺淀粉1k g 制浆淀粉0.7k g 硬脂酸镁0.01k g 共制10万片 五、生产操作过程及工艺条件： 1.生产操作过程： 1.1粉碎、过筛：取布洛芬、淀粉均为100目筛。 1.2称量：按处方规定分别称取布洛芬、淀粉备用。
1.3 配制干燥：取已称量好的布洛芬、淀粉投入湿法制粒机内混合5分钟，加10%的淀粉浆制软材，14目尼龙筛制粒，50~60℃干燥，14目尼龙筛整粒。 1.4总混：干颗粒加入硬脂酸镁和干掺淀粉（80℃干燥8小时）置三维混合机内混合5分钟后，放置于套有塑料袋的不绣钢桶内交中转站。 1.5中间体检验：化验室取样化验合格后，计算片重交压片。 1.6压片、包衣：合格颗粒用Φ8mm深冲压片，每天15分钟检查一次片重差异。包白色糖衣。 1.7包装：用聚乙烯塑料瓶按包装规格0.1mg×100片进行包装。 1.8质量检验：按质量标准进行全检，检验合格后入库。 2、工艺条件： 2.1布洛芬、淀粉、硬脂酸镁质量应符合中国药典2010年版标准。 2.2计量器具经校验，并在使用有效期内，称量准确值达到处方投料量规定。 2.3原铺料必须过100目筛。 2.4淀粉桨使用时温度低于30℃。 2.5片子的重量差异及溶出度应符合规定。 2.6内外包装材料应符合质量标准。 2.7原铺料的粉碎、过筛、配制、干燥、混合、压片、包衣、分装均在30万级区进行，装箱、捆扎在一般生产区进行。
布洛芬制备方法总结
1、查阅文献写布洛芬的介绍包括：（1）布洛芬的分子式，结构，背景，药效等信息 2、布洛芬的合成路线的介绍，从最早的开始介绍依次到现在的。然后仔细的介绍现在最常 用的一两种合成布洛芬的方法。 3、总体分析整篇 4、参考文献 1、缩水甘油酸脂法: 英BOost公司1968年报道了利用Dazrens反应通过缩水甘油酸醋(111)的合成方法巨`,。自异丁苯(I)开始,经五步反应得到布洛芬(反应式1)。 各步收率都较高,对异丁苯总收率约48多(其中乙酞化收率均以90外计)。此法使布洛芬首先实现了生产,供应了市场。据称,近年来Boost公司设计投产的年产数百吨布洛芬的自动化工厂采用的也是此法〔5,。 然而,此法需要五步反应,操作是繁复的。Dazrens缩合使用易燃易爆的金属钠;氧化反 应使用昂贵的硝酸银,都是此法的主要缺点(本文作者等对此法曾进行过探索性试验)。 2、格氏反应合成法 (一)氮代醚法: BruzziGiogro等,以氯代甲乙醚的格氏试剂与苯乙酮加成,加成物不分离,直接水解, 再氧化得布洛芬(反应式14)。只需三步反应,总收率可有65外(国内有一氯甲醚生产,可代替氯代甲乙醚)。 此法的缺点是卤代丙酮是刺激性液体。
(三)丙酮酸法: Nihcolosn等〔,6a1利用丙酮酸盐的格氏试剂反应,通过a一经基丙酸(议),再失水、氢化得布洛芬(反应式16)。此法三步反应,较为简单。也可由丙酮酸醋进行格氏加成 (四)卤代丙酸法: 英国Boost公司还报道〔27al了用a一卤代丙酸盐的格氏试剂缩合,直接得到布洛芬(反应式17)。仅二步反应。国内南通第二制药厂将此法用于蔡普生合成仁2sj,格氏缩合收率41.9汤。也有报道用卤代丙酸醋进行格氏缩合〔21切,产生的醋则需再行水解引向布洛芬。 3、二氯卡宾法 CHC13在相转移催化剂,如TEBA的作用下形成二氯卡宾:CC12,它在碱水溶液中较易地 与苯乙酮反应〔2,气。〕生成a一经基酸(玫),收率65多,再还原得布洛芬(反应式13)。此法只需三步反应,操作简单,总收率可达53形。用HBr3代替CHC13也可得较好结果 4、氰乙酸乙酯法 黑野昌庸等以氰乙酸乙酷与异丁苯乙酮在温和条件即可缩合(DarZens缩合则需强碱 催化剂和严格无水条件),再经氧化、水解、开环等引向布洛芬(反应式9)。此法虽仍需五步反应,但操作方便,各步收率也高,便于实现生产。龟田哲谷等〔201用此法合成蔡普生,可有46.5外的总收率(以召一甲氧基蔡计)。
苯乙胺思考题
(+)-α-苯乙胺的合成及拆分思考题 ?1、α-苯乙胺的用途是什么？ ? A 制备医药、香料等的中间体。 ? B 食品添加剂 ? C 杀虫剂、防腐剂等中间体 ? D 橡胶、塑料等促进剂 ?2、鲁卡特反应是由什么原料来制备什么产物的反映？ ? A 由醇类制取醚类化合物。 ? B 由醛、酮制酸基化合物 ? C 由羰基合成胺类化合物。 ? D 由羰基合成酰胺类化合物。 ?3、为什么用苯对水解溶液进行萃取？ ? A 萃取反应产物。 ? B 提纯反应产物。 ? C 萃取未反应的苯乙酮。 ? D 提取甲酸胺。 ?4、水汽蒸馏时，馏出液是什么？ ? A 馏出液是水。 ? B 馏出液是苯乙酮 ? C 馏出液是氢氧化钠 ? D 馏出液是苯乙胺加水。 ?5、水汽蒸馏时蒸汽倒入管应插入到什么位置？ ? A 液面上。 ? B 三口瓶瓶口处。 ? C 液面与瓶底1/2位置处。 ? D 尽量接近瓶底。 ?6、(+)-α-苯乙胺的拆分应该用什么拆分剂？ ? A (+)-酒石酸。 ? B (+)-麻黄碱。 ? C (+)-苯乙醇酸。 ? D (+)-酒石酸。 ?7、拆分时，溶剂量（甲醇）太少，有什么后果？ ? A （+）- α-苯乙胺- (+)-酒石酸析不出。 ? B （-）- α-苯乙胺- (+)-酒石酸析不出。 ? C （+）- α-苯乙胺- (+)-酒石酸先析出。 ? D （-）- α-苯乙胺- (+)-酒石酸和（+）- α-苯乙胺- (+)-酒石酸一同析出，无法 分离。 ?8、已知实验获得的（-）- α-苯乙胺在乙酸乙酯溶液中的比旋光度为-20o， [α]D22-40o（纯），求其对映 ?异构体的百分含量 ? A 50%； ? B 75% ? C 25%