结肠癌干细胞研究进展

收稿日期:2009-07-13

基金项目:973计划前期预研专项(2008CB517304)作者简介:陈志刚(1984-),男,湖北仙桃人,浙江大学医学院附属第二医院硕士生,从事肿瘤干细胞相关研究.

结肠癌干细胞研究进展

陈志刚 综述,黄 建 审校

(浙江大学医学院附属第二医院肿瘤外科,浙江杭州310009)

摘要:肿瘤干细胞(cancer ste m ce l,

l CSC )是一群具有自我更新能力和多向分化潜能的肿瘤细胞,许多研究已证实在包括结肠癌在内的多种实体瘤中存在肿瘤干细胞。虽然CSC 在肿瘤细胞总数中只占很小比例,但是在肿瘤的起源、发展、转移以及复发等方面均有重要的作用,本文为此就其相关进展作一综述。

关键词:结肠肿瘤;肿瘤干细胞;肿瘤标记,生物学;信号传导;肿瘤转移;复发

中图分类号:R 735.3+5 文献标志码:A 文章编号:1001-1692(2010)01-0103-03

自1997年Bonnet 等

[1]

首次通过细胞表面标志CD34+

CD38-

分离出人急性粒细胞白血病干细胞来,人们又相继在乳腺癌

[2]

、脑瘤

[3]

、结肠癌

[4-5]

等实体肿瘤中证实了肿瘤干细胞(cancer ste m cel,l

CSC )的存在。CSC 是一群具有自我更新能力和多向分化潜能的细胞,虽然在肿瘤细胞总数中只占很小比例,但与肿瘤复发、转移和治疗失败等密切相关。由于CSC 多处于休眠状态,且存在ABCG2等天然的耐药机制,所以传统抗癌药物难有效杀灭。

结肠癌是西方国家常见的肿瘤,占肿瘤相关死亡的第二位。我国结肠癌发病率以每年4.2%的速度递增,排第三或第四位。如能从研究CSC 角度深入分析结肠癌的临床生物学特性,则为结肠肿瘤的防治提供新线索和思路,为此本文就结肠癌干细胞相关进展作一综述。1 结肠癌发生、发展的干细胞起源

结肠癌干细胞和正常干细胞都具有自我更新能力和多向分化潜能,是否表示结肠癌干细胞起源于正常干细胞?事实上多数结肠上皮细胞存活时间很短,而结肠癌发生、发展则需要累积数年的突变,结肠干细胞寿命较长,其突变可导致肠上皮组织结构功能异常和内环境稳定失调,进而促使肿瘤的发生。

关于正常干细胞发展为结肠癌的潜能,Odoux 等[6]

提供了证据。最近Ver m eulen 等

[7]

又提出结肠癌是

单细胞起源,他们证实起源于单个干细胞克隆球的结肠癌具有相似的异质性。

此外,Bo m an 等

[8]

证明结肠癌干细胞主要通过

对称分裂来进行过度扩增,这种扩增在肿瘤起始与进展中均有着重要作用。为了研究结肠癌干细胞在肿瘤转移中的作用,B rabletz 等

[9]

提出了/迁移的

CSC 0的概念。他们认为静止的CSC 可经过上皮-间质(epithe li a -l m esenchy m al transition ,E MT )转化为

/迁移的CSC 0,从而可以导致肿瘤播散。一旦肿瘤干细胞到达新的部位,可通过间质-上皮转化形成转移灶。但是Odoux 等

[6]

认为并不是每一个CSC 都

能转移,他们提出了一种随机模型,即每一个干细胞获得随机突变,但只有那些适于生存、增殖、侵袭的CSC 才能转移。

2 结肠癌干细胞相关信号通路

E MT 过程涉及多个信号通路,包括W n t 信号途径、PI3K /AKT 途径、受体酪氨酸激酶Ras -MAPK 途径等

[11]

,同时这些通路还与干细胞的增殖和分化相

关。W nt 信号通路(APC /B -caten i n /Tcf4)异常是结肠癌进展过程中最关键的事件之一[10]

。Bo m an

等

[8]

认为:APC 基因突变后,W nt 蛋白与细胞膜表

面的受体结合,APC 蛋白不能与Ax in 形成支架蛋白,导致B -ca ten i n 在胞内大量累积并进入核内,作为转录因子TCF -4的辅助因子,共同激活Survivi n 基因。Survivin 具有抑制细胞凋亡,维护细胞活性和调节细胞有丝分裂的功能。Survivin 高表达导致增殖性细胞数量增多和细胞S 期的调控机制失控,破坏细胞增殖分化之间的平衡,CSC 也因之过度增殖,进而起始结肠癌。且已有证据表明Survi v in 仅在腺泡基底部有表达

[12]

。Chu 等

[13]

也证实结肠癌中

CD44high 细胞核B -caten i n 高表达。此外还有研究

表明,No tch 信号通路与W nt 信号通路有交通,对维持细胞的未分化和增殖状态有重要作用

[14]

。

S MAD /B MP 信号通路可抑制干细胞生长,可与W nt

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103#实用肿瘤杂志2010年 第25卷 第1期

促增殖信号通路形成一个平衡来维持干细胞的自我更新。一旦这个平衡被破坏就会导致干细胞过度扩增,进而促使肿瘤的发生[15]。另外,V er m eu len 等[7]报道PI3K通路在调控结肠癌干细胞分化方面也有着重要的作用。

3结肠癌干细胞重要标记CD133及其临床意义尽管结肠癌一直被认为起源于肿瘤干细胞,但因缺乏可靠的生物学标记,直到最近这个假说才得以证实。O.B rien[4]和R icc-i V itian i等[5]利用CD133作为表面标记,分选出CD133+与CD133-两种细胞。异种移植后发现只有CD133+细胞具有成瘤性,同时移植瘤与原发瘤表型和CD133阳性率都相似。此外CD133+的长期致瘤性也通过连续的异种移植得以证实。这些特征表明CD133+结肠癌细胞具有干细胞特性。自此学者们试着从外周血、免疫组化、组织芯片等方面来研究其临床意义。汪春良等[16]发现结肠癌患者术前外周静脉血CD133+细胞数量与血清CEA水平呈正相关,并且CD133+细胞数量与肿瘤进展也密切相关。同时,Lin等[17]也报道TNM I V期结肠癌患者外周血CD133mRNA表达水平\4.79预示复发可能大。免疫组化方面, Bo m an等[18]则通过分析结肠癌干细胞表面标记(ALDH1,CD133,CD44)来比较从正常结肠上皮进展到腺瘤各个阶段标记阳性的细胞数量和分布变化。他们发现这3种标记阳性的细胞在这个过程中数量逐渐增加且分布越为广泛。另外,H o rst等[19]也对77例结直肠癌组织标本进行了免疫组化分析,他们发现CD133高表达者预后较差,提出可将CD133作为一个判断预后的独立指标。在CD133抗体研制方面,Xu等[20]利用杂交瘤技术得到了一种单克隆抗体CC188,这种抗体可以结合到CD133+干细胞及其分化细胞CD133-表面的碳末端抗原表位来抑制肿瘤转移。同时他们还通过组织芯片发现这种抗原表位在不同临床病理分期的结肠癌中均有表达;而在正常的乳腺、胰腺及皮肤上皮表达量却很低,外周血中不表达。这表明碳末端抗原表位可作为潜在的分子靶点,而CC188可特异性结合到这个靶点继而靶向治疗结肠癌。在临床结肠癌的治疗方面,Todaro等[21]发现I L-4可抑制CD133+细胞凋亡,导致这些细胞对5-氟尿嘧啶和奥沙利铂的耐药,而使用I L-4单克隆抗体后可逆转这种耐药现象。

4结肠癌干细胞其他表面标记

有学者对CD133作为肠癌干细胞特异性标记提出了质疑,H uang等[22]认为O.B rien等研究中的结肠癌标本有转移表明这是一种高侵袭的表型,而O.B rien等利用有限稀释法推算出结肠癌干细胞占CD133+细胞的1/262,在未分选的肿瘤细胞中为1/ 5.7@104,可见CD133+细胞中并非每一个都是CCS。此外,R icc-i V itiani等研究结果中表明CD133+不适合作为Dukes分期中A期的肿瘤生物学标记,且有一部分结肠癌干细胞为CD133-。Sh m e l k ov等[23]制作出一种转基因小鼠模型,模型中C D133基因的启动子被用于启动lac Z报告基因,证实CD133在成熟和未分化的结肠组织中都有表达。同时Ieta等[24]也发现12种结肠癌细胞系分别给裸鼠皮下注射104CD133+或CD133-细胞均可成瘤。所有这些说明CD133不是结肠癌干细胞理想的生物学标记。

为了纯化结肠癌干细胞,学者们试着通过发现更多的CSC表面标志物来进一步分选。H araguch i 等[25]利用CD133、CD44作为筛选标记,发现CD133+CD44+有致瘤性而CD133+CD44-、CD133-CD44-均无致瘤性,认为CD133CD44共同作为生物标记更可取。D aler ba等[26]认为CD44+细胞为CD133+细胞一亚群,且CD44更适合作为CD133-结肠癌干细胞的生物标记。他们以CD44/EpC AM 作为筛选标记,皮下注射分选后的细胞至NOD/ SCI D小鼠,发现仅CD44+/EpCAM high可致瘤且与原发瘤表型相同。同时他们也证明CD166可作为结肠癌干细胞分选的指标。但最近H uang等[18]报道乙醛脱氢酶1(ALDH1)可作为结肠癌干细胞的表面标记且特异性较CD133、CD44都要好。到底哪种标记能最好地区分CSC和正常干细胞,目前还没有达成共识。

5结语

结肠癌干细胞的发现为肿瘤干细胞理论提供了进一步的支持,也为结肠癌干细胞靶向治疗提供依据。但是由于结肠癌干细胞迄今缺乏高特异性生物标记,生物学特性复杂,要开展CSC靶向治疗还有待探索。此外如何更好地区分正常与肿瘤干细胞也是值得深入研究的课题。目前利用基因改良的间质干细胞作为载体靶向治疗CSC还处于实验阶段[27]。Gupta等[28]通过高通量方法已从化合物库中筛选到可以特异性杀伤小鼠乳腺癌干细胞的盐霉素,但要应用于临床还需进一步验证。

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收稿日期:2009-07-13 基金项目:973计划前期预研专项(2008CB517304)作者简介:陈志刚(1984-),男,湖北仙桃人,浙江大学医学院附属第二医院硕士生,从事肿瘤干细胞相关研究. 结肠癌干细胞研究进展 陈志刚 综述,黄 建 审校 (浙江大学医学院附属第二医院肿瘤外科,浙江杭州310009) 摘要:肿瘤干细胞(cancer ste m ce l, l CSC )是一群具有自我更新能力和多向分化潜能的肿瘤细胞,许多研究已证实在包括结肠癌在内的多种实体瘤中存在肿瘤干细胞。虽然CSC 在肿瘤细胞总数中只占很小比例,但是在肿瘤的起源、发展、转移以及复发等方面均有重要的作用,本文为此就其相关进展作一综述。 关键词:结肠肿瘤;肿瘤干细胞;肿瘤标记,生物学;信号传导;肿瘤转移;复发 中图分类号:R 735.3+5 文献标志码:A 文章编号:1001-1692(2010)01-0103-03 自1997年Bonnet 等 [1] 首次通过细胞表面标志CD34+ CD38- 分离出人急性粒细胞白血病干细胞来,人们又相继在乳腺癌 [2] 、脑瘤 [3] 、结肠癌 [4-5] 等实体肿瘤中证实了肿瘤干细胞(cancer ste m cel,l CSC )的存在。CSC 是一群具有自我更新能力和多向分化潜能的细胞,虽然在肿瘤细胞总数中只占很小比例,但与肿瘤复发、转移和治疗失败等密切相关。由于CSC 多处于休眠状态,且存在ABCG2等天然的耐药机制,所以传统抗癌药物难有效杀灭。 结肠癌是西方国家常见的肿瘤,占肿瘤相关死亡的第二位。我国结肠癌发病率以每年4.2%的速度递增,排第三或第四位。如能从研究CSC 角度深入分析结肠癌的临床生物学特性,则为结肠肿瘤的防治提供新线索和思路,为此本文就结肠癌干细胞相关进展作一综述。1 结肠癌发生、发展的干细胞起源 结肠癌干细胞和正常干细胞都具有自我更新能力和多向分化潜能,是否表示结肠癌干细胞起源于正常干细胞?事实上多数结肠上皮细胞存活时间很短,而结肠癌发生、发展则需要累积数年的突变,结肠干细胞寿命较长,其突变可导致肠上皮组织结构功能异常和内环境稳定失调,进而促使肿瘤的发生。 关于正常干细胞发展为结肠癌的潜能,Odoux 等[6] 提供了证据。最近Ver m eulen 等 [7] 又提出结肠癌是 单细胞起源,他们证实起源于单个干细胞克隆球的结肠癌具有相似的异质性。 此外,Bo m an 等 [8] 证明结肠癌干细胞主要通过 对称分裂来进行过度扩增,这种扩增在肿瘤起始与进展中均有着重要作用。为了研究结肠癌干细胞在肿瘤转移中的作用,B rabletz 等 [9] 提出了/迁移的 CSC 0的概念。他们认为静止的CSC 可经过上皮-间质(epithe li a -l m esenchy m al transition ,E MT )转化为 /迁移的CSC 0,从而可以导致肿瘤播散。一旦肿瘤干细胞到达新的部位,可通过间质-上皮转化形成转移灶。但是Odoux 等 [6] 认为并不是每一个CSC 都 能转移,他们提出了一种随机模型,即每一个干细胞获得随机突变,但只有那些适于生存、增殖、侵袭的CSC 才能转移。 2 结肠癌干细胞相关信号通路 E MT 过程涉及多个信号通路,包括W n t 信号途径、PI3K /AKT 途径、受体酪氨酸激酶Ras -MAPK 途径等 [11] ,同时这些通路还与干细胞的增殖和分化相 关。W nt 信号通路(APC /B -caten i n /Tcf4)异常是结肠癌进展过程中最关键的事件之一[10] 。Bo m an 等 [8] 认为:APC 基因突变后,W nt 蛋白与细胞膜表 面的受体结合,APC 蛋白不能与Ax in 形成支架蛋白,导致B -ca ten i n 在胞内大量累积并进入核内,作为转录因子TCF -4的辅助因子,共同激活Survivi n 基因。Survivin 具有抑制细胞凋亡,维护细胞活性和调节细胞有丝分裂的功能。Survivin 高表达导致增殖性细胞数量增多和细胞S 期的调控机制失控,破坏细胞增殖分化之间的平衡,CSC 也因之过度增殖,进而起始结肠癌。且已有证据表明Survi v in 仅在腺泡基底部有表达 [12] 。Chu 等 [13] 也证实结肠癌中 CD44high 细胞核B -caten i n 高表达。此外还有研究 表明,No tch 信号通路与W nt 信号通路有交通,对维持细胞的未分化和增殖状态有重要作用 [14] 。 S MAD /B MP 信号通路可抑制干细胞生长,可与W nt # 103#实用肿瘤杂志2010年 第25卷 第1期

干细胞研究发展历程.

1950：将骨髓细胞移植到遭受致死剂量辐射的动物，发现能够挽救生命，重建骨髓造血免疫系统 1960：真正认识和了解人和哺乳动物干细胞始于20世纪60年代 1961：Till 和Mc Culloch 提出多能干细胞概念 1967：多纳尔–托马斯完成第一例骨髓移植，后于1990年获得诺贝尔医学和生理学奖 1980：造血干细胞移植成为治疗多种疾病的重要手段 1981：Evans等首次成功建立小鼠胚胎干细胞系 1981：胚胎干细胞（embryonic stem cell，ES细胞）的分离和培养首先在小鼠中获得成功 1988：美国科学家James Thomson分离出人类胚胎干细胞 1998：美国两个科研小组分别报告从胚胎和生殖脊成功建立人类胚胎干细胞系，使人类胚胎干细胞能在体外生长和增殖 同年，美国科学家在《美国科学院院刊》上报告：小鼠肌肉组织的成体干细胞可以“横向分化为血液细胞”。此后，世界各国科学家相继证实，包括人类的成体干细胞具有可塑性，从而掀起了全球成体干细胞研究高潮。干细胞研究进展被《科学》杂志评选为该年度世界十大科学成就之首。人类ES (hES)细胞建系获得成功，由此推动了干细胞研究的兴起。 2000： 日本把以干细胞工程为核心技术的再生医疗列为“千年世纪工程”之一，当年投资108亿日元；同年，全世界有10622例造血干细胞移植。 成体干细胞移植使糖尿病大鼠恢复正常 神经干细胞能够进入脑组织并修复脑损伤 角膜干细胞有助于恢复视力 发现成人骨髓干细胞形成肝细胞 成人骨髓干细胞可以在合适的条件下转化为神经细胞 成人骨髓干细胞可以在体外大规模培养 证实成人骨髓干细胞可以形成多种类型组织

苏教版高中生物选修3 3.2《胚胎干细胞的研究及其应用》学习要点

第二节胚胎干细胞的研究及其应用 学习目标 1.理解干细胞的概念与分类。 2.掌握胚胎干细胞来源、特点及分离途径与方法。 3.举例说明胚胎干细胞的应用。 4.了解胚胎干细胞的研究进展及其所面临的各种挑战。 学习重、难点 学习重点 1.理解干细胞的概念。 2.简述胚胎干细胞的特点及其研究进展。 学习难点 简述胚胎干细胞的特点及其研究进展。 知识要点梳理 一、胚胎干细胞及其研究进展 1.干细胞的概念：是动物（包括人）胚胎及某些器官中具有自我复制和多向分化潜能的原始细胞。 2.干细胞作用：具有重建、修复病损或衰老组织、器官功能。 3.干细胞分类 （1）专能干细胞：只能分化成一种类型或功能密切相关的两种类型的细胞，如上皮组织基底层的干细胞、肌肉中的成肌细胞。（2）多能干细胞：具有分化成多种细胞或组织的潜能，但却失去了发育成完整个体的能力，如造血干细胞等。（3）全能干细胞：可以分化为全身的多种细胞，并进一步形成机体的所有组织、器官。 二、胚胎干细胞的应用 1.如果科学家最终能够成功诱导和调控胚胎干细胞的分化与增殖，将会给胚胎干细胞的基础研究和临床应用带来积极的影响。 2.在研究新药对各种细胞的药理和毒理试验中，提供了材料，大大减少了新药研究所需动物的数量，从而降低了成本。 3.胚胎干细胞研究为细胞或组织移植提供无免疫原性的材料，用于疾病治疗等，给人类带来全新的医疗手段。

4.通过胚胎干细胞，结合基因工程等还可以在试管中改良并创造动物新品种，培育出生长快、抗病力强、高产的家畜品种等。 三、胚胎干细胞研究面临的挑战 1.胚胎干细胞的应用给法律、伦理、国家和社会安全带来的冲击是空前的。 2.胚胎干细胞在体内或者是体外都具有自我分化的潜能，极易分化成其他细胞，对培养条件的优化仍需要进一步研究。 3.对胚胎干细胞向不同组织细胞定向分化的条件还不清楚。 4.创造一种“万能供者”细胞，需要破坏或改变细胞中的许多基因，其可行性仍不清楚。

2020年结直肠癌的研究新进展(最全版)

2020年结直肠癌的研究新进展（最全版） WHO国际癌症研究机构发布的2020年全球最新癌症负担的数据显示，全世界有超过193万人被新确诊为结直肠癌，占全球新确诊癌症人数的9.7%。在2020年，中国有超过55万人新患结直肠癌，占中国新确诊癌症人数的12.2%。值得注意的是女性结直肠癌的死亡人数仅次于肺癌，已成为中国女性癌症死亡的第二大原因。因此，深入了解结直肠癌的研究新进展，对结直肠癌的早诊断、早治疗、早预防具有重要意义。在此，笔者就结直肠癌在2020年的研究新进展作简要回顾。 病因学及发病机制新发现 结直肠癌的发病是涉及多因素、多步骤参与的复杂过程。 （一）饮食与结直肠癌 2020年3月，发表在Gastroenterology的一项研究在动物水平上探讨了西式饮食与结肠癌术后复发的关联。芝加哥的学者将雄性BALB/c 小鼠随机分为两组，分别接受西式饮食（高脂、低纤维素、低矿物质和维生素）或者标准饮食持续4周，行结直肠切除术和吻合术。术后

第1天给予含有鼠源性肠球菌（e2株）灌肠，第2天给予小鼠结肠癌细胞（CT26）灌肠。第21天后发现，接受西式饮食干预组中，88%的小鼠发生了结直肠肿瘤，接受标准饮食组中仅30%的小鼠发生结直肠肿瘤。因此提出西式高脂饮食方式是促进结直肠癌手术后吻合口肿瘤复发的高危因素。 近年来，我国结直肠癌的发病率和死亡率逐渐升高，并且呈年轻化趋势，这与我们城市居民的饮食结构和生活方式逐渐西方化密不可分。2020年12月，来自剑桥的?mer H. Yilmaz团队在Trendsin Endocrinology&Metabolism发表的综述中提出高糖高脂肪的西式饮食通过调节胰岛素/IGF-1及酮体代谢信号通路影响肠道干细胞的数量和功能，进而促进结直肠癌的发生。高脂肪的西式饮食习惯、吸烟、体重增加和肥胖、糖尿病和大量饮酒，都和结直肠癌的发生密切相关。因此，鼓励居民调整饮食方式，避免高脂饮食，增加富含纤维的蔬菜水果和谷类膳食，适量运动等有利于预防结直肠癌。 （二）肿瘤微环境与结直肠癌 除了饮食、遗传等因素外，肿瘤微环境与结直肠癌发生发展的关联尤其是肠道菌群的失调在结直肠癌的发病机制中的重要作用也是近年来学者们关注的焦点。

国内近期干细胞研究进展

干细胞研究进展消息 干细胞是人体及其各种组织细胞的最初来源, 具有高度自我复制、高度增殖和多向分化的潜能。干细胞研究正在向现代生命科学和医学的各个领域交叉渗透, 干细胞技术也从一种实验室概念逐渐转变成能够看得见的现实。干细胞研究已成为生命科学中的热点。介于此, 本刊将就干细胞的最新研究进展情况设立专栏, 为广大读者提供了解干细胞研究的平台。 干细胞专题近期国外干细胞研究进展 Geron抗癌药GRN163L选择性瞄准癌症干细胞据美国BussinessWire 1月10日报道称, 杰隆(Ge-ron)发表临床前研究数据显示, 其端粒酶抑制剂药物imetelstat (GRN163L)在小儿科神经肿瘤当中可选择性瞄准癌症干细胞, 这一发现为儿童肿瘤的临床试验提供了支持。该研究发表于2011年1月1日的Clinical Cancer Research杂志上。近年来有关端粒酶抑制的研究日益增多, 成为癌症治疗的一个热点方向, GRN163L是此类药物开发中最前沿的一个候选药物。2002年3月, Geron从Lynx Therapcutics获得了用GRN163和GRN163L两种化合物的核心专利。早期研究显示, GRN163对十四种不同癌症细胞均表现出有意义的端粒酶活性抑制作用, 它可以抑制黑色素瘤等细胞的生长。因脂质修饰物GRN163L更易进入细胞发挥端粒酶抑制作用, 后续临床前及临床试验均为GRN163L。2005年, FDA同意GRN163L在患慢性淋巴细胞白血病患者的临床实验。2007年, Geron公司开始GRN163L单独治疗多发性骨髓瘤的I期临床试验。2008年开始了GRN163L治疗乳腺癌的I期临床试验。同年12月, Geron发布了有关GRN163L治疗再发的和难治的多发性骨髓瘤的暂时性临床试验数据。2009年, Geron发布了Geron163L对抗癌症干细胞的实验活动, 包括非小型细胞肺癌、乳癌、胰脏炎、前列腺癌、小儿科神经肿瘤。公司发表Geron163L治疗乳癌的假定癌症干细胞与胰脏炎症系数据。数据显示, 在以Geron163L治疗后, 人类乳癌细胞MCF7的假定干细 胞数量与自我再生的能力大幅减弱。目前Geron163L正处于临床II期试验中。(来源: 生物谷2011-01-11)Cell Stem Cell: iPS细胞具更高基因畸变频率加州大学圣地亚哥分校医学院及斯克里普斯研究所的干细胞科学家领导的跨国研究团队, 记录了在人类胚胎干细胞(hESC)和诱导功能干细胞(iPSC)系中特殊的基因畸变, 研究结果在1月7日的Cell Stem Cell上发表。该公布的发现强调了需要对多能干细胞进行频繁的基因检测以保证其稳定性和临床安全性。该研究的第一作者, 加州大学圣地亚哥分校再生医学系的路易斯·劳伦特博士认为, 人类多能干细胞(hESC和iPSC)比其他类型细胞有更高的基因畸变频率。最令人吃惊的是, 与其他非多能干细胞样本相比较, 观察到hESC的基因扩增和iPSC的缺失方面出现的频率更高。人类多能干细胞在人体内具有发展成其他类型细胞的能力, 可成为细胞替换治疗的潜在来源。斯克里普斯研究员再生医学中心主任珍妮·罗伦教授谈到, 由于基因畸变常常与癌症相关联, 免受癌症相关的基因突变对于临床使用的细胞系来说至关重要。研究团队确认了在多能干细胞系中可能发生突变的基因区域。对于hESC而言, 可观察到的畸变大多是靠近多潜能相关基因区域的基因扩增; 对于iPSC而言, 扩增主要涉及细胞增殖基因及与肿瘤 抑制基因相关的缺失。传统的显微技术, 如染色体组型分析可能无法检测到这些变化。研究组使用一种高分辨率的分子技术, 称为“单核苷酸多态性(SNP)”, 能观察到人类基因组里一百多万个位点里的基因变化。 劳伦特说, 我们惊喜地发现在较短时间培养中的基因变化, 例如在体细胞重编程为多能干细胞的343过程以及在培养中细胞的分化过程。我们不知道这会有怎样的影响, 如果有的话, 这些基因畸变都会对基础研究或者临床应用的结果产生影响, 对此应当深究。劳伦特总结到, 该研究结果解释了有必要对多能干细胞培养进行经常性的基因监控, SNP分析仍不失为人类胚胎干细胞和多能干细胞日常监控的一部分, 但是这一结果提醒我们应当予以重视。(来源: 中国干细胞网2011-01-12)美用胚胎干细胞制造出血小板美国先进细胞技术公司的实验证明, 使用人类胚胎干细胞研制出的血小板可修复实验鼠的受损组织, 人类未来有望源源不断地

结肠癌治疗现状

结肠癌治疗现状 结肠癌是发生于结肠部位的常见的消化道恶性肿瘤，占胃肠道肿瘤的第三位，近年来，结肠癌的发病率与病死率在我国呈上升的趋势，达到或超过了西方发达国家的平均水平，其发病年龄在40岁以上，高发年龄普遍在50~60岁，比西方国家平均提早10岁。本病与高脂肪少纤维素膳食有关，其早期症状缺乏特异性，而后期产生的症状则视病变部位、类型、范围及有无并发症而定。右侧结肠癌常表现为贫血、乏力、疲劳、发热、消化不良、腹部持续隐痛不适等症状；左侧结肠癌则表现为排便习惯改变，间歇性便秘和便频，可有黏液血便或血便，如发生梗阻可出现阵发性腹痛、腹胀、恶心、呕吐等症状。结肠癌作为恶性肿瘤之一，治疗手段与其它肿瘤一样有手术治疗、放射治疗、化学治疗、免疫治疗、基因治疗及中医药治疗等。现就几种主要的治疗方法综述如下。 1 手术治疗 对肿瘤进行外科的手术切除，这是癌症治疗中重要的方式之一，多应用于早、中期病人，对某些早期实体瘤是首选的方法。结肠癌对放射治疗和抗癌药物都不敏感，应以根治手术治疗为主。手术适应症为早期癌，局部浸润范围小，未波及重要器官，无远处转移，健康情况良好者，适于做根治手术。所谓根治性手术，是指手术范围包括肿瘤全部，及其所在器官的大部分或全部，必要时还需将该部位周围的淋巴结转移区整块切除，即所谓根治术。对于结肠癌根治术的合理切除范围，王正康从原发癌的彻底切除、所属淋巴系统的清扫、中间淋巴结的清扫、主淋巴结的清扫、扩大的淋巴结清扫等几个方面做了专门研究。王文跃还介绍了完整结肠系膜切除术。王文跃认为，完整结肠系膜切除术以人体的胚胎发育过程为手术的解剖基础，沿胚胎发育的先天层面锐性分离，精细解剖，保证包裹肿瘤系膜的完整性，防止结肠系膜破裂造成的肿瘤播散，更加符合肿瘤手术中的无瘤操作原则，从而通过手术达到根治肿瘤的目的。晚期癌局部浸润广泛，固定不能切除，又有梗阻者，可作姑息性减压手术。姑息性手术是不能完全彻底地切除癌症病灶的手术。其目的在于：切除部分肿瘤包块和区域淋巴结，以解除梗阻、减症状、缓解疼痛。临床实验显示，部分晚期癌症经手术姑息性治疗，也可获得较长时间的控制和稳定。临床上，结肠癌合并急性肠梗阻的临床处理非常棘手，但只要正确把握手术时机，做好围术期的处理，临床研究发现行Ⅰ期切除吻合手术

简述干细胞的形态特征及其研究进展

简述干细胞的形态特征及其研究进展 干细胞是一类具有自我复制能力的原始的未分化细胞，是形成哺乳类各组织器官的原始的多潜能的细胞。在一定条件下，它可以分化成多种功能细胞。干细胞在形态上具有共性，通常呈圆形或椭圆形，细胞体积小，核相对较大，细胞核多为常染色质，并具有较高的端粒酶活性。根据它所处的发育阶段可以分为胚胎干细胞和成体干细胞。 胚胎干细胞的发育等级较高，是全能干细胞，而成体干细胞的发育等级较低，是多能干细胞或单能干细胞。干细胞的发育受多种内在机制和微环境因素的影响。目前人类胚胎干细胞已可成功地在体外培养。 干细胞的形态特征： 干细胞具有自我更新复制的能力，能够产生高度分化的功能细胞。 1 胚胎干细胞：胚胎干细胞当受精卵分裂发育成囊胚时，内层细胞团的 细胞即为胚胎干细胞。具有全能性，可以自我更新并具有分化为体内所有组织的能力。进一步说，胚胎干细胞是一种高度未分化细胞。它具有发育的全能性，能分化出成体动物的所有组织和器官，包括生殖细胞。 2 成体干细胞：成年动物的许多组织和器官，比如表皮和造血系统，具 有修复和再生的能力。成体干细胞在其中起着关键的作用。在特定条件下，成体干细胞或者产生新的干细胞，或者按一定的程序分化，形成新的功能细胞，从而使组织和器官保持生长和衰退的动态平衡。 3 造血干细胞：造血干细胞是体内各种血细胞的唯一来源，它主要存在 于骨髓、外周血、脐带血中。造血干细胞的移植是治疗血液系统疾病、先天性遗传疾病以及多发性和转移性恶性肿瘤疾病的最有效方法。 4 神经干细胞:理论上讲，任何一种中枢神经系统疾病都可归结为神经 干细胞功能的紊乱。脑和脊髓由于血脑屏障的存在使之在干细胞移植到中枢神经系统后不会产生免疫排斥反应。除此之外，神经干细胞的功能还可延伸到药物检测方面，对判断药物有效性、毒性有一定的作用。 5 肌肉干细胞:可发育分化为成肌细胞，可互相融合成为多核的肌纤维，形成骨骼肌最基本的结构。

牙髓干细胞 研究进展综述

牙髓干细胞 1牙髓干细胞概念 牙髓组织位于牙齿内部的牙髓腔内，是牙体组织中唯一的软组织。2000年Gronthos[1]等通过对人牙髓细胞的研究，发现了一种与骨髓间充质干细胞有着极其相似的免疫表型及形成矿化结节能力的细胞，细胞中形态呈梭形，可自我更新和多向分化，有着较强的克隆能力。这些由牙髓组织中分离出的成纤维状细胞就称为牙髓干细胞(Dental Pulp Stem Cells,DPSCs)。现在普遍认为牙髓组织中具有形成细胞克隆能力和较强增殖能力的未分化间充质细胞即DPSCs[2]。 2牙源性干细胞 至今，已从人类牙齿相关组织中分离和鉴定出7种干细胞: (1)牙髓干细胞(dental pulp stem cell,DPSC)[1]，来自恒牙牙髓；张巍巍等[3]以人牙髓干细胞为种子细胞与PLGA支架材料在体外进行复合培养，表明PLGA 有利于于牙髓干细胞的粘附与增值。Lindroos等[4]得到DPSC与其他间充质源性干细胞具有相似的表面标志物和骨相关性的标志物的结论，支持DPSC在硬组织再生方面的可能性。从成人第三磨牙牙髓中分离的DPSC在适宜的条件下可诱导分化为有功能活性的神经细胞，并在基因和蛋白水平表达神经组织专有的标志物[5]，为治疗神经系统方面的疾病提供了新的途径。DPSCs不表达成牙本质细胞特征性蛋白DSP、DMP，则表明DP-SCs尚处于未分化状态[6]。我国学者通过对根髓和冠髓进行比较时发现：DPSCs 存在于全部牙髓之中,在根髓中的密度更高[7]。 (2)人类脱落乳牙牙髓干细胞(stem cell from the pulp of human exfoliated deciduous teeth, SHED),来自儿童脱落乳牙的牙髓;Miura等[8]研究发现，正常脱落的乳牙牙髓中的细胞经培养会表现出成纤维细胞样生长，其增殖率和群体倍增数均比骨髓基质干细胞(BMMSC)、DPSCs高，于是首次提出了SHED的概念。Shen YY等[9]发现SHED在体外培养过程中可以表达成骨细胞的标志，如RUNX-2、OCN、BSP，表明SHED在体外可以分化为成骨细胞;将SHED与人类牙齿切片复合后，在体外培养或是植入免疫缺陷小鼠皮下，均表达成牙本质细胞分化的标志( DSPP，DMP-1，MEPE)[10]。一系列实验表明SHED在体内只能诱导宿主细胞分化为成骨细胞[11]，而其自身无法分化为成骨细胞，但在体外培养过程中却可以分化为成骨细胞。SHED 可能还具有参与机体的免疫调节等功能[12]。李丽文[13]等用不同密度接种培养DPSCs,计算细胞产量、倍增次数, 观察细胞形态、检查克隆形成率和钙结节形成能力的方法得到，1.5～3cells/cm2低密度接种培养DPSCs 有利于细胞快速扩增,扩增后的细胞保持较高的增殖和分化潜能。SHED 的增殖能力、克隆形成效率和钙结节形成能力均优于DPSCs。 (3)根尖乳头干细胞(stem cell from the apical papilla,SCAP)[14,15]，来自牙根发育未完成的根尖乳头；Abe等[16]从人年轻第三磨牙根末端分离根尖周牙乳头，并采用酶消化法从中分离出细胞进行研究，结果发现这种细胞在低密度下培养时，

干细胞研究进展及应用前景展望

干细胞研究进展及应用前景展望 摘要： 干细胞是一类具有自我更新能力的多向分化潜能细胞，在一定条件下可以分化为多种功能的组织和器官，具有重要的理论研究意义和临床应用价值。近年来的研究成果不仅揭示了许多有关细胞生长发育的基础理论难题，也在创伤修复、神经再生、抵抗衰老、糖尿病、帕金森氏症、老年痴呆、白血病、肿瘤等疾病的治疗方面显示了巨大的应用潜力，是应用生物学进入一个崭新的领域。 关键词： 干细胞；分化；诱导性多能干细胞；糖尿病；肿瘤；伦理争议； 正文： 1.干细胞 在人类生命形成的开始，单个受精卵可以分裂发育形成不同的组织和器官，并通过进一步分裂分化，形成生命个体。在成体细胞中，大部分高度分化的细胞则失去了再分化的能力，而特定组织正常的生理代谢或病理损伤也会引起组织或器官的修复再生，这种具有在分化能力的细胞，即为干细胞。 干细胞（Stem Cells，SC）是一类具有自我更新能力的多向分化潜能细胞，在一定的条件下，它可以分化成多种功能的器官组织。这些细胞呈圆形或椭圆形，体积较小，核质比大，具有较强的端粒酶活性，因此具有较强的增殖能力。 干细胞是一种未充分分化、尚不成熟的细胞，其再生各种组织器官和人体的潜在功能，吸引着越来越多人的眼球。 2.干细胞的研究历史 干细胞的研究被认为起始于二十世纪六十年代，加拿大科学家James E. Till和Ernest A.McCulloch发现并命名造血干细胞之后。 60年代，几个近亲种系的小鼠睾丸畸胎瘤的研究表明，其来源于胚胎干细胞，确立了胚胎癌细胞是一种干细胞； 1968年，Edwards 和Bavister 在体外获得了第一个人卵子； 1978年，第一个试管婴儿Louise Brown 在英国诞生。 1981年，Evan, Kaufman 和Martin从小鼠胚泡内细胞群分离出小鼠ES细胞，建立了小鼠干细胞体外培养条件，将干细胞注入上鼠，能诱导形成畸胎瘤。 1984-1988年，Anderews 等人从人睾丸畸胎瘤细胞系Tera-2中产生出多能的、克隆化的胚胎癌细胞，克隆的干细胞在视黄酸的作用下分化形成神经元细胞和其他类型的细胞。 1992年，Reynolds和Richards先后在成年鼠的纹状体和海马中分离出神经干细胞。

硒与结肠癌研究进展

第4卷第5期北华大学学报(自然科学版) Vol.4No.52003年10月JOU RN AL O F BEIHU A U N IV ERSIT Y (N atural Science)Oct.2003 文章编号:1009-4822(2003)05-0405-03 硒与结肠癌研究进展 邵世和,谢立苹,霍 龙 (北华大学医学院,吉林吉林 132001) 摘要:研究表明,硒与结肠癌的发生呈明显的负相关,其机制与硒能提高抗氧化损伤能力,调节DNA 甲基化水平,诱导肿瘤细胞凋亡,提高机体免疫功能等因素有关.关键词:硒;结肠癌;谷胱甘肽 中图分类号:R73 文献标识码:A 收稿日期:2003-05-20 作者简介:邵世和(1961-),女,教授,硕士研究生导师,主要从事微量元素基础研究. 硒是人类必需的微量元素之一,缺硒可引起各种疾病,如人类癌症、克山病、细菌感染、HIV 感染等,均与硒摄入不足有关.补硒能有效抑制多种人类肿瘤的发生[1~3].研究表明,硒摄入与癌症死亡率之间存在负相关,硒在一定剂量范围内不仅有预防肿瘤的作用,而且有治疗肿瘤的作用,因此,硒的抗癌作用研究受到广大研究人员的高度重视.下面就硒与结肠癌关系的研究作一综述. 1 硒的生物学作用及存在形式 硒是谷胱甘肽(GPX)的必需组成部分,后者将有害的过氧化物还原为无害的羟基化合物,从而保护了细胞膜的结构和功能.硒化合物又是与癌变和衰老有关的过多自由基的捕获剂.另外,辅酶Q 的合成也需要硒,辅酶Q 不仅是过多自由基的捕获剂,且能维持正常的细胞呼吸和促进免疫.食物和补剂中的硒大多以有机的和无机的形式存在,包括硒蛋氨酸(来源于植物、动物以及补剂)、硒半胱氨酸(主要来源于动物)、硒酸盐和亚硒酸盐(主要来源于补剂)等形式.与硒酸盐和亚硒酸盐相比,硒氨酸是一种利用度较低的硒代谢源,因为前者只需被还原为硒化物就可能提供硒半胱氨酸的前体)))硒磷酸盐,这是硒蛋白中硒的活性形式.尽管如此,有机形式(如硒酵母)还是常被优先用于治疗中,部分原因是其毒性较小.值得注意的是硒化合物的形式及剂量与其抗肿瘤作用密切相关.朱茂祥等 [4] 研究了纳米硒、低价硒和亚硒酸钠 对人白血病细胞H L -60,人肺癌细胞A549和人肝癌细胞HC 的细胞毒作用,发现亚硒酸钠对三种肿瘤细胞有一定的细胞毒作用,但对体外产生的活性氧无抑制作用,纳米硒和低价硒,特别是低价硒对HL -60细胞有强烈的杀伤作用,并能有效消除过氧化氢和超氧阴离子,纳米硒和低价硒对肿瘤细胞的杀伤作用可能与亚硒酸钠有不同的机制. 2 硒与结肠癌的相关性 一些生态学研究表明硒摄入与结直肠癌的发病危险性呈负相关,结直肠癌的血清硒水平要比那些同地区普通人群低得多[5].Clark 等发现缺硒地区人类结肠癌发病率很高,进一步的研究发现,补充硒可降低包括结肠癌在内的各种肿瘤的发病率和致死率[6,7].赵任[8]等研究了硒作用后淋巴细胞对实验性裸鼠结肠癌的治疗效果及其抗肿瘤机制,发现实验组肿瘤发生率明显降低,生存率明显升高.经硒作用后,肿瘤细胞的抗肿瘤作用可能通过Fas/FasL 途径起作用.汪承亚[9]的研究表明亚硒酸钠对人结肠癌细胞遗传不稳定起保护作用.文献报道,肿瘤病人血硒水平明显低于正常对照,而肿瘤组织中的硒水平明显高于肿瘤的周围组织和相应的正常组织.Shamberger 等在肿瘤患者血硒降低机制方面提出硒在体内常以二硫键的形式与含巯基的氨基酸结合,在肿瘤摄取大量氨基酸的同时使得硒在肿瘤组织中累积,血硒降低可能与肿瘤代谢水平增快以及摄取硒的能力有关.

干细胞研究进展与应用综述

干细胞研究进展与应用综述 摘要: 本综述通过举例，简要阐述了近年来干细胞研究进展以及干细胞的应用情况。 关键词：胚胎干细胞；成体干细胞；应用 前言： 干细胞是人体及其各种组织细胞的最初来源,具有高度自我复制、高度增殖和多向分化的潜能。干细胞研究正在向现代生命科学和医学的各个领域交叉渗透,干细胞技术也从一种实验室概念逐渐转变成能够看得见的现实。干细胞研究己成为生命科学中的热点。同时，干细胞的研究对人类的疾病的治疗等也有着其绝对的重要意义。 1干细胞的分类及其研究进展 干细胞（stem cell）是机体内存在的一类特殊细胞，具有自我更新及多向分化潜能。能根据来源的不同，干细胞可分为胚胎干（embryonic stem cell，ES）细胞、诱导性多潜能干（induced pluripotent stem cells，iPS）细胞及成体干（adult stem cell）细胞。不同种类的干细胞具有各自的优势和不足。胚胎干细胞是由胚胎内细胞团或原始生殖细胞经体外培养而筛选出的细胞，具有发育全能性，理论上可以诱导分化为机体中200多种细胞。成体干细胞是存在于已经分化组织中的未分化细胞，能够自我更新并特化形成该类型组织的多能细胞。 1.1ES 细胞胚胎干细胞是指当受精卵分裂发育成囊胚时内细胞团的细胞，发育等级较高，可以分化为人体的所有体细胞，是全能干细胞。ES 细胞是目前研究最广泛、最成熟的干细胞体系。自2009 年起，全球共批准了3项人ES（hES）细胞的临床试验，标志着hES 细胞向临床应用迈出了重要的一步。然而，hES 细胞临床应用面临的一个瓶颈问题是免疫排斥反应。体细胞核移植（SCNT）技术能够制备携带患者基因型的hES 细胞，可解决免疫排斥的难题。2013 年，美国Mitalipov 研究团队将人类皮肤成纤维细胞核移植到供体去核卵细胞中，成功建立了SCNT 的hES 细胞[1]，标志着治疗性克隆又向前迈出关键性的一步。然而，hES 细胞建系必须摧毁人类早期胚胎，故存在剧烈的伦理学争议。此外，hES 细胞来源的分化细胞移植到体内存在发展为肿瘤的潜在风险。 1.2iPS 细胞2006 年Yamanaka 实验室利用Oct3/4、Sox2、Klf4、c-Myc 4 种因子将鼠成纤维细胞重编程为诱导多功能干细胞，标志着一种新型类胚胎干细胞的问世。PsCs 诱导的本质是使终末分化的细胞重新获得多能干细胞相似的调控网络和表观遗传学特征,迄今,已建立了大鼠[2, 3]、人[4, 5]、猪[6, 7]、猴[8]、兔[9]和绵羊[10]的iPSs细胞系,并证实具有ES细胞的发育全能性。采用体细胞重编程技术可从患者自体细胞获得的iPS 细胞，这不但可解决免疫排斥的难题，而且避免了hES 细胞和SCNT 研究存在的伦理学争论。近年来，采取非整合的病毒载体、mRNA 转染、小分子化合物化学诱导等方法均可将体细胞重编程为iPS 细胞[2,3]。这些技术的改进既可避免肿瘤形成和DNA与宿主整合的相关风险，又可降低iPS 细胞的制备成本，使得大规模制备自体干细胞成为可能。Yamanaka 带

大肠癌研究进展 (综述)

大肠癌研究进展 (综述) 1国内外对大肠癌的研究现状 1.1关于发病率： 结直肠癌在我国是常见恶性肿瘤且发病率明显上升。根据全国12 个县市登记结直肠癌死亡率已居第4～5 位。从发病率看,20 世纪90 年代与70 年代相比,城市上升了31.95 %.[1] 根据美国近30 年的统计, 20 世纪70 年代的结直肠癌死亡率为28/10万, 2000 年为20/10万, 下降了29%, 其主要原因为近二、三十年来美国大力开展无症状人群普查, 检出了大量“早期癌”并对癌前病变进行干预治疗。[2] 每年美国结肠癌的发病率接近148，300（72，600男性，75，700女性）名患者，占中人口的5-6%.患者具有家族性危险，也就是说其地带与第二代亲属中有两个或以上的患有结肠癌的患者。20%的患者具有此类情况，反之近5-10%的每年患有结肠癌的在自然界遵从孟德尔遗传- 他们以常染色体显性的表现形式遗传。[8] 1.2发病机理研究[3] 目前研究表明,大肠癌的发生发展是一个多因素、多阶段、多基因变异所致的病理过程和结果. 结肠癌的发生机制 (参考:[3]于旨平沈志祥罗和生主编,《实用消化病学》2007年1月第二版 p50)

结肠癌是人群中常见的肿瘤之一,该病发生的传统模型为良性腺瘤息肉引起的肿瘤,然后通过多步突变发展成腺癌.亦有少部分病例(8%)对结肠癌的易感性是明显遗传的,称之为遗传性非息肉性结肠癌HNPCC (HEREDITARY NON-POLYPOSIS COLON CANCER).. 2目前临床对结肠癌的认知情况？ 2.1人群普查开展得比较好的国家, 结直肠癌死亡率相对较低。 2.1.1 大规模人群普查资料表明, 35 岁以上的人群中, 结直肠癌的发病率约为24～32/10 万( 不含香港和台湾地区) [1～3]。早期结直肠癌根治术后, 患者5 年存活率可达90%以上, 而晚期癌5 年存活率不足10%。[2] 2.1.2 美国明尼苏达州1993 年公布了该地区46 551 名自然人群的13 年普查结果, 每年普查者结直肠癌死亡率下降33%; 1999 年公布了18 年普查结果, 每两年普查一次者结直肠癌死亡率下降21%。Towler 等[9]对4 项随机试验进行了荟萃分析, 每两年普查一次, 明尼苏达州结直肠癌死亡率下降6%, 英国诺丁汉下降15%, 丹麦下降18%, 瑞典下降12%, 综合各研究结果, 人群普查使结直肠癌死亡率下降16%, 按实际参与普查人数计算, 死亡率下降23%。 2.2提高早期诊断率是提高结直肠癌患者存活率的关键。 美国国家息肉研究工作组提示, 切除普查发现的息肉可明显减低结直肠癌的发病率。 日本应用免疫法粪便隐血试验( FOBT) 进行的病例对照研究提示, 普查可使结直肠癌死亡率下降81%。 以上结果说明, 普查不但能降低结直肠癌的死亡率, 还可降低其发病率。 2.3将高危人群视为结直肠癌筛查的重点人群 北京市15 家医疗机构的普查结果显示, SFOBT 的阳性率为5.6%; 北京地区普通人群的结直肠癌患病率为36.57/10万, 共检出结直肠癌14 例( 2 例为非本地常住人口, 统计时予以排除) , 其中Dukes A 期4 例, B 期7 例, C 期1 例, Dukes A、B期患者占91.66%; 40 岁以下人群未检出结直肠癌, 50 岁以上人群检出结直肠癌的比例随年龄增高而逐渐增加。 高危人群: 包括本人患过结直肠癌或结直肠腺瘤、患重症溃疡性结肠炎10 年以上未愈、胆囊切除10 年以上、曾有妇科肿瘤并接受过下腹部放疗、不明原因反复便血、直系亲属患结直肠癌) 2.4自然人群普查是发现早期结直肠癌的有效方法 李世荣等[17]拟应用SFOBT 对3002 名51～92 岁的自然人群进行连续16 年( 1987～2002 年, 1 次/年) 的结直肠癌普查。共2251 人接受了普查(A 组) , 751 人未能接受普查(B 组) , 普查率为74.98%。16 年共发现结直肠癌44 例, 年平均结直肠癌发生率为91.61/10万。 A 组检出结直肠癌21 例, 漏诊6 例, 结直肠癌发生率为74.97/10万, 检出率为91.61/10万; B组检出结直肠癌17 例, 发生率为141.48/10万。