芳基溴到腈基
A robust palladium-catalyzed cyanation procedure:
bene?cial e?ect of zinc acetate
Ramakrishnan Chidambaram *
Process Research and Development,Bristol–Myers Squibb,New Brunswick,NJ 08908,USA
Received 1December 2003;revised 9December 2003;accepted 9December 2003
Abstract—Conditions that ensure a more reproducible Pd(0)-mediated procedure to convert aryl bromides to aryl cyanides have been developed that entail the use of zinc dust to keep the Pd in the zero oxidation state and zinc acetate to ensure high catalytic activity.This procedure is applicable to a wide range of substrates and obviates the need for stringent removal of oxygen from the reaction medium.
ó2003Elsevier Ltd.All rights reserved.
A very important and useful reaction in organic syn-thesis is the conversion of an aryl bromide or chloride to an aryl cyanide;1several procedures involving the use of transition metals are available.2Unfortunately,most of these procedures require high temperatures ($120–140°C),and more importantly,the reactions tend to be capricious.
Our e?orts were directed towards ?nding a general and scalable procedure to convert substituted bromoacet-anilide I to the corresponding proprietary cyano com-pound II .The two most recently reported systems for such a conversion are:
(a)Pd(OAc)2as the catalyst,dppe as a ligand and acet-one cyanohydrin as the cyanide source 2and
(b)Pd 2(dba)3in combination with dppf [1,10-bis(diph-enylphosphino)ferrocene]as a ligand and Zn(CN)2as the cyanide source.3Due to safety concerns as well as availability issues associated with acetone cyanohydrin,we decided to focus on the use of the Pd 2(dba)3/dppf system.We found that the cyanation under the reported conditions was not reproducible with conversions varying from 50to >98AP (area percent,HPLC)even after careful deoxy-genation of the DMF by bubbling in nitrogen at 90°C.
As expected,when the DMF was saturated with oxygen,there was absolutely no conversion of I into II .This implicated oxygen as the main source in deactiva-tion of the catalyst,resulting in lower conversion.4Since oxygen most likely oxidizes the active palladium(0)species to a palladium(II)species,the in situ use of a reductant might reduce the palladium(II)back to the palladium(0)species and reintroduce it into the catalytic cycle.Since zinc has been used in cyanation reactions to reduce palladium(II)species,3b ;5we added 3–4mol %zinc dust to our cyanation reaction and obtained excellent conversion (>99area percent)of I into II without the need to deoxygenate the DMF.The cya-nation procedure using zinc dust was then successfully scaled up to produce multi-kilogram quantities of II .However,attempted cyanation of I purchased from a vendor was totally unsuccessful (<5AP conversion).The di?erence between the two lots of I was that acetic acid was used in our procedure to prepare I ,whereas the vendor material was prepared in an acetic acid-free environment.Addition of 5wt %of acetic acid to the cyanation reaction using vendor supplied I gave a >99AP conversion to II in $5h.
Since acetic acid could potentially generate hydrogen cyanide upon reacting with zinc cyanide,we started looking at safer alternates that would produce the same catalytic e?ect.Our investigations led to the observation that the use of 3–4mol %zinc acetate 6was just as e?ective as acetic acid in catalyzing the cyanation.In order to ascertain whether the e?ect of zinc acetate had wide applicability,we examined a wide range of
Keywords :Cyanation;Aryl bromides;Palladium;Zinc acetate;Zinc dust.
*Tel.:+1-732-227-6941;fax:+1-732-227-3944;e-mail:ramakrishna.chidambaram@https://www.wendangku.net/doc/6818564138.html,
0040-4039/$-see front matter ó2003Elsevier Ltd.All rights reserved.
doi:10.1016/j.tetlet.2003.12.040
Tetrahedron Letters 45(2004)1441–1444
Tetrahedron
Letters
substrates with varying electronic and steric e?ects.7In all cases reagent grade DMF was used without any additional puri?cation other than performing the reac-tion under nitrogen.
As seen in Table1,with the exception of nitro compound 1g(entry7)and the free amine1i(entry9),sub-strates with di?erent electronic and steric e?ects reacted with excellent conversion and yields.In order to con?rm the bene?cial e?ect of zinc acetate,the aryl bromides were dissolved in an appropriate solvent,dried over potassium carbonate to remove any traces of acetic acid that may have been used for their preparation and then cyanated in the presence of zinc dust and in the absence of zinc acetate.8The conversion rates were then com-pared.
The results are summarized in Table2.
As can be seen in Table2,with the exception of electron-de?cient substrate1c,which did not require Zn(OAc)2, the conversions were sharply lower than those in which zinc acetate was used.This pointed to a de?nite bene?cial e?ect of zinc acetate.In order to understand whether this e?ect represented a rate enhancement due to the presence of zinc or whether it was an e?ect of the counterion,the cyanation of1e was carried out in the presence of other additives.9The results are summarized in Table3. Additives such as magnesium acetate and zinc tri?uoro-acetate also had a bene?cial e?ect,whereas zinc oxide and zinc chloride did not,pointing to a counterion e?ect rather than a metal e?ect.
E?orts were then directed towards understanding the role of Zn(OAc)2in the catalytic cycle.Cyanation of I (Fig.1)was carried out in the absence of Zn(OAc)2for about3.5h at which point there was<5area percent conversion as expected,4mol%of Zn(OAc)2and 3mol%of zinc dust were then added to the reaction mixture.The conversion increased to50area percent after4h and then stalled.However,in a separate experiment,when3mol%of zinc dust and4mol%of Zn(OAc)2were introduced24h after the cyanation was carried out in the absence of Zn(OAc)2,there was no additional conversion beyond that observed early in the experiment.10
The fact that the cyanation reaction slowed down sig-ni?cantly and?nally stalled suggests an irreversible competitive deactivation of the catalyst and that Zn(OAc)2presumably keeps the catalyst?alive?in the catalytic cycle long enough to complete the cyanation. In the presence of cyanide ions,palladium is known to generate species such as[Pd0(CN)n]nà,which can no longer participate in the catalytic cycle.2These com-
pounds have strongly bound cyanide groups on the palladium11that interfere with the necessary oxidative addition and thus slow down the conversion. Additionally,when cyanation of1e was carried out with 0.1mol%of K2Pd(CN)4or Pd(CN)2along with3–4mol%Zn dust and3–4mol%Zn(OAc)2,there was only about a50%conversion after9h(compared to >99%conversion using normal conditions).Using 0.1mol%of a less tightly bound,easily reducible pal-ladium compound like Pd(OAc)211;12to cyanate1e,the conversion was>95AP after9h.
Table1.Cyanation of aryl bromides in the presence of zinc acetate1
Ar Time
(h)
Conversion
(HPLC area
percent)
Isolated
yield
a
12>98
91
14>99
94
2>99
92
6>99
89
9>99
90
7>99
87
3<1
––
3>99
80
24$20Not
isolated
b
5Not detected––
a Unless otherwise stated,all reactions were carried out on a5-g scale. Isolated yields have not been optimized.The materials isolated were compared with authentic samples(1H and13C NMR).The reactions were run with0.1mol%Pd2(dba)3,0.25mol%dppf,3–4mol%Zn dust and3–4mol%Zn(OAc)2in DMF containing1%by volume water.
b The formation of product was checked by comparing the retention time on the HPLC with an authenti
c sample.
1442R.Chidambaram/Tetrahedron Letters45(2004)1441–1444
These data are again consistent with a scenario in which Zn(OAc)2keeps the catalyst active in the catalytic cycle.In the absence of Zn(OAc)2,a palladium species that can no longer be activated by the Zn/Zn(OAc)2combi-nation appears to form irreversibly.At this juncture it is not clear as to whether the role of Zn(OAc)2is to just activate the palladium catalyst.
In summary,a much more robust and reliable cyanation of aromatic bromo compounds has been developed in which the introduction of zinc acetate in combination with a reducing agent such as zinc dust keeps the pal-ladium from being deactivated even when reagent grade
DMF is used without stringent deoxygenation controls.Mechanistic implications of this observation as well as other applications of this system are currently being investigated.
Acknowledgements
The author thanks Drs.Percy Manchand,William Nugent,Edward Delaney,Richard Mueller,David Kronenthal and Wendel Doubleday for fruitful discus-sions.The author also thanks Profs.Barry Trost and Donna Blackmond for their valuable insights.
References and notes
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4.Attempts to quantitate the dissolved oxygen in DMF were unsuccessful since DMF dissolved the available probe sensors.
5.Okano,T.;Iwahara,M.;Kiji,J.Synlett 1998,243.
6.When the cyanation of 1e was run with 50mol %of Zn(OAc)2,the reaction was very sluggish (only 50HPLC area percent completion after 9h).
7.Representative procedure for cyanation.To a 100-mL,3-necked ?ask connected to a nitrogen-inlet adapter and re?ux condenser was charged the substrate 1e (5g;21.9mmol),DMF (10mL),water (100l L),dppf (0.03g;0.06mmol),Pd 2(dba)3(0.1mol %;0.02g;0.02mmol),Zn(CN)2(1.39g;11.8mmol),zinc dust (4mol %;0.06g;0.88mmol)and Zn(OAc)2(4mol %;0.16g;0.88mmol).The mixture was heated and the temperature maintained between 90and 100°C.The reaction was monitored by HPLC and was worked up after the reaction was deemed complete (<2AP of starting material).Workup of liquid products were done according to the procedure described in Ref.4.Workup of solid products were done according to the procedure described in Ref. https://www.wendangku.net/doc/6818564138.html,mercially available starting materials were used for the cyanations and the isolated products were compared with authentic samples that were purchased from various vendors.
8.The substrates were dissolved in either methyl t -butyl ether or ethyl acetate,dried over K 2CO 3for 30min,?ltered and the solvent removed under reduced pressure.Cyanations were then carried out as described above without the Zn(OAc)2.The reaction rates were compared by HPLC area percent.
9.The substrates were cyanated as described in Ref.7with the appropriate additive being added instead of Zn(OAc)2.10.No additional conversion was observed with 1a ,1b and 1e
when Zn(OAc)2and additional Zn dust were added 24h after cyanation was carried out without Zn(OAc)2.
NHAc
Br
I
NHAc
CN
II
R
R
Figure 1.
Table 2.HPLC area percent conversion of substrates in the absence of zinc acetate but in the presence of zinc dust
Substrate a
AP Conversion
[without Zn(OAc)2]b ;(time,h)AP Conversion with
Zn(OAc)2(from Table 1);(time,h)1a 75(12)>98(12)1b 11(24)>99(14)1c >99(2)>99(2)1d 14(9)>99(6)1e c 60(12)>99(9)1f 49(6)>99(6)1h
80(3)
>99
(3)
a
The substrates were dissolved in MTBE or ethyl acetate,dried over potassium carbonate,?ltered and then the solvents removed under reduced pressure.b
The reactions were run with 0.1mol %Pd 2(dba)3,0.25mol %dppf and 3–4mol %Zn dust in DMF containing 1%by volume water.c
This potassium carbonate washed substrate was also cyanated in the presence of Zn(OAc)2.The conversion was >99area percent ($90–92%isolated yields).
Table 3.E?ect of other additives on the cyanation reaction with 1e
Additive
Conversion (AP)a NaOAc (9)85(stalled)Mg(OAc)2(9)>99ZnCl 2(9)
55Zn(OCOCF 3)2(9)>99ZnO (9)40No additive
60
a
The reactions were run for 9h with 0.1mol %Pd 2(dba)3,0.25mol %dppf,3–4mol %Zn dust and 4mol %additive in DMF containing 1%by volume water.
R.Chidambaram /Tetrahedron Letters 45(2004)1441–1444
1443
11.Nakamura,M.;Fujiwara,S.J.Coord.Chem.1972,1,
221–227.
12.When Pd(OAc)2or K2Pd(CN)4,which are palladium(II)
species,were used in the absence of zinc dust,the conversion was<5HPLC area percent.The cyanation of 1e using5mol%of Pd(OAc)2,Zn dust and dppf without any Zn(OAc)2resulted in a reaction that was80HPLC area percent complete after9h.However,the reaction pro?le indicated the formation of several unidenti?ed impurities(totaling$15HPLC area percent)that were not seen during the course of a normal cyanation reaction.
1444R.Chidambaram/Tetrahedron Letters45(2004)1441–1444
磺酸盐类表面活性剂
磺酸盐类表面活性剂简述 表面活性剂,凡加入少量而能显著降低液体表面张力的物质，统称为表面活性剂。它们的表面活性是对某特定的液体而言的，在通常情况下则指水。无论何种表面活性剂，其分子结构均由两部分构成。分子的一端为非极亲油的疏水基，有时也称为亲油基；分子的另一端为极性亲水的亲水基（如—OH、—COOH、—NH2、—SO3H等），有时也称为疏油基或形象地称为亲水头。两类结构与性能截然相反的分子碎片或基团分处于同一分子的两端并以化学键相连接，形成了一种不对称的、极性的结构，因而赋予了该类特殊分子既亲水、又亲油，便又不是整体亲水或亲油的特性。表面活性剂的这种特有结构通常称之为“双亲结构”.表面活性剂分子因而也常被称作“双亲分子”。由于其特具的结构特点，因此给这类物质带来许多特性, 如乳化、分散、润湿、渗透、去污、起泡、消泡、防水、抗静电、柔软、杀菌等。 表面活性剂的分类方法很多，根据其分子构成的离子性分成离子型、非离子型等，阴离子表面活性剂, 特别是磺酸盐类阴离子表面活性剂, 在所有表面活性剂中较为重要。本文以常用的磺化剂为线索, 叙述了磺酸盐类表面活性剂制备方法、产品的主要性质和在各行各业中的主要用途。 一．磺酸盐类活性剂的合成及其主要用途 1 石油磺酸盐和烷基苯基磺酸盐 这两种传统的磺酸盐表面活性剂的合成及性质有大量的文献进行了报道。石油磺酸盐是由富芳烃原油或馏分磺化得到的产物, 烷基苯基磺酸盐包括烷基磺酸盐、烷基苯基磺酸盐、重烷基苯基磺酸盐等。在磺酸盐型阴离子表面活性剂中, 以石油磺酸盐型最为普遍。石油磺酸盐作为化学采油用剂具有表面活性高、原料易得、生产工艺简单、成本较低、配伍性好等特点, 受到普遍关注, 进入了先导性实验。烷基碳数为C14 ~ C16的重烷基苯磺酸盐可与我国大多数油田的原油形成超低界面张力体系, 因而成为重要的驱油用表面活性剂。 2 链烃磺酸盐 2. 1 A-烯烃磺酸盐(AOS) 它的主要成分是: 烯烃磺酸盐和羟基磺酸盐。早在20世纪60年代末, A-烯烃磺酸盐就已经通过烯烃的SO3 磺化反应而工业化了, 产物组成为: RCH CH CH 2 SO3Na , 约60%; RCHOHCH 2CH2 SO3N a, 约30%; 二磺酸盐, 约10%。AOS与钙镁离子生成的盐仍然是一种较好的表面活性剂, AOS具有抗盐性好、油/水界面张力低、良好的起泡力和泡沫稳定性等特点, 其生物降解性比烷基苯磺酸盐好, 与烷基硫酸盐( AS)接近, 因而对人体和环境温和, 尤其适用于配制重垢低磷或无磷洗衣粉。此外, 又由于AOS 热稳定性好、乳化能力强, 在工业清洗、石油开采及输送等领域具有相当可观的应用前景。 2. 2 链烃磺酸盐 以石蜡为原料磺化得到的磺酸盐通常是单磺酸、二磺酸或多磺酸的混合物。Buschmann 等用1, 2-二醇或烷基内酯，实验室合成了十二烷双磺酸盐。且实验表明，以石蜡烃为原料磺化产物中单磺酸盐的活性最高。 3 脂肪酸( 酯)磺酸盐 3. 1 磺基琥珀酸酯 磺基琥珀酸酯盐按酯基个数可分为两大类: 单酯盐和双酯盐。磺基琥珀酸酯表面活性剂的合成所用原料主要为顺丁烯二酸酐、脂肪酸及亚硫酸盐等。合成工艺比较成熟:( 1)顺酐与羟基(或胺基)化合物酯化( 缩合); ( 2)酯(或胺) 与亚硫酸盐或亚硫酸氢盐加成( 磺化) 。单酯类表面活性剂对皮肤比较温和, 因而其衍生类的磺基琥珀酸( 酰胺)活性剂在日用化学品中的应用非常广泛。双酯盐产品因具有较低的表面张力( 其水溶液表面张力可达27~ 35 mN /m ), 并以其优良的渗透和润湿分散性作为渗透剂、分散剂、抗静电剂而广泛应用于农业、皮革、纺织、化妆品、金属去垢、合成树脂、洗涤等方面。 3. 2 脂肪酸羟基乙烷磺酸盐 近年来研究的椰油基羟基乙烷磺酸盐是一种温和的阴离子表面活性剂, 结构像两性表面活性剂,Frosch等研究表明, 该表面活性剂具有优良的起泡、乳化、洗涤和分散性能, 不伤皮肤、眼睛。由于其pH 稍显酸性, 它比肥
重氮化反应
重氮化反应 diazo-reaction 一级胺与亚硝酸在低温下作用生成重氮盐的反应。例如： 脂肪族、芳香族和杂环的一级胺都可进行重氮化反应。通常，重氮化试剂是由亚硝酸钠与盐酸作用临时产生的。除盐酸外，也可使用硫酸、过氯酸和氟硼酸等无机酸。脂肪族重氮盐很不稳定，能迅速自发分解；芳香族重氮盐较为稳定。芳香族重氮基可以被其他基团取代，生成多种类型的产物。所以芳香族重氮化反应在有机合成上很重要。 重氮化反应的机理是首先由一级胺与重氮化试剂结合，然后通过一系列质子转移，最后生成重氮盐。重氮化试剂的形式与所用的无机酸有关。当用较弱的酸时，亚硝酸在溶液中与三氧化二氮达成平衡，有效的重氮化试剂是三氧化二氮。当用较强的酸时，重氮化试剂是质子化的亚硝酸和亚硝酰正离子。因此重氮化反应中，控制适当的pH值是很重要的。芳香族一级胺碱性较弱，需要用较强的亚硝化试剂，所以通常在较强的酸性下进行反应。 概述 芳香族伯胺和亚硝酸作用生成重氮盐的反应标为重氮化，芳伯胺常称重氮组分，亚硝酸为重氮化剂，因为亚硝酸不稳定，通常使用亚硝酸钠和盐酸或硫酸使反应时生成的亚硝酸立即与芳伯胺反应，避免亚硝酸的分解，重氮化反应后生成重氮盐。 重氮化反应可用反应式表示为： Ar-NH2 + 2HX + NaNO2--—Ar-N2X + NaX + 2H20 重氮化反应进行时要考虑下列三个因素： 一、酸的用量 从反应式可知酸的理论用量为2mol，在反应中无机酸的作用是，首先使芳胺溶解，其次与亚硝酸销生成亚硝酸，最后生成重氮盐。重氮盐一般是容易分解的，只有在过量的酸液中才比较稳定，所以重氮化时实际上用酸量过量很多，常达 3mol，反应完毕时介质应呈强酸性(pH值为3)，对刚果红试纸呈蓝色．重氮过程中经常检查介质的pH值是十分必要的。 反应时若酸用量不足，生成的重氮盐容易和未反应的芳胺偶合，生成重氮氨基化合物： Ar-N2Cl + ArNH2——Ar-N＝N—NHAr + HCl 这是一种自我偶合反应，是不可逆的，一旦重氮氨基物生成，即使补加酸液也无法使重氮氨基物转变为重氮盐，因此使重氮盐的质量变坏，产率降低。在酸量不足的情况下，重氮盐容易分解，温度越高，分解越快。 二、亚硝酸的用量 重氮化反应进行时自始至终必须保持亚硝酸稍过量，否则也会引起自我偶合反应。重氮化反应速度是由加入亚硝酸钠溶液加速度来控制的，必须保持一定的加料速度，过慢则来不及作用的芳胺会和重氮盐作用生成自我偶合反应。亚硝酸钠溶液常配成30％的浓度使用．因为在这种浓度下即使在－15℃也不会结冰。 反应时检定亚硝酸过量的方法是用碘化钾淀粉试纸试验，一滴过量亚硝酸液的存在可使碘化钾淀粉试纸变蓝色。由于空气在酸性条件下也可位碘化钾淀粉试纸氧化变色，所以试验的时间以0.5-2s内显色为准。
新型芳基烷磺酸表面活性剂的合成及表化性能研究
第3卷第4期2004年8月 江南大学学报(自然科学版)Journal of Southern Yangtze U niversity(N atural Science Edition) V ol.3 N o.4 Aug. 2004 文章编号:1671-7147(2004)04-0419-04 收稿日期:2004-02-18; 修订日期:2004-04-22. 作者简介:刘忠云(1972-),女,吉林梅河口人,应用化学专业硕士研究生. 李在均(1964-),男,四川苍溪人,副教授,硕士生导师.主要从事有机合成方面的研究. 新型芳基烷磺酸表面活性剂的合成及表化性能研究 刘忠云, 李在均, 殷福珊 (江南大学化学与材料工程学院,江苏无锡214036) 摘 要:研究了苯基十四烷基磺酸钠(S odium phenyltetracane sulfonate ,SPTS )、苯基双十四烷基二磺 酸钠(S odium phenylditetracane disulfonate ,S DDS )和十二烷苯基十四烷基磺酸钠(s odium dodecylphenyltetracane sulfonate ,S DPS )3种芳基烷磺酸阴离子表面活性剂的合成及表化性能.以α2十 四烯烃磺酸(α2tetracenesulfonic acid ,C 14?AOS acid )和苯为原料,在150℃反应6h 制得苯基十四烷基磺酸,经中和、纯化和干燥得苯基十四烷基磺酸钠;利用苯基十四烷基磺酸在150℃左右继续与α2十四烯烃磺酸常压反应6h 制得苯基双十四烷基二磺酸,经中和、纯化和干燥得苯基双十四烷基二磺酸钠;以十二烷基苯和α2十四烯烃磺酸为原料,在180℃反应6h 制得十二烷苯基十四烷基磺酸,经中和、纯化和干燥得十二烷苯基十四烷基磺酸钠.对产品的表面性能、泡沫、乳化及硬水稳定性测定表明,3种芳基烷磺酸类阴离子表面活性剂有良好的表面活性,尤其是苯基双十四烷基二磺酸钠. 关键词:合成;芳基烷基阴离子表面活性剂;“Berger ”法;表化性能中图分类号:O 647.2 文献标识码:A Study on the Synthesis of N e w Anionic Alkylaryl Surfactants and Their Surface Chemistry Properties LI U Zhong 2yun , LI Z ai 2jun 3, YI N Fu 2shan (School of Chemical and Material Engineering ,S outhern Y angtze University ,Wuxi 214036,China ) Abstract :The synthesis of new alkylaryl anionic surfactants including s odium phenyltetracane sulfonate (SPTS ),s odium phenylditetracane disulfonate (S DDS )and s odium dodecyl 2phenyltetracane sulfonate (S DPS )and their surface chemistry properties were studied.α2T etracenesulfonic acid reacted with benzene to form phenyltetracane sulfonic acid for six hours with stirring under 150℃in a high pressure reactor.It was neutralized by s odium hydroxide ,s odium tetracylbenzene sulfonate was purified and dried.Phenyltetracane sulfonic acid continued to react with α2tetracenesulfonic acid to form phenylditetracane disulfonic acid for six hours with stirring under 150℃in a three 2necks flask.It was neutralized by s odium hydroxide ,s odium tetracylbenzene sulfonatewas purified and dried.Dodecylbenzene reacted with α2tetracenesulfonic acid for six hours to form dodecylphenyltetracane sulfonic acid with stirring under 180℃in a three 2necks flask.It was neutralized by s odium hydroxide.S odium dodecylphenyltetracane sulfonate was purified and dried.In addition ,s ome surface chemistry properties such as surface tension ,foaming ,emulsification and stability againt
磺酰胺类农药研究进展_12
专业文献综述 题目: 磺酰胺类农药研究进展 姓名: 吴涛 学院: 理学院 专业: 应用化学 班级: 应用化学72班 学号: 2327212 指导教师: 杨春龙职称: 教授 2010 年10月10 日 南京农业大学教务处制
１ 磺酰胺类农药研究进展 作者：吴涛 指导老师：杨春龙 摘要: 乙酰乳酸合成酶（Acetolactate synthase ，简称ALS ）抑制剂是近二十年来开发出的广谱、低毒、超高效和高选择性除草剂，它通过抑制乙酰乳酸合成酶的活性来阻碍植物体内支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸）的生物合成，从而使杂草生长受到抑制，直到死亡。其中磺酰胺类除草剂是一种高效ALS 抑制剂。本文综述了近年来磺酰胺类除草剂的合成研究进展，简介了相关的ALS 抑制剂的作用机理，介绍了几种主流磺酰胺类除草剂（阔草清、甲氧磺草胺、TP 、五氟磺草胺等）的合成路线。在此基础上对新型的含吡咯烷二酮磺酰胺类化合物的合成提出设想。 关键词: ALS 抑制剂；磺酰胺类；除草剂 Research Progress in Sulfonamide Pesticides Author: Wu Tao Supervisor: Yang Chunlong Abstract: Acetolactate synthase (ALS) inhibitors are broad-spectrum, low toxicity, ultra-efficient and selective herbicides developed in the past two decades , which inhibit the activity of acetolactate synthase to obstruct the biosynthesis of branched-chain amino acids (leucine, isoleucine, valine) in the plants, resulting in weed ’s growth was inhibited, until death. Sulfonamide herbicides are effective ALS inhibitors. This paper discussed the recent progress in the synthesis of sulfonamide herbicides, and gave a brief introduction of the relevant mechanism of ALS inhibitors. Several main synthetic routes of sulfonamide herbicides(Flumctsulam, Metosulam, TP, Penoxsulam, etc) were illustrated too. Finally, new pyrrolidine dione sulfonamide structures were proposed to design and synthesise novel herbicidal compounds. Key words: ALS inhibitor; sulfonamide; herbicide 引言: 磺酰胺类除草剂是继磺酰脲类及后来发现的咪唑啉酮类除草剂之后，由美国Dow 农业科学公司开发研制的一类新的ALS 抑制剂。其主要结构形式是三唑并嘧啶磺酰胺，现有6个品种[1],均为旱田除草剂,包括唑嘧磺草胺、甲氧磺草胺、氯酯磺草胺、双氯磺草胺、双氟磺草胺和五氟磺草胺，其中含氟的有5个。 Dow 农业科学公司的W.A.Kleschick 等[2、3]应用生物等排关系，将磺酰脲中的脲羰基（C=O ）用碳氮(C=N)双键代替，设计合成了许多保持磺酰脲结构特征的一系列1,3,4-噻二唑的芳基磺酰胺衍生物，但均未显示出明显除草活性。进一步考察认为1,2,4-三唑并［1,5-a ］嘧啶环系可能与磺酰脲类除草剂具有更好的生物等排活性，后来从合成方面考虑，将磺酰基与氨基对调，成功地合成了唑嘧磺酰胺等除草剂产品。三唑并嘧啶磺酰胺创制过程如下[1]： R 2 SO 2NHCONH A Z N R 1 R 2A Z=CH N R 4 Z N A O N R 3 SO 2N R 1 R 2 O NH R 4
抗体偶联药物中的生物分析
抗体偶联药物研发中的生物分析 李秀立, 陈笑艳, 钟大放* (中国科学院上海药物研究所, 上海药物代谢研究中心, 上海201203) 摘要: 抗体偶联药物(antibody-drug conjugates, ADCs) 是一类单克隆抗体通过一段连接臂共价偶联细胞毒性小分子化合物而成的复合物, 可以提高抗肿瘤药物的靶向性并减少毒副作用。ADCs结构具有异质性并且其药物?抗体比值(drug-to-antibody ratio, DAR) 在体内呈动态变化, 其生物分析面临着巨大的挑战, 常用的定量分析包括酶联免疫吸附反应(ELISA)和液相色谱?质谱分析(LC-MS)。ADCs同其他生物制品一样, 在体内可能会产生抗药抗体(anti-therapeutic antibody, ATA), 影响其药效、药动学及安全性, 因此有必要评价其免疫原性。本文综述了在ADC研发过程中常见的基于ELISA和LC-MS方法的待测物分析, 包括DAR分布、总抗体、结合型抗体、结合型药物、游离药物以及ATA分析, 可为我国的ADCs研发提供参考。 关键词: 抗体偶联药物; 药物?抗体比值; 免疫原性; 酶联免疫吸附反应; 液相色谱?串联质谱 中图分类号: R917 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2016) 04-0517-12 Bioanalysis in the development of antibody-drug conjugates LI Xiu-li, CHEN Xiao-yan, ZHONG Da-fang* (Shanghai Center for Drug Metabolism and Pharmacokinetics Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203, China) Abstract: Antibody-drug conjugates (ADCs) are complex molecules with cytotoxic small molecular drugs covalently bound to monoclonal antibodies via a linker and can improve the targeted drug delivery with minimizing the systemic toxicity. ADCs are heterogeneous mixtures with different drug-to-antibody ratios (DARs) and the DAR distribution is dynamically changing in vivo, therefore the bioanalysis of the ADCs is challenging. Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) and LC-MS have been widely used in the ADCs bioanalytical assays. Just like other biotherapeutics, ADCs may elicit the host immune response and produce the anti-therapeutic antibody (ATA), which could affect its efficacy, pharmacokinetics, and safety. It is thereby important to investigate its immunogenicity in the ADC development. In this review, we summarized the ELISA- and LC-MS-based bioanalysis strategies for the development of ADCs, including DAR distribution, the determination of total antibody, conjugated antibody, conjugated drug, free drug, and ATA, with the expectation of providing insights and reference for the ADC development in China. Key words: antibody-drug conjugate; drug-to-antibody ratio; immunogenicity; enzyme-linked immunosorbent assay; LC-MS 抗体偶联药物(antibody-drug conjugates, ADCs) 是一类单克隆抗体通过一段连接臂(linker) 共价偶 收稿日期: 2015-09-08; 修回日期: 2015-10-11. *通讯作者 Tel / Fax: 86-21-50800738, E-mail: dfzhong@https://www.wendangku.net/doc/6818564138.html, DOI: 10.16438/j.0513-4870.2015-0792联细胞毒性小分子化合物而成的复合物, 用于治疗恶性肿瘤。单克隆抗体可以靶向结合肿瘤细胞表面的抗原, 通过细胞内化作用进入细胞。进入细胞后, 其结构中的小分子药物在溶酶体低pH环境或蛋白酶作用下释放出来, 发挥细胞毒作用。由于单克隆抗体的靶向性, 正常组织细胞内药物浓度较低。因此与传统
干货抗体偶联药物(adc)深度研究报告
干货抗体偶联药物（adc）深度研究报告 目录一、行业背景 针对病症 历史沿革基本原理介绍二、核心技术抗体部分（1）靶点选 择（2）抗体选择（3）抗体修饰（4）抗体内吞连接物部分 （1）连接物（Linker）选择（2）连接方式及DAR（3）新技术Abzena的ThioBridge毒素部分核心专利-连接物与毒素排序三、效果对比：Kadcyla对比Herceptin四、核心公司竞 争情况1.领先公司（1）Seattle Genetics （2）ImmunoGen （3）Immunomedics 2.规模较大公司 （1）Abzena （2）Agensys （3）Celldex （4）Progenics Pharmaceuticals （5）Genmab （6）Sorrento旗下Concortis 3.大型药企在ADC领域的布局（1）Abbvie 及其旗下Stemcentrx （2）Roche旗下Genetech的情况（3）武田旗下Takeda Oncology （4）辉瑞ADC 产品Mylotarg （5） 复星、药明、浙江医药与Ambrx （6）三生制药及三生国健（7）丽珠医药集团旗下丽珠单抗 （8）
江苏恒瑞医药（9）四川恒康旗下上海美雅珂生物 （10）其他药企五、行业市场规模六、ADC成功要素分 析独家技术优秀团队研发方向 一、行业背景抗体偶联药物Antibody-drug Conjugate (ADC)是拥有强细胞毒性的化疗药物通过连接物与单抗偶联形成的，兼具小分子药物强大的杀伤力和纯单抗高度的靶向性，因而成为肿瘤靶向治疗的研究和发展热点。但是，ADC 本身并非在各方面强于纯单抗。其疗效的显著提升是通过牺牲药品的均一性与稳定性实现的。现在比较成熟的两种偶联技术分别侧重均一性与稳定性，有一些新式偶联技术能够在两方面同时改善。1、针对病症ADC药物被用于癌症治疗，其针对病症由其中抗体所针对的靶点决定，能够对将该靶点高表达的肿瘤细胞进行针对性DNA破坏或抑制微管。由于 其针对性很高，其可以使用化疗中不能使用或剂量不能提高的高毒性药物［1］。ADC药物相对于化疗药的治疗安全窗口therapeutic window会更大，相对更加安全［2］。下表为可供使用的各种靶点及其针对的癌症种类。其中，目前已经上市的两款药物中，Kadcyla使用HER2靶点，针对HER2阳性的肺癌；Adcetris使用CD30靶点，针对CD30阳性的霍奇金淋巴瘤Hodgkin Lymphoma (HL)与间变性大细胞淋巴瘤anaplastic large cell lymphoma (ALCL) ［3］。靶向药物中不同抗原及其针对癌症种类，以及相应在研的ADC药物数量抗
偶联反应及举例
偶联反应[编辑] 偶联反应，也写作偶合反应或耦联反应，是两个化学实体（或单位）结合生成一个分子的有机化学反应。狭义的偶联反应是涉及有机金属催化剂的碳-碳键形成反应，根据类型的不同，又可分为交叉偶联和自身偶联反应。在偶联反应中有一类重要的反应，RM（R = 有机片段, M = 主基团中心）与R'X的有机卤素化合物反应，形成具有新碳-碳键的产物R-R'。[1]由于在偶联反应的突出贡献，根岸英一、铃木章与理查德·赫克共同被授予了2010年度诺贝尔化学奖。[2] 偶联反应大体可分为两种类型： ?交叉偶联反应：两种不同的片段连接成一个分子，如：溴苯 (PhBr)与氯乙烯形成苯乙烯(PhCH=CH2)。 ?自身偶联反应：相同的两个片段形成一个分子，如：碘苯 (PhI)自身形成联苯 (Ph-Ph)。 反应机理[编辑] 偶联反应的反应机理通常起始于有机卤代烃和催化剂的氧化加成。第二步则是另一分子与其发生金属交换，即将两个待偶联的分子接于同一金属中心上。最后一步是还原消除，即两个待偶联的分子结合在一起形成新分子并再生催化剂。不饱和的有机基团通常易于发生偶联，这是由于它们在加合一步速度更快。中间体通常不倾向发生β-氢消除反应。[3] 在一项计算化学研究中表明，不饱和有机基团更易于在金属中心上发生偶联反应。[4]还原消除的速率高低如下： 乙烯基－乙烯基> 苯基－苯基> 炔基－炔基> 烷基－烷基 不对称的R-R′形式偶联反应，其活化能垒与反应能量与相应的对称偶联反应R-R与R′-R′ 的平均值相近，如：乙烯基－乙烯基> 乙烯基－烷基> 烷基－烷基。 另一种假说认为，在水溶液当中的偶联反应其实是通过自由基机理进行，而不是金属－参与机理。[5] §催化剂[编辑] 偶联反应中最常用的金属催化剂是钯催化剂，有时也使用镍与铜催化剂。钯催化剂当中常用的如：四(三苯基膦)钯等。钯催化的有机反应有许多优点，如：官能团的耐受性强，有机钯化合物对于水和空气的低敏感性。 如下一些关于钴催化的偶联反应的综述[6]，钯[7][8][9][10][11]和镍[12]介导的反应以及它们的应用[13][14]。 §离去基团[编辑] 离去基团X在有机偶联反应中，常常为溴、碘或三氟甲磺酰基。较理想的离去基团为氯，因有机氯化合物相对其他的这些离去基团更廉价易得。与之反应的有机金属化合物还有锡、锌或硼。 §操作条件[编辑]
偶联反应
偶联反应 目录 偶联反应 常见的偶联反应包括 偶联反应具体说明 偶联反应所需要注意的 用途 Suzuki反应 偶联反应 偶联反应（英文：Coupled reaction），也作偶连反应、耦联反应、氧化偶联，是由两个有机化学单位（molecules）进行某种化学反应而得到一个有机分子的过程.这里的化学反应包括格氏试剂与亲电体的反应 偶联反应 (Grinard），锂试剂与亲电体的反应，芳环上的亲电和亲核反应（Diazo,Addition-Elimination），还有钠存在下的Wutz反应，由于偶联反应 (Coupled Reaction）含义太宽，一般前面应该加定语.而且这是一个比较非专业化的名词. 狭义的偶联反应是涉及有机金属催化剂的碳-碳键生成反应，根据类型的不同，又可分为交叉偶联和自身偶联反应。进行偶联反应时，介质的酸碱性是很重要的。一般重氮盐与酚类的偶联反应，是在弱碱性介质中进行的。在此条件下，酚形成苯氧负离子，使芳环电子云密度增加，有利于偶联反应的进行。重氮盐与芳胺的偶联反应，是在中性或弱酸性介质中进行的。在此条件下，芳胺以游离胺形式存在，使芳环电子云密度增加，有利于偶联反应进行。如果溶液酸性过强，胺变成了铵盐，使芳环电子云密度降低，不利于偶联反应，如果从重氮盐的性质来看，强碱性介质会使重氮盐转变成不能进行偶联反应的其它化合物。偶氮化合物是一类有颜色的化合物，有些可直接作染料或指示剂。在有机分析中，常利用偶联反应产生的颜色来鉴定具有苯酚或芳胺结构的药物。 常见的偶联反应包括 反应名称－－年代－－反应物A－－反应物B －－类型－－催化剂－－注 Wurtz反应 1855 R-X sp³ 自身偶联 Na Glaser偶联反应 1869 R-X sp 自身偶联 Cu Ullmann反应 1901 R-X sp² 自身偶联 Cu Gomberg-Bachmann反应 1924 R-N2X sp² 自身偶联以碱作介质
乙炔法生产聚氯乙烯
一、工业生产方法、原理和发展历程 聚氯乙烯（PVC）是全球五大热塑性合成树脂之一，产量仅次于聚乙烯，约占世界合成树脂总消费的30%。PVC树脂价格低廉，其制品广泛应用于工农业建设和人民的日常生活。从整个世界PVC市场的地区分布情况来看，当前，北美洲和亚洲是世界最大的PVC消费市场；未来十几年间，拉美和中国将成为PVC消费增长最快的地区、因此，伴随我国经济的长期持续发展，PVC生产企业降存在着较大的利润空间。 1.1 PVC的发展历程 1835年法国人V.勒尼奥用氢氧化钾在乙醇溶液中处理二氯乙烷首先得到氯乙烯。20世纪30年代，德国格里斯海姆电子公司基于氯化氢与乙炔加成，首先实现了氯乙烯的工业生产。初期，氯乙烯采用电石，乙炔与氯化氢催化加成的方法生产，简称乙炔法。以后，随着石油化工的发展，氯乙烯的合成迅速转向以乙烯为原料的工艺路线。1940年，美国联合碳化物公司开发了二氯乙烷法。为了平衡氯气的利用，日本吴羽化学工业公司又开发了将乙炔法和二氯乙烷法联合生产氯乙烯的联合法。1960
年，美国陶氏化学公司开发了乙烯经氧氯化合成氯乙烯的方法，并和二氯乙烷法配合，开发成以乙烯为原料生产氯乙烯的完整方法， 1 此法得到了迅速发展。乙炔法、混合烯炔法等其他方法由于能耗高而处于逐步被淘汰的地位。 氯乙烯可发生加成反应。在引发剂（如有机的过氧化物或偶氮化合物）作用下发生加聚反应，生成聚氯乙烯（PVC）塑料。还可以与某些不饱和化合物共聚成为改善某些性能的改性品种。如与醋酸乙烯酯的共聚物，用于制造薄膜、涂料、塑料地板、唱片、短纤维等；又如与偏二氯乙烯CCl2=CH2的共聚物具有无毒、透明、防腐等特性，可用于制渔网，座垫织物、滤布、包装薄膜等，商品名莎纶、合成1，1，2-三氯乙烷等。工业上用乙炔与氯化氢于汞盐作用下加成，或由乙烯氯化后热解生成氯化氢和氯乙烯、二氯乙烷热裂解等方法制得。 1.2 PVC生产方法及原理 PVC的生产工艺有多种，根据其单体氯乙烯的不同，生产工艺主要分为电石法制PVC和乙烯法制PVC两种。 电石法制PVC是一条煤化工路线，首先用生石灰和以焦炭为主的碳素原料生产电石，在利用电石与
有机化学笑话
注：是转发的 一天，我骑上反马，踏上反应历程，历程经过分子轨道，成键轨道，反键轨道，轨道慢慢杂化，最后我到了电子离域，这片域里有化学方城市与离子方城市两座城市。远处还有一个叫加的省，这个省包括亲核加城，亲电加城，Michael加城，马氏加城等城市。 我先进入了化学方城市。这座城市里的人似乎都精通艺术，主要在绘画和和音乐。不觉走进了一间画展，这个画展在还园里举行，他们的画有sp杂画，sp2杂画，sp3杂画，氧画，酰基画，烃基画，质子画等，让人眼花缭乱。离开了还园，我看见了一些人拿着纸和笔，仔细看看，原来他们在写乐谱，他们告诉我他们主要写紫外光谱，红外光谱，质谱，还有那市长比较好色，见到美女就会写出色谱。他们用的纸主要有乙酸乙纸，乙酰乙酸乙纸，丙二酸二乙纸，油纸等，纸有钉成了本，有卤代本，联本，这些纸在用完以后会被剪（碱)掉，然后扔到到卤代厅里。 路过卤代厅，声音怎么这么大?原来一些人在敲着康尼查锣试着演奏色谱，发生了核磁共振。离开化学方城市，我进入了离子方城市。 离子方城市环境十分优美，这个城市里有很多泉，比如甲泉，乙泉，肉桂泉，也有用来提炼香水的芳香泉。人们用甲碗，戊碗，异丁碗等不同的碗取泉水喝。鉴于本城市水土美好，本市种了许多水果树，大多是李子树，还有杏树。李子树上结了不同的李子:碳正李子，碳负李子，阳李子，羧基负李子，乙炔负李子，氨基负李子五花八门。杏树上结有电负杏，极杏，非极杏，金属杏，非金属杏还有一些其它的杏。李子树下和杏树下有很多小孩，他们是丙童，丁童，还有一些比较二，如二苯童，2,4-戊二童。 童子们送给了我一些水果，我离开了离子方城市。刚出市，发现离子方城市周围是广阔的福尔马林和格林，林子里时常出现有机象（相），水象，气象，不时地发生象转移。林子里流出了很多溪，有乙溪，丙溪，石竹溪，1,3-丁二溪，异戊二溪等等。其中，乙溪和1,3-丁二溪汇合以后成了环己溪。这些溪汇合成络河（合）流向加城。 沿着溪水走下去，发现了一个养鸡场。养鸡场有很多狗看着，比如碳架异狗（构），位置异狗，官能团异狗，立体异狗，还有只知道学习的光学异狗。进入养鸡场，鸡也是多种多样。普通的甲鸡，乙鸡，羟鸡，羧鸡，硝鸡不说，丙鸡的笼子里有些个体比较异样，叫异丙鸡，丁鸡中不仅有异样的异丁鸡，它们还有叔叔，那是叔丁鸡。养鸡场管理不好，有些鸡钻出了笼子，成了自由鸡。 为了到达马氏加城，我继续赶路，发现溪水有些浑浊了，鉴于浑浊程度不同，可以把溪水分成一级纯（醇），二级纯，三级纯三个等级。这反马走得真是霍夫慢啊，没过多久，一些房子出现在我的眼前。 这些房子很大，原来它们是葡萄堂，果堂，甘露堂，乳堂，单堂，二堂和一些其它的堂。我走向二堂，那个堂门上还贴着扎依采福，刻着黄鸣龙。堂子很大，分成好几个厅，如烷厅，烯厅，炔厅，芳香厅，还有那供奉着鲁肃的卤代厅。堂里住着一些师太，她们按辈分排序分别是N太，N-1太……三太，二太。二太带我游堂，我们看到一个大袋子，那是取袋（代），打开取袋，里边有两个袋子，分别是SN1取袋和SN2取袋。再打开SN2取袋，发现了一些盒子，有羟醛缩盒，闹文革缩盒，聚盒……打开羟醛缩盒，里面装着用柏金做的曼棋。我欺负二太比较二，于是诱导她下曼棋，谁输了谁喝醋酸。不想二太如此厉害，我屡战屡败，真是无奈（萘），差点被酸死。之后，二太笑（消）去，我骑上反马，仓皇向Michael 加城逃去。
磺酸
磺酸 磺酸是一种有机酸，通式R-SO3H，R代表烃基，强酸性，有比较大的水溶性，用于制染料、药物、洗涤剂，有酸的通性。 1简介 磺酸（sulfonic acid），磺基与烃基（包括芳基）相连接而成的一类有机化合物。通式R-SO3H，式中R为烃基。磺酸大多是合成产品，只有β-氨基乙磺酸NH2CH2CH2SO3H等少数几种磺酸存在于自然界。磺酸基团为一个强水溶性的强酸性基团，磺酸都是水溶性的强酸性化合物。芳香族磺酸分子中的磺酸基团可被羟基、氰基所取代，是制备酚、腈的中间体。磺酸可由芳香烃的磺化反应，或硫醇的氧化反应制备。甲磺酸可作酯化、水解和烷基化的催化剂。长链的磺酸的钠盐如n-C11H23-CH2是一类能抗硬水的洗涤剂。很多染料分子中的磺酸基团可使有颜色的化合物具有水溶性。十二烷基苯磺酸钠可作洗涤剂。由磺酸可制得氯化砜，在有机合成中用途很大。磺酸分子中的桹H 部分，可被卤原子、氨基等取代。例如，磺酰氯是有机合成和分析化学中常用的中间体。对氨基磺胺是一类消炎药。糖精钠也是一种磺胺。2性质 磺酸基团为一个强水溶性的强酸性基团，磺酸都是水溶的强酸性化合物，例如萘溶于乙醚而不溶于水，而β-萘磺酸则溶于水而不溶于乙醚。芳香族磺酸分子中的磺酸基团可被羟基、氰基所取代，是制备酚、腈的中间体。 3用途
用作分析试剂、防腐剂、漂白剂及还原剂。 4制法 ①芳香烃的磺化反应：（图2） ②硫醇的氧化：（图3） ③卤原子的置换，得磺酸盐：（图4） 甲磺酸可做酯化、水解和烷基化的催化剂。长链的磺酸的钠盐如n-C11H23-CH2SO婣Na+是一类能抗硬水的洗涤剂。很多染料分子中的磺酸基团可使有颜色的化合物具有水溶性。十二烷基苯磺酸钠可做洗涤剂。由磺酸可制得氯化砜，在有机合成中用途很大。 磺酸衍生物：磺酸分子中的－OH部分，可被卤原子、氨基等取代。重要的磺酸衍生物为磺酰氯和磺胺。 ①磺酰氯。在光照条件下，烷烃与二氧化硫和氯起自由基反应,生成相应的磺酰氯；芳烃与氯磺酸反应,则得芳基磺酰氯：（图5）
抗体偶联药物
抗体偶联药物（ADC）的涅槃重生 抗体偶联药物（antibody-drug conjugate, ADC）是将抗体与细胞毒性药物连接起来，通过抗体的靶向作用将细胞毒药物靶向肿瘤，进而降低化疗中常见的药物非特异性的全身毒性。抗体偶联药物（antibody-drug conjugate, ADC）的研究可以追溯到1980s，，但是直到2000年，首个抗体偶联药物gemtuzumab o zogamicin（商品名Mylotarg，Pfizer研发）才被FDA批准用于治疗急性粒细胞白血病，但由于偶联技术、靶向性、有效性等受限，完整的抗体偶联药物在血液不稳定，导致致死性毒性的产生，于2010年撤市。这使得本就不明朗的ADC药物研究，更蒙上了一层阴影。 但是随着Takeda/Seattle Genetics 通过对原有技术的改进，利用自己的新型抗体偶联技术开发了brentuximab vedotin（SGN-35，商品名Adcetris，）新型抗体偶联药物，并与2011年被FDA批准用于治疗霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤。2013年抗体偶联药物再次取得突破，Genentech/ImmunoGen 联合开发的Ado-trastuzumab emtansine（T-DM1，商品名Kadcyla）被FDA批准用于HER2阳性乳腺癌，这是首个针对实体瘤的抗体偶联药物。随着这两个药物的研发成功，ADC药物再次以火热的状态进入人们的研究视野。 1、进入临床阶段ADC药物 截至目前大概有30多种ADC药物进入临床开发阶段（表1），统计表中30种药物针对适应症发现，其中仅有4种药物针对实体瘤。主要原因：抗体难于透过毛细管内皮层和穿过肿瘤细胞外间隙到达实体瘤的深部。而使用抗体片段，如Fab，制备分子量较小的偶联物，可能提高对细胞外间隙的穿透性，增加到达深部肿瘤细胞的药物量。因此“抗体的小型化或适度的小型化将会是研制ADC药物的重要途径”。同时我们还能看到ImmunoGen、Seattle Genetics在现有ADC 药物研发中占有绝对的统治地位，这得力于他们成熟的抗体偶联技术——利用天然抗体自身的赖氨酸和半胱氨酸中的巯基偶联药物（non-specific）。 2、如何才能成功开发出一种ADC药物？
在研抗体偶联药物及市场分析
第3弹：在研抗体偶联药物及市场分析 1?上市抗体偶联药物 抗体偶联药物(antibody-drug conjugate, ADC )的研究可以追溯到1980s，将抗体与细胞毒药物偶联产生协同作用，同时通过抗体将药物直接输送到靶细胞。然而早期产品的临床效果并 不尽如人意，由于偶联技术、靶向性、有效性等受限，完整的抗体偶联药物在血液不稳定。 偶联技术的发展以及诸多靶标的发现催生了第二代抗体偶联药物，它们在血液中的稳定性有 了很大提高，足以将细胞毒药物输送到靶细胞。 抗体偶联药物取得突破性进展是在2011年，FDA批准了CD30特异性的Adcetris (bre ntuximab vedoti n, SGN-35)用于治疗霍奇金淋巴瘤( Hodgkin 'lymphoma )和系统性间变性大细胞淋巴瘤 (systemic anaplastic large cell lymphoma )。该药由三部分构成：嵌合IgG1抗体CAC10+微管聚合抑制剂MMAE (Monomethyl auristatin E)+可被蛋白酶裂解的连接子，cAC10 能够特异性识别CD30, MMAE 则起到杀死肿瘤细胞的作用。该药由Millennium (The Takeda Oncology Group)和Seattle Genetics共同研发，享有专利保护的连接子和偶联技术( cytotoxic platform technology)出自Seattle Genetics公司。由于病人数量相对较少，该药在美国的年销售额(2011-10至2012-09 )为1.36亿美元。 2013 年2 月，Genentech 研发的Kadcyla (ado-trastuzumab emtansine, T-DM1)获得FDA 批准，用于治疗HER-2阳性转移性乳腺癌，III临床研究显示Kadcyla优于拉帕替尼+卡培他滨。Kadcyla也是由三部分构成：曲妥珠单抗+微管聚集抑制剂DM1 +连接子，曲妥珠单抗靶向 HER2,本身也已被批准治疗乳腺癌，DM1是天然产物Maytansine衍生物，能够与微管长春 花位点结合，产生细胞毒作用。DM1的细胞毒作用比标准化疗高100-10000倍，由于曲妥 珠单抗对肿瘤细胞具有选择性，该药的毒性比单纯使用DM1低。该药的连接子及偶联技术(Targeted Antibody Payload ADC technology )出自ImmunoGen 公司，Genentech 获得了其专利许可。2?在研抗体偶联药物抗体偶联药物的核心是偶联子及偶联技术( ADC platform tech no logy )，而主导这项技术的 两家公司是Seattle Genetics和ImmunoGen，各大公司的在研项目多与在这两家公司的合作下展开，G e n e n t e c h和P f i z e r自己也在投资做前期研究。在研抗体偶联药物： (partner^Product mD匚Lead Nk>tabUvi?b R enntiy k unched R CM hTGtnittiiiH li III mriuri 托 日1H? | T-CHM 11H ER Pf； rt-tdfic： mAli LhiLml LoDMl EMILIA. MARIANNE. 加 K J THERESA Ahdse Nil (CMC-1! 441to caiich?arriictfi Nofl「Hodiqfc iiti\ |卉吋乩 ALL — Phu無 1 nn^UuFitjmiah mcHliiirrH nc FlMGN QOll sprrrtir mA h linked to DM 1Sriwllrril rnulTir^r^c nFma |卩。NORTH CiHldf at霑空Glf^ihd! Lirtrk|j|1Mh udAtJriitCDX-Oll)CRN MB ?ilU mAh hnif-d 诂 MMAE Haq 占1 I^IV EMERGE R CM111?■'Giri iwilw h iSBdLlkf 幼RGrJSOT urid tcurrabirulKjrb wiLhrltUklllidb) 匚DM叫严皿匸(RG-7悶 > 柯 CD 皿*die帆G-巧弼］mAb lir-ktHj toMMAE or MMAf FdlliLuiur lyuiphiiiiT］軌 DLBCLCLLiP^ Prc?yui Fiidrsr^-d |S?Llie 匸f tiL# PSMA.ADC P SMA^peciriL niAii linked toMMM Q-tdllLeH一 barxrfi llmrTiurioGcn*W4W CD LS-sprcWit rnAb Nn ked to［)U4 DLBCLBffillALL二 3?市场分析 两种利益驱动着抗体偶联药物的研发，一是通过这种方式产生新的专利，二是抗体药物协同作用产生的高额溢价。使用Adcetris每年的治疗费用在100000美元，而使用Kadcyla 每月的治疗费用也高达9800美元。