联合用药的药物相互作用及研究方法
联合用药（drug combination）是指为了达到治疗目的而采用的两种或两种以上药物同时或先后应用。用药品种多使药物相互作用的几率增加可能增强或降低药物疗效甚至产生不良反应。联合用药在临床上的应用相当普遍如喹诺酮类药物与磷霉素配伍联合使用时由于磷霉素能够破坏细菌的细胞壁从而增强了喹诺酮类药物治疗耐药伤寒等疾病的功效[1]。但当喹诺酮类药物与黄嘌呤类药物联合使用时由于喹诺酮类能够抑制肝药酶导致黄嘌呤类药物体内代谢降低从而产生胃肠道及神经系统严重的不良反应[2]。这就要求医药工作者既要清楚各类疾病的病理机制又要充分了解各个药物的基本属性做到联合用药的合理性、科学性尽量降低和避免不良反应提高药物疗效。
联合用药所引起的药物相互作用可能使药物效应改变这种改变既可是效应强度的变化也可能是作用性质的改变从而对药物的有效性和安全性产生影响。药物联合使用所引起的结果包括：使原有的效应增强即协同作用；使原有的效果减弱即拮抗作用；产生毒性等不良反应即毒副作用。
联合用药如能够增强治疗作用或减少毒副作用则此作用是有益的。附子与甘草联合应用甘草能够显著地降低附子中乌头碱的含量从而降低附子的毒副作用[3]。利托那韦和沙奎那韦联合用药能够显著提高它们抗病毒的作用。然而在实际应用中很多时候药物的相互作用都会对机体产生不良反应。如甘遂与甘草联合使用后甘草对细胞色素氧化酶450 2E1（CY2E1）活性的诱导能力更强故而可促进甘遂所含前致癌物质和前毒物转化成为致癌物和毒物的过程导致对机体毒性作用的增强[4]。降血压药咪拉地尔（钙离子通道阻滞剂）由于其能够抑制CY3A4酶对许多药物的代谢而导致相当严重的不良反应从而退出了医药市场[5]。联合用药的研究需要运用科学、严谨的研究方法和手段充分了解各个药物的药效物质属性做到科学性、合理性和有效性兼顾达到预防不良反应发生、提高疗效的目的。
本文旨从药代和药效两方面结合临床应用研究阐述联合用药的临床用药研究近况及其重要性。联合用药对于药代而言各组分可能在吸收、分布、代谢、排泄等环节产生相互作用表现为影响组分的生物利用度、改变分布特性、调节体内动态药效物质组的构成等方面[6]。其中与药物药效物质基础最为相关的是联合用药对药物吸收和代谢的影响最终使药效物质的药代属性改变而导致药效作用的变化。
1 联合用药对药物吸收的影响
药物的疗效和不良反应的发生与药物在靶器官的浓度密切有关而这又会受到内部和外部因素的影响
如年龄、种族、性别、疾病状态、药物的联合使用、食物等[7]。联合用药会影响药物在体内的吸收引起药物或其代谢产物在血液或组织中浓度增加或减少[8]改变药物的药代属性进而影响药效。Karyekar等[9]研究发现伊曲康唑通过抑制-糖蛋白介导的肾小管分泌作用在其和西咪替丁联合用药后受试者体内西咪替丁的药时曲线下面积（area under concentration-time curveAUC）会改变AUC0-240 min会增加25%（＜0.01）同时肾清除率（＜0.001）和肾小管分泌率（＝0.001）都显著降低即增加了西咪替丁的吸收提高了西咪替丁体内的暴露水平。相似的结果Kaukonen等[10]也有发现即伊曲康唑与奎尼丁联合用药会使奎尼丁的血药浓度提高2.4倍。
贯叶金丝桃提取物与地高辛联合使用后人血清中地高辛的吸收显著降低AUC减少了25%[10]同时贯叶金丝桃提取物由于能够使血浆中环孢霉素A的含量降低到有效浓度范围以下因而会诱导急性心脏移植的排斥反应[12, 13]。这一生物利用度的降低可能与该提取物诱导药物相关的-糖蛋白转运体有关[14]。另外贯叶金丝桃提取物还能够增加奈韦拉平的清除率从而可能导致抗逆转录病毒的抗性和治疗的失败[15]。
由于联合用药使机体对药物的吸收、药效及安全性具有相当重要的影响所以在临床用药中更应该对联合用药给予高度重视避免不良反应的发生。如对血清素重吸收具有抑制作用的患者应尽量避免环孢菌素、地高辛、苯丙香豆素等慢性长期药物与贯叶金丝桃联用避免苯乙肼与人参联用。甘草具有增强皮质类激素的作用槟榔具有明显的胆碱能作用等[16]因此这两种中药与西药配伍时需要注意。临床上常用于抗炎的植物药欧洲七叶树Aesculus hiocastanum Linn.由于其含有香豆素类成分因而应尽可能的避免与抗凝剂（肝素、华法林等）和血小板抑制剂（阿司匹林）等药物联用以防增加出血的风险[17]。因而无论是每种药物的自身属性还是疾病的病理、病机这些都是临床上药物联合用药的基础都需要进一步研究为临床用药的安全性提科学的指导。
2 联合用药对药物代谢的影响
研究药物的代谢属性是药物研发中至为重要的环节之一而药物的联合使用可能使药物在代谢环节上产生相互干扰从而增强甚至产生毒副作用使疗效减弱或治疗失败即代谢性药物相互作用。当药物进入体内后其主要消除途径是通过代谢和排泄两种方式排出体内。药物间的相互作用对药物在体内的消除过程也起着至关重要的作用。如丹参可以降低华法林的消除速率增加国际通用比率（international normalised ratioINR）值延长血液凝固时间[18]。如果药物主要是以代谢的形式消除那么
代谢途径的改变将会显著地影响药物的安全性和有效性。CY450酶是药物的主要代谢酶药物联合应用很有可能诱导或抑制药物代谢的相关酶从而导致药物的代谢速率原型药物及其代谢产物在血和组织中的浓度发生变化甚至有可能导致毒性物质的蓄积（抗组胺剂-抗真菌药物的相互作用）这些对于治疗窗口狭窄的药物尤为重要。
水飞蓟作为最广泛用于治疗肝病的药物之一能与人体肝微粒中的多种药物代谢酶相互作用[19]。水飞蓟素能够显著降低CY3A4和UGT1A6/9的活性同时其还能够削弱大鼠肝细胞中的葡糖苷酸化过程[20]还可以影响左美沙芬的代谢（CY2D6）以及显著抑制去硝基硝苯地平的氧化（CY3A4）和S(?)-华法林的羟基化（CY2C9）[21]。槲皮素类成分作为常见的黄酮类成分之一广泛的存在于各类食物之中具有抗炎、抗菌、抗氧化、抗凝血等作用[22]。槲皮素能够诱导Caco2细胞中UD-葡萄糖醛酸转移酶 [23]而这又与治疗药物、致癌物质以及其他毒性成分的生物利用度密切相关。槲皮素能够抑制450酶的反应如乙氧基的脱乙基化反应、对硝基苯甲醚的去甲基化和苯并(α)芘的羟基化反应[24, 25]。
自从20世纪90年代中期以来多版FDA指导文件都对药物相互作用给予了关注尤其是在2006年对药物相互作用给出了一个草案指导原则着眼于关注药物代谢以及其潜在的抑制或诱导主要代谢酶和转运体的作用[26, 27, 28]。药物代谢酶具有广泛的底物特异性能够代谢复杂的药物成分。细胞色素450酶是最为重要和庞大的酶家族在人、动物和植物中已经证实了存在500多种亚型[29]参与药物代谢最为主要的亚型包括CY1A、CY2A6、CY2B6、CY2C、CY2D6、CY2E1和CY3A[30]。其中CY3A4是最为重要的亚型当今市场上几乎有50%的药物以及临床上大量使用的药物间的相互作用都是由其参与的[31]。因而确认药物代谢相关的代谢酶是药物研发过程中最为重要的环节之一这对于更好地认识药物清除率中基因多态性的作用、预测以代谢为机制的药物间相互作用都很有用[32, 33, 34, 35]。
4 结语
随着一些由于联合用药不当所带来的严重后果的出现如医疗事故的发生、某些药品的退市（米拉地尔、特非那定、阿司咪唑等）[36]联合用药越来越受到人们的广泛关注在药物发展过程中对于药物间相互作用研究的需要也越来越迫切[37]。基于药动学充分了解药物相互作用的作用机制运用科学、可靠的研究方法（利用HLC/MS/MS、HLC/MS/NMR、药动-药效模型、药动学参数分析等）[38]和新的数据分析技术（群体药代动力学方法）再结合Ⅱ/Ⅲ临床试验[39]。新药与其他药物的相互作用一定要做到充分评价以保证新药及其联合用药
的安全有效。这对于临床联合用药的安全性、新药的开发、人们生活质量的提高都有莫大的帮助。总之仍然需要做大量的工作去研究药物的药代和药效特征以充分合理、科学有效地发挥药物最大的疗效。