白藜芦醇抑制EGF诱导人肺腺癌A549细胞侵袭_黄宁宇

·287·中国肺癌杂志2010年4月第13卷第4期Chin J Lung Cancer, April 2010, Vol.13, No.4

·基础研究·

白藜芦醇抑制EGF诱导

人肺腺癌A549细胞侵袭

黄宁宇 芦宏 常丽君 张红伟 张灏 李冠武

【摘要】背景与目的侵袭转移是人肺腺癌死亡的主要原因，表皮生长因子（epidermal growth factor, EGF）可通过活化ERK和PI3K-Akt信号通路，促进人肺腺癌A549细胞侵袭。本实验旨在研究白藜芦醇抑制EGF诱导体外A549

细胞侵袭的作用，并初步探讨其机制。方法采用MTT法确定白藜芦醇对A549细胞无明显毒性的浓度范围，并以该

浓度范围内的白藜芦醇作用EGF诱导的A549细胞，Transwell小室法检测其抑制细胞侵袭作用，明胶酶谱法分析细

胞的MMP-2活性变化，Western blot检测EGF信号通路相关蛋白表达。结果 30 μM内的白藜芦醇无明显的细胞毒性，

20 μM处理的受EGF诱导的A549细胞侵袭能力明显降低，MMP-2分泌减少，胞内p-ERK1/2和PI3K（0.5 h-6 h）含量下

降。结论 20 μM白藜芦醇可有效抑制A549细胞侵袭，其机制可能是通过抑制ERK通路和PI3K-Akt通路中相关蛋白激

活，最终降低MMP-2的分泌。

【关键词】白藜芦醇；ERK1/2（细胞外信号调节激酶1/2）；PI3K（磷脂酰肌醇三羟基激酶）

【中图分类号】 R734.2 DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2010.04.03

Resveratrol Inhibits EGF-induced Invasion of Human Lung Adenocarcinoma A549 Cells

Ningyu HUANG1, Hong LU1, Lijun CHANG1, Hongwei ZHANG1, Hao ZHANG2, Guanwu LI1

1Open Laboratory for Tumor Molecular Biology, Shantou University Medical College, Shantou 515041, China;

2Cancer Research Center/Combination of TCM and Western Medicine of Tumor Hospital, Shantou University Medical

College, Shantou 515041, China

Corresponding author: Guanwu LI, E-mail:guanwu_li@https://www.wendangku.net/doc/791622432.html,

【Abstract】Background and objective Invasion and metastasis are the primary causes of death in patients with pulmonary carcinoma. The epidermal growth factor (EGF) stimulates A549 cells invasion greatly through activating ERK and

PI3K-Akt signaling pathway. The aim of this study is to elucidate the inhibitory effect of Resveratrol on EGF-induced invasive

ability of A549 cells in vitro and explore the molecular mechanism. Methods The cytotoxicity of Resveratrol was evaluated by

methyl thiazolyltetrazolium (MTT) assay. Then, the A549 cells were treated with EGF and non-cytotoxic concentration of Res-

veratrol. The cells’ invasion were detected by Boyden chamber assay; MMP-2 activity was determined by gelatine zymography

assay; the changes of the related proteins were detected by Western blot. Results Resveratrol was not toxic to A549 cells at the

concentration between 0 to 30 μM. The invasion ability of EGF-induced A549 cells was decreased after treatment with 20 μM

resveratrol for 24 h, accompanied by the inhibition of MMP-2 secretion. And the levels of p-ERK1/2, PI3K (within 6 h) were

suppressed too. Conclusion 20 μM Resveratrol inhibits A549 cells’ invasion possibly through the suppression of the activation

of ERK and PI3K-Akt signaling pathways, subsequently exerting inhibitory effect on MMP-2.

【Key words】 Resveratrol; ERK1/2 (extracellular signal regulated kinase 1/2); PI3K (phosphatidyl inositol 3-kinase)

肺腺癌是世界上发病率和死亡率都很高的癌症，这主要是由于其具有极强的转移侵袭能力。而转移侵袭的第一步就是分泌基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMPs），降解细胞外基质[1,2]。因此抑制其分泌MMPs是治疗肿瘤的靶点。

白藜芦醇（Resveratrol, RSV）是一种由植物合成的对抗外来病原的多酚类化合物，已在多种植物中被发现。早前研究[3]显示白藜芦醇有很好的抗肿瘤生物学活性和药理作用，例如可抑制人肺癌、白血病、食管癌、乳腺癌等细胞的生长。虽已有人报道过白藜芦醇对A549细胞的生长抑制作用，但尚未见有关白藜芦醇抑制肺腺癌侵袭的完整报道。因此，本实验以A549细胞为材料，对白藜芦醇抑制其侵袭的作用及机制进行初步研究。

作者单位：515041 汕头，汕头大学医学院肿瘤分子生物学开放实验室（黄宁宇，芦宏，常丽君，张红伟，李冠武）；肿瘤研究中心/肿瘤医院中西医结合科（张灏）（通讯作者：李冠武，E-mail: guanwu_li@ https://www.wendangku.net/doc/791622432.html,）

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1 材料与方法

1.1主要试剂与仪器白藜芦醇（Sigma公司，纯度99%）用DMSO（二甲基亚砜）溶解，0.22 μm滤膜过滤除菌，贮存液浓度为500 mmol/L，-20 o C避光保存。DMEM培养基、噻唑蓝（MTT）均购自Sigma公司，胎牛血清为美国Hyclone公司产品，Transwell和Matrigel购自BD公司，明胶购自上海生工生物工程技术服务有限公司，ERK2兔抗人多克隆抗体购自Cell Signaling，PI3K(p85α)兔抗人多克隆抗体购自Santa Cruz公司，p-ERK1/2兔抗人多克隆抗体购自Bioworld，鼠抗人β-actin抗体购自Sigma公司，其它试剂均为国产分析纯。

1.2细胞培养 A549细胞常规培养于含10%胎牛血清、100 U/mL青霉素、100 U/mL链霉素的DMEM培养基中，置37 o C、饱和湿度、5%CO

2

的培养箱中培养，2天传代一次，取对数生长期细胞用于实验。

1.3 MTT法测定白藜芦醇对A549细胞的毒性作用将A549细胞浓度调整为1×105个/mL，接种于96孔板，每孔100 μL。实验组加入白藜芦醇（0, 10 μmol/L, 20 μmol/L, 30 μmol/L, 40 μmol/L, 50 μmol/L, 75 μmol/L, 100 μmol/L），每组设6个平行孔，同时设DMSO对照组（加入培养液和0.1%DMSO），置培养箱培养24 h后每孔加入MTT （5 mg/mL）10 μL，继续培养4 h后，然后每孔加入150 μL DMSO，室温避光震荡15 min，酶联免疫检测仪检测492 nm波长OD值，结果取6个复孔的均值。计算不同浓度白藜芦醇对细胞生长的抑制率，从而确定其对A549细胞无明显杀伤的浓度范围（细胞活性抑制率大约小于80%）。

1.4侵袭检测用培养基将Matrigel稀释为200 μg/mL涂到Transwell的上表面，把A549细胞浓度调整到1×106个/mL，加300 μL到Transwell上室，置培养箱4 h待细胞贴壁后，加药如下：①control，②10 ng/mL EGF，③10 ng/mL EGF+10 μM RSV，④10 ng/mL EGF+20 μM RSV（以上均用无血清DMEM配制），Tranwell下室均加上含1%FBS的DMEM。然后置细胞培养箱培养24 h，取出，去掉培养基，以棉签拭去小室滤膜上表面的细胞，用PBS洗后，将小室置于95%乙醇中固定10 min后再用PBS洗5 min两次，苏木素染色2 min-5 min，水洗后倒置于200倍普通显微镜下随机计数5个视野内的膜下面的细胞数。

1.5明胶酶谱法检测不同浓度的白藜芦醇对EGF诱导A549分泌MMP-2的抑制效果 先对A549细胞如下处理：①control，②10 ng/mL EGF，③10 ng/mL EGF+10 μM RSV，④10 ng/mL EGF+20 μM RSV（以上均用无血清DMEM配制），放入培养箱培养24 h后，吸取培养基，用10 kd孔径的超滤离心管离心（6 000 rpm），每碟培养皿的培养基由3 mL浓缩为150 μL，取25 μL样品与相同体积的2×非还原型样品缓冲液在含有1 mg/mL明胶的10%丙烯酰胺凝胶4 o C下电泳

2.5 h，洗脱液（2.5%Triton X-100）室温下洗脱两次，每次30 min，再用超纯水漂洗4次，每次10 min，之后在孵化液（50 mmol/L Tris, 150 mmol/L NaCl, 10 mmol/L CaCl2, pH 7.6）孵化48 h，接着在染色液（0.05%考马斯亮蓝R-250，30%甲醇，10%乙酸）染色2 h，最后用脱色液（20%甲醇，10%乙酸，70%超纯水）脱色，得到结果扫描储存，以Bio-Rad Quantity One分析。

1.6 Western blot检测ERK和PI3K-Akt通路相关蛋白的表达变化收集分别受10 ng EGF、10 ng EGF+20 μM RSV作用不同时间段（0.5 h, 1 h, 2 h, 3 h, 6 h）的细胞和对照组细胞。加入适量含PMSF、钒酸钠的RIPA裂解液，于冰上裂解30 min；4 o C下10 000 rpm/min离心15 min；取上清，即为细胞全蛋白，用BCA法测定蛋白浓度。10%SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳分离蛋白，然后转至NC膜上。10%牛奶封闭非特异抗原，加入一抗[兔抗人p-ERK1/2，ERK2，PI3K(p85α)多克隆抗体，鼠抗人β-actin抗体]4 o C反应过夜，常温洗膜后加入二抗，室温反应1 h。用Pierce公司的Supersignal West Dura Extended Duration Substrate ECL化学发光系统进行检测，将A液与B液等体积混合，配成发光剂，滴在保鲜膜上，将NC膜倒扣于其上，5 min后用另一保鲜膜将NC膜包裹，X线片压片，曝光20 s-5 min，显影2 min，定影2 min。Western blot结果扫描储存，以Bio-Rad Quantity One分析。

1.7统计学分析各组实验独立重复3次，实验数据用SPSS 13.0统计软件进行处理，实验组与对照组及诱导组的组间差异比较采用t检验分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1白藜芦醇对A549细胞活力的影响 MTT实验结果显示：A549细胞在0 μM-30 μM白藜芦醇作用24 h后活力无明显变化，这表明该浓度范围的白藜芦醇对A549细胞无毒性。而在40 μM-100 μM白藜芦醇对A549细胞活力有剂量依赖性的抑制作用（图1）。

2.2 Transwell小室法检测白藜芦醇对EGF诱导A549细胞侵袭的抑制 EGF促进A549细胞侵袭，其侵袭能力增强了

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22.9%，20 μM 白藜芦醇则明显地抑制其诱导细胞侵袭，与E10组相比，其抑制率达到36.4%。而10 μM 白藜芦醇对EGF 诱导A549细胞侵袭的抑制作用并不明显（图2）。2.3 明胶酶谱法检测白藜芦醇抑制EGF 诱导A549细胞分泌

柱状分析图显示白藜芦醇在30 μM 内对A549细胞没有明显毒性。 *：与对照组相比，

P <0.05。 Fig 1 A549 cell viability after treatment with Resveratrol at various concentrations for 24 h dectected by MTT

The result reveals that Resveratrol was not toxic to A549 cells at a concentra-tion between 0 to 30 μM.

*: compared with the control, P <0.05.

E10 +R20

A

E10+R10E10+R20图 2 10 μM 和20 μM 白藜芦醇对EGF 诱导A549细胞侵袭的抑制作用在200倍倒置显微镜拍摄各组侵袭穿透Matrigel 的A549细胞照片；B ：细结果显示20 μM 白藜芦醇可有效地抑制EGF 诱导A549细胞侵袭。

与对照组相比，P <0.05；#: 与E10组相比，

P <0.05。 Effects of 10 μM and 20 μM Resveratrol on EGF-induced A549 cells invasion P <0.05; #: compared with E10 group, P <0.05.

Control E10 E10+R10 E10+R20A

Fig 3 Inhibitory effects of 10 μM and 20 μM Resveratrol on the MMP-2 activity of A549 cells stimulated by EGF

A: The activity of MMP-2 determined by gelatine zymography; B: The densitometric analysis reveals that the activity of MMP-2 of EGF-induced A549 cells was inhibited significantly by 20 μM Resveratrol.

*: compared with the control, P <0.05; #: compared with E10 group, P <0.05.

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2.4 20 μM 白藜芦醇在不同时间段对p-ERK1/2和PI3K 的抑制 EGF 均促进了A549细胞中ERK1/2和PI3K 的活性，其中对ERK1/2更为显著，特别是在2 h 时段，ERR1/2磷酸化程度最高。对比同时段的EGF 诱导组，在1 h 、2 h 、3 h 、6 h 中，20 μM 白藜芦醇在每个时间段中都抑制ERK1/2的磷酸化，类似地，从1 h 开始的各个时间段，20 μM 白藜芦醇处理组与同时段的EGF 诱导组相比，PI3K 含量明显下降。（图4）。3 讨论

白藜芦醇是一种纯天然小分子化合物，生物作用广泛，近年来其抗癌作用一直受到全世界研究学者的广泛关注。研究集中在白藜芦醇对肿瘤的起始、增殖、发生、转移各个阶段的抑制和诱导肿瘤细胞凋亡，并已发现其对多种肿瘤作用明显。另一方面，白藜芦醇毒副作用小，是一种比较理想抗肿瘤物质。我们通过MTT 检测发现白藜芦醇在30 μM 之内对A549细胞没有明显的细胞毒性，据此确定用该浓度范围的白藜芦醇对A549细胞的侵袭抑制进行检测。

EGF 是一种重要的细胞因子，对细胞的增殖、黏附、转移等起着促进作用。经过多次试验摸索，我们确定10 ng/mL 的EGF 能明显增强A549细胞侵袭和转移，因此以其作为实验的诱导剂。

恶性肿瘤侵袭周围组织分为三个独立步骤：对细胞外基质（extracellular matrix, ECM ）的降解、细胞侵袭转移、细胞增殖[4]

。MMPs 的过度分泌在侵袭的过程中起着关键的作用，肿瘤细胞通过其对细胞外基质进行降解，突破周围组织的限制。之前的文献大多只关注药物对A549过度分泌MMP-2抑制，而不是MMP-9。此外，也有文献[5]

报道MMP-2和MMP-9在非小细胞肺癌中均会对基底膜有破坏作用，我们经过多次实验发现A549细胞主要分泌MMP-2，而MMP-9相对很少，同时白藜芦醇也只对MMP-2起抑制作用，而对MMP-9没有明显的抑制（未发表资料），因此我们在本研究中只关注MMP-2的变化。那么白藜芦醇为什么只抑制MMP-2，而不抑制MMP-9？有关的研究正在进行，如发现有意义的结果将

c 0.5 h 1 h 2 h 3 h 6 h 0.5 h 1 h 2 h 3 h 6 h

Control 0.5 h 1 h 2 h 3 h 6 h 0.5 h 1 h 2 h 3 h 6 h

EGF 10 ng EGF 10 ng+RSV 20 μM PI3K(p85α) in several periods of time.

*: compared with the control, P <0.05; #: compared with the E10 group of the same time period, P <0.05.

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另文发表。计算EGF诱导组和白藜芦醇处理组中A549细胞侵袭穿透涂有Matrigel小滤膜的细胞数目（Transwell小室法），可以得出，EGF促进了细胞侵袭，而白藜芦醇抑制了这种诱导的侵袭，20 μM白藜芦醇抑制侵袭的效果明显，比EGF诱导组减少36.4%。明胶酶谱法检测发现20 μM白藜芦醇可有效地减少EGF诱导A549分泌MMP-2，比诱导组MMP-2的分泌量减少了49.3%，从而降低了分解、穿透Matrigel的能力，这进一步证实了之前Transwell侵袭实验的结果。

EGF对肿瘤细胞侵袭的促进作用一般认为主要通过ERK通路或PI3K-Akt通路[6-10]。这两条信号通路与肿瘤细胞生长、运动、粘附和基质金属蛋白酶分泌与降解等转移因素密切相关。其机制可能是：EGF与表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）结合，EGFR发生二聚化和自身磷酸化，为带有SH2或PTB 结构域的胞内信号蛋白分子如Shc、Grb-2、Gab1等提供结合位点。Shc和Grb2聚集到酪氨酸磷酸化的受体上后，鸟苷酸交换因子Sos结合Grb2，活化Ras蛋白，接着通过Ras-Raf-MEK途径将ERK1/2磷酸化为p-ERK1/2，活化的p-ERK1/2后进入核内作用转录因子c-Fos和c-Jun，上调MMP基因的表达[6,11-14]。同时，结合到EGFR的Gab1也被活化，其C-端特定酪氨酸磷酸化后成为PI3K的调节亚基p85的结合位点，招募大量的PI3K，在EGF的刺激下PI3K催化PIP2磷酸化形成第二信使PIP3，P IP3促使PDK1磷酸化Akt蛋白的Ser308导致Akt的活化。活化的Akt能提高肿瘤细胞的运动能力、降低细胞间的粘附力、增加核转录因子NF-κB通的活性和MMP的分泌，从而促进细胞侵袭[6,10,15]。

因此，对ERK通路和PI3K-Akt通路的抑制或者阻断是降低A549细胞侵袭的重要途径。本研究初步探究白藜芦醇抑制EGF诱导的A549细胞侵袭的机制，即用Western blot检测白藜芦醇对A549细胞中ERK1/2和PI3K活化的抑制效果。

Western blot实验结果表明：EGF诱导A549细胞内的ERK1/2磷酸化在短时间内达到很高水平（0.5 h-2 h），之后降低，20 μM白藜芦醇能在各个时间段明显地抑制ERK1/2的磷酸化，尤其是在2 h时间段抑制最为明显，同时检测了ERK2总量，发现基本未发生变化，说明白藜芦醇确实可抑制p-ERK的表达即ERK1/2的磷酸化。同样，白藜芦醇也在大多数时间段中抑制了PI3K，说明白藜芦醇对ERK通路和PI3K-Akt通路均起到了抑制作用。

综合本实验研究结果，我们可以得出：20 μM白藜芦醇能够有效地抑制EGF诱导的A549细胞的侵袭，其机制可能是通过抑制EGFR通路中ERK1/2的磷酸化和PI3K活性，从而降低A549细胞分泌MMP-2，最终抑制其细胞侵袭。

参 考 文 献

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（收稿：2010-01-11 修回：2010-03-12）

（本文编辑丁燕）

【医多多病例分析】浸润性肺腺癌一例

【医多多病例分析】浸润性肺腺癌一例 支气管肺癌（简称肺癌）是世界上发病率及死亡率最高的恶性肿瘤，每年死亡人数达140万，占所有恶性肿瘤死亡人数的18%，英国著名肿瘤学家P e t o教授预言：如果中国不及时控制吸烟和治理空气污染，到2025年每年新发肺癌患者将超过100万。 我国约75%的肺癌患者在诊断时已属晚期，5年生存率约为15.6%，这一现状不但与缺乏筛查有关，更与缺乏科学鉴别肺结节的方法有关。 因此，要提高肺癌患者的长期存活率，需要制定切实可行的肺结节诊治共识，并且广泛推广才能产生事半功倍的效果。肺结节为小的局灶性、类圆形、影像学表现密度增高的阴影，可单发或多发，不伴肺不张、肺门肿大和胸腔积液。孤立性肺结节无典型症状，常为单个、边界清楚、密度增高、直径≤3c m且周围被含气肺组织包绕的软组织影。 目前需要接受C T筛查的对象，即肺癌的高危人群（根据年龄及吸烟史）。低剂量螺旋C T检查已成为肺癌筛查和早期诊断最佳临床工具之一。首先C T较常规胸片敏感，早期肺癌行动计划(E L C A P)研究发现，C T所发现的I期肺癌是胸片的6倍，而这些肺癌结节的最大直径为1c m。梅奥诊所肺癌临床研究发现，C T能发现所有直径在8m m以上的肺癌结节。

病例 女，53岁，体检发现左肺上叶小结节2年。 扫描参数 V o l t a g e：120K v m A s：245m A s T h i c k n e s s：1.00m m R o t a t i o n T i m e：0.5s U l t r a h i g h r e s o l u t i o n（超高分辨率） R e c o n M a t r i x:1024X1024 图1超高分辨率检查图像对比图2常规C T扫描图像来看左肺上叶磨玻璃结节有更多的细节显示，如病灶周围的胸膜牵拉征，支气管壁不规则增厚，病灶周围不均匀软组织浸润等特征，图1细节显示更多，有助对于病灶的定性判断。

肺腺癌患者手术后存活期有多长

肺腺癌属于恶性肿瘤疾病中的一种，我们生活中患上肺腺癌的患者特别多，因此，大家在平时的生活中一定要引起注意。对于肺腺癌的治疗，很多患者会首先考虑手术，能够直接切除肿块，快速控制病情，但手术也有一定的局限性，术后容易出现复发转移的情况，一旦复发意味着病情加重，也是造成患者死亡的重要原因之一，因此术后患者的存活期备受患者和家属的关注，那肺腺癌患者手术后存活期有多长呢？ 关于肺腺癌患者手术后存活期有多长这个问题，并没有明确的答案，与多方面的因素有关，如病理分型、病理分期、患者的体质、手术方案、手术切除的效果以及术后巩固治疗等。对于早中期，甚至是部分晚期患者，如果手术切除效果较好，术后治疗得到，预后相对较好，生存期也较长，如果手术切除不完全，后续治疗也未及时跟进，则容易出现复发转移的情况，影响患者的生存期。对于肺腺癌患者来说，手术成功并不意味着万事大吉，术后还应定期检测检查，监控癌情的标化，同时也要重视疗效的巩固，及时联合其他方法进行巩固治疗，预防术后复发转移，尽可能的延长患者存活期。 放化疗是肺腺癌术后常用的巩固治疗手段，在抑杀残癌，降低术后复发转移风险方面有积极的作用，不过放化疗也存在着不足之处，会产生一系列的副作用，常常令汉子难以忍受。随着中医药学的不断发展，中医的抗癌功效也被日益认可，而且常被用于术后巩固治疗中。肺腺癌术后通过扶正祛邪的中药，有助于扶正元气，调节患者机体内气血、阴阳、脏腑的平衡，去除恶性肿瘤生存的环境，一方面控制病情发展，预防复发转移，一方面提高患者的免疫力和抵抗力，防治术后并发症，提高患者生存质量，延长生存时间。另外选择放化疗的患者，联合中医药的治疗，也有助于达到增效减毒的功效，抑制肿瘤细胞，减轻放化疗副作用，增强患者的免疫功能，使治疗顺利完成，进一步延长患者生命。 对于肺腺癌患者来说，在确诊病情后要及时将中医纳入治疗方案中，维护身体的元气，增强抵抗力，才有助于控制肿瘤的生长，预防病情的恶化，作为百年袁氏中医世家传人的袁希福，自幼便接触中医，熟读中医古典名著。此后，其还曾先后至北京中医药大学及中国中医研究院深造，为从事中医治疗肿瘤打下坚实的理论基础。在30余年的临床工作中，袁希福接诊了大量病例，并摸索出了专业治疗各种恶性肿瘤的辨证论治新体系，提出了三联平衡理论。如今，在该理论的指导用药下，部分肿瘤患者减轻了痛苦，延长了生命，甚至有些患者实现了临床康复或长期带瘤生存。 为了更好的弘扬国粹中医，让中医造福更多的肿瘤患者，在袁希福的号召下，郑州希福中医肿瘤医院先后组织召开五届百位抗癌明星中医康复经验交流大会，每次大会的召开无论是对肿瘤患者的康复、对传承弘扬中医文化，亦或是对中医事业发展，都是一件好事，促使人们对中医由不了解到了解、由误解到理解、由曲解到通解。 部分参考案例： 案例1：常淑兰（化名），女，双肺多源性腺癌 作为一名人民教师的常淑兰，从学校退休后，便在家安心颐养天年。可是有一天，邻居的一句话“你现在怎么那么瘦呀！”，却让她的晚年生活萌发了危机感。2016年5月8日，学校组织退休教职工体检的时候，没想到真的查出了肺部异常。随后一个月，转到二附院、河南省人民医院进一步检查的常淑兰终于查明了病情：双肺多源性腺癌。病情已属晚期，不能手术，医生建议服用易瑞沙（靶向药），但靶向药始终要面临耐药的风险，于是常老师的女儿在病友介绍下，辗转

肺腺癌新分类

肺腺癌新分类 2011年伊始，国际肺癌研究学会、美国胸科学会、欧洲呼吸学会（IASLC、ATS、ERS）联手在《胸部肿瘤学杂志》上公布了关于肺腺癌的国际多学科分类新标准（J Thorac Oncol. 2011，6: 244–285）。 新分类方法的提出 新的肺腺癌分类标准首次提出了分别适用于手术切除标本、小活检及细胞学的分类方法。大约7 0%的肺癌是以小活检和细胞学为诊断依据的，因此新分类标准提供了较详细的针对小活检和细胞学标本的指引。 如果病理医生不能在光镜的基础上对肿瘤进行明确分类，则应该借助于免疫组化和（或）组织化学染色等来进一步分类，同时在病理报告中要注明分类是在进行免疫组化或组织化学染色的基础上得出的。应该尽可能地少用组织学类型不明确型NSCLC（NSCLC-NOS）这一术语。 此外，新分类标准对标本也有特定要求。不应在小活检或细胞学标本中作出AIS、MIA或大细胞癌的诊断。这是因为，此类诊断须在对肿瘤进行全面取材基础上得出。新分类还提出，对活检组织标本的统筹安排至关重要，尤其是对小活检和细胞学标本，应该提供尽可能多的、高质量的组织来进行分子研究。 新分类标准的概念更新 首先，新分类推荐不再使用细支气管肺泡癌（BAC）和混合型腺癌的名称，而代之以原位腺癌（a denocarcinoma in situ ，AIS)和微浸润腺癌（minimally invasive adenocarcinoma ，MI A）。AIS被定义为局限性，肿瘤细胞沿肺泡壁呈鳞屑样生长，无间质、血管或胸膜浸润的小腺癌（≤3 cm）。MIA则被定义为孤立性、以鳞屑样生长方式为主且浸润灶≤0.5 cm的小腺癌（≤3 cm）。AI S和MIA通常表现为非黏液型或极罕见黏液型亚型，这两类患者若接受根治性手术，则其疾病特异性生存率分别为100%或接近100%。 其次，浸润性腺癌可被分为以鳞屑样、腺泡样、乳头状、实性生长方式为主的亚型，推荐新增“微乳头状生长方式”亚型，因其与预后差相关。将原WHO分类中透明细胞腺癌、印戒细胞腺癌归入实性为主亚型。 再其次，浸润性腺癌的变异型包括浸润性黏液型腺癌（之前的黏液型BAC）、胶样型腺癌、胎儿型腺癌、肠型腺癌，取消原WHO分类中黏液性囊腺癌，新分类认为这只是胶样型腺癌局部形态学表现。肠型则是新提出的亚型，在形态学上要将其与消化道来源的腺癌进行鉴别。 最后，对浸润性腺癌提倡全面、详细的组织学诊断模式，而不再笼统地将其归为混合亚型。诊断模式举例：肺腺癌，以实性生长方式为主，10%呈腺泡样生长方式，5%呈乳头状生长方式；在之前WHO分类中，仅当肿瘤成分（某一特殊生长方式）所占比例达到10%时才被视为一种构成成分，而新分类推荐，只要达到5%就应该在诊断中进行描述。 新分类标准的临床理由 对于进展期NSCLC，应尽可能地将其细分为更明确的类型，如腺癌或鳞癌。理由如下：①应检测腺癌或NSCLC-NOS的表皮生长因子受体（EGFR）突变状态，因其能预测EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）疗效；②与鳞癌相比，腺癌是培美曲塞治疗有效、强有力的预测因子；③潜在致命性大出血可发生于接受贝伐珠单抗治疗的鳞癌患者。 分类标准中，有关病理学的内容有一些值得我们注意的改变：首次提出了分别适用于手术切除标本、小活检及细胞学的分类方法；概念的更新变动较大，如不再使用细支气管肺泡癌 （BAC）和混合型腺癌的名称，而代之以原位腺癌（AIS）和微浸润腺癌（MIA）的命名； 对浸润性腺癌提倡全面而详细的组织学诊断模式等。

《上海市肺科医院磨玻璃结节早期肺腺癌的诊疗共识(第一版)》要点

《上海市肺科医院磨玻璃结节早期肺腺癌的诊疗共识（第一版）》要点 1 引言 近年来，随着胸部计算机断层扫描（CT）检查，尤其是低剂量薄层CT筛查项目在中国的广泛开展，越来越多的无症状肺部磨玻璃结节（ground glass nodules, GGNs）被发现。其发病特点包括：以东亚裔人群最为常见，非吸烟为主的人群，女性患者，低龄化表现。 目前国内及国际上，发布了一系列针对肺部GGNs的指南，但由于这些指南的撰写者多来自呼吸、肿瘤及影像专业，缺乏对现代微创胸外科的充分认识，因此造成现有指南对外科手术在肺部GGNs诊治中的作用不明确，甚至被低估；而且，肺部肿瘤相关的各学科对于早期肺癌，尤其是浸润前病变的处理也缺乏统一规范。 2011年，肺腺癌新分类将肺腺癌分为：浸润前病变、微浸润腺癌（MIA）以及浸润性腺癌。浸润前病变分为不典型腺瘤样增生（AAH）和原位腺癌（AIS）。 2 原位腺癌 AIS典型的影像学表现为直径大于5mm且小于30mm的纯磨玻璃结节

（pGGN）。pGGN，是指CT肺窗上的局灶性磨玻璃样阴影，且结节内不含能够遮挡血管或支气管结构的实性成分。AIS需要与AAH和MIA进行鉴别。小于5mm的pGGN通常为AAH，若pGGN最大径为2 mm-5mm，其为AAH的可能性约为97%；CT值小于-520HU亦提示AAH的可能。若pGGN≥6.5mm、边界完整，或CT上出现血管形态改变，或出现空泡征，则AAH的可能较小。AIS还需与MIA鉴别，若GGN出现分叶征，胸膜牵拉，支气管充气征，通常提示MIA。GGN实性部分平均CT值在鉴别MIA与浸润前病变（A AH/AIS）亦有重要意义，浸润前病变实性成分平均CT值为-318.1HU，而MIA为-194.7HU。 对首次发现的疑似AIS的GGN应进行定期随访。 随访过程中，若结节明显缩小，则考虑良性病变可能。 若结节持续稳定存在，可视病灶形态及大小等因素继续随访。 若结节随访过程中出现体积增大，或实性成分增多，考虑疾病进展为MIA 或浸润性腺癌时，应考虑及时外科介入。AIS的处理流程如图1所示。 【肺科共识——原位腺癌】 术前随访

肺腺癌

肺腺癌 百科名片 肺腺癌 肺腺癌（adenocarcinoma of lung）大多起源于较小的支气管粘膜分泌粘液的上皮细胞，因此大多数腺癌位于肺的周围部分，呈球形肿块，靠近胸膜。女性病人较为多见，发病年龄亦较小。在各类肺癌中约占２０~ 30 ％。腺癌与吸烟无密切关系，一部分病例癌肿发生在肺纤维疤痕病变的基础上。腺癌在早期一般没有明显的临床症状，往往在胸部Ｘ线检查时发现。癌肿生长较缓慢，但有的病例较早即发生血道转移，较常在呈现脑转移症状后才发现肺部原发癌肿。 目录 简介 定义 流行病学 影像学 细胞学 巨检和部位 肿瘤扩散和分期 组织病理学 胎儿型腺癌 粘液（胶样）腺癌 粘液性囊腺癌 印戒细胞腺癌 透明细胞癌 免疫组化 鉴别诊断 分级 组织发生 体细胞遗传学 分子遗传学 表达谱 遗传预测因素 肺腺癌的存活率 肺腺癌治疗 简介

定义 流行病学 影像学 细胞学 巨检和部位 肿瘤扩散和分期 组织病理学 胎儿型腺癌 粘液（胶样）腺癌 粘液性囊腺癌 印戒细胞腺癌 透明细胞癌 免疫组化 鉴别诊断 分级 组织发生 体细胞遗传学 分子遗传学 表达谱 遗传预测因素 肺腺癌的存活率 肺腺癌治疗 展开 编辑本段简介 分化程度较好的腺癌主要由腺体结构组成，具有腺腔或分泌粘膜，有时呈乳头状结构。分化程度低的腺癌可无腺腔结构，癌细胞集聚，呈片状或索状。腺癌细胞一般较大，胞浆丰富，含有分泌颗粒或粘液泡，胞核较大，癌细胞表面可见到丰富的微绒毛。腺癌对放射治疗敏感度差。 肺腺癌女性多见，在男性亦有增多的趋势。与吸烟关系不大，多生长在肺边缘小支气管的粘液腺，因此在周围型肺癌中以腺癌最为常见。腺癌约占原发性肺癌的25%。腺癌倾向于管外生长，但也循泡壁蔓延，常在肺边缘部形成直径2～4cm的肿块。腺癌富血管，故局部浸润和血行转移较鳞癌早。易转移至肝、脑和骨，更易累及胸膜而引起胸腔积液。 肺腺癌早期症状：肺腺癌在早期并没有什么特殊症状，仅为一般呼吸系统疾病所共有的症状，如咳嗽、痰血、低热、胸痛、气闷等，很容易被病人和医生所忽略。 腺癌 编辑本段定义 具有腺样分化或粘液分泌的恶性上皮肿瘤，表现为腺泡状、乳头状、细支气管肺泡性或实性伴有粘液的生长方式，或者上述表现混合存在。 ICD-O编码

肺腺癌晚期发现后一般能活多久

肺腺癌是肺脏常见的癌症之一，肺腺癌发展速度较快，病程很短，肿瘤会不断向深处浸润性。对于肺腺癌患者来说，要想取得良好的治疗效果，获得较好的预后，关键是要做到早发现、早诊断、早治疗，但由于肺腺癌起病的隐匿性，很多患者一经确诊已属晚期，此时病情较重，预后也较差，因此患者的生存期也成为患者及其家属非常关注的问题之一，那肺腺癌晚期发现后一般能活多久呢？ 目前每年因癌失去生命的患者不在少数，且很多患者死于疾病的晚期，因此有的患者在得知病情后，就认为自己活不长了，治不好了，消极对待治疗。其实关于肺腺癌晚期发现后一般能活多久这个问题，很难给出明确的答案，与患者的身体状况、病理分型、治疗是否及时得到等有关，即使病属晚期，患者通过合理有效的治疗，也能控制病情，延长生存时间，但如果患者消极对待，甚至放弃治疗，病情会不断发展，很容易出现其他脏器的扩散转移，不仅给患者带来极大的痛苦，且会很快走向死亡。 当肺腺癌到了晚期时，病情较重，患者症状表现也较多，在控制病情，抑杀癌细胞的基础上，也要注重缓解患者症状，提高生存治疗，延长生存时间。对于肺腺癌晚期的治疗，越来越多的患者选择多学科、多手段的个体化综合治疗，其中中医在综合治疗中占据着重要的地位，发挥了独特的优势。如选择放化疗的晚期患者，虽然能抑杀机体内的癌细胞，控制病情，但会产生一系列的副作用，损伤患者机体，联合中医药的治疗，有助于减轻放化疗的副作用，改善病情，增强放疗的敏感性，缓解患者耐药的程度，提高整体的治疗效果，预防病情反复，进一步延长生存时间。另外对于年龄大、身体弱、转移范围广，不能或者不愿西医治疗的患者，也可以采用中医保守治疗，通过调节患者机体内的环境，恢复气血、阴阳、脏腑的平衡，去除恶性肿瘤生存的环境，达到控制病情，缓解症状，提高生存质量，延长生存时间的目的。 中医治疗与阴阳、五行相结合，注重调节患者全身机制的平衡，提倡标本兼治，郑州希福中医肿瘤医院院长袁希福经过从医30余年来不断的临床实践，对数十年来所搜集到的6000多个抗癌秘、单、验方和2000余种中草药进行了精心比较、筛选、整理，并与袁氏医方进行优化组合，终于摸索出来以三联平衡理论为指导的抗癌新思路。“三联”是指联系到肿瘤患者存在的元气亏虚、痰凝血淤、癌毒结聚三大基本病因病机，用药进行扶正补虚、消痰化淤、攻毒散结；“平衡”是指使患者气血、阴阳平衡。概括地说，就是联系到“虚”“淤”“毒”三大病因，以“扶正”“通淤”“排毒”辨证施治，达到调节人体阴阳、气血生理机能平衡的根本目的。如在郑州希福中医肿瘤医院先后举办的五届百位抗癌明星中医康复经验交流大会上，有部分参会患者在该理论指导用药下减轻了痛苦，延长了生命，甚至一些实现了临床康复或长期带瘤生存。 部分参考案例： 案例1：任占华（化名），男，肺腺癌，河南许昌人 2015年3月，体检发现肺部有占位性的病变，经进一步确诊为肺癌肺内转移，晚期，病灶很大，随后接受建议于2015年3月17日在北京某医院进行了手术切除，术后又化疗，并做了32次放疗。当时放疗一做完，医生就让定期复查了，可任占华的儿子实在放心不下，认为毕竟是晚期癌症，手术、放疗、化疗都做了，也不敢保证就没事了。他认为必须要提前预防复发。 后经朋友介绍，2015年8月31日他带着老父亲到郑州希福中医肿瘤医院寻求中医治疗，用药后，明显感觉老人家气色、精神好转。但在吃中药的过程中任占华一家也犯了一些经验错误，2018年6月复查CT发现新病灶，立马做了手术

肺微浸润性腺癌临床病理特点分析

肺微浸润性腺癌临床病理特点分析 发表时间：2018-05-09T14:15:46.880Z 来源：《医药前沿》2018年5月第14期作者：田华丁岚梅霞 [导读] 分析肺微浸润性腺癌临床病理特点。方法：本次研究对象为我院从2015年1月至2018年1月期间收治的20例肺微浸润性腺癌患者 田华丁岚梅霞 （扬州市江都区人民医院病理科江苏扬州 225200） 【摘要】目的：分析肺微浸润性腺癌临床病理特点。方法：本次研究对象为我院从2015年1月至2018年1月期间收治的20例肺微浸润性腺癌患者，对其相关的临床资料，影像学表现以及病理特点进行分析和统计。结果：20例肺微浸润性腺癌患者中有6例为男性患者（不吸烟者），14例为女性患者。通过观察发现肺微浸润性腺癌边缘界限清晰呈灰褐色以及灰白色结节，其直径范围为0.5至2.0cm。肿瘤细胞主要于肺泡壁处生长，浸润性的病灶最大直径为0.5cm，并且其病灶呈现多种形状，其中表现为微乳头状以及乳头状。结论：肺微浸润性腺癌为孤立性小腺癌（<3cm），微浸润灶的直径最大在0.5cm，未出现血管、胸膜以及间质侵犯现象。 【关键词】肺微浸润性腺癌；病理特点；分析 【中图分类号】R734.2 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）14-0158-02 在临床上的恶性肿瘤疾病中，肺癌较为常见。近年来，该疾病的发生呈逐年上升的趋势，严重影响患者的身心健康[1]。而在肺癌的组织学类型中，肺腺癌较为常见，肺微浸润性腺癌属于其中的一种，其含义为于肺泡壁处，生长着孤立性小腺癌（直径处于3cm范围以下）的肿瘤细胞，并且在病灶内发现有1各或者多个直径≤0.5cm的浸润灶[2]。在临床上，常因为该疾病未表现出较为明显的特征，患者进行检查时，容易出现漏诊的情况，患者未能得到及时有效的治疗，导致病情加重，更加损害患者的身体健康。本文基于此分析肺微浸润性腺癌临床病理特点，具体情况如下。 1.研究对象资料与方法 1.1 研究对象一般资料 本次研究对象为我院从2015年1月至2018年1月期间收治的20例肺微浸润性腺癌患者，其中有6例为男性，14例为女性，年龄45～77岁，平均年龄(60.1±1.7)岁。患者的病灶直径为0.5至2.0cm的范围内，其中有7例患者存在咳嗽以及气喘等不良现象。 1.2 检测手段 借助于16排螺旋CT对患者进行常规的胸片扫描，同时在病变组织的具体位置进行扫描，其准直薄的扫描层的范围为0.5至1.0mm。将肺微浸润性腺癌患者经过手术后切除的部分肿瘤细胞作为实验标本，并予以其常规固定处理（借助于浓度为10%的福尔马林），之后将其进行常规的脱水处理，利用石蜡将其进行包埋处理，之后将其制作成厚度=4μm的切片，将切片进行常规染色（借助于苏木青-伊红染色）。利用EnVision System对其免疫组织化学检测。 2.结果 肿瘤细胞经过影像学检查后，发现其特征表现为：20例肺微浸润性腺癌患者经过CT检查后，其影像图中存在混在混杂性以及混合性密度较高并且平均直径=1.2cm的结节，其中结节边缘表现出极高的规则性的患者有10例，但其信号未表现出显著的增强现象；结节形态呈现无规则现象的患者有2例，且结节内部存在<5mm的实性区，该实性区表现较为强烈；结节边缘出现浅分叶，胸膜存在凹陷不良现象的患者有3例；出现多条血管营养，并且对条血管向肺癌聚集（血管集束征）现象的有5例。 通过观察发现肺微浸润性腺癌边缘界限清晰呈灰褐色以及灰白色结节，其直径范围为0.5至2.0cm，如图1所示。 图1 在医学专用显微镜下观察到其肿瘤细胞的特点表现为：大部分肿瘤细胞沿着肺泡壁生长（图2所示），浸润性的病灶直径中，最大直径为0.5cm，并且其病灶呈现多种形状，其中表现为微乳头状以及乳头状，此外还表现为腺泡状或实性型等，在间质的纤维母细胞以及肌纤维母细胞中均存在细胞增生的现象，增生的幅度较大，但其中并未发现胸膜以及血管出现侵犯的不良现象，并且病灶内不存在细胞坏死现

浸润性肺癌的治疗

浸润性肺癌的治疗 肺癌 https://www.wendangku.net/doc/791622432.html,/ 【浸润性肺癌概况】 浸润性肺癌就是癌细胞有侵入浸润肺周围组织的恶性肿瘤。肿块表现为边界不甚清晰,边缘不光整,有分叶,毛刺征象,周围型和中央型均有发生,且多见同侧胸水转移.从图像上显示当肺内出现圆形或椭圆形较大肿块,增强扫描肿块呈不规则。癌组织发生在细支气管，向周围浸润性生长形成结节或肿块，最常见的是单源性的，表现为孤立单个病灶；肺癌浸润性地向肺实质及间质生长，表现为形态欠规则；由于癌组织侵及小叶间隔及淋巴管，多表现为边缘欠光滑、多毛刺、多棘状改变。 肺癌或称支气管肺癌，起源于支气管黏膜，是肺部最常见的原发性恶性肿瘤，也是全球癌症之首。肺癌的生长方式主要为浸润性生长, 肺癌的瘤肺交界面受肿瘤的生长方式及恶性度的控制,毛刺边缘说明肿瘤向周围浸润性较强。故肺癌易由原位癌发展为浸润性肺癌。 【浸润性肺癌病因病机】 迄今为止，浸润性肺癌的病因尚未完全明了。但根据患者的起病经过及临床表现，可知本病的发生与正气虚损和邪毒入侵有比较密切的关系。其病因病机包括：正气内虚、.烟毒内蕴、.邪毒侵肺和.痰湿聚肺四大关键原因。 肺癌是由于正气虚损，阴阳失调，邪毒乘虚入肺，邪滞于肺，导致肺脏功能失调，肺气郁滞，宣降失司，气机不利，血行受阻，津液失于输布，津聚为痰，痰凝气滞，瘀阻络脉，于是瘀毒胶结，日久形成肺部积块。因此，肺癌是因虚而得病，因虚而致实，是一种全身属虚，局部属实的疾病。肺癌的虚以阴虚、气阴两虚为多见，实则不外乎气滞、血瘀、痰凝、毒聚之病理变化。

【浸润性肺癌的治疗】 浸润性肺癌的死亡率较高，目前的治疗效果不满意。早期发现，早期诊断，早期治疗是提高疗效的重要因素。肺癌属中医“肺积”、“咳嗽”、“咯血”、“胸痛”等范畴。中国中医科学院在治疗侵润性肺癌方面也独具一格，帮助许多被西医判了“死刑”的患者创造了生命的奇迹，并有效的延长了大多数患者的生命。 最有效的浸润性肺癌的治疗方案既：手术放化疗中药治疗。晚期浸润性肺癌患者可考虑全中医药治疗。 【浸润性肺癌的中药分型治疗】 1.肺气不足治则：益气补肺，健脾化痰。 方药：六君子汤加味。 2.阴虚内热治则：滋阴润肺，清热散结。 方药：养阴清肺汤加减。 3.气阴两虚治则：益气养阴，化痰散结。 方药：生脉散加味。 4.气滞血瘀治则：行气活血，化瘀软坚。 方药：血府逐瘀汤加减。 5.痰湿瘀阻治则：祛湿化痰，化瘀消结。 方药：导痰汤加减。

肺腺癌病理诊断及鉴别诊断

定义：具有腺样分化或有黏液产生，表现为腺泡样、乳头样、贴壁样、微乳头样、实巢状或 片状，具有黏液形成的实性巢或以这些形式混合生长的恶性上皮性肿瘤。 ICD-O编码：8140/3 同义词：无 命名历史： 2015版WHO肺肿瘤组织学分类吸收了2011年国际肺癌多学科分类的内容，对2004版WH0肺腺癌的组织亚型分类做了根本性的改动，对肺腺癌的亚型按癌细胞的生长方式分类，具体 内容如下：①摒弃了WH0(2004)中细支气管肺泡癌和混合性亚型腺癌的名称；②将原位腺癌 与非典型性腺瘤样增生一同列入浸润前病变；③增加了微小浸润性腺癌；④将浸润性腺癌根 据其主要亚型与全部病变的比例以半定量方式表述出来，以5%的量递增，故浸润性腺癌包 括伏壁型、腺泡型、乳头型、微乳头型、实性型生长方式以及浸润性黏液腺癌、胶样型、胎 儿型、肠型腺癌。不同生长方式的腺癌预后不同，以伏壁型生长方式为的主腺癌预后较好， 以腺泡型和乳头型生长方式的腺癌次之，浸润性腺癌中实性和微乳头型腺癌预后较差。⑤使 用伏壁型生长方式表述浸润性腺癌中的非浸润成分(以前被分为细支气管肺泡癌)。⑥引入浸 润性黏液腺癌，取代黏液性细支气管肺泡癌，去除此处的原位癌和微小浸润癌。⑦不再使用 透明细胞癌和印戒细胞癌亚型名称，只是在它们出现时加以描述，无论数量多少。⑧不用囊 腺癌的名称，将其归入胶样癌。 临床表现： 肺腺癌多为周围型，早期无明显特殊症状，一般以发热、咳血、胸痛、气急等呼吸系统症状 为主，或无症状，故很容易被忽略。也有患者早期存在肺外表现（骨关节疼痛、肩背痛甚至 脑转移等相关症状）。晚期症状则因患者体质不一存在差异，常见症状有疼痛、声音嘶哑、 头颈部水肿、胸腔积液等。近年来，肺腺癌在女性、非吸烟者或从不吸烟者，甚至是年轻的 成年人中越来越普遍。 细胞学： 细胞学诊断腺癌是基于单个细胞形态和细胞团的结构特点。腺癌细胞可能是单个或排列成三 维的桑葚样、腺泡样、假乳头样、伴有纤维血管轴心的真乳头和（或）细胞团片。细胞簇的 界限非常清楚。细胞浆多少不等，但通常相对丰富。与鳞状细胞癌相比，具有嗜兰色、更透 明的特点。大多数细胞浆呈明显的均匀一致或颗粒状，而另一些因有丰富的小泡而呈泡沫状。单个大的小泡可能很明显，有些病例胞浆膨胀而将细胞核挤压到边缘，形成所谓的印戒样细胞。细胞核常为单一的、偏心的、圆或卵圆形、轮廓相对平滑、核稍有不规则。核染色质在