口服抗凝药华法林的药物基因组学研究进展

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2017年静脉血栓栓塞症抗凝治疗微循环血栓防治专家共识

?标准与规范? 静脉血栓栓塞症抗凝治疗微循环血栓防治专家共识 静脉血栓栓塞症抗凝治疗微循环血栓防治共识专家组 【编者按】　静脉血栓栓塞症（ＶＴＥ）包括深静脉血栓形成和肺血栓栓塞症，是危害人类健康的常见血管疾病。规范的抗凝治疗能够有效降低ＶＴＥ的发生率和病死率，减少血栓后综合征的发生。然而，临床实践中仍然有许多ＶＴＥ患者并没有接受正规的抗凝治疗，或由于抗凝药物的副作用被忽略，导致了药物相关的并发症，进而引起严重的后果，实属遗憾。因此，临床上担负血栓治疗的临床医师急需规范性抗凝治疗建议。有鉴于此，本刊特发表由中国微循环学会周围血管疾病专业委员会组织国内相关领域专家制定的枟静脉血栓栓塞症抗凝治疗微循环血栓防治专家共识枠，从而发挥科技期刊服务于医学事业的先导作用。 【ＤＯＩ】　１０．１１９１５／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１－５４０３．２０１７．０４．０５６ 收稿日期：２０１７－０３－１９ 通信作者：郑月宏，Ｅ－ｍａｉｌ：ｙｕｅｈｏｎｇｚｈｅｎｇ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ 静脉血栓栓塞症（ｖｅｎｏｕｓｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍ，ＶＴＥ）包括深静脉血栓形成（ｄｅｅｐｖｅｉｎｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，ＤＶＴ）和肺血栓栓塞症（ｐｕｌｍｏｎａｒｙｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｌｏｓｉｍ，ＰＴＥ），是同一种疾病、两个不同阶段的不同临床表现。ＤＶＴ是指血液在深静脉腔内异常凝结，阻塞静脉管腔，导致静脉回流障碍，引起远端静脉高压、肢体肿胀、疼痛及浅静脉扩张等一系列临床症状。血栓一旦脱落，随血流进入肺动脉，阻塞血管后会引起ＰＴＥ的发生，轻者会出现呼吸困难、胸憋、气紧等症状，重者则会危及患者生命，出现致死性事件的发生。因此，ＶＴＥ的诊治一直是临床医师关注的热点。而抗凝治疗可以有效抑制ＶＴＥ血栓蔓延，有利于血栓再溶和管腔再通，降低ＰＴＥ的发生率和病死率，是ＶＴＥ治疗的基础。 １　控制抗凝出血的风险 抗凝治疗能够有效缓解ＶＴＥ的症状，但同时亦将增加出血性并发症的风险。因此，在治疗前以及治疗过程中应注意对患者出血风险进行评估。潜在的出血风险或已知的严重活动性出血是抗凝治疗最 主要的相对或绝对禁忌证，具体如下［１］ ：严重的活动性出血（脑、消化道、泌尿系或其他部位等）；３个月以内发生脑血管事件（脑梗死、脑出血）；严重的出凝血功能障碍；肝功能衰竭；１０ｄ以内消化道出血病史；合并消化道溃疡、消化道恶性肿瘤等；３个月以内神经系统（颅内、脊髓）手术病史；３个月以内发生颅内创伤性疾病；１０ｄ以内心肺复苏病史；１０ｄ以内的重大非血管手术或创伤病史；未获良好控制的高血 压患者：收缩压≥１８０ｍｍＨｇ，舒张压≥１１０ｍｍＨｇ；颅内肿瘤；近期眼外科手术病史。 在抗凝治疗过程中，同样需要密切注意有无出血问题，并定期（比如３个月）进行抗凝获益及出血风险评估，以决定是否继续抗凝。 ２　一般人群的抗凝治疗 ２．１　抗凝药物应用的选择２．１．１　普通肝素　主要作用机制是通过其戊多糖序列与抗凝血酶（ａｎｔｉ－ｔｈｒｏｍｂｉｎ，ＡＴ）结合，介导ＡＴ活性部分构象改变，加速ＡＴ对Ｘａ因子的中和。普通肝素剂量差异较大，使用时必须监测。通常首先静脉给予８０Ｕ／ｋｇ负荷剂量，之后以１８Ｕ／（ｋｇ?ｈ）静脉泵入，以后每４～６ｈ根据ＡＰＴＴ调整剂量，使其延长至正常对照值的１．５～２．５倍。治疗达到稳定水平后，可改为每日１次测定ＡＰＴＴ。对于每日需要应用较大剂量普通肝素（一般指剂量＞３５０００Ｕ／ｄ）仍不能达到治疗范围ＡＰＴＴ的患者，推荐通过测定 抗Ｘａ因子水平以指导普通肝素剂量［２］ 。普通肝素可引起血小板减少症（ｈｅｐａｒｉｎｉｎｄｕｃｅｄｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏ－ｐｅｎｉａ，ＨＩＴ），在使用３～６ｄ注意复查血小板。ＨＩＴ诊断一旦成立，应立即停用普通肝素。一般停用 １０ｄ内血小板数量开始逐渐恢复［３］ 。肝素治疗的患者若出现严重的出血，应立即停用或减量，一般４ｈ后抗凝作用消失。严重者可用硫酸鱼精蛋白中和，硫酸鱼精蛋白注射液１～１．５ｍｇ可中和１ｍｇ肝素。２．１．２　低分子肝素　低分子肝素（ｌｏｗｍｏｌｅｃｕｌａｒｗｅｉｇｈｔｈｅｐａｒｉｎ，ＬＭＷＨ）由普通肝素直接分离或由普

华法林抗凝治疗的中国专家共识

由中华医学会心血管病学分会、中国老年学学会心脑血管病专业委员会共同制定的《华法林抗凝治疗的中国专家共识》于近日发布在2013年52卷第1期《中华内科杂志》上。详细内容见下： 华法林抗凝治疗的中国专家共识 中国医学会心血管病学分会中国老年学学会心脑血管病专业委员会 血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，并已经或即将上市，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的一级和二级预防、心房颤动（房颤）血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等[1。华法林在上述领域积累了大量的临床证据，目前全球有数百万患者在使用华法林。非瓣膜病心房颤动研究荟萃分析显示[2]，华法林可使卒中的相对危险度降低64％，全因死亡率显著降低26％。但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10％[3]。导致华法林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物相互作用、需要实验室监测等。但是，更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。由于特殊的药理特性使得华法林的使用具有很多特殊性。国内临床医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区，例如，如何选择适应证、平衡获益和风险、剂量的选择与调整、国际标准化比值（INR）异常升高的处理、如何处理与抗血小板药联合使用以及围手术期的处理等实际问题。为此，中华医学会心血管病分会与中国老年学学会心脑血管病专业委员会组织制订了本共识，以推广和规范华法林的使用，降低血栓栓塞性疾病的致死率和致残率。 一、华法林的药理作用机制 凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需经过γ－羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K参与。华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K及其2,3－环氧化物（维生素K环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用（图1）[1]。羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面，进而加速血液凝固；而华法林抑制羧基化过程。此外，华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素C和S的羧化作用而具促凝血作用。华法林的抗凝作用能被维生素K1拮抗。香豆素类药物还可以干扰在骨组织中合成的谷氨酸残基的羧化作用，孕期服用华法林可能导致胎儿骨质异常。 二 .华法林的药物动力学及药代学 华法林是两种不同活性的消旋异构体R和S型异构体的混合物（图1）。华法林经胃肠道迅速吸收，生物利用度高，口服90分钟后血药浓度达峰值，半衰期36～42小时，在血液循环中与血浆蛋白结合（主要是白蛋白），在肝脏中两

抗凝药物的研究进展及临床应用现状

抗凝药物的研究进展及临床应用现状 张少丽 柳城县人民医院药剂科545200 【摘要】随着血栓疾病发病率的不断提升，抗凝药物的临床应用也越来越广泛，同时关于抗凝药物的临床研究也逐渐深入，更进一步对不同抗凝药物的临床作用机制有详细了解。本文综述目前抗凝药物临床研究文献，探析抗凝药物的研究进展和临床应用现状。 【关键词】抗凝药物；研究进展；临床应用 血栓是因为患者血管腔内，其血液发生凝固或者是血液中有些有形成分发生粘集问题形成的，一般情况下血栓的组成是沉积的血小板、不溶性纤维蛋白、陷入的红细胞或者是集聚的白细胞，属于是一个彼此之间相互作用的遗传和环境作用变化过程。目前血栓疾病已经给人类健康造成严重威胁。在血栓疾病临床治疗中，主要采用的则是抗凝药物。其中传统的抗凝药物主要包括有普通肝素、华法林以及低分子肝素等等，同时这些药物的临床价值已经被广泛了解。目前也出现了一系列新的抗凝药物，其在临床应用中各具特点，同时也是目前临床研究的一个重点。本文重点综述抗凝药物的临床研究和应用。 1、肝素类抗凝药物 在人体中肝素钠是由肥大细胞合成，在临床应用最早的也就是肝素类抗凝药物，一开始由动物体内提取而得，之后逐渐出现人工合成。其作用机制则是增加抗凝血酶III和凝血酶的亲和力，以此对内源性凝血通活通路产生阻止作用，起到抗凝效果。其中肝素钠与低分子肝素均不能够通过胎盘，因此对妊娠妇女和胎儿均具有一定的安全性。 1.1 普通肝素 普通肝素在临床应用中具有起效快、安全性差和抗凝效果稳定性不高的特点。但是其在临床应用中依然具有良好效果。其中王瑜等在临床研究中在儿童原发性肾病综合征临床治疗中，应用小剂量普通肝素，显著改善了患者的尿蛋白以及血清总胆固醇，同时患儿的血小板计数和血纤维蛋白原也得到显著改善，早期应用小剂量普通肝素是儿童原发性肾病综合征临床治疗的一个重要辅助手段，不但效果显著，同时不良反应发生率低。王志勇等则在临床研究中对普通肝素治疗急性脑梗死达到肝素化的影响因素，作了详细分析，得出年龄大、入院活化部分凝血活酶时间值小、合并冠心病、肝素初始剂量大、三酰甘油低、纤维蛋白源低以及不饮酒、不吸烟患者更容易达到肝素化，同时其也是影响普通肝素治疗急性脑梗死达到肝素化的单因素，年龄和肝素起始剂量对其肝素化具有正性作用，其余因素则对肝素化具有负性作用。 1.2 低分子肝素 低分子肝素是在普通肝素的基础上分离得到的，其对于血小板聚集功能的影响作用明显小于普通肝素，在临床使用中出血并发症的发生率较低。林剑萍等在高通量血液透析患者中分别应用普通肝素和低分子肝素，最终得出两组患者的透析器凝血和止血时间差异不大，但是应用低分子肝素组患者的迟发性出血发生率明显低于普通肝素组患者，其差异显著（P＜0.05）。由此可见低分子肝素在血液透析患者中的应用具有更高安全性。周曼云等在短暂性脑缺乏发作临床治疗中，对普通肝素和低分子肝素的临床应用疗效作了对比性分析，最终得出低分子肝素和普通肝素的临床治疗效果差异不大，但是低分子肝素的出血毒副作用比较低，因此在临床中更值得推广应用。杨光等则在临床对低分子肝素在房间隔缺损封堵术后应用时间对血小板的影响作用进行了详细分析，得出在其术后适当的延长低分子肝素应用时间，能够对血小板消耗适当的减少。 2、维生素K拮抗剂 华法林属于是香豆素类维生素K拮抗剂，其主要是对肝脏合成依赖于维生素K的凝血因素II、VII、X以及IX产生干扰作用，以此对血液凝固实施抑制。其是一种口服抗凝药物，主

华法林抗凝治疗中国专家共识

华法林抗凝治疗中国专家共识 由中华医学会心血管病学分会、中国老年学学会心脑血管病专业委员会共同制定的《华法林抗凝治疗的中国专家共识》于近日发布在2013年52卷第1期《中华内科杂志》上。详细内容见下： 血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，并已经或即将上市，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的一级和二级预防、心房颤动血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等。[1]华法林在上述领域积累了大量的临床证据，目前全球有数百万患者在使用华法林。非瓣膜病心房颤动研究荟萃分析显示[2]，华法林可使卒中的相对危险度降低64％，全因死亡率显著降低26％。但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10％。[3]导致华法林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物相互作用、需要实验室监测等。但是，更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。由于特殊的药理特性使得华法林的使用具有很多特殊性。国内临床医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区，例如，如何选择适应证、平衡获益和风险、剂量的选择与调整、INR异常升高的处理、如何处理与抗血小板联合使用以及围手术期的处理等实际问题。为此，中华医学会心血管病分会组织制订了华法林临床应用的专家共识，以推广和规范华法林的使用，降低血栓栓塞性疾病的致死率和致残率。 1 华法林的药理作用机制 凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需经过γ－羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K参与。华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K及其2,3－环氧化物（维生素K环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用（图1）。[1]羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面，进而加速血液凝固。此外，华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素C和S的羧化作用而具促凝血作用。华法林的抗凝作用能被维生素K1拮抗。香豆素类药物还可以干扰在骨组织中合成的谷氨酸残基的羧化作用，可能导致孕期服用华法林的胎儿骨质异常。 图1. 华法林的作用机制及代谢酶。华法林S异构体抑制维生素K氧化还原酶（VKOR），华法林S异构体主要通过CYP2C9代谢。

华法林治疗的指南

2003年美国心脏协会/美国心脏病学会华法林治疗指南概要 1.华法林的药理学 1.1双香豆素类抗凝药的作用机制 华法林是一种双香豆素衍生物，通过干扰维生素K与2、3环氧化维生素K之间的转化循环而产生抗凝效应。 华法林也可以干扰在骨中合成的γ-羧基谷氨酸蛋白的羧基化。孕期妇女接受华法林治疗可导致胎儿严重的骨骼发育异常，但尚无证据表明成人或儿童应用华法林会直接影响骨代谢。 1.2华法林的药代动力学和药效学 华法林是一种消旋混合物，通过消化道迅速吸收，具有很高的生物利用度。此外，遗传学因素、各种药物、饮食的影响，以及合并的各种疾病都会干扰华法林的药效。 华法林的抗凝作用受到药代动力学因素的影响，药物的相互作用会影响其吸收及代谢清除率。保泰松、磺吡酮、甲硝唑、甲氧苄啶-新诺明增强华法林的作用。胺碘酮可以增强华法林的抗凝作用。巴比妥类、利福平和卡马西平减弱华法林的抗凝作用。 华法林的药效学也受到环境因素及遗传因素的影响。对华法林天然耐药的患者其肝脏受体与华法林的亲和力减弱，为达到理想的抗凝效应，通常需要应用常规剂量的5-20倍。 长期接受华法林治疗的患者对于饮食中维生素K(主要来源于植物中的叶绿醌)的含量波动很敏感，许多食物中都含有叶绿醌。有些药物如阿司匹林、非甾体抗炎药、大剂量青霉素通过抑制血小板功能，从而增加华法林相关出血的危险。红霉素和部分类固醇激素增强华法林的抗凝效应的作用机制尚不清楚。磺胺类和几种广谱抗生素会通过清除患者体内菌群加剧维生素K的缺乏，从而增强华法林对饮食缺乏维生素K患者的抗凝效应。 1.3华法林的抗血栓作用 传统观点认为，华法林的抗血栓作用源于抗凝效应，华法林通过减少4种维生素K依赖性凝血因子而发挥其抗血栓效果。 2.口服抗凝治疗的监测、副作用及其处理 2.1监测抗凝强度 PT是用来监测口服抗凝治疗的最常用试验，通过向含有枸橼酸盐的血浆中加入钙和凝血活酶进行检测。PT可反映出3种维生素K依赖因子Ⅱ、Ⅶ、X的减少，且减少程度与凝血因子的半衰期相关。Ⅶ因子的半衰期大约6小时，因此，在华法林开始治疗的最初几天，PT值主要反映了Ⅶ因子的减少，随后由于X因子和Ⅱ因子的减少，致使PT延长。 仅用PT比率(患者的PT值与正常对照组的PT值之比)监测华法林治疗不够精确，因为凝血活酶对华法林的敏感性变化较大。INR标准的应用提高了口服抗凝治疗的安全性并使监测简便易行。 2.2临床应用华法林的剂量及监测 华法林应用被分成了初始剂量和维持剂量两个时相。治疗开始后，INR需要经常被监测直到出现稳定的剂量效应曲线，此后，INR监测的频数可以减低。 开始口服华法林治疗后，根据给予的药物剂量，抗凝效应往往出现在2～7天。如果要获得快速作用，应该在口服华法林的同时给予肝素至少4天。一般没有必要给予华法林的负荷剂量，理论上，开始治疗即给予5mg／d维持量即可在4～5天后使INR≥2.0。一旦INR在治疗范围内2天即可停用肝素。如果不是急于抗凝(如慢性房颤)治疗可在院外给予华

抗凝药物新进展

新型口服抗凝药(NOAC)治疗心房颤动新进展 一概述 心房颤动（简称房颤）是临床最常见的持续性心律失常，整体人群患病率接近1%。根据美国近年的流行病学研究推算（美国2006年调查结果显示在3亿人口中有房颤患者560万），我国房颤患者估计在1000万人以上。房颤的患病率与年龄密切相关，80岁以上老年人患病率接近10%。随着我市人口老龄化的加速，房颤患者人数也将急剧增大。研究表明，房颤患者在健康状况、生理功能、社会功能和心理健康等各个方面均较冠心病更差。房颤最严重的后果是因血栓栓塞而致残致死，在所有的脑卒中患者中，因房颤导致的脑卒中占15％- 25％。房颤患者发生脑卒中的风险是正常人的5-6倍，每年达5％，而发生过脑卒中的患者，每年脑卒中再发风险为12％。房颤使房颤患者的总死亡风险增加近两倍，是常见而且危害极大的心血管疾病。 预防血栓栓塞特别是脑卒中是治疗房颤的主要目标，口服华法林抗凝治疗是目前最为有效的手段，可使房颤血栓栓塞的危险降低约2/3。欧美国家进行的临床试验证明，华法林的抗凝治疗强度应维持在国际标准比值（INR）2.0-3.0，INR高于3.0出血并发症增加，低于2.0则不能达到预防血栓栓塞的目的。阿司匹林也有一定的降低脑卒中的作用，但最新的荟萃分析显示其降低房颤患者脑卒中风险的效果不足20％。其他抗血小板的药物如氯吡格雷或双联抗血小板治疗疗效均不如华法林，指南不推荐作为一线治疗方案。 在过去的40多年时间里，以华法林为代表的香豆素类是唯一被批准用于长期抗凝治疗的药物，这类药物通过抑制氧化型维生素K的还原，从而抑制肝脏合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的活化，阻止凝血瀑布反应的发生，称为维生素K拮抗剂（VKA）。然而华法林存在着明显的缺陷从而严重影响房颤患者抗凝的普及和疗效。首先，华法林的主要缺陷是药代动力学方面的。其治疗窗窄、起效慢、需频繁的监测来调整剂量以及与多种食物、药物间产生相互作用使其在临床应用中受到限制。各种遗传和环境因素如食物、药物均会影响华法林抗栓的效果及其安全性，从而要求患者必须频繁监测INR，以确保抗凝治疗窗内时间（TTR）即有效抗凝时间达到60%以上才会获益。很多患者对于华法林的获益认识不足，而对于出血的风险非常恐惧，再加上监测和调整剂量方面的不便和麻烦，依从性非常不好，自行停药的比例非常高。据欧洲的Garfield注册研究，欧洲房颤患者长期使用华法林的比例不超过50％，而国内房颤抗凝比例更低，不足10%。其次，华法林抗凝在某些特定人群的应用存在争议。如高龄房颤患者，日本的研究认为抗凝强度维持在INR 2.2－3.0时颅内出血的危险显著增加，华法林抗凝治疗强度在INR 1.5-2.1 更为安全。我国香港学者进行的研究以及胡大一教授牵头的房颤抗凝研究，均未证实这一结果。而美国的研究资料表明，抗凝强度范围在INR 2.0－3.0时亚裔房颤患者发生颅内出血的危险是白人的4倍。这些不一致的研究结果使得我国医生在房颤抗凝治疗强度选择中进退两难，无据可依。 近年来研制的新型口服抗凝血药物（NOAC）疗效肯定，安全性高，使用方便且无需监测，并且多已完成3期临床试验，获得良好的询证医学证据，被多个国家及地区食品药品监督部门批准临床应用。目前新型口服抗凝药物特指新研发上市的口服Ⅱa和Ⅹa因子抑制剂，前者有达比加群，后者包括利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等。这两类药物都是针对单个有活性的凝血因子，抗凝作用不依赖于抗凝血酶，口服起效快，相对于华法林半衰期较短，具有良好的剂效关系，与食物和药物之间很少相互作用，常规使用无需监测，可以减少或者避免因用药不当造成的效果下降或者出血不良反应，且剂量个体差异小只需固定剂量服用，对医生及患者均极为方便。 二新型口服抗凝药物介绍及其3期临床试验结果 1. IIa因子抑制剂-达比加群酯(Dabigatran)

抗凝治疗及研究新进展

抗凝治疗及研究新进展 近年来对于心房颤动（AF，房颤）和静脉血栓栓塞等的预防和治疗都是热点话题，特别是新型口服抗凝药（NOAC）的广泛应用给临床医生和患者提供了更多、更优的选择。2018年ESC上公布了关于抗凝治疗的临床试验结果，现简略介绍如下。 一、心肌血运重建指南抗栓治疗部分更新要点 抗栓治疗作为心肌血运重建围术期的基本治疗策略，对于急性冠脉综合征（ACS）患者减少心血管事件风险、改善近远期预后具有重要意义。2018欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲心胸外科学会（EACTS）公布的《心肌血运重建指南》关于抗栓抗凝首次提出对于非瓣膜性房颤患者同时接受抗凝和抗血小板治疗时，新型口服抗凝药（NOAC）优于维生素K拮抗剂（VKA）（Ⅱa）。 二、有关抗凝的临床试验研究结果 2018年ESC上公布了17项最新的临床试验研究结果，有关抗凝的研究如下：

1、MARINER研究：因心力衰竭、呼吸功能不全、卒中和传染性/炎症性疾病而住院的患者在出院后仍有静脉血栓栓塞（VTE）的风险，但出院后延长血栓预防策略的作用仍存在争议。MARINER研究是一项大型国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估患者出院后口服利伐沙班预防VTE的安全性和有效性。该研究于2014年6月至2018年1月共在全球36个国家671个中心纳入了12024名VTE风险升高的患者，入组患者随机分为两组，从出院时开始分别接受45天的利伐沙班（10 mg，每日一次）或安慰剂治疗，主要效益终点为症状性静脉血栓栓塞症或因静脉血栓栓塞症死亡的复合终点。 研究结果表明，利伐沙班组主要终点事件发生率较安慰剂组更低（0.83％vs1.10％），但差异无统计学意义；次要终点非致死性静脉血栓栓塞症在利伐沙班组和安慰剂组的发生率分别为0.18％和0.42％，差异有统计学意义；在安全性方面，与安慰剂组相比，利伐沙班组未显著增加大出血风险。 综上，从统计学的角度来说，MARINER研究的结果是阴性的，但在慢性疾病和重症疾病患者的抗凝治疗方面，由于既往研究结果并不一致，MARINER研究做了积极的探索。研究者认为，未来的研究应更准确地识别血栓形成机制引起的死亡，并关注风险最高且可能从预防性抗凝治疗中获益的患者。

华法林抗凝治疗中国专家共识

华法林抗凝治疗中国专家共识 2013-01-14 20:02 来源：中华内科杂志 3gbio 由中华医学会心血管病学分会、中国老年学学会心脑血管病专业委员会共同 制定的《华法林抗凝治疗的中国专家共识》于近日发布在2013 年52 卷第1 期《中华内科杂志》上。详细内容见下： 血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，并已经或即将上市，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的一级和二级预防、心房颤动血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等。[1]华法林在上述领域积累了大量的临床证据，目前全球有数百万患者在使用华法林。非瓣膜病心房颤动研究荟萃分析显示[2]，华法林可使卒中的相对危险度降低64％，全因死亡率显著降低26％。但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10％。[3]导致华法林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物相互作用、需要实验室监测等。但是，更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。由于特殊的药理特性使得华法林的使用具有很多特殊性。国内临床医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区，例如，如何选择适应证、平衡获益和风险、剂量的选择与调整、INR 异常升高的处理、如何处理与抗血小板联合使用以及围手术期的处理等实际问题。为此，中华医学会心血管病分会组织制订了华法林临床应用的专家共识，以推广和规范华法林的使用，降低血栓栓塞性疾病的致死率和致残率。 1. 华法林的药理作用机制 凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需经过γ－羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K 参与。华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K 及其2,3－环氧化物（维生素K 环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用（图 1）。[1]羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面，进而加速血液凝固。此外，华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素C 和S 的羧化作用而具促凝血作用。华法林的抗凝作用能被

2013年版华法林抗凝治疗的中国专家共识

2013年版华法林抗凝治疗的中国专家共识

由中华医学会心血管病学分会、中国老年学学会心脑血管病专业委员会共同制定的《华法林抗凝治疗的中国专家共识》于近日发布在2013年52卷第1期《中华内科杂志》上。详细内容见下： 华法林抗凝治疗的中国专家共识 中国医学会心血管病学分会中国老年学学会心脑血管病专业委员会 血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，并已经或即将上市，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的一级和二级预防、心房颤动（房颤）血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等[1。华法林在上述领域积累了大量的临床证据，目前全球有数百万患者在使用华法林。非瓣膜病心房颤动研究荟萃分析显示[2]，华法林可使卒中的相对危险度降低64％，全因死亡率显著降低26％。但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10％[3]。导致华法林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物相互作用、需要实验室监测等。但是，更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。由于特殊的药理特性使得华法林的使用具有很多特殊性。国内临床医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区，例如，如何选择适应证、平衡获益和风险、剂量的选择与调整、国际标准化比值（INR）异常升高的处理、如何处理与抗血小板药联合使用以及围手术期的处理等实际问题。为此，中华医学会心血管病分会与中国老年学学会心脑血管病专业委员会组织制订了本共识，以推广和规范华法林的使用，降低血栓栓塞性疾病的致死率和致残率。 一、华法林的药理作用机制 凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需经过γ－羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K参与。华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K及其2,3－环氧化物（维生素K环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用（图1）[1]。羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面，进而加速血液凝固；而华法林抑制羧基化过程。此外，华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素C和S的羧化作用而具 拮抗。香豆素类药物还可以干扰促凝血作用。华法林的抗凝作用能被维生素K 1 在骨组织中合成的谷氨酸残基的羧化作用，孕期服用华法林可能导致胎儿骨质异常。 二 .华法林的药物动力学及药代学 华法林是两种不同活性的消旋异构体R和S型异构体的混合物（图1）。华

抗血栓药物的研究进展

综述 抗血栓药物的研究进展 高亚玥1，2，王书杰3 （1.北京协和医学院，北京100730；2.中日友好医院血液科，北京100029；3.北京协和医院血液科，北京100730） 中图分类号：R364.15；R973.2文献标识码：A文章编号：1001-0025（2009）04-0250-04 doi：10.3969/j.issn.1001-0025.2009.04.020 血栓性疾病是一类严重危害人类健康和生命的疾病，可累及全身各个器官及系统，其发病率、致残率和死亡率都很高。近年来，随着人们对血栓形成机制的不断深入了解，开发出了许多新的抗血栓药物，对血栓病的防治起到了积极的作用。 1血栓性疾病相关概念 1.1定义 血栓性疾病包括血栓形成和血栓栓塞两种病理过程所引起的疾病，又称血栓栓塞性疾病。血栓形成是指在活体心脏或血管内由血液成分形成固体质块的过程，所形成的固体质块称为血栓，是在血液流动状态下形成的；血栓栓塞是指血栓由形成部位脱落，在随血流流动过程中部分或全部堵塞血管[1]。血栓可分为（1）白色血栓：发生于血流速度较快的部位，主要由血小板组成；（2）红色血栓：发生在血流极度缓慢或者停止之后，主要由纤维蛋白和红细胞组成；（3）混合血栓：常常是某部位血栓不断形成的结果。（4）透明血栓：主要由纤维蛋白构成，一般发生于微循环小血管内，又称微血栓[2]。还可分为：动脉血栓、静脉血栓和微血管血栓。 1.2发病机制 按照1856年Virchow血栓形成理论，血管因素、血液理化性质改变、血流的改变与血栓形成有关。动脉血栓栓塞的起始病因是动脉受损或粥样硬化，斑块破溃引起血小板粘附聚集进而启动凝血过程。在斑块未破溃之前不易形成血栓，一旦动脉血栓形成即可出现缺血和坏死。静脉血栓形成的主要因素是淤血和高凝，分为获得性易栓症和遗传性易栓症。血管壁大多无明显病变，由炎症因子如肿瘤坏死因子、白细胞介素6等刺激血小板、细胞和血管内皮细胞，释放微颗粒，与组织因子结合，并与凝血因子Ⅶ结合，从启动凝血过程。主要表现为水肿和远端的栓塞[3]。微血管血栓形成主要由细菌内毒素、促凝物质、血小板增多症等引起。 2抗血栓药物的研究进展2.1抗血小板药物 主要通过抑制血小板粘附、释放、聚集功能和血小板活化起到抗血栓效应[5]。 2.1.1抑制血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）途径 阿司匹林。使血小板花生四烯酸代谢途径中的环氧化酶活性部位第529位丝氨酸乙酰化后失去活性，进而抑制血栓素A 2 生成、阻止血小板聚集和释放反应。建议在需要即刻获得抗栓疗效的临床情况下（如急性冠状动脉综合征或急性缺血性卒中）予150～300mg的负荷量，长期使用为100mg/d（75～150mg/d）[6]。 2.1.2二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）受体拮抗剂 噻吩吡啶类，如氯吡格雷（波立维）与噻氯吡定（抵克利得）。可选择性、不可逆地与血小板膜表面ADP受体结合，阻断ADP对腺苷酸环化酶的抑制作用，从而促进环磷酸腺苷（cydic adenosine monophosphate，cAMP）依赖的舒血管物质刺激磷酸蛋白磷酸化，抑制ADP介导的GPⅡb/Ⅲa 受体活化和血小板聚集。对阿司匹林不能耐受或过敏者可选用氯吡格雷75mg/d；急性心梗患者予负荷量300mg，然后予75mg/d，对非介入治疗的患者至少应用1个月，而行PCI介入治疗的患者则需应用9～12个月[6]。 2.1.3提高cAMP浓度的药物 双嘧达莫（潘生丁）是磷酸二酯酶抑制剂，西洛他唑是选择性的磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂。抑制磷酸二酯酶，升高cAMP浓度，抑制血小板聚集。西洛他唑对出血时间的影响最小，安全性最高，适用于噻氯匹定和氯吡格雷不能耐受的患者。 2.1.4血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）受体拮抗剂 阻断纤维蛋白原配体与GPⅡb/Ⅲa受体的结合可抑制血小板聚集，抑制血栓形成。（1）阿昔单抗（abeiximab）：1994年获FDA批准，是人-鼠嵌合单克隆抗体[7]。用于急性冠脉综合征和行PCI治疗的患者，先予0.25mg/kg静推，然后0.125μg/kg/min持续静滴12h，最大剂量10μg/min。（2）埃替巴肽（eptifibatide）：1998年在美国上市，是人工合成的环状七肽，含GPⅡb／Ⅲa受体特异识别的Lys-Glu-Asn序列（类似纤维蛋白原）。主要经肾脏排泄，半衰期1～1.5h[8]。用法：先予180μg/kg静推，然后2μg/kg/min持续静滴 作者简介：高亚玥（1978-），女，住院医师。 收稿日期：2009-02-20修回日期：2009-03-03

2013华法林抗凝治疗中国专家共识

2013华法林抗凝治疗中国专家共识 华法林抗凝治疗中国专家共识由中华医学会心血管病学分会.中国老年学学会心脑血管病专业委员会共同制定的《华法林抗凝 治疗的中国专家共识》于近日发布在xx年52卷第1期《中华内 科杂志》上。详细内容见下：血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，并已经或即将上市，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物 仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括静脉血栓栓塞 性疾病（VTE）的一级和二级预防.心房颤动血栓栓塞的预防.瓣膜病.人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等。 [1]华法林在上述领域积累了大量的临床证据，目前全球有数百万患者在使用华法林。非瓣膜病心房颤动研究荟萃分析显示[2]，华法林可使卒中的相对危险度降低64％，全因死亡率显著降低26％。但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10％。 [3]导致华法林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄. 剂量变异性大.与其他药物及食物相互作用.需要实验室监测等。 但是，更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险， 而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。由于特殊的药理特性使 得华法林的使用具有很多特殊性。国内临床医生对于如何应用华 法林存在很多顾虑和误区，例如，如何选择适应证.平衡获益和风

险.剂量的选择与调整.INR异常升高的处理.如何处理与抗血小板联合使用以及围手术期的处理等实际问题。为此，中华医学会心血管病分会组织制订了华法林临床应用的专家共识，以推广和规范华法林的使用，降低血栓栓塞性疾病的致死率和致残率。 1.华法林的药理作用机制凝血因子Ⅱ.Ⅶ.Ⅸ.Ⅹ需经过γ－羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K参与。华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K及其2,3－环氧化物（维生素K环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用（图1）。 [1]羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面，进而加速血液凝固。此外，华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素C和S的羧化作用而具促凝血作用。华法林的抗凝作用能被维生素K1拮抗。香豆素类药物还可以干扰在骨组织中合成的谷氨酸残基的羧化作用，可能导致孕期服用华法林的胎儿骨质异常。 图 1.华法林的作用机制及代谢酶。华法林S异构体抑制维生素K 氧化还原酶（VKOR），华法林S异构体主要通过CYP2C9代谢。 华法林的作用机制2 .华法林的药物动力学及药代学华法林是两种不同活性的消旋异构体R和S型异构体的混合物（图1）。华法林经胃肠道迅速吸收，生物利用度高，口服90分钟后血药浓度达峰值，半衰期36-42小时，在血液循环中与血浆蛋白结合（主要是白蛋白），在肝脏中两种异构体通过不同途径代谢。华法林的量效关系受遗传和环境因素影响。

华法林药物说明书

华法林钠药物使用说明书 【成分】 化学名称：（α丙酮基苄基）、羟基香豆素 【适应症】 预防及治疗深静脉血栓及肺栓塞； 预防心肌梗塞后血栓栓塞并发症（卒中或体循环栓塞）； 预防房颤、心膜瓣疾病或人工膜瓣置换术后引起地血栓栓塞并发症(卒中或体循环栓塞）【用法用量】： 口服抗凝治疗目标（国际标准化比值）范围： 人造心脏膜瓣患者预防血栓塞并发症：,其他适应症： . 成年人： 正常体重患者及自然低于地患者，在开始三日内每日给与华法林钠治疗.依据治疗第日测定地值按下表中所列剂量继续治疗. 在开放治疗及有遗传性蛋白或蛋白缺乏症患者，推荐开始三日每日给与华法林钠（*），依据治疗第日测定地值按下表中所列剂量继续治疗. 老年患者，体型较小，自然高于，或对患有其他疾病（详见注意事项），或正服用其他可影响抗凝治疗效果地药品患者（详见药物相互作用），推荐开始日每日给与华法林钠（*），依据治疗第日测定地值按下表中所列剂量继续治疗.

每日测定直至治疗水平达到（一般由开始起需至日）.测定时隔将可延长至每周一次.长期随访测定地间隔，依据患者地依从性及临床状况来决定，但目标测定间隔为周.若数值存在大幅波动或病人患有影响肝功能疾病或影响维生素吸收地疾病，测定地间隔至少需要周.很多药物可增加或降低华法林钠地作用，在随访病人是增加新药或停用正在服用地药品时需注意更应频繁测定.长期治疗随访，剂量按上述每周华法林钠剂量表调整.剂量调整后，下次需在剂量调整后至周测定.以后可再延长间隔时间，以周测定一次为目标.

选定手术 根据以下进行术前，围术及术后抗凝治疗（若需紧急逆转华法林钠抗凝作用，详见药物用量.） 在术前周测定. 术前至日停止华法林钠.若患者有血栓地高风险，皮下注射治疗剂量地低分子量肝素做预防.测定活化地第因子（）抑制作用肝素作用，直至达到有效治疗水平（介于至抗单位.） 暂停华法林钠治疗，程度按值来决定 若>，手术前日停止华法林钠； 若至，手术前日停止华法林钠； 若至，手术前日停止华法林钠； 在手术前傍晚测定，若<，口服或静注至维生素. 在手术当日考虑静滴肝素或给予预防剂量地低分子量肝素，同时重新开始华法林钠治疗. 在小手术当日傍晚，以正常维持剂量继续华法林钠治疗，及在大手术后病人开始接受静滴营养当日继续华法林钠治疗. 【不良反应】

华法林抗凝治疗须知

华法林抗凝治疗须知 一、华法林抗凝治疗目的： 降低血栓栓塞性疾病，减少脑中风发生。 二、华法林服用方法 1.长期服用。 2.定时服用，每日一次，建议每晚8点服用。 3.注意事项： （1）偶尔忘记服用，第2天不可将前一天的药一起服用。 （2）尽量服用同一药厂的产品，如更换厂家，切记“剂量”一致而不是“片数”一致。 （3）注意留有足够药备用（至少半个月），以免药用尽又买不到药造成延误。 （4）避免与食物同时服用。避免饮酒。（因为可能干扰药物吸收）。 （5）用药期间若进行有创检查及手术，需事先告知医生你正在服用华法林，并出示“华法林服用监测登记表”，以便做好相应准备工作。 （6）若出现下列情况，可能是药量太多或太少，请立即联系医生： ①平时刷牙无出血，现突然出血。 ②女性月经比平日明显增多或时间延长。 ③轻微碰撞后，出现大片淤斑。 ④出现血尿或便血。 ⑤突发手脚瘫痪、口角歪斜、说话含糊。 三、凝血酶原时间（PT）的监测 现PT以国际标准化比值（INR）表示： 1.监测目的：调整华法林用量，防止服用过量导致出血危险，或服用过少出现血栓危险。 2.INR目标值：以波动在2.0- 3.0之间较理想。 3.INT定期检查时间： （1）1-2月：每一周查一次。 （2）3-4月：每二周查一次。 （3）5-6月：每三周查一次。 （4）7-12月：每一个月查一次。 （5）一年后：每三个月查一次。 注意：部分中药、西药、饮食中维生素Ｋ的摄入量或健康状况改变等多种因素均可影响凝血机制，造成INR测值的波动。如有上述情况时，应复查INR，调整华法 林剂量，2周内重新测定。 4.华法林调整方法： （1）INR 2.0-3.0，华法林用量不变。 （2）INR<2.0，华法林用量增加1/4片 （3）INR>3.0，华法林用量减少1/4片 5.特别提示：INR>5.0，联系经治医师。 四、经治医师：，联系电话：。

华法林抗凝治疗共识

华法林抗凝治疗的中国专家共识中华医学会心血管病学分会 中国老年学学会心脑血管病专业委员会 来源:中华内科杂志 2013年1月第52卷第1期

血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题?尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展,并已经或即将上市,但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物,包括静脉血栓栓塞性疾病(VTE)的一级和二级预防?心房颤动(房颤)血栓栓塞的预防?瓣膜病?人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等[1]?华法林在上述领域积累了大量的临床证据,目前全球有数百万患者在使用华法林?非瓣膜病房颤研究荟萃分析显示[2],华法林可使卒中的相对危险度降低64%,全因死亡率显著降低26%?但是,华法林在中国的使用率非常低,在房颤患者中不超过10%[3]?导致华法林在临床中治疗率较低

的原因包括:治疗窗窄?剂量变异性大?与其他药物及食物相互作用?需要实验室监测等?但是,更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险,而对华法林抗凝作用的重要性认识不足?由于特殊的药理特性使得华法林的使用具有很多特殊性?国内临床医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区,例如?如何选择适应证?平衡获益和风险?剂量的选择与调整?国际标准化比值(INR)异常升高的处理?如何处理与抗血小板药联合使用以及围手术期的处理等实际问题?为此,中华医学会心血管病学分会与中国老年学学会心脑血管病专业委员会组织制订了本共识,以推广和规范华法林的使用,降低血栓栓塞性疾病的致死率和致

残率? 一?华法林的药理作用机制 凝血因子Ⅱ?Ⅶ?Ⅸ?X需经过γ-羧化后才能具有生物活性,而这一过程需要维生素K参与?华法林是一种双香豆素衍生物,通过抑制维生素K及其2,3-环氧化物(维生素K环氧化物)的相互转化而发挥抗凝作用(图1)[1]?羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面,进而加速血液凝固;而华法林抑制羧基化过程?此外,华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素C和S的羧化作用而具促凝血作用?华法林的抗凝作用能被维生素K1拮抗?香豆素类药物还可以干扰在骨组织中合成的谷氨酸残基的羧化作用,孕妇服用华法林可能导致胎儿骨质异常?

华法林抗凝治疗的中国专家共识

华法林抗凝治疗的中国专家共识 血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。尽管新型抗凝药物研发取得了重要的进展，并已经或即将上市，但是华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物，包括静脉血栓栓塞性疾病（VTE）的一级和二级预防、心房颤动血栓栓塞的预防、瓣膜病、人工瓣膜置换术和心腔内血栓形成等。[1]华法林在上述领域积累了大量的临床证据，目前全球有数百万患者在使用华法林。非瓣膜病心房颤动研究荟萃分析显示[2]，华法林可使卒中的相对危险度降低64％，全因死亡率显著降低26％。但是，华法林在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10％。[3]导致华法林在临床中治疗率较低的原因包括：治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物相互作用、需要实验室监测等。但是，更重要的原因是临床医生往往高估了华法林的出血危险，而对华法林抗凝作用的重要性认识不足。由于特殊的药理特性使得华法林的使用具有很多特殊性。国内临床医生对于如何应用华法林存在很多顾虑和误区，例如，如何选择适应证、平衡获益和风险、剂量的选择与调整、INR异常升高的处理、如何处理与抗血小板联合使用以及围手术期的处理等实际问题。为此，中华医学会心血管病分会组织制订了华法林临床应用的专家共识，以推广和规范华法林的使用，降低血栓栓塞性疾病的致死率和致残率。 1 华法林的药理作用机制 凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ需经过γ－羧化后才能具有生物活性，而这一过程需要维生素K参与。华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K及其2,3－环氧化物（维生素K环氧化物）的相互转化而发挥抗凝作用（图1）。[1]羧基化能够促进凝血因子结合到磷脂表面，进而加速血液凝固。此外，华法林还因可抑制抗凝蛋白调节素C和S的羧化作用而具促凝血作用。华法林的抗凝作用能被维生素K1拮抗。香豆素类药物还可以干扰在骨组织中合成的谷氨酸残基的羧化作用，可能导致孕期服用华法林的胎儿骨质异常。 图1. 华法林的作用机制及代谢酶。华法林S异构体抑制维生素K氧化还原酶（VKOR），华法林S异构体主要通过CYP2C9代谢。 2 华法林的药物动力学及药代学 华法林是两种不同活性的消旋异构体R和S型异构体的混合物（图1）。华法林经胃肠道迅速吸收，生物利用度高，口服90分钟后血药浓度达峰值，半衰期36-42小时，在血液循环中与血浆蛋白结合（主要是白蛋白），在肝脏中两种异构体通过不同途径代谢。华法林的量效关系受遗传和环境因素影响。 2.1 遗传因素 达到同一INR水平，白种人和中国人对华法林的耐受剂量明显不同，主要遗传因素包括：（1）华法林相关的药物基因多态性。国内外均有大量研究发现编码细胞色素P450 2C9 和VKORC1某些位点的多态性可导致对华法林的需求量减少，[4,5]还可能与副作用增加有关。

华法林用药指南

华法林治疗指南 一、药理学 华法林药理学比较复杂，治疗窗很窄，即使很小的剂量-反应变化也可能导致血栓或出血。但其疗效确切已被越来越多的医生认识和接受，如何正确使用华法林，合理监测调整剂量，已成为困扰临床医生的难题。 作用机制（一） ?华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶，阻止维生素K还原形式KH2的形成。 ?KH2通过对维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ氨基末端谷氨酸残基的γ－羧化作用，使其具有生物活性，促进凝血因子结合于磷脂表面，加速凝血过程。 ?除此之外香豆素类药物尚能抑制抗凝蛋白调制素C和S 的羧化作用。 作用机制（二） ?香豆素类药物抗凝作用能被低剂量的维生素K1拮抗。维生素K1在肝脏中的储积使维生素K环氧化物还原酶通过旁路起作用。应用大剂量的维生素K1治疗（通常>5mg），通过启动维生素K环氧化物还原酶旁路，能在一周内引起华法林抵抗。 药代动力学 ?华法林是等量消旋酸异构体R和S的混合物。 ?胃肠道吸收快，生物利用度高，健康人口服90分钟后血浆浓度达高峰。 ?消旋酸的华法林半衰期为36-42小时，与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合，在肝脏中储积。?华法林几乎完全通过肝脏代谢，代谢产物具有微弱的抗凝作用；主要通过肾脏排除（很少部分进入胆汁），只有极少量以原形从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法令的剂量。 影响药效的因素——遗传因素 ?编码细胞色素P450的基因突变 ?肝脏酶遗传多态性——与低剂量使用华法林时高出血并发症有关。 影响药效的因素——药物的相互影响（一） ?消胆胺等药物通过减少华法林胃肠道吸收、干扰其代谢清除影响药效学。 ?催眠药、利福平、灰黄素可以提高肝内酶类活性，加快华法林代谢。 ?雌激素和口服避孕药可使血中凝血因子含量增加。 ?保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲异恶唑能抑制S-华法林异构体代谢清除（S-华法林异构体比R-华法林异构体抗凝效率高5倍，因此临床上抑制S-华法林异构体的代谢尤为重要）。 ?与之相反西米替丁和奥美拉唑能抑制R-华法林异构体代谢清除，适当延长PT。 ?胺碘酮对S-和R-华法林异构体代谢清除都有抑制作用。 影响药效的因素——药物的相互影响（一） ?有些药物通过抑制维生素K依赖凝血因子合成、加快清除，或干扰其它凝血途径增强华法林的抗凝作用。如：二代、三代头孢菌素、甲状腺素、每天>1.5g的水杨酸和对乙酰氨基酚、肝素等。 ?阿司匹林、非甾体类抗炎药和高剂量盘尼西林，能抑制血小板功能增加华法林相关性出血。这些药物中阿司匹林最重要，因为它广泛应用于临床且作用时间长。