抗帕金森病药物左旋多巴综述

抗帕金森病药物左旋多巴综述

【摘要】左旋多巴是治疗帕金森病的首选药物，在临床中应用广泛。本文通过查阅近几年相关文献，综合抗帕金森病药物左旋多巴研究多方面资料和最新观点，对其药物特点、药物合成、药物修饰、复方制剂等分别进行阐述、归纳和评价。

【关键词】帕金森病多巴胺左旋多巴复方制剂

帕金森病（Parkinson disease，PD）是一种常见于中老年人的神经变性疾病，临床上以运动迟缓、肌强直、静止性震颤和姿势步态障碍等运动症状为其主要特征，还可能会伴随着一系列的非运动症状。该病由英国医生James Parkinson于1817年首次描述，之后逐渐被人们广泛研究，但直到目前为止，其病因及发病机制仍未完全明了。PD神经病变为中脑黑质致密部、蓝斑神经元脱失致上述部位及其神经末梢处多巴胺（DA）减少，而黑质纹状体系统中与DA功能拮抗的乙酰胆碱（ACH）作用相对亢进，DA与ACH平衡失调。

随着对本病研究的不断深入，一些在控制帕金森病症状方面卓有成效的药物被不断发现；但自从20世纪60年代发现左旋多巴，直至目前，它仍是治疗帕金森病最主要的药物。

1.左旋多巴的药物特点

左旋多巴（L-DOPA）化学名为β-3,4-二羟苯基-α-丙氨酸（3,4-2dihydroxylphenylalanine）[图1(a)]，又名3-羟基-L-酪氨酸，是生物体内一种重要的生物活性物质,是从L-酪氨酸到儿茶酚或黑色素的生化代谢途径过程中的重要中间产物[1]，即多巴胺(dopamine)的前体。L-DOPA是治疗常见老年病-帕金森病( Parkinson's disease)的主要药物，于1970 年被美国食品药品监督管理局批准为治疗帕金森综合症的药物[2]。其作用机理为左旋多巴能通过血脑屏障，到达中枢神经系统，在脱羧酶的作用下，转变为多巴胺[图2(b)]，补充纹状体中的多巴胺，并使多巴胺与乙酰胆碱趋于平衡，进而发挥治疗帕金森综合症的作用[3]。但随着帕金森病的不断发展，左旋多巴胺的功效会越来越弱，患者的病症会越来越不受控制，同时还会出现运动症状波动、运动障碍、异动症、神经障碍等并发症[4]。

图1 左旋多巴和多巴胺分子结构

2.左旋多巴的合成

目前,L-DOPA的生产有化学合成、从天然植物中提取以及用微生物酶转化法三条主要途径,各条生产途径的概述如下:

2.1化学合成左旋多巴

1911 年Funk C 首次利用3,4-碳酰二氧苯甲醛为原料合成左旋多巴[5]。左旋多巴结构中含有一个不对称碳原子，具有旋光性，且其旋光性是其药物活性中心，因此在合成的过程中有必要保持其较高的旋光值。Knowles[6] 发现双膦配体DiPAMP（phospHine ligand DiPAMP）的催化氢化，可以取得较高的对映选择性，而且DiPAMP 第一次在脱氢氨基酸的不对称氢化取得了大于95%ee 的高对映选择性，随后该思路应用于左旋多巴的不对称合成，并且得到了97.5%ee 的左旋多巴。王伟文等[7]成功的以愈创木酚（邻二苯酚）为原料，经过八步合成反应得到纯度较高的多巴（图2），并且有较好的收率，收率可达88%。

图2 以愈创木酚为原料合成多巴

尽管目前商品化左旋多巴主要通过不对称法合成，但化学合成过程中需要大量的金属催化物，并且过程繁杂，产物的转化效率和旋光活性均较低，同时具有成本高、环境污染严重等问题[8]。所以开发新的合成方法和思路是今后研究的重点和方向。

2.2天然植物中提取左旋多巴

天然植物中存在左旋多巴。1913 年生物化学家Guggenheim 从蚕豆中提取得到左旋多巴。之后在很多植物中均发现存在左旋多巴，如猫豆、藜豆等[9]，其中猫豆中的左旋多巴含量最高达到6%～9%，是提取左旋多巴最主要的原料。。虽然从植物中直接提取左旋多巴是目前的一种方法，但是由于受到原料来源的限制，并且提取步骤繁杂，产量小，远不能满足市场需求。

2.3生物酶转化合成左旋多巴

生物酶转化法主要以 L-酪氨酸或酚类物质为底物，通过来源于微生物的酶体外制取左旋多巴。目前已报道3 种酶可以催化多巴的生成：酪氨酸酚解酶、酪氨酸酶和转氨酶。

2.3.1 酪氨酸酚解酶法合成

酪氨酸酚解酶(tyrosine phenol lyase，TPL)(EC4．1．99．2)可催化苯酚、丙酮酸和氨水生成酪氨酸，该反应为可逆反应。若将苯酚置换成邻苯二酚，该酶即可催化生成左旋多巴(图3)，催化反应过程中需要磷酸吡哆醛(胺)为辅酶、钾离子和氨离子为辅因子[10]。然而该催化体系存在一些缺点[11]，反应时间长、转化效率不高、分离成本高、原料比较昂贵。

图3·酪氨酸酚解酶催化合成左旋多巴

2.3.2 酪氨酸酶法合成

酪氨酸酶(tyrosinase)以酪氨酸直接作为底物，催化合成左旋多巴(图4)。Ho等[12]将来源于蘑菇的酪氨酸酶通过固定化的方法转化合成左旋多巴。Ates等[13]将酪氨酸酶固定于含铜离子的海藻酸钠中，运用填充床酶法的方法生产左旋多巴。若在反应体系中引入空气，左旋多巴产量可以提高6．4倍，。然而这一过程需要耗费大量还原剂，同时产物左旋多巴不容易分离。由于酪氨酸酶具有二酚氧化还原酶的活性，会将左旋多巴继续氧化生成多巴醌，为防止左旋多巴被氧化，可以引入化学还原剂，如抗坏血酸，NADH或者羟胺，向多巴醌供应电子使其重新还原为左旋多巴[14]。

图4·络氨酸酶催化络氨酸合成左旋多巴

2.3.3转氨酶法合成

转氨酶(transaminase)可将L一天冬氨酸或L一谷氨酸中的氨基转移到3，4一二羟基苯丙酮酸上，进而生成左旋多巴(图5)。然而由于转氨作用存在诸多问题，随后相关利用转

氨酶生成左旋多巴的研究比较少见。

图5·转氨作用合成左旋多巴

3.左旋多巴的修饰

3.1酯化

由Chiesi公司研发的盐酸左旋多巴甲酯[图6（a）]和Teva公司研发的依替左旋多巴(etilevodopa)即左旋多巴乙酯[图6（b）][15]，这两个左旋多巴的酯类衍生物克服了左旋多巴的部分缺点，具有易溶于水、易透过血脑屏障，易制成各种口服剂型和注射剂的优点，且吸收快。它们在肠道中很快水解成左旋多巴，而在胃中则不被水解。该药比左旋多巴起效快，到达“开”的时间更短，作用时间更长，治疗的耐受性更好，且不良反应较少，能够有效的减少左旋多巴长期用药引起的波动，故有可能成为有波动反应帕金森病患者新的长期应用的治疗药物[16-17]。

（a）盐酸左旋多巴甲酯（b）左旋多巴乙酯

图6·盐酸左旋多巴甲酯和左旋多巴乙酯分子结构

3.2壳聚糖修饰左旋多巴脂质体

脂质体是一种以磷脂为主要成分的双分子层结构的载药颗粒，将左旋多巴与脂质体结合可以具有靶向性、缓释性、降低药物毒性以及提高药物稳定性等优点[18-19]。再将脂质体进行壳聚糖修饰，更能延长药物在胃肠道的滞留时间，且由于其生物粘附性，可增加口服药物

的吸收，提高生物利用度[20]。壳聚糖修饰的左旋多巴脂质体作为一种崭新的口服给药设计，有望实现对多巴胺受体的持续性刺激并避免或延缓长期应用左旋多巴导致的一系列并发症的产生[21]。

4·左旋多巴复方制剂

4.1与卡比多巴制成复方制剂

卡比多巴具有较强的外周多巴脱羧酶抑制剂，不易透过血脑屏障，与左旋多巴合用时，仅抑制外周多巴脱羧酶的活性，减少多巴胺在外周组织的生成,减轻其外周不良反应，进而使进入中枢的左旋多巴增多，提高脑内多巴胺的浓度，增强左旋多巴的疗效，是左旋多巴的重要辅助用药。卡比多巴单用无效，临床上通常将卡比多巴与左旋多巴按1：10或1:4比例配伍制成复方制剂。卡比多巴-左旋多巴控释片既能保证足够的多巴胺治疗同时又能控制症状间平衡，既能改善帕金森病的运动症状又能改善帕金森患者的日间嗜睡状态，在PSG 观察指标中，提示卡比多巴-左旋多巴控释片具有改善帕金森病患者夜间睡眠质量的趋势[22]。

4.2与苄丝肼制成复方制剂

苄丝肼为外周多巴脱羧酶抑制剂,作用类似卡比多巴。一般苄丝肼与左旋多巴按1∶4

制成复方制剂，即美多芭（多巴丝肼片）。美多芭是是治疗帕金森病的常用药物，具有良好的耐受性，仅少部分患者会出现胃肠道反应以及体位性低血压,一般经过几周会逐渐减轻或消失。

5·展望

综上所述，我们得知，左旋多巴药物对帕金森病都有一定的疗效，但并不能阻止病情的发展。目前对PD的发病机制尚未完全阐明，抗PD药物之间的相互作用机制的探索也还不完善，PD不同时期机体对抗PD药物的反应性的研究也不透彻，因此治疗只能从对症入手。随着基因药理学的发展、PD模型的不断更新、现代新药研发手段的引入，相信人类将会迎来PD药物治疗的新时代。

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抗结核药物治疗进展

抗结核治疗新进展 概述 自1882年，Koch发现结核分枝杆菌是结核病的致病菌以来 已有一个多世纪 但结核病至今仍是一个全球性的公共卫生问题。 概述 AIDS的流行 耐药结核病，尤其是耐多药结核病（MDR—TB）的增多 贫困 人口增加 移民 全球疫情： 1、全球有三分之一的人曾受到结核分枝杆菌的感染。 2、印度、中国、俄罗斯、南非、秘鲁等22个国家列为结核病高负担、高危险性国家，80%结核病例集中在这些国家。 我国疫情特点 1、高感染率：结核分枝杆菌感染率为 0.72%/年， 全国近半的人口曾受结核分枝杆菌 感染 2、高肺TB患病率：2000年活动肺TB 2000年全国结核病流行病学抽样调查 率病例数 肺TB患病率367/10万500万 涂阳肺TB患病率122/10万150万 菌阳肺TB患病率160/10万200万 疫情 死亡人数多13万/年 地区患病差异大 一、结核药物历史 结核化疗是人类控制结核病的主要手段，结核化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变，全球结核病疫情由此得以迅速下降。 结核药物历史 1944年SM问世，

当时单用SM治疗肺TB2-3月后可使肺TB临床症状和X线影像得以吸收，并可痰菌阴转。 1946年发现PAS加用SM，治疗效果优于单一用药，而且可以防止结核分枝杆菌产生耐药。1952年ANH发现后，逐渐形成了著名的“标化”化疗方案，既INH+AM+PAS，疗程18个月-2年。并可根据药源和患者的耐药性将PAS替换为EMB。 70年代RFP在临床应用，及PZA重新认识出现了短程化疗。 二、抗结核药物的分类 1、基本抗结核药物：WHO提倡用的基本药物有INH、RFP、PZA、SM、EMB、TB1（氨硫脲）。 2、二线抗结核药物：卡那霉素（RM）、丁胺卡那霉素（AK）、卷曲霉素（CPM）、对氨柳酸（PAS）、乙硫异烟胺（ETH）、丙硫异菸胺（PTH）、环氨酸（CS）、以及抗结核新药。 三、短程化学治疗 （一）英国胸科学会的研究显示2HR2S or 2HR2E的强化期继之4月HR持续期，2年复发率各为1/125例，3/132例，我国全国结核病化疗研究协作组也进行了多批临床研究，取得同样结果，得到职上共识： 6月方案是高效的、可行的、安全的、HR2是短化疗强化期的核心药物，必要时也可加用EMB or SM，如因各种原因不能使用P2A者，则疗程以8-9月为宜。 (二)结核化疗微生物学目的 1、杀灭繁殖跃菌以控制疾病，减少住染性——早期杀菌作用（Early bactericidal cativity, EBA)。 2、杀灭慢性生长菌，减少复发至最低限度——灭菌作用（Steriliaing activity)。 3、预防药物耐药性产生。 （三）化学治疗生物学机制 结核分枝杆菌根据其代谢状态分为A、B、C、D群。 A菌群：快速繁殖，大量的A菌群多位于巨噬细胞外和肺空洞干酪液化部分，INH、RFP，对其有强杀菌活性，SM次之。 B菌群：生长缓慢结核菌群，巨噬细胞内酸性环境中和空洞壁坏死组织中，P2A对其有灭菌活性，RFP次之，ZNH对有抑制活性。 C菌群：间隙生长菌群，常存在于闭合干酪灶内，氧供应差的环境内，仅RFP对其有杀菌活性。 D菌群：完全休眠菌群，各种抗结核药物均无效。 （四）抗结核药物的早期杀菌作用 早期杀菌作用指在治疗开始0-14天内，尤其0-2天内杀灭生长旺盛菌的活性。

抗帕金森类药综述

摘要 帕金森病(Parkinson’s Disease,PD)是一种中枢神经锥体外系功能障碍的慢性进行性疾病。PD的主要病理表现是黑质内DA神经元变性，中枢神经递质多巴胺（DA）含量减少，而DA的耗竭程度与PD的严重程度相一致：同时还伴有乙酰胆碱(Ach)、5—羟色胺（5—HT）、r—氨基丁酸和神经肽15多种神经递质的异常和平衡失调，从而引起一系列临床症状如肌肉震颤、僵直、姿势障碍、运动困难等。 经典的帕金森病要主要包括拟多巴胺类药和抗胆碱药两类。前者通过直接补充DA前体药或抑制DA降解而产生作用；后者通过拮抗相对过高的胆碱能神经功能而缓解症状，两药合用可增加疗效，其目标是恢复多巴胺能神经系统功能的平衡状态。 一、你多巴胺类药 （一）多巴胺的前体药 左旋多巴（L—DOPA,levodopa） （二）多巴胺的增效药 1、氨基酸托羧酸（AADC）抑制药卡比多巴（Carbidopa）、苄丝肼（benserazide） 2、MAO—13抑制药司来吉兰（selegiline）、硝替卡朋（nitecapone）、托卡朋（tolcapone）、恩他卡朋

（entacapone）。 （三）多巴胺受体激动药 溴隐亭（bromocriptine）、利修来得（lisuride）、罗匹尼罗（ropinirole）、普拉克索（pramipexole）、阿扑吗啡（apomorphine） （四）促多巴胺释放药 金刚烷胺（amantadine） 二、抗胆碱药 苯海索（benzhexol）、苯扎托品（benzatropine） 前言 帕金森病（parkinson’s disease,PD）又称震颤麻痹（paralysis agitans），是一种主要表现为进行性的锥体外系功能障碍的中枢神经系统退行性疾病。因英国人James.parkinson于1817年首先描述而得名。其典型症状为静止震颤、肌肉强直、运动迟缓和共济失调。临床上按不同原因分为：原发性、动脉粥样硬化、脑炎后遗症和化学药物中毒（如Mn2+、CO、抗精神病药物中毒）等四类，它们均出现相同的主要症状，总称为帕金森综合症。 PD的发病原因及机制尚不清楚。1960年，奥地利医生Hornykiewicz首先发现原发性PD患者的黑质和纹状体内多巴胺含量极度减少。其后研究又发现PD患者黑质

抗结核病新型药物的研究进展

抗结核病新型药物的研究进展 发表时间：2012-10-15T09:08:46.357Z 来源：《医药前沿》2012年第11稿作者：夏寅娟顾新刚（通讯作者）吴旸沈慧芳 [导读] 综上所述，人类针对结核病的斗争是一个漫长而艰辛的过程。 梁伟坤（广西梧州市第三人民医院药剂科广西梧州 543000） 【中图分类号】R978.3 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）11-0367-03 结核病是由结核分枝杆菌( 简称结核菌) 引发的传染性疾病, 由于抗结核药物的应用, 结核病一度得到有效控制。最早出现的有效抗结核病药是链霉素。对氨基水杨酸钠被应用于临床后发现, 链霉素加对氨基水杨酸钠的治疗效果优于单用其中任何一种，而且可以防止结核杆菌产生耐药性。发明异烟肼后对单用异烟肼和联用异烟肼+ 对氨基水杨酸钠或链霉素进行对比试验, 结果再次证明了联合用药的优势。于是在此基础上产生了著名的结核病“标准”化疗方案, 即链霉素+ 异烟肼+ 对氨基水杨酸钠, 后者可根据药源和患者的耐受性将其中的对氨基水杨酸钠替换为乙胺丁醇或氨硫脲。20 世纪70 年代, 随着利福平进入临床应用以及对吡嗪酰胺的重新认识, 短程化疗成为结核病治疗研究的最大热点,并取得了令人瞩目的成就。21 世纪抗结核病药物研究获得了进一步的发展, 其中最引人注目的是利福霉素类( 包括利福布丁、苯并噁嗪利福霉素和利福喷丁) 和氟喹诺酮类( 包括氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、司氟沙星和洛美沙星) 这两大类药物, 尤以后者更为突出。其他常用的抗结核病药物有吡嗪酰胺、氨基糖苷类抗生素( 阿米卡星、巴龙霉素)、结核放线菌素N - 吩嗪类药物( 氯苯吩嗪) 等。现阶段，我国面临的主要挑战是耐药结核与HIV 相关结核。虽然形势严峻，但是针对上述挑战的一些很有前途的新药已经进入临床试验的各个阶段，为抗结核药物治疗带来新的希望，本文就这些新药的最新进展作一综述。 1 利福霉素类 传统的利福霉素是一类重要的抗结核药物, 对其结构进行改造得到了利福平、利福定、利福喷丁等高效、长效药物。其中, 利福喷丁是我国最早开发的抗结核药物, 其抗菌谱与利福平相似。新利福霉素类衍生物具有血浆半衰期长、抗菌活性强等优点，对耐药结核分枝杆菌有一定的抗菌作用。 1.1 利福布汀 利福布汀为一种半合成的利福霉素-S 螺旋哌啶衍生物，其亲脂性、透过细胞膜和干扰DNA 生物合成的能力优于利福平。Senol 等[1]发现，利福平和利福布汀的交叉耐药性为73.1%，利福布汀抗耐利福平结核分枝杆菌菌株的MI C 值较利福平抗利福布汀敏感或耐药菌株的MI C 值高3 ～ 4 倍。 1.2 利福拉吉 利福拉吉[2,3] 为苯并噁嗪利福霉素类衍化物之一，其抗结核分枝杆菌的MIC 值为利福平的1/16 ～ 1/64，为利福布汀的1/4 ～ 1/8，杀菌作用更强，对耐利福平菌株也有一定的杀菌活性。 2 氟喹诺酮类药物 目前常用的氟喹诺酮类药物包括氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星和加替沙星。此类药物通过对MT B 具有不同程度的杀菌活性，主要通过作用于MTB 的DNA 旋转酶，阻止DNA 的复制、转录而杀菌。其抗结核作用强弱依次为：莫西沙星> 左氧氟沙星> 氧氟沙星。加替沙星可获得与莫西沙星相似的效果，加替沙星由于对糖代谢影响较大，已将其从常规抗结核药物中去除[4]。新氟喹诺酮类药物抗菌谱不断发展, 使得此类药物对结核杆菌有较好的抑制及杀灭作用, 缩短结核病的疗程,价格低且副作用小, 与其它抗结核药物不产生交叉耐药性, 受到广泛重视。莫西沙星对结核分支杆菌具有高度的杀菌活性，与异烟肼相仿，其抗结核分支杆菌的MIC 值为0.125 ～ 0.5mg/L，对耐药菌株的MIC 值为2 ～ >4mg/L，莫西沙星对快速增殖期结核分枝杆菌病活性优于左氧氟沙星，而对静止期的抗菌效果率低于左氧氟沙星[5,6]。此外，莫西沙杀星杀菌活性与异烟肼相仿，优于环丙沙星和氧氟沙星[7]。 3 大环内酯类 传统的大环内酯类药物中抗结核分支杆菌作用最强的是罗红霉素,与异烟肼或利福平合用有协同作用, 其它如甲红霉素、阿奇霉素主要用于非结核分支杆菌病的治疗。作用机制是与细菌体内核蛋白体的S O S亚基可逆性结合, 干扰蛋白质的合成[8]。新型大环内酯类药物具有口服生物利用度好，肺组织浓度分布高、低毒，不良反应少，其中以泰利霉素最具代表性。 3.1 克拉霉素 克拉霉素[3,9-11] 为红霉素的6- 氧甲醇衍生物。其特点为脂溶性好,易透过结核分枝杆菌的脂质层, 组织细胞内浓度高, 酸稳定性强, 在吞噬溶酶体酸性环境中可长期保持活性, 在同类药物中其抗结核分枝杆菌活性最强。克拉霉素抗敏感结核分枝杆菌菌株的MI C 值为0.25 ～ 2.0mg/L, 抗耐药菌株的值为2.0 ～ 32mg/L, 目前临床上已将其作为治疗耐多药结核病的一种重要药物。 3.2 泰利霉素 泰利霉素为酮环内酯类抗生素，属第3 代中最早上市的品种，其与细菌核糖体的结合力较克拉霉素和阿奇霉素强6 ～ 10 倍，并克服了细菌膜外流的耐药机制。该药口服吸收良好，生物利用度达57%，血浆半衰期约10h。该药对克拉霉素的耐药结核分枝杆菌仍有一定抗菌活性，为耐药结核病的治疗开辟了新途径[4]。 4 氨基糖苷类 传统的氨基糖苷类药物中应用较多的有链霉素、卡那霉素、阿米卡星等。链霉素等氨基糖苷类药物在结核病的治疗史上发挥了重要的作用,但因其可产生耳毒性和肾毒性, 现仅用作二线抗结核药物。卡那霉素由于其毒性而不适合长期抗结核治疗, 正逐渐被阿米卡星替代。阿米卡星作为二线抗结核药物, 其用于体外抗结核分支杆菌, 虽然表现出为一种高效能杀菌药，对大多数的结核分支杆菌的最小抑菌浓度(MIC)为4 ～8mg/L。但阿米卡星也有耳、肾毒性，老年人或有肾脏疾病的患者需慎用。 4.1 巴龙霉素 巴龙霉素是从链霉素培养液中获得的一种氨基糖苷类药物, 抑制蛋白质的合成, 与链霉素和卡那霉素交叉耐药, 对结核病有一定的治疗作用[12]。 4.2 卷曲霉素 卷曲霉素分子式为C25H46N14O11S，相对分子量为750.78。卷曲霉素属多肽类药物，对耐药结核分枝杆菌病具有杀菌作用，适用于

抗结核病药的用药原则资料

抗结核病药的用药原 则

抗结核病药的使用 用药原则： 1、早期用药。 2、联合用药：种数取决于疾病的严重程度。 3、坚持全疗程规律性用药：患者时用时停或随意变换用量是结核病化疗失败主要原因。 4、适宜剂量。 第一线抗结核药：疗效好，毒性低；异烟肼、利福平、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪酰胺。 第二线抗结核药：毒性较大、疗效较低；对氨基水杨酸、乙硫异烟肼、氨硫脲、环丝氨酸、卷曲霉素、卡那霉素。 一、异烟肼 （一）作用：对结核杆菌高度选择性，很强的抑菌/杀菌作用。对静止期结核杆菌有抑制作用，对繁殖期细菌有杀灭作用。对其它菌无效。单用易产生抗药性，与其它抗结核药联用，延缓耐药性的产生。 （二）机理：抑制胞壁分枝菌酸 mycolic acid合成。 （三）体内过程：（1）口服、注射均易吸收。（2）分布广。脑膜炎时，脑脊液浓度可与血浆浓度相近。（3）穿透力强，也易透入细胞内作用于已被吞噬的结核杆菌。（4）肝脏代谢，乙酰化失效。分为快代谢型、慢代谢型。 （四）临床应用：各种类型结核。除早期轻症肺结核或预防应用外，均宜与其它第一线药合用。 （五）不良反应

1、神经系统反应：与Vit B6缺乏有关外周神经炎，CNS兴奋，精神失常或惊厥等。 2、肝损害：老人及快代谢型者，嗜酒者多 3、变态反应 4、胃肠反应。若有四肢远端麻木或烧灼感等神经症状出现，应加服维生素B6每日30-60mg以改善症状。服异烟肼期间应定期查肝功能，至少三个月一次，以了解肝功能状况。若有转氨酶升高，要在护肝治疗的同时给予降酶中成药如五味子制剂等，单纯转氨酶升高无需停药。 二、利福平： （一）优点：高效，低毒，口服方便。 （二）抗菌作用：广谱杀菌药，抗菌作用强 1、对结核杆菌、麻风杆菌作用强。低浓度抑菌，高浓度杀菌。 2、对G+球菌（耐药金葡菌）强。G-球菌如脑膜炎双球菌有效。G-杆菌如大肠、变形、流感、绿脓杆菌等也有抑制作用。 3、沙眼衣原体、某些病毒、厌氧菌有效。 （三）机制：特异性抑制细胞依赖DNA的RNA多聚酶，阻碍mRNA合成。（四）体内过程： 1、口服吸收快而完全。 2、分布广，脑脊液可达有效浓度。 3、穿透力强，能进入细胞，结核空洞。 4、在肝代谢，胆汁排泄→肠肝循环。 （五）应用： （1）各型结核病与其它抗结核药合用。 （2）麻风病的治疗。

帕金森病常见药物

帕金森病常药物治疗：药物治疗主要在提高脑内多巴胺的含量及其作用以及降低乙酰胆碱的活力，多数患者的症状可因而得到缓解，但不能阻止病变的自然进展。现多主张当患者的症状已显著影响日常生活工作表示脑内多巴胺活力已处于失代偿期时，才开始投药，早期尽量采取理疗，体疗等方法治疗为宜。 （一）抗胆碱能药：此类药物有抑制乙酰胆碱的活力，相应提高脑内多巴胺的效应和调整纹体内的递质平衡。适用于早期轻症患者的治疗和作为左旋多巴的辅助药物。常用药物有：安坦2～4mg，2～3次/d；苯甲托品（Benzatropine）1～3mg，2～3次/d；开马君2.5～5mg，3/d，有口干、眼花、恶心等付作用，有青光眼忌用。 （二）多巴胺能药：藉此类药物以补充脑内多巴胺的不足。外源性多巴胺不能进入脑内，但左旋多巴则可通过脑屏障，入脑后经多巴脱羧酶的脱羧转变成多巴胺，以补充纹状体内多巴胺的严重不足而发挥效用。复方左旋多巴则系左旋多巴与本身不能透过血脑屏障的脑外脱羧酶抑制剂的混合制剂，可减少左旋多巴的脑外脱羧，从而增加左旋多巴进入脑内的含量以减少左旋多巴的日剂量，减轻左旋多巴的周围性付作用。 1．左旋多巴：开始剂量125～250mg，3次/日，每隔3～5天增加250mg，通常日剂量为3g，一般不超过5g，分4～6次于饭后服，日用剂量大小以疗效较明显而付作用较小为度。有效率约80%，对肌强直和运动徐缓较震颤效果为好。一般在用药后的前3～5年内疗效较满意，以后越来越差以致失效。 2．美多巴：又称苄丝肼多巴，是左旋多巴和脑外脱羧酶抑制剂甲基多巴肼的混合剂。美多巴“125”含左旋多巴100mg和苄丝肼25mg，相当于左旋多巴500mg。第一周日服一片，以后每隔一周每日增加一片，一般日剂量8片，分次服用。 3．信尼麦（Sinemet）：是左旋多巴和脑外脱羧酶抑制剂甲基多巴肼即卡比多巴的混合剂。两者分别以10：1或4：1的比例，有10/100，25/250，25/100三种片剂，分母为左旋多巴含量，分子为甲基多巴肼含量均以mg计。信尼麦以10/100半片，3次/d开始，以后每2-3天增加1片，一日剂量为6～8片。顽固难治病例可用25/100片剂，日剂量不超过4片。 左旋多巴和复方左旋多巴的副作用可分为周围性和中枢性两类。周围性副作用多发生在服药后近期，表现为中枢神经以外各系统的症状，如恶心、呕吐、厌食、肤痛、心悸、心律不齐、位置性低血压、尿失禁或尿潴留、血尿素氮增高等，因周围各组织中多巴胺过多引起。复方左旋多巴对周围性副作用相对较轻。中枢性副作用可有失眠、不安、抑郁、幻觉、妄想等精神症状；各种不随意运动，如舞蹈、手足徐动样动作以及运动症状波动现象等。后者可有开关现象（on-off phenomenon）是指突然的不能活动和突然的行动自如，可在几分钟至几十分钟内交替出现。以上的神经症状多在长期治疗中出现，有的患者严重副作用而不得不被迫停药。 应用左旋多巴或复方左旋多巴期间不宜与维生素B6、A型单胺氧化酶抑制剂如吩噻嗪类、萝芙木类以及利眠宁、安定等药合用。凡有严重肝、肾、心脏功能障碍、精神病患者、青光眼、溃疡病时忌用。 （三）多巴胺能受体激动剂：此类药物直接作用于纹状体上的多巴胺受体而起到治疗作用，

抗结核药物的研究进展和发展趋势

综　述 文章编号:100128689(2005)0420250204 抗结核药物的研究进展和发展趋势 Trends and advances i n an tituberculosis agen ts 陆宇　段连山 L u Yu and D uan L ian 2shan (北京市结核病胸部肿瘤研究所,　北京101149) (Beijing T uberculo sis and T ho racic T umo r R esearch Institute ,　Beijing 101149) 摘要:　结核病是除A I D S 外引起死亡最高的感染性疾病,严峻的结核病回升形势要求加速新型抗结核药物的研究开发。缩短疗程,提高M DR 2TB 疗效及对结核潜伏感染(L TB I )提供更有效的治疗是开发新抗结核药物要实现的目标。口恶唑烷酮类、硝基咪唑并吡喃类等药物是近年发现的新药,利用功能基因组学,蛋白质组学等加速药物筛选、有效传递药物至靶位的药物载体、联合抗结核药物的免疫辅助治疗剂等也是抗结核病药物的发展趋势。 关键词:　结核;　抗结核药物;　药物筛选;　载体中图分类号:R 978.3 文献标识码:A 收稿日期:2004207227 作者简介:陆宇,女,生于1971年,博士,助理研究员。主要从事抗结核药物药理学研究。 结核病是除A I D S 外引起死亡最高的感染性疾 病,是严重的全球性健康问题。抗结核药物是结核病化学治疗的基础,结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变,以异烟肼、利福平、吡嗪酰胺为核心的短程化疗曾取得令人瞩目的成就。人类迈入新世纪的今天,现有的抗结核治疗方案还远远不够理想,严峻的结核病回升形势要求加速新型抗结核药物的研究开发。目前,结核病治疗的两大难题在于结核分枝杆菌的持留性和耐药性,人们对结核分枝杆菌本质认识的逐步深入及新兴技术的发展,为抗结核药物的研究提供条件。现将抗结核药物的研究和发展情况介绍如下。1　开发新抗结核药物要实现的目标[1]1.1　缩短疗程 结核病是结核分枝杆菌引起的感染性疾病,在感染性疾病中结核病的治疗的一大特点是疗程过长。标准短程化疗的前2个月的强化期使患者的菌负荷量大大降低,转为非传染状态,4～6个月的巩固期主要是消除持留状态的细菌以减少复发的危险,至少6～8个月的疗程使患者的依从性难以保证,进而易导致耐药性的发生。在现有抗结核药物基础上进行超短化研究难以达到满意的治愈率和复发率。如果高效的抗菌剂和 或灭菌剂能将疗程缩短到2个月或更短,将大大有利于提高患者的依从性,当然,一种能缩短总疗程并减 少服药次数,服药数量的化合物将是最好的选择。1.2　提高多耐药结核病(M DR 2TB )的疗效 M DR 2TB 的发生率在全球呈上升趋势,M DR 2TB 患者的治疗药物选择受到极大的关注。但是,抗结核新药开发跟不上M DR 2TB 发生速度。目前M DR 2TB 患者的治疗只能应用异烟肼、利福平以外的价格昂贵、不良反应多的二线药物。改进M DR 2TB 的治疗急需新的药物。 1.3　对结核潜伏感染(L TB I )提供更有效的治疗 估计全世界约有20亿的人口感染结核菌,1000～2000万人在一生中发展成活动性结核病。在北美及一些L TB I 发生率低的地区,异烟肼是预防L TB I 的药物,异烟肼也是W HO 推荐的结核病和H I V 双重感染人群的有效药物,但却存在严重的限制性,L TB I 的治疗有待开发新的药物,以利显著降低结核病的发病率。2　抗结核药物开发的困难 在过去的20年,有1200种新药批准上市,但在发展中国家发现用于抗感染的不足1%,至于结核病,在制药工业中的积极性更是与需要不成比例[2]。在美国、欧洲和日本的实验室,对抗结核新药的研究,已从过去的基本静止状态发展到一个活力相当大的时期,但是自利福平问世至今的30年没有一个新型化合物用于抗结核治疗。除缺少商业利益外,开发有活性的新化合物并发展为临床有希望的抗结核药物还有困难。

帕金森病的13个早期征兆

帕金森病的13个早期征兆 展开全文 一、震颠 帕金森的前期症状可能其中包括手部震颠和书写困难。震颠是帕金森的一个最为关键的症状。震颠涉及持续性颤抖或手、腿、下颚的震颠。与帕金森相关的震颠称为静止性震颤。即静止不动时显现，情绪兴奋或紧张焦虑时加重，运动时减缓或消退。震颠首次显现时是很细微的。在这个时期，仅有患者自己可以留意到这种症状。由于疾病的病情恶化，震颠会逐渐严重化。震颠通常显现在身体的一侧，然后扩散到身体的其他器官。 二、行走不便

一个人行走方式的细微变化可能是帕金森的前期症兆。帕金森患者可能走路很慢，或者走路时拖着脚，很多人将此称为“拖拉走路”。帕金森患者还可能会以不规则的速度行走，突然走得更快或更慢或随时变动他们的步幅。 三、难以辨认的字迹或字迹过小 字体过小是一种疾病，其中包括异常小或狭窄的笔迹。临床上已印证，写字过小与影响神经系统或神经退行性的疾病（如帕金森）有关。 四、嗅觉减退 当某人失去嗅觉时，就会发生嗅觉减退，这也称为嗅觉障碍。嗅觉减退是一种相对性常见的症状，通常会影响70左右%-85％的帕金森患者。嗅觉减退是帕金森最明显的症状之一，与运动无关，它可能显现在疾病影响运动之前。帕金森患者存在嗅觉障碍可能会亲身经历：嗅觉迟缓、难以闻到气味、难以分辨气味，难以辨别气味之间的区别等。嗅觉减退并不都是意味着都会患有帕金森。嗅觉减退会因为很多原因，比如年龄、吸烟、或者暴露于具有刺激性化学有害物质中。嗅觉减退也是其他疾病的症状，其中包括老年性痴呆。 五、睡眠障碍 帕金森患者前期可能会显现一系列的睡眠障碍。与睡眠相关的症状主要包括：失眠、白天过度疲劳、发作性睡病、睡眠呼吸暂停、噩梦、睡觉时不受控制的或少量的运动等。

抗帕金森病药物左旋多巴综述

抗帕金森病药物左旋多巴综述 【摘要】左旋多巴是治疗帕金森病的首选药物，在临床中应用广泛。本文通过查阅近几年相关文献，综合抗帕金森病药物左旋多巴研究多方面资料和最新观点，对其药物特点、药物合成、药物修饰、复方制剂等分别进行阐述、归纳和评价。 【关键词】帕金森病多巴胺左旋多巴复方制剂 帕金森病（Parkinson disease，PD）是一种常见于中老年人的神经变性疾病，临床上以运动迟缓、肌强直、静止性震颤和姿势步态障碍等运动症状为其主要特征，还可能会伴随着一系列的非运动症状。该病由英国医生James Parkinson于1817年首次描述，之后逐渐被人们广泛研究，但直到目前为止，其病因及发病机制仍未完全明了。PD神经病变为中脑黑质致密部、蓝斑神经元脱失致上述部位及其神经末梢处多巴胺（DA）减少，而黑质纹状体系统中与DA功能拮抗的乙酰胆碱（ACH）作用相对亢进，DA与ACH平衡失调。 随着对本病研究的不断深入，一些在控制帕金森病症状方面卓有成效的药物被不断发现；但自从20世纪60年代发现左旋多巴，直至目前，它仍是治疗帕金森病最主要的药物。 1.左旋多巴的药物特点 左旋多巴（L-DOPA）化学名为β-3,4-二羟苯基-α-丙氨酸（3,4-2dihydroxylphenylalanine）[图1(a)]，又名3-羟基-L-酪氨酸，是生物体内一种重要的生物活性物质,是从L-酪氨酸到儿茶酚或黑色素的生化代谢途径过程中的重要中间产物[1]，即多巴胺(dopamine)的前体。L-DOPA是治疗常见老年病-帕金森病( Parkinson's disease)的主要药物，于1970 年被美国食品药品监督管理局批准为治疗帕金森综合症的药物[2]。其作用机理为左旋多巴能通过血脑屏障，到达中枢神经系统，在脱羧酶的作用下，转变为多巴胺[图2(b)]，补充纹状体中的多巴胺，并使多巴胺与乙酰胆碱趋于平衡，进而发挥治疗帕金森综合症的作用[3]。但随着帕金森病的不断发展，左旋多巴胺的功效会越来越弱，患者的病症会越来越不受控制，同时还会出现运动症状波动、运动障碍、异动症、神经障碍等并发症[4]。 图1 左旋多巴和多巴胺分子结构

药理学笔记：抗帕金森病药

药理学笔记：抗帕金森病药 掌握左旋多巴和苯海索的药理作用、药动学特点、临床应用及主要不良反应。 了解常用复方制剂的药理作用。震颤麻痹又称帕金森病，主要病变在黑质和纹状体。纹状体有来自黑质起抑制作用大多巴胺（da）能神经，还有来自其它部位起兴奋作用大胆碱能神经。在生理情况下，这两种神经在功能上相互拮抗，共同调节运动机能，维持平衡状态。当黑质中多巴胺神经元变性后，多巴胺神经能不足，而胆碱能神经相对占优势，从而出现震颤麻痹症状。 【分类】 1.原发性震颤麻痹（帕金森病） 2.继发性震颤麻痹（帕金森综合征） 【病因】1.da神经元变性，导致da不足，ach相对兴奋 2.ne神经元变性，导致ne不足 3.组胺和5-羟色胺之间的平衡被破坏 4.mao-b能氧化mptp、da等物质，使其变成神经毒 【治疗】1.补充da或激动da受体，抑制或阻断ach的作用 2.补充ne的前体物 3.应用抗组胺药，补充5-羟色胺的前体物 4.mao-b抑制剂和维生素e等抗氧化药物根据上述发病机制，抗震颤麻痹药有

①拟多巴胺类药和 ②中枢性抗胆碱药 一、拟多巴胺类药左旋多巴 [作用与用途] 抗震颤麻痹少量（1％左右）进入脑内当左旋多巴，经多巴脱羧酶脱羧转变为多巴胺而发挥作用，余下大部分在脑外生成多巴胺引起不良反应。 [作用特点] 1、对多数患者有效，对轻症，较年轻患者疗效较好。 2、改善肌肉僵直及运动困难效果较好，对肌震颤效果差。 3、对抗精神病药吩噻嗪类引起对锥体外系反应无效。 4、显效慢，1～6个月显示疗效。 [不良反应] 1、胃肠反应最常见，消化性溃疡慎用。 2、心血管反应可出现体位性低血压，心律失常。 3、精神障碍不安、焦虑、失眠。［医学教育网搜集整理］ 4、不自主的异常运动和”开关现象” [药物相互作用] 1、 vitb6可增强多巴胺脱羧酶活性，故左旋多巴与vitb6合用其外周不良反应增强。 2、与外周多巴脱羧酶抑制剂α－甲基多巴肼或苄丝肼合用可增加疗效。 3、抗精神病药（如吩噻嗪类、丁酰苯类）禁与左旋多巴合用，

抗帕金森病药

抗帕金森病药 (Antiparkinsonian Agents) 一、单项选择题 1. Levodopa 产生外周副作用主要是因为 A . Levodopa 发挥作用的部位在中枢 B . Levodopa 绝大部分在外周被外周脱羧酶脱羧失活 C . Levodopa 是Dopamine 的前药 D . Levodopa 是多巴胺替代剂 2. Dopamine 碱性较强，在体内以质子化形式存在，不能透过血脑屏障进入中枢, 因此不能直接用作抗帕金森病药物。Amantadine Hydrochloride ，碱性比Dopamine 强，但可直接供药用，原因可能是： A ．生理条件下Amantadine 虽然大部分为质子化形式，但其笼式结构增加了亲脂性并阻止了氧化酶对其氨基的代谢，因而使较多的药物能够穿过血脑屏障，进入中枢神经系统发挥作用。 B . Amantadine 使纹状体中残存的完整的多巴胺能神经元释放多巴胺而发挥作用 C . Amantadine 本身具有抗病毒作用 D . Amantadine 没有芳香性基团 3． Levodopa 的化学结构为 A . B . H 2HCl H 2O S N NH 2H 3C C . D . NH 2OH HO COOH NH 2 OH CH 3O 4． 对Ropinirole 来讲，不正确的是 A . 化学名为4-[2-(二丙氨基)乙基]-1,3-二氢-2H -吲哚-2-酮 B . 是一种强效的选择性、非麦角碱类Dopamine D 2-受体激动剂 C . 口服后吸收迅速而完全，生物利用度高达85％ D . 主要通过N －脱丙基化和氧化代谢失活 5． 对下列结构的药物，不正确的描述是 N OH HCl

抗结核药物现状及复方制剂研发关注点

发布日期20050615 栏目化药药物评价>>综合评价 标题抗结核药物现状及复方制剂研发关注点 作者鲁爽 部门 正文内容 审评三部鲁爽 摘要：目前一线抗结核药物的联合使用，仍然是临床常规防治结核病的有效手段。为增加用药的顺应性并尽量较少耐药菌株的产生，抗结核复方制剂 的探索和使用得到了世界的公认。对于这种复方抗结核药物的研制和开发也 要予以重视。 关键词：抗结核药物抗结核复方制剂生物利用度 自1882年结核杆菌被发现以来,人类发明了卡介苗和多种治疗结核病的化学药物，渴望阻止这种传染病对生命的危害，但是，历经了一个多世纪的奋 斗，对于结核病的防治一波未平一波又起。20世纪80年代以来艾滋病的蔓 延,人口流动性的增加，耐药结核病菌的出现等多种因素,导致结核病进入90 年代后在世界范围死灰复燃。据我国卫生部2005年6月10日公布的全国法

定报告传染病疫情显示，5月全国肺结核发病与死亡均居国内传染病首位。WHO强烈推荐和努力推广DOTs（DIRECTERLY OBSERVED TREATMENT SHORT-COURSE）策略用于控制结核病，而在此策略中，药物发挥着其不可替代的作用[1]。 一、抗结核药物 目前，临床使用的抗结核化学药物基本分为一线和二线用药两类。一线抗结核药物主要有利福平（rifampin,R）、异烟肼（isoniazid,H）、吡嗪酰胺（pyrazinamide,Z）、乙胺丁醇（ethambutol,E）、链霉素（streptomycin,S）。继利福平之后，利福霉素类的利福喷汀和利福布汀也得到广泛应用。二线抗结核药物有卷曲霉素、卡那霉素、阿米卡星、乙硫异烟胺、对氨基水杨酸、环丝氨酸、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星和氯苯吩嗪等[1][2][3]。 为了避免耐药的产生，尤其是为了防止耐多药结核病（MDR-TB）新病例出现，抗结核药物的单药治疗已经被多药联合使用所替代。WHO依据不同患者推荐联合用药方案和疗程。大致可分为三类：I、新的涂阳、新的涂片阴性伴广泛肺实质受累和新的严重的肺外结核患者，在强化治疗阶段，建议采用2个月每日联合使用HRZE，之后的4个月继续治疗阶段，每日服用HR。Ⅱ、对于再治疗涂阳、复发、失败和中断后治疗的患者建议采用2个月每日给予SHRZE、1个月HRZE以及5个月HRE每日治疗的方案。Ⅲ、针对除类别“I”以外的新的涂阳和新的较轻的肺外结核患者，每日给予RHZ2个月后，再继续每日4个月RH的治疗[1]。在方案中，H、Z、R、S均为杀菌药，E起抑菌作用，可见在结核两个阶段的治疗中杀菌药必不可少。

抗结核药物分组

抗结核药物分组文件排版存档编号：[UYTR-OUPT28-KBNTL98-UYNN208]

抗结核药物分组第一组：一线口服抗结核药物： 异烟肼、利福平（R）、乙胺丁醇（E）、吡嗪酰胺（Z）、利福布丁（B）、利福喷丁（Rft） 第二组：注射用抗结核药物： 链霉素（S）、卡那霉素（km）、阿米卡星（Am）、庆大霉素（Gm）、卷曲霉素（Cm） 第三组：氟喹诺酮类药物： 氧氟沙星(Ofx)、左氧氟沙星(Lfx)、莫西沙星(Mfx)、加替沙星(Gfx) 第四组：口服抑菌二线抗结核药物： 乙硫异烟胺（Eto）、丙硫异烟胺（Pto）、环丝氨酸（Cs）、对氨基水杨酸（PAS） 第五组：疗效不确切的抗结核药物： 氯法齐明（Cfz）、阿莫西林/克拉维酸钾（Amx/Clr）、克拉霉素（Clr）、利奈唑胺（Lzd）、亚胺培南，大剂量异烟肼（1-4组药物无法产生合理方案时可考虑使用） 抗结核药物服用指南

优先选择的顺序： § 卷曲霉素 > 卡那霉素 >阿米卡星 结核病相关知识 初治肺结核： 1、未曾用过抗结核化学治疗，痰菌阳性的肺结核患者。 2、未接受过抗结核药物治疗或首次接受抗结核药物治疗未能完成疗程者。

3、痰涂片阴性而培养阳性的肺结核患者。 4、不规则化疗未满1个月的患者 复治肺结核： 1、初治失败，痰菌阳性或涂片阴性而培养阳性患者。 2、完成规则的标准化疗或短程化疗后又复发者。 3、肺切除手术后，而出现新病灶盛遗留病灶恶化、复发者。 耐药结核 临床有下列情况之一，未获得药敏结果前或尚不具备条件做药敏试验者，应考虑为耐多药结核病（MDR-TB）可疑患者，按MDR-TB治疗 （1）初治化疗失败的痰菌阳性病例，经规范的复制方案治疗仍排菌者。 （2）近期接受化疗2个疗程以上仍排菌者。 （3）接受不规则抗结核治疗仍排菌2年以上的患者。 （4）经规范化疗，发热、咳嗽、咯血等临床症状反复迁延，痰菌持续阳性或X 线检查肺部病灶恶化者。 根据耐药种类分为： 耐多药结核（MDR-TB）:至少对异烟肼及利福平耐药 多耐药结核:对不同时包括异烟肼和利福平在内的一种以上结核药耐药 广泛耐多药（XDR-TB）：除了对至少两种主要一线抗结核药异烟肼、利福平除外耐药外，还对任何氟喹诺酮类耐药，以及三种二线抗结核注射药物（蜷曲霉素、卡那、丁胺卡那、）中的至少一种耐药 即：①对异烟肼及利福平耐药，②对氟喹诺酮耐药，③至少对一种二线抗结核注射剂耐药 耐多药结核病根据是否接受过抗结核药物及耐药种类，可分为：

早期帕金森病的治疗

早期帕金森病的治疗 (中国帕金森病治疗指南第三版) 帕金森病一旦发生将随着时间的推移而渐进性加重，有证据提示在疾病早期阶段的病程进展较后期阶段要快。因此，一旦早期诊断，即应尽早开始治疗，争取掌握疾病的修饰时机，对今后帕金森病的整个治疗成败起关键性作用。早期治疗可以分为非药物治疗( 包括认识和了解疾病、补充营养、加强锻炼、坚定战胜疾病的信心以及社会和家人对患者的理解、关心与支持) 和药物治疗。一般疾病初期多予单药治疗，但也可采用优化的小剂量多种药物(体现多靶点) 的联合应用，力求达到疗效最佳、维持时间更长而运动并发症发生率最低的目标。 药物治疗包括疾病修饰治疗药物和症状性治疗药物。疾病修饰治疗药物除了可能的疾病修饰作用外，也具有改善症状的作用；症状性治疗药物除了能够明显改善疾病症状外，部分也兼有一定的疾病修饰作用。 疾病修饰治疗的目的是延缓疾病的进展。目前，临床上可

能有疾病修饰作用的药物主要包括单胺氧化酶B型(MAO-B)抑制剂和多巴胺受体(DR)激动剂等。MAO-B 抑制剂中的司来吉兰+维生素E(DATATOP)和雷沙吉兰(ADAGIO)临床试验可能具有延缓疾病进展的作用，激动剂中的普拉克索CALM-PD 研究和罗匹尼罗REAL-PET研究提示其可能具有疾病修饰的作用。大剂量(1 200 mg /d) 辅酶Q10 的临床试验也提示其可能具有疾病修饰的作用。 (一)首选药物原则 1早发型患者，在不伴有智能减退的情况下，可有如下选择：1非麦角类DR 激动剂；2 MAO-B 抑制剂；3金刚烷胺；4复方左旋多巴；5复方左旋多巴+儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂。首选药物并非按照以上顺序，需根据不同患者的具体情况而选择不同方案。若遵照美国、欧洲的治疗指南应首选方案1、2或5；若患者由于经济原因不能承受高价格的药物，则可首选方案3；若因特殊工作之需，力求显著改善运动症状，或出现认知功能减退，则可首选方案4 或5;也可在小剂量应用方

抗帕金森药物的市场概览

抗帕金森药物的市场概览 帕金森病（ParkinsonDisease，PD）或路易体帕金森综合征是一种常见的中老年慢性神经系统退行性疾病，以黑质致密部多巴胺能神经元丢失、纹状体多巴胺减少为特征，临床特征有休息性震颤、肌强直、动作迟缓和姿势平衡障碍等运动症状，以及嗅觉减退、便秘、睡眠行为异常和抑郁等非运动症状[1]。随着病程进展，患者临床症状逐渐加重，疾病中后期会出现平衡障碍、吞咽困难和语言障碍等症状，使患者生活无法自理，生活质量严重下降。 全球范围内，PD全人群患病率约为0.3%[2]。在中国，PD患病率在几十年中从76/10万增加到180/10万，而发病率从9/10万增加到20/10万，并且随着年龄增长，PD在老年人群中患病率成倍增加[3]。根据GlobalHealth Data 2017年的数据，我国约有250万PD患者，随着人口老龄化进程加速，预计到2030年，我国约有500万PD患者。 准确的临床诊断是PD治疗的基石。由于尚未开发出诊断性检查在活体区分PD与其他形式的帕金森综合征（如路易体痴呆、皮质基底节变性、多系统萎缩、进行性上核麻痹等引起的帕金森综合征），所以PD的临床诊断需要医生能在疾病早期识别其特征性体征和相关症状。一般而言，其他形式的帕金森综合征往往对抗PD药物的反应不佳。 PD的基本特征是震颤、运动迟缓和肌强直，第四个特征姿势平衡障碍也常被提及，但是这种症状通常直到病程较晚期才会出现。一些研究者认为，对某些临床上已界定的PD亚组或亚型，PD的病情进展速度各异。PD的主要亚型如下： 震颤为主型 70%~80%的PD患者主诉症状有震颤。震颤通常起于一侧手，然后在症状开始后数年扩展至对侧。在整个病程中，最先起病的一侧往往受累更严重。在PD病程某一时间点，有震颤的患者所占百分比较高，范围在79%~100%。 运动不能-强直型

帕金森病治疗药物临床研究指导原则

帕金森病治疗药物临床研究指导原则 Clinical Investigation of Medicinal Products in the Treatment of Parkinson's Disease 2008年11月 欧盟EMEA发布 2010年3月 药审中心组织翻译 苏威（上海）有限公司翻译 药审中心最终核准

目录 摘要 (3) 1. 引言 (3) 2. 范围 (5) 3. 法律依据 (5) 4. 特别说明 (6) 4.1 临床试验的设计 (6) 4.2 剂量 (11) 4.3 多药治疗 (11) 5. 有效性评估标准 (12) 5.1 有效性评估方法 (12) 6. 患者选择 (13) 6.1 研究人群 (13) 7. 策略/设计 (14) 7.1 药效学 (14) 7.2 药代动力学 (14) 7.3 相互作用 (14) 7.4 治疗研究 (14) 7.5 统计分析 (15) 8. 安全性事件 (15) 8.1 神经性不良事件 (15) 8.2 精神性不良事件 (15) 8.3 内分泌学不良事件 (16) 8.4 心血管事件 (16) 8.5 远期安全性 (16)

帕金森病治疗药物临床研究指导原则 摘要 本文件应作为帕金森病治疗药物开发的一般指导原则，并应与其它适用于这些条件和患者人群的EMEA和ICH指导原则一起解读。 传统上帕金森病的不同疾病阶段有不同治疗指征，这些指征大部分是为了改善帕金森病症状。目前已建立合理的临床开发计划。有效性和安全性的确认基于随机双盲、安慰剂对照和活性药物对照的平行组研究。 神经退行性疾病包括帕金森病的基础科学和分子生物学的最新进展激发了研究者对改善疾病药物的兴趣。虽然没有一个试验设计能被完全肯定，但用于评估延缓疾病进展药品的试验数目却不断增加。基于改善疾病要求，可预见应该满足以下两点：第一应显示延缓疾病的进展，第二应建立对下列病理学过程的效应。1引言 帕金森病（PD）是一种常见的神经退行性疾病，以异源神经细胞的变性（主要为多巴胺能神经元）为其神经病理学特征，可累及不同神经递质系统和不同神经系统区域。其变性过程从嗅核和低位脑干核团开始，向上部结构扩展。黑质致密部的色素神经元变性导致了大部分特征性的运动症状。色素核及其他脑区残留细胞的胞浆内存在嗜酸性包涵体（Lewy小体）为神经病理学诊断所不可或缺。然而Lewy小体并非只见于PD，还可见于阿尔茨海默病和老年人。 PD的发病率约为4.5~16/100.000人/年。PD在50岁前是罕见的，其发病率随着年龄的增加而升高，45-49岁年龄组为5/100.000，>75岁年龄组则上升至90/100.000。患病率估计在18~328/100.000范围。65岁或以上年龄段人群PD的总体患病率为1.6％。患病率随年龄增加而增加，65-69岁年龄组为0.6％，而85-89岁年龄组则上升至3.5％。 PD的临床诊断要求满足运动迟缓及静止性震颤、肌强直和姿态反射障碍（核心症状）中的至少一项。PD诊断要求排除其他帕金森症候群和帕金森综合征的病因如进行性核上性麻痹、多系统萎缩、药源性帕金森综合征和脑炎后帕金森综合征等。常见误诊，特别是在PD早期阶段。但如果4个核心症状存在2个并且缺乏其他神经症状/体征，那么大约75％的PD诊断是正确的。此外，核磁共振成像有助于排除其他帕金森综合征。临床诊断中有15％-25％的PD不能得到组织病理学确

抗结核病药物研究

抗结核病药物研究 09化教张丽秀 20090611123 摘要：文章综述了近几年来抗结核病药物的种类，包括氟喹诺酮类药物，利福霉索类,氨基糖苷类药物,新大环内酯类药物,氨硫脲衍生物类药物以及其他一些重要药物。 主题词：抗结核病；新药研究 随着人们对结核分枝杆菌本质认识的逐步深人及新兴技术的发展，为抗结核药物的研究提供了条件。以下介绍抗结核病药物的主要种类。 1 氟喹诺酮类药物 氟喹诺酮类药物是一类广谱抗生素，但其具有较强的抗结核分枝杆菌活性，目前临床上用于治疗耐药结核病例。这类药物抗分枝杆菌作用有以下共同点：①由于结核分枝杆菌对氟喹诺酮产生白发突变率很低，与常用的抗结核药之间无交叉耐药，目前这类药已成为耐药结核病的主要选择对象。②这类药物胃肠道易吸收，毒副作用较小，适合于长程给药。③有良好的亲脂性和适度的亲水性，易渗入巨噬细胞内，对细胞内分枝杆菌也有作用。④对非结核分枝杆菌活性强。近lO多年来，研究较多的主要有氧氟沙星、环丙沙星、左氟沙星、司氟沙星、莫西沙星等。 (1)氧氟沙星(oflaxacin，OFLX)：该药口服吸收好，分布于组织巨噬细胞、胎盘、乳汁中的浓度比血中高，与其他抗结核药物无交叉耐药，并有协同作用。(2)环丙沙星(cipmfloxacin，CPLX，CIP)：具有很好的抗菌活性，但由于有人认为该药在试管内和RFP一起应用有拮抗作用，所以临床应用的报道还不多。 (3)左氧氟沙星(1evolfloxacin)：抗结核分枝杆菌的活性也是0FLx 的2倍。该药的副反应发生率只有2．77％。LVFX良好的抗菌活性、优良的药物动力学和较高的安全性以及与其他抗结核药间的协同作用，使LVFX正逐步替代0FLX而成为MDR．TB的主要治疗药物?。 (4)司帕沙星(spaffloxacin，SPX)：司帕沙星为90年代早期由日本学者首先研制，是目前临床应用的氟喹诺酮类药物中抗结核菌活性最高的一种。SPX的突出的副反应为光毒性(光过敏性皮炎)，从而影响其临床应用。